説明

PKC阻害剤としての3−アミノ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H,4H,6H)カルボアルデヒド誘導体

本発明は、式AおよびBの化合物および薬学的に許容できる塩に関する:(A)および(B)[式中、A、B、R、R、R、R、R、R、R、R、RおよびR10は、上記で定義される通りである]。本発明はさらに、化合物および薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物、ならびに真性糖尿病およびその合併症、癌、虚血、炎症、中枢神経系障害、心臓血管疾患、アルツハイマー病および皮膚疾患圧力、ウイルス性疾患、炎症性障害または肝臓が標的臓器である疾患を治療する方法に関する。
【化1】



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Aの化合物または薬学的に許容できるその塩
【化1】

[式中、
Xは、C−R11またはNであり、ここで、R11は、H、ハロ、OH、C〜Cアルキル、CFまたはCNであり、
AおよびBは独立に、CまたはNであり、
、RおよびRは、それぞれ独立に、H、R−O−R、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、−(R−(C〜C12シクロアルキル)、−(R−フェニル、−(R−(3員〜15員のヘテロシクリル)、−(R−(C〜Cペルフルオロアルキル)、−(R−ハライド、−(R−CN、−(R−C(O)R、−(R−C(O)OR、−(R−C(O)NR、−(R−OR、−(R−OC(O)R、−(R−OC(O)NR、−(R−O−S(O)R、−(R−OS(O)、−(R−OS(O)NR、−(R−OS(O)NR、−(R−NO、−(R−NR、−(R−N(R)C(O)R、−(R−N(R)C(O)OR、−(R−N(R)C(O)NR、−(R−N(R)S(O)、−(R−N(R)S(O)R、−(R−SR、−(R−S(O)R、−(R−S(O)、−(R−S(O)NR、−(R−S(O)NR、−(R−O−(R−NRまたは−(R−NR−(R)−ORから選択され、ここで、RおよびRは、一緒に環化して、それらが結合している6員のN含有ヘテロアリールに縮合している飽和または不飽和3員〜7員のヘテロシクリルを形成してもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、R、R、R、R、R、C〜C12シクロアルキル、フェニルまたは3員〜15員のヘテロシクリルはいずれも独立に、0〜3個のR12基によりさらに置換されていてもよく、
およびRは、それぞれ独立に、H、R−O−R、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、−(R−(C〜C12シクロアルキル)、−(R−フェニル、−(R−(3員〜15員のヘテロシクリル)、−(R−(C〜Cペルフルオロアルキル)、−(R−ハライド、−(R−CN、−(R−C(O)R、−(R−C(O)OR、−(R−C(O)NR、−(R−OR、−(R−OC(O)R、−(R−OC(O)NR、−(R−O−S(O)R、−(R−OS(O)、−(R−OS(O)NR、−(R−OS(O)NR、−(R−NO、−(R−NR、−(R−N(R)C(O)R、−(R−N(R)C(O)OR、−(R−N(R)C(O)NR、−(R−N(R)S(O)、−(R−N(R)S(O)R、−(R−SR、−(R−S(O)R、−(R−S(O)、−(R−S(O)NR、−(R−S(O)NR、−(R−O−(R−NRまたは−(R−NR−(R)−ORから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、R、R、R、R、R、C〜C12シクロアルキル、アリールまたは3員〜15員のヘテロシクリルはいずれも独立に、0〜3個のR12基によりさらに置換されていてもよく、
およびRは、それぞれ独立に、H、R−O−R、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、−(R−(C〜C12シクロアルキル)、−(R−フェニル、−(R−(3員〜15員のヘテロシクリル)、−(R−(C〜Cペルフルオロアルキル)、−(R−ハライド、−(R−CN、−(R−C(O)R、−(R−C(O)OR、−(R−C(O)NR、−(R−OR、−(R−OC(O)R、−(R−OC(O)NR、−(R−O−S(O)R、−(R−OS(O)、−(R−OS(O)NR、−(R−OS(O)NR、−(R−NO、−(R−NR、−(R−N(R)C(O)R、−(R−N(R)C(O)OR、−(R−N(R)C(O)NR、−(R−N(R)S(O)、−(R−N(R)S(O)R、−(R−SR、−(R−S(O)R、−(R−S(O)、−(R−S(O)NR、−(R−S(O)NR、−(R−O−(R−NRまたは−(R−NR−(R)−ORであり、ここで、RおよびRは、一緒に環化して、C〜Cシクロアルキルを形成してもよく、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、R、R、R、R、R、C〜C12シクロアルキル、アリールまたは3員〜15員のヘテロシクリルはいずれも独立に、0〜3個のR12基によりさらに置換されていてもよく、
は、H、R−O−R、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、−(R−(C〜C12シクロアルキル)、−(R−フェニル、−(R−(3員〜15員のヘテロシクリル)、−(R−(C〜Cペルフルオロアルキル)、−(R−ハライド、−(R−CN、−(R−C(O)R、−(R−C(O)OR、−(R−C(O)NR、−(R−OR、−(R−OC(O)R、−(R−OC(O)NR、−(R−O−S(O)R、−(R−OS(O)、−(R−OS(O)NR、−(R−OS(O)NR、−(R−NO、−(R−NR、−(R−N(R)C(O)R、−(R−N(R)C(O)OR、−(R−N(R)C(O)NR、−(R−N(R)S(O)、−((R−N(R)S(O)R、−(R−SR、−(R−S(O)R、−(R−S(O)、−(R−S(O)NR、−(R−S(O)NR、−(R−O−(R−NRまたは−(R−NR−(R)−ORであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、R、R、R、R、R、C〜C12シクロアルキル、フェニルまたは3員〜15員のヘテロシクリルはいずれも独立に、−F、C〜Cアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、C〜Cアルコキシルまたはオキソから選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよく、
およびR10は、それぞれ独立に、C〜Cアルキルであるか、または一緒に環化して、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成することができ、
12は、それぞれ独立に、H、R−O−R、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、−(R−(C〜C12シクロアルキル)、−(R−フェニル、−(R−(3員〜15員のヘテロシクリル)、−(R−(C〜Cペルフルオロアルキル)、−(R−ハライド、−(R−CN、−(R−C(O)R、−(R−C(O)OR、−(R−C(O)NR、−(R−OR、−(R−OC(O)R、−(R−OC(O)NR、−(R−O−S(O)R、−(R−OS(O)、−(R−OS(O)NR、−(R−OS(O)NR、−(R−NO、−(R−NR、−(R−N(R)C(O)R、−(R−N(R)C(O)OR、−(R−N(R)C(O)NR、−(R−N(R)S(O)、−(R−N(R)S(O)R、−(R−SR、−(R−S(O)R、−(R−S(O)、−(R−S(O)NR、−(R−S(O)NR、−(R−O−(R−NRまたは−(R−NR−(R)−ORであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、R、R、R、R、R、C〜C12シクロアルキル、フェニルまたは3員〜15員のヘテロシクリルはいずれも独立に、−F、C〜Cアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、C〜Cアルコキシルまたはオキソから選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよく、
、RおよびRは、それぞれ独立に、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、−(R−(C〜Cシクロアルキル)、−(R−(C〜Cシクロアルケニル)、C〜Cアルキニル、−(R−フェニルまたは−(R−(3員〜7員のヘテロシクリル)から選択され、R、RおよびRは、それぞれ独立に、ハライド、ヒドロキシル、−CN、C〜Cアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、C〜CアルコキシルおよびC〜Cアルキルアミノから選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよいか、または、同じ窒素に結合している場合には、RおよびRは一緒になって、ハライド、ヒドロキシル、−CN、C〜Cアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、C〜CアルコキシルまたはC〜Cアルキルアミノから選択される0〜3個の基によりさらに置換されていてもよい3員〜7員のヘテロシクリルを形成してもよく、
およびRは、それぞれ独立に、−(C〜Cアルキレン)−、−(C〜Cアルケニレン)−または−(C〜Cアルキニレン)−であり、
mは、それぞれ独立に、0または1であり、
ただし、XがNである場合、RおよびRは両方ともHであることはなく、XがC−R11である場合、RおよびRは両方ともHである]。
【請求項2】
およびR10が両方ともメチルである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項3】
XがNであり、RおよびRが、それぞれ独立に、HまたはC〜Cアルキルであるが、両方がHであることはない、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項4】
AがNであり、BがCである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項5】
AがCであり、BがNである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項6】
およびRが両方ともメチルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項7】
がHであり、Rがメチルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項8】
が、R−O−R、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、−(R−(C〜C12シクロアルキル)、−(R−フェニル、−(R−(3員〜15員のヘテロシクリル)、−(R−(C〜Cペルフルオロアルキル)、−(R−ハライド、−(R−CN、−(R−C(O)R、−(R−C(O)OR、−(R−C(O)NR、−(R−OR、−(R−OC(O)R、−(R−OC(O)NR、−(R−O−S(O)R、−(R−OS(O)、−(R−OS(O)NR、−(R−OS(O)NR、−(R−NO、−(R−NR、−(R−N(R)C(O)R、−(R−N(R)C(O)OR、−(R−N(R)C(O)NR、−(R−N(R)S(O)、−(R−N(R)S(O)R、−(R−SR、−(R−S(O)R、−(R−S(O)、−(R−S(O)NR、−(R−S(O)NR、−(R−O−(R−NRまたは−(R−NR−(R)−ORであり、ここで、前記R、R、R、R、R、C〜C12シクロアルキル、アリール、3員〜15員のヘテロシクリルは独立に、0〜3個のR12基によりさらに置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項9】
がメチルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項10】
が、R−O−R、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、−(R−(C〜C12シクロアルキル)、−(R−フェニル、−(R−(3員〜15員のヘテロシクリル)、−(R−(C〜Cペルフルオロアルキル)、−(R−ハライド、−(R−CN、−(R−C(O)R、−(R−C(O)OR、−(R−C(O)NR、−(R−OR、−(R−OC(O)R、−(R−OC(O)NR、−(R−O−S(O)R、−(R−OS(O)、−(R−OS(O)NR、−(R−OS(O)NR、−(R−NO、−(R−NR、−(R−N(R)C(O)R、−(R−N(R)C(O)OR、−(R−N(R)C(O)NR、−(R−N(R)S(O)、−(R−N(R)S(O)R、−(R−SR、−(R−S(O)R、−(R−S(O)、−(R−S(O)NR、−(R−S(O)NR、−(R−O−(R−NRまたは−(R−NR−(R)−ORであり、ここで、前記−R、R、R、R、R、C〜C12シクロアルキル、アリール、前記3員〜15員のヘテロシクリルは独立に、0〜3個のR12基によりさらに置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項11】
が、−(R−OR、C〜Cアルキルまたは−(R−NRである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項12】
が、R−O−R、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、−(R−(C〜C12シクロアルキル)、−(R−フェニル、−(R−(3員〜15員のヘテロシクリル)、−(R−(C〜Cペルフルオロアルキル)、−(R−ハライド、−(R−CN、−(R−ORまたは−(R−NRである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項13】
およびRがそれぞれ独立に−(C〜Cアルキレン)である、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項14】
式Bの化合物または薬学的に許容できるその塩
【化2】

[式中、
Xは、C−R11またはNであり、ここで、R11は、H、ハロ、OH、C〜Cアルキル、CFまたはCNであり、
AおよびBは独立に、CまたはNであり、
は、R−O−R、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、−(R−(C〜C12シクロアルキル)、−(R−フェニル、−(R−(3員〜15員のヘテロシクリル)、−(R−(C〜Cペルフルオロアルキル)、−(R−ハライド、−(R−CN、−(R−C(O)R、−(R−C(O)OR、−(R−C(O)NR、−(R−OR、−(R−OC(O)R、−(R−OC(O)NR、−(R−O−S(O)R、−(R−OS(O)、−(R−OS(O)NR、−(R−OS(O)NR、−(R−NO、−(R−NR、−(R−N(R)C(O)R、−(R−N(R)C(O)OR、−(R−N(R)C(O)NR、−(R−N(R)S(O)、−(R−N(R)S(O)R、−(R−SR、−(R−S(O)R、−(R−S(O)、−(R−S(O)NR、−(R−S(O)NR、−(R−O−(R−NRまたは−(R−NR−(R)−ORであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、R、R、R、R、R、C〜C12シクロアルキル、フェニルまたは3員〜15員のヘテロシクリルはいずれも独立に、0〜3個のR12基によりさらに置換されていてもよく、
およびRは、それぞれ独立に、H、R−O−R、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、−(R−(C〜C12シクロアルキル)、−(R−フェニル、−(R−(3員〜15員のヘテロシクリル)、−(R−(C〜Cペルフルオロアルキル)、−(R−ハライド、−(R−CN、−(R−C(O)R、−(R−C(O)OR、−(R−C(O)NR、−(R−OR、−(R−OC(O)R、−(R−OC(O)NR、−(R−O−S(O)R、−(R−OS(O)、−(R−OS(O)NR、−(R−OS(O)NR、−(R−NO、−(R−NR、−(R−N(R)C(O)R、−(R−N(R)C(O)OR、−(R−N(R)C(O)NR、−(R−N(R)S(O)、−(R−N(R)S(O)R、−(R−SR、−(R−S(O)R、−(R−S(O)、−(R−S(O)NR、−(R−S(O)NR、−(R−O−(R−NRまたは−(R−NR−(R)−ORから選択され、ここで、RおよびRは、一緒に環化して、それらが結合している6員のN含有ヘテロアリールに縮合している飽和または不飽和3員〜7員のヘテロシクリルを形成してもよく、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、R、R、R、R、R、C〜C12シクロアルキル、フェニルまたは3員〜15員のヘテロシクリルはいずれも独立に、0〜3個のR12基によりさらに置換されていてもよく、
およびRは、それぞれ独立に、H、R−O−R、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、−(R−(C〜C12シクロアルキル)、−(R−フェニル、−(R−(3員〜15員のヘテロシクリル)、−(R−(C〜Cペルフルオロアルキル)、−(R−ハライド、−(R−CN、−(R−C(O)R、−(R−C(O)OR、−(R−C(O)NR、−(R−OR、−(R−OC(O)R、−(R−OC(O)NR、−(R−O−S(O)R、−(R−OS(O)、−(R−OS(O)NR、−(R−OS(O)NR、−(R−NO、−(R−NR、−(R−N(R)C(O)R、−(R−N(R)C(O)OR、−(R−N(R)C(O)NR、−(R−N(R)S(O)、−(R−N(R)S(O)R、−(R−SR、−(R−S(O)R、−(R−S(O)、−(R−S(O)NR、−(R−S(O)NR、−(R−O−(R−NRまたは−(R−NR−(R)−ORから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、R、R、R、R、R、C〜C12シクロアルキル、アリールまたは3員〜15員のヘテロシクリルはいずれも独立に、0〜3個のR12基によりさらに置換されていてもよく、
は、H、R−O−R、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、−(R−(C〜C12シクロアルキル)、−(R−フェニル、−(R−(3員〜15員のヘテロシクリル)、−(R−(C〜Cペルフルオロアルキル)、−(R−ハライド、−(R−CN、−(R−C(O)R、−(R−C(O)OR、−(R−C(O)NR、−(R−OR、−(R−OC(O)R、−(R−OC(O)NR、−(R−O−S(O)R、−(R−OS(O)、−(R−OS(O)NR、−(R−OS(O)NR、−(R−NO、−(R−NR、−(R−N(R)C(O)R、−(R−N(R)C(O)OR、−(R−N(R)C(O)NR、−(R−N(R)S(O)、−((R−N(R)S(O)R、−(R−SR、−(R−S(O)R、−(R−S(O)、−(R−S(O)NR、−(R−S(O)NR、−(R−O−(R−NRまたは−(R−NR−(R)−ORであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、R、R、R、R、R、C〜C12シクロアルキル、フェニルまたは3員〜15員のヘテロシクリルはいずれも独立に、−F、C〜Cアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、C〜Cアルコキシルまたはオキソから選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよく、
およびR10は、それぞれ独立に、C〜Cアルキルであるか、または一緒に環化して、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成することができ、
12は、それぞれ独立に、H、R−O−R、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、−(R−(C〜C12シクロアルキル)、−(R−フェニル、−(R−(3員〜15員のヘテロシクリル)、−(R−(C〜Cペルフルオロアルキル)、−(R−ハライド、−(R−CN、−(R−C(O)R、−(R−C(O)OR、−(R−C(O)NR、−(R−OR、−(R−OC(O)R、−(R−OC(O)NR、−(R−O−S(O)R、−(R−OS(O)、−(R−OS(O)NR、−(R−OS(O)NR、−(R−NO、−(R−NR、−(R−N(R)C(O)R、−(R−N(R)C(O)OR、−(R−N(R)C(O)NR、−(R−N(R)S(O)、−(R−N(R)S(O)R、−(R−SR、−(R−S(O)R、−(R−S(O)、−(R−S(O)NR、−(R−S(O)NR、−(R−O−(R−NRまたは−(R−NR−(R)−ORであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、R、R、R、R、R、C〜C12シクロアルキル、フェニルまたは3員〜15員のヘテロシクリルはいずれも独立に、−F、C〜Cアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、C〜Cアルコキシルまたはオキソから選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよく、
、RおよびRは、それぞれ独立に、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、−(R−(C〜Cシクロアルキル)、−(R−(C〜Cシクロアルケニル)、C〜Cアルキニル、−(R−フェニルまたは−(R−(3員〜7員のヘテロシクリル)から選択され、R、RおよびRは、それぞれ独立に、ハライド、ヒドロキシル、−CN、C〜Cアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、C〜CアルコキシルおよびC〜Cアルキルアミノから選択される1〜3個の基によりさらに置換されていてもよいか、または同じ窒素に結合している場合、RおよびRは一緒になって、ハライド、ヒドロキシル、−CN、C〜Cアルキル、C〜Cペルフルオロアルキル、C〜CアルコキシルまたはC〜Cアルキルアミノから選択される0〜3個の基によりさらに置換されていてもよい3員〜7員のヘテロシクリルを形成してもよく、
およびRは、それぞれ独立に、−(C〜Cアルキレン)−、−(C〜Cアルケニレン)−または−(C〜Cアルキニレン)−であり、
mは、それぞれ独立に、0または1である]。
【請求項15】
AがNであり、BがCである、請求項14に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項16】
およびR10が両方ともメチルである、請求項14または15に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項17】
が、−(R−OR、C〜Cアルキル、C〜CアルケニルまたはC〜Cアルキニルである、請求項14、15または16のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項18】
がメチルである、請求項14、15、16または17のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項19】
が、−(R−OR、C〜Cアルキルまたは−(R−NRである、請求項14、15、16、17または18のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項20】
およびRがそれぞれ独立に−(C〜Cアルキレン)−である、請求項14、15、16、17、18または19のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項21】
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、
−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N,N−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン、
N2−シクロプロピル−N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン
−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、
−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N−イソプロピルピリミジン−2,4−ジアミン、
−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N−エチルピリミジン−2,4−ジアミン、
−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N,N−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン、
5−{[(8S)−6,8−ジメチル−6,9−ジアザスピロ[4.5]デシ−9−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、
−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、
−エチル−5−フルオロ−N−(5−{[(2S,5R)−4−(3−メトキシプロピル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン酢酸塩、
−(6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、
4−[(6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−2−カルボニトリル、
N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−{[(2S,5R)−4−(3−メトキシプロピル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
2−((5S)−4−{[3−[(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(5−フルオロ−2−プロピルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(5−フルオロ−2−イソプロピルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(3−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(3S,8aS)−3,8a−ジメチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]カルボニル}−N−(3−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(3−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(3S,8aS)−3−メチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(3−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−[5−フルオロ−2−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(4−メトキシピリミジン−2−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−N−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[4−エチル(2S,5R)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−{[(2S,5R)−4−(2−メトキシエチル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−{[(2S,5R)−4−(3−メトキシプロピル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル]−5−{[(2S,5R)−4−(3−メトキシプロピル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
2−((5S)−4−{[3−[(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール、
2−((5S)−4−{[3−[(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール、
5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−N−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−[5−フルオロ−2−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
2−((5S)−4−{[3−{[5−フルオロ−2−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項22】
有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項23】
真性糖尿病およびその合併症、癌、虚血、炎症、中枢神経系障害、心臓血管疾患、アルツハイマー病ならびに皮膚疾患圧力、ウイルス性疾患、炎症性障害または肝臓が標的臓器である疾患を治療する方法であって、哺乳動物に、有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項24】
真性糖尿病およびその合併症を治療する方法であって、哺乳動物に、有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項25】
前記合併症が、糖尿病性網膜障害、腎障害および神経障害を含む、請求項24に記載の方法。

【公表番号】特表2010−518069(P2010−518069A)
【公表日】平成22年5月27日(2010.5.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−548766(P2009−548766)
【出願日】平成20年2月4日(2008.2.4)
【国際出願番号】PCT/IB2008/000297
【国際公開番号】WO2008/096260
【国際公開日】平成20年8月14日(2008.8.14)
【出願人】(593141953)ファイザー・インク (302)
【Fターム(参考)】