説明

PKD阻害剤として使用されるピリジンベンズアミドおよびピラジンベンズアミド

本発明は、一般的には、治療用化合物の分野に関し、より具体的には、とりわけプロテインキナーゼD(PKD)(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)を阻害する、ある種のピリジンベンズアミドおよびピラジンベンズアミド化合物(I)(本明細書中、PDBAおよびPZBA化合物と称する)に関する。本発明はまた、当該化合物を含む医薬組成物、ならびにPKDを阻害するための、そしてPKD1によって媒介される、PKDの阻害等によって改善される等の、癌等の増殖状態を始めとする疾患および状態の治療におけるインビトロおよびインビボ双方での当該化合物および組成物の使用に関する。
【化1】



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式の化合物から選択される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、化学的保護形態およびプロドラッグ。
【化1】

〔式中、
Xは、独立してC(RA3)またはNであり;
RA1は、独立して-Hまたは-NRNA11RNA12であり;
ここで、
RNA11はそれぞれ、独立して-HまたはRZ1であり;
RNA12はそれぞれ、独立して-HまたはRZ1であり;
ここで、
RZ1はそれぞれ、独立してC1-3アルキルまたはシクロプロピルであり;
またさらに、-NRNA11RNA12はそれぞれ、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく;
RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して、
-H、-RZ2、-F、-Cl、-Br、-OH、-ORZ2、-SRZ2、-CF3、-OCF3、-CN、-NRNZ1RNZ2、-C(=O)-NRNZ1RNZ2、および-NRNZ3C(=O)RZ2より選択され;
ここで、
RNZ1はそれぞれ、独立して-HまたはRZ2であり;
RNZ2はそれぞれ、独立して-HまたはRZ2であり;
RNZ3はそれぞれ、独立して-HまたはRZ2であり;
ここで、
RZ2はそれぞれ、独立してC1-3アルキルまたはシクロプロピルであり;
またさらに、-NRNZ1RNZ2はそれぞれ、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく;
Qは、独立して-NH2、-NRNQ1RNQ2、または-Wであり;
ここで、
RNQ1は、独立してC1-4アルキルであり;
RNQ2は、独立して-HまたはC1-4アルキルであり;
さらに、-NRNQ1RNQ2は、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく;
Wは、下記の基:
【化2】

〔式中、
pは0であり、かつqは0であり;または
pは1であり、かつqは0であり;または
pは1であり、かつqは1であり;
RNW1は、独立して-HまたはC1-3アルキルであり;
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-4アルキルであり;
さらに、-NRNW2RNW3は、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく;
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-HまたはC1-3アルキルであり;
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり;かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり;
さらに、
pが0であり、かつqが0である場合、
(a1) RNW1とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)2-または-(CH2)3-を形成してもよく;または
(a2) RC1AおよびRC1Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)3-または-(CH2)4-を形成してもよく;または
(a3) RC2AおよびRC2Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)4-または-(CH2)5-を形成してもよく;
pが1であり、かつqが0である場合、
(b1) RNW1とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を形成してもよく;または
(b2) RC1AおよびRC1Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)2-または-(CH2)3-を形成してもよく;または
(b3) RC2AおよびRC2Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)3-または-(CH2)4-を形成してもよく;
(b4) RC3AおよびRC3Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)4-または-(CH2)5-を形成してもよく;また
pが1であり、かつqが1である場合、
(c1) RNW1とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-CH2-を形成してもよく;または
(c2) RC1AおよびRC1Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を形成してもよく;または
(c3) RC2AおよびRC2Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)2-または-(CH2)3-を形成してもよく;または
(c4) RC3AおよびRC3Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)3-または-(CH2)4-を形成してもよく;または
(c5) RC4AおよびRC4Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)4-または-(CH2)5-を形成してもよい〕であり;
RA2は、独立してC6-10カルボアリールまたはC5-14ヘテロアリールであり;かつ、独立して無置換であるか置換されている。
但し、上記化合物は以下のものではない:
(B1) N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-[6-(3-メトキシ-フェニル)-ピラジン-2-イル]-ベンズアミド;
(B2) N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピラジン-2-イル]-ベンズアミド;
(B3) N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-[6-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-ピラジン-2-イル]-ベンズアミド;
(B4) N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-[6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピラジン-2-イル]-ベンズアミド;
(B5) N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-[6-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-ピラジン-2-イル]-ベンズアミド;
(B6) 3-[6-(3-アセチルアミノ-フェニル)-ピラジン-2-イル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンズアミド;
(B7) N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-ピラジン-2-イル]-ベンズアミド;
(B8) 3-[6-アミノ-5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド;
(B9) 3-[6-アミノ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド; または
(B10) {3-[6-アミノ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン。〕
【請求項2】
Xは、独立してC(RA3)である、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
Xは、独立してNである、請求項1記載の化合物。
【請求項4】
RA1は、独立して-Hまたは-NRNA11RNA12であり;
ここで、
RNA11はそれぞれ、独立して-HまたはRZ1であり;
RNA12はそれぞれ、独立して-HまたはRZ1であり;
ここで、
RZ1はそれぞれ、独立してC1-3アルキルまたはシクロプロピルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項5】
RA1は、独立して-H、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、または-NMeEtである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項6】
RA1は、独立して-Hまたは-NH2である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項7】
RA1は、独立して-Hである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項8】
RA1は、独立して-NH2である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項9】
RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して-H、-Me、-F、-Cl、-Br、-OH、-OMe、-SMe、-CF3、-OCF3、-CN、-NH2、-NHMe、-NMe2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、-C(=O)NMe2、-NHC(=O)Meおよび-NMeC(=O)Meより選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項10】
RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して-H、-F、-Me、および-CF3より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項11】
RA3、RA5、RB2、RB4、RB5、およびRB6のそれぞれは、存在する場合、独立して-Hである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項12】
Qは、独立して-NH2である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項13】
Qは、独立して-NRNQ1RNQ2である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項14】
Qは、独立して-NRNQ1RNQ2であり、ここで、
RNQ1は、独立してC1-4アルキルであり;
RNQ2は、独立して-HまたはC1-4アルキルである、
請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項15】
Qは、独立して-NHMe、-NHEt、-NMe2、または-NEt2である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項16】
Qは、独立して-Wである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項17】
pは0であり、かつqは0であり;または
pは1であり、かつqは0であり;または
pは1であり、かつqは1であり;
RNW1は、独立して-HまたはC1-3アルキルであり;
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-4アルキルであり;
さらに、-NRNW2RNW3は、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく;
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-HまたはC1-3アルキルであり;
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり;かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり;
さらに、
pが0であり、かつqが0である場合、
(a1’) RNW1とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)2-を形成してもよく;または
(a2’) RC1AおよびRC1Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)3-を形成してもよく;または
(a3’) RC2AおよびRC2Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)4-を形成してもよく;
pが1であり、かつqが0である場合、
(b1’) RNW1とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-CH2-を形成してもよく;または
(b2’) RC1AおよびRC1Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)2-を形成してもよく;または
(b3’) RC2AおよびRC2Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)3-を形成してもよく;
(b4’) RC3AおよびRC3Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)4-を形成してもよく;また
pが1であり、かつqが1である場合、
(c2’) RC1AおよびRC1Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-CH2-を形成してもよく;または
(c3’) RC2AおよびRC2Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)2-を形成してもよく;または
(c4’) RC3AおよびRC3Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)3-を形成してもよく;または
(c5’) RC4AおよびRC4Bの一方とRNW2およびRNW3の一方とは一緒になって、-(CH2)4-を形成してもよい、
請求項1〜11および16のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項18】
pは0であり、かつqは0であり;または
pは1であり、かつqは0であり;または
pは1であり、かつqは1であり;
RNW1は、独立して-HまたはC1-3アルキルであり;
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-4アルキルであり;
さらに、-NRNW2RNW3は、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により、1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく;
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-HまたはC1-3アルキルであり;
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり;かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり;
また、Wは、さらに、
【化3】

より選択されてもよい、
請求項1〜11および16のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項19】
pは0であり、かつqは0であり;または
pは1であり、かつqは0であり;または
pは1であり、かつqは1であり;
RNW1は、独立して-HまたはC1-3アルキルであり;
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-4アルキルであり;
さらに、-NRNW2RNW3は、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により、1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく;
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-HまたはC1-3アルキルであり;
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり;かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルである、
請求項1〜11および16のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項20】
pは0であり、かつqは0であり、または
pは1であり、かつqは0であり;または
pは1であり、かつqは1であり;
RNW1は、独立して-HまたはC1-3アルキルであり;
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-4アルキルであり;
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-HまたはC1-3アルキルであり;
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり;かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルである、
請求項1〜11および16のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項21】
RNW1は、独立して-Hまたは-Meである、請求項1〜11および16〜20のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項22】
RNW1は、独立して-Hである、請求項1〜11および16〜20のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項23】
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-Hまたは-Meであり;
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hまたは-Meであり、かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hまたは-Meである、
請求項1〜11および16〜22のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項24】
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-Hであり;
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり;かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hである、
請求項1〜11および16〜22のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項25】
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-4アルキルである、請求項1〜11および16〜24のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項26】
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-H、-Me、または-Etである、請求項1〜11および16〜24のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項27】
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立してC1-4アルキルである、請求項1〜11および16〜24のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項28】
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-Meまたは-Etである、請求項1〜11および16〜24のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項29】
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-Meである、請求項1〜11および16〜24のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項30】
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-Hである、請求項1〜11および16〜24のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項31】
pは0であり、かつqは0であり;または
pは1であり、かつqは0である、
請求項1〜11および16〜30のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項32】
pは0であり、かつqは0である、請求項1〜11および16〜30のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項33】
pは1であり、かつqは0である、請求項1〜11および16〜30のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項34】
pは1であり、かつqは1である、請求項1〜11および16〜30のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項35】
pは0であり、かつqは0であり;または
pは1であり、かつqは0であり;または
pは1であり、かつqは1であり;
RNW1は、独立して-HまたはC1-3アルキルであり;
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-4アルキルであり;
さらに、-NRNW2RNW3は、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により、1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく;
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-HまたはC1-3アルキルであり;
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルであり;かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-HまたはC1-3アルキルである、
請求項1〜11および16のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項36】
pは0であり、かつqは0であり;または
pは1であり、かつqは0であり;または
pは1であり、かつqは1であり;
RNW1は、独立して-HまたはC1-3アルキルであり;
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-4アルキルであり;
さらに、-NRNW2RNW3は、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、N-(C1-3アルキル)イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、N-(C1-3アルキル)ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、またはN-(C1-3アルキル)ジアゼピノであってよく、それらのそれぞれは、場合により、1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよく;
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-Hであり;
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり;かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hである、
請求項1〜11および16のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項37】
pは0であり、かつqは0であり;または
pは1であり、かつqは0であり;または
pは1であり、かつqは1であり;
RNW1は、独立して-HまたはC1-3アルキルであり;
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-HまたはC1-3アルキルであり;
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-Hであり;
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり;かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hである、
請求項1〜11および16のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項38】
pは0であり、かつqは0であり;または
pは1であり、かつqは0であり;または
pは1であり、かつqは1であり;
RNW1は、独立して-H、-Me、または-Etであり;
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-H、-Me、または-Etであり;
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-Hであり;
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり;かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hである、
請求項1〜11および16のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項39】
pは0であり、かつqは0であり;または
pは1であり、かつqは0であり;または
pは1であり、かつqは1であり;
RNW1は、独立して-Hであり;
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-H、-Me、または-Etであり;
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-Hであり;
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり;かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hである、
請求項1〜11および16のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項40】
pは0であり、かつqは0であり;または
pは1であり、かつqは0であり;または
pは1であり、かつqは1であり;
RNW1は、独立して-Hであり;
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-Meまたは-Etであり;
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-Hであり;
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり;かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hである、
請求項1〜11および16のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項41】
pは0であり、かつqは0であり;または
pは1であり、かつqは0であり;または
pは1であり、かつqは1であり;
RNW1は、独立して-Hであり;
RNW2およびRNW3のそれぞれは、独立して-Meであり;
RC1A、RC1B、RC2A、およびRC2Bのそれぞれは、独立して-Hであり;
RC3AおよびRC3Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hであり;かつ
RC4AおよびRC4Bのそれぞれは、存在する場合、独立して-Hである、
請求項1〜11および16のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項42】
Wが、以下の基:
【化4】

である、請求項1〜11および16のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項43】
RA2は、独立してC6カルボアリール、C10カルボアリール、C5ヘテロアリール、C6ヘテロアリール、C9ヘテロアリール、C10ヘテロアリール、またはC13ヘテロアリールであり;かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項44】
RA2は、独立してフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、およびジベンゾチエニルであり;かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項45】
RA2は、独立してC6カルボアリール、C6ヘテロアリール、C10カルボアリール、またはC10ヘテロアリールであり;かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項46】
RA2は、独立してフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、またはインダゾリルであり;かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項47】
RA2は、独立してC6カルボアリール、C6ヘテロアリール、C10カルボアリール、またはC10ヘテロアリールであり;かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項48】
RA2は、独立してC10カルボアリールまたはC10ヘテロアリールであり;かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項49】
RA2は、独立してナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、またはインダゾリルであり;かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項50】
RA2は、独立してC6カルボアリールまたはC6ヘテロアリールであり;かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項51】
RA2は、独立してフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり;かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項52】
RA2は、独立してフェニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項53】
RA2は、独立してピリジルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項54】
RA2は、独立して2-ピリジルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項55】
RA2は、独立して3-ピリジルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項56】
RA2は、独立して4-ピリジルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項57】
RA2は、独立してピリミジニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項58】
RA2は、独立して4-ピリミジニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項59】
RA2は、独立して5-ピリミジニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項60】
RA2は、独立して2-ピリミジニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項61】
RA2は、独立してナフチルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項62】
RA2は、独立して1-ナフチルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項63】
RA2は、独立して2-ナフチルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項64】
RA2は、独立してキノリニルまたはイソキノリニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項65】
RA2は、独立してキノリニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項66】
RA2は、独立して3-キノリニル、5-キノリニル、または8-キノリニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項67】
RA2は、独立してイソキノリニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項68】
RA2は、独立して4-イソキノリニルまたは5-イソキノリニルであり、かつ、独立して無置換であるか置換されている、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項69】
RA2は、独立して無置換であるか、下記より独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
(H-1) -C(=O)OH;
(H-2) -C(=O)ORa
(H-3) -C(=O)NH2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRbRc
(H-4) -C(=O)Ra
(H-5) -F、-Cl、-Br、-I;
(H-6) -CN;
(H-7) -NO2
(H-8) -OH;
(H-9) -ORa
(H-10) -SH;
(H-11) -SRa
(H-12) -OC(=O)Ra
(H-13) -OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRa、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)NRbRc
(H-14) -NH2、-NHRa、-NRaRa、-NRbRc
(H-15) -NHC(=O)Ra;-NRaC(=O)Ra
(H-16) -NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRa、-NHC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRbRc
-NRaC(=O)NH2、-NRaC(=O)NHRa、-NRaC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRbRc
(H-17) -NHSO2Ra、-NRaSO2Ra
(H-21) -SO2Ra
(H-22) -OSO2Ra
(H-23) -SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRa、-SO2NRbRc
(H-24) =O;および
(H-25) -Rd
ここで、RdおよびそれぞれのRaは、独立して下記より選択される:
(C-1) C1-7アルキル;
(C-2) C2-7アルケニル;
(C-3) C2-7アルキニル;
(C-4) C3-7シクロアルキル;
(C-5) C3-7シクロアルケニル;
(C-6) C3-14ヘテロシクリル、
(C-7) C6-14カルボアリール、
(C-8) C5-14ヘテロアリール、
(C-9) C3-7シクロアルキル-C1-7アルキレニル、
(C-10) C3-14ヘテロシクリル-C1-7アルキレニル、
(C-11) C6-14カルボアリール-C1-7アルキレニル、および
(C-12) C5-14ヘテロアリール-C1-7アルキレニル;
ここで、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、C3-14ヘテロシクリル、C6-14カルボアリール、およびC5-14ヘテロアリールはそれぞれ独立して無置換であるか、(H-1)〜(H-25)より選択される1個以上の置換基により置換されており;
かつ、RbおよびRcは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する、
請求項1〜68のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項70】
RA2は、独立して無置換であるか、下記より独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
(H-1) -C(=O)OH;
(H-2) -C(=O)ORa
(H-3) -C(=O)NH2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRbRc
(H-4) -C(=O)Ra
(H-5) -F、-Cl、-Br、-I;
(H-6) -CN;
(H-8) -OH;
(H-9) -ORa
(H-11) -SRa
(H-14) -NH2、-NHRa、-NRaRa、-NRbRc
(H-15) -NHC(=O)Ra;-NRaC(=O)Ra
(H-21) -SO2Ra
(H-25) -Rd
ここで、RdおよびそれぞれのRaは、独立して下記より選択される:
(C-1) C1-7アルキル;
(C-6) C3-14ヘテロシクリル、
(C-7) C6-14カルボアリール、
(C-8) C5-14ヘテロアリール、
ここで、C1-7アルキル、C3-14ヘテロシクリル、C6-14カルボアリール、およびC5-14ヘテロアリールはそれぞれ独立して無置換であるか、(H-1)〜(H-25)より選択される1個以上の置換基により置換されており;
かつ、RbおよびRcは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する、
請求項1〜68のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項71】
RA2は、独立して無置換であるか、下記より独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
-F、-Cl、-Br、-I、
-CN、-CH2CN、
-Raa、-CF3
-Ph、-CH2Ph、チエニル、
-OH、-RL-OH、-RL-ORaa
-ORaa、-OCF3
-OPh、-OCH2Ph、
-O-RL-OH、-O-RL-ORaa
-SRaa、-SPh、
-SO2Raa、SO2Ph、
-NHSO2Raa、NHSO2Ph、
-NH2、-NHRaa、-N(Raa)2
-NHPh、-NHCH2Ph、
-NH-RL-NH2、-NH-RL-NHRaa、-NH-RL-N(Raa)2
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRaa、-C(=O)N(Raa)2
-C(=O)NHPh、-C(=O)NHCH2Ph、
-NHC(=O)Raa
-NHC(=O)Ph、-NHC(=O)CH2Ph、
-C(=O)OH、-C(=O)ORaa
-C(=O)OPh、および-C(=O)OCH2Ph、
-C(=O)Ph;
ここで、
Phはそれぞれ独立してフェニルであり、該フェニルは、場合により、下記より選択される1〜4個の基により置換されていてもよい:
-F、-Cl、-Br、-I、
-CN、
-Raa、-CF3
-OH、-ORaa
-O-RL-OH、-O-RL-ORaa
-OCF3
-NH2、-NHRaa、-N(Raa)2
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRaa、-C(=O)N(Raa)2
-NHC(=O)Raa
ここで、
Raaはそれぞれ独立してC1-4アルキルであり;
さらに、それぞれの-N(Raa)2において、2個のRaa基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4〜7個の環原子を有する非芳香族複素環(場合により1個以上のC1-3アルキル基により置換されていてもよい)を形成してもよく;かつ
RLはそれぞれ独立してC1-4アルキレニルである、
請求項1〜68のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項72】
化合物X-008〜X-027および化合物Y-004〜Y-096から選択される請求項1記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エーテル、エステル、化学的保護形態およびプロドラッグ。
【請求項73】
請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項74】
請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項75】
治療法によりヒトまたは動物の体を処置する方法に使用するための、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項76】
PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)によって媒介される疾患または状態の治療方法に使用するための、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項77】
PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)の阻害によって改善される疾患または状態の治療方法に使用するための、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項78】
増殖状態の治療方法に使用するための、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項79】
癌の治療方法に使用するための、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項80】
過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、光線性角化症または非黒色腫性皮膚癌の治療方法に使用するための、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項81】
不適切な、過剰の、および/または望ましくない血管形成を特徴とする疾患または状態の治療方法に使用するための、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項82】
炎症性疾患の治療方法に使用するための、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項83】
心臓リモデリング、心臓の筋細胞肥大、心臓の収縮障害、心臓のポンプ不全、病的心臓肥大および/または心不全を伴う疾患または障害の治療方法に使用するための、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項84】
PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)によって媒介される疾患または状態の治療のための医薬の製造における、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項85】
PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)の阻害によって改善される疾患または状態の治療のための医薬の製造における、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項86】
増殖状態の治療のための医薬の製造における、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項87】
癌の治療のための医薬の製造における、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項88】
過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、光線性角化症または非黒色腫性皮膚癌の治療のための医薬の製造における、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項89】
不適切な、過剰の、および/または望ましくない血管形成を特徴とする疾患または状態の治療のための医薬の製造における、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項90】
炎症性疾患の治療のための医薬の製造における、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項91】
心臓リモデリング、心臓の筋細胞肥大、心臓の収縮障害、心臓のポンプ不全、病的心臓肥大および/または心不全を伴う疾患または障害の治療のための医薬の製造における、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項92】
PKDによって媒介される疾患または状態を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に対して、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項93】
PKDの阻害によって改善される疾患または状態を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に対して、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項94】
増殖状態を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に対して、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項95】
癌を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に対して、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項96】
過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、光線性角化症または非黒色腫性皮膚癌を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に対して、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項97】
不適切な、過剰の、および/または望ましくない血管形成を特徴とする疾患または状態を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に対して、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項98】
炎症性疾患を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に対して、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項99】
心臓リモデリング、心臓の筋細胞肥大、心臓の収縮障害、心臓のポンプ不全、病的心臓肥大および/または心不全を伴う疾患または障害を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に対して、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項100】
インビトロまたはインビボで細胞におけるPKDを阻害する方法であって、該細胞と、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む方法。
【請求項101】
細胞増殖の阻害、細胞周期進行の阻害、アポトーシスの促進、またはこれらのうち1つもしくは複数の組合せをインビトロまたはインビボで行う方法であって、該細胞と、化合物(B1)〜(B10)に関して前記但書を伴わない請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【公表番号】特表2010−513433(P2010−513433A)
【公表日】平成22年4月30日(2010.4.30)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−542193(P2009−542193)
【出願日】平成19年12月14日(2007.12.14)
【国際出願番号】PCT/GB2007/004800
【国際公開番号】WO2008/074997
【国際公開日】平成20年6月26日(2008.6.26)
【出願人】(598176569)キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド (57)
【氏名又は名称原語表記】CANCER RESEARCH TECHNOLOGY LIMITED
【Fターム(参考)】