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PLGAマトリックス中に分散された熱不安定性活性成分を含有する皮下インプラントを製造するための可塑剤としてのエタノールの使用
説明

PLGAマトリックス中に分散された熱不安定性活性成分を含有する皮下インプラントを製造するための可塑剤としてのエタノールの使用

押出し成形による、PLGAベースのマトリックス中に分散された活性成分を含有する皮下インプラントの製造に可塑剤としてエタノールを使用することによって、一般に75℃より高い押出し成形温度を、PLGAのTgよりも高いが、エタノールの沸点よりも低い温度に下げることができ、従って70℃未満の温度に下げることができる。このように、熱不安定性活性成分、例えばタンパク質を含有する皮下インプラントを製造することができる。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、PLGAマトリックス中に分散された熱不安定性活性成分を含有する皮下インプラントを製造するための可塑剤としてのエタノールの使用に関する。
【0002】
現況技術
最新の現況技術において、PLGAの押出し成形温度は75℃よりも高い。通常、押出し成形中の温度は、押出し成形されるべきポリマーのTgを40〜50℃超える温度でなければならない。この種の技術を用いて、ポリ乳酸グリコール酸(PLGA)マトリックス中に分散された熱不安定性活性成分を含有する皮下インプラントを製造するのは不可能である。
【0003】
この種の活性成分を有する皮下インプラントを製造するため、このような技術を使用するためには、押出し成形温度を下げなければならない。一般に、押出し成形温度を下げるためには、可塑剤が広く一般に使用されており、可塑剤によって、そのTgの低下に次いで、ポリマーのたわみ性および加工性が向上する。ポリマーに添加される可塑剤の量は、所望の効果の関数として変化する。
【0004】
可塑剤に必須の条件は、不揮発性である。一般的な現代の可塑剤は合成有機化合物であり;ほとんどの場合には、それらはアジピン酸エステルおよびフタル酸エステルなどのエステルである。これらの種類の生成物は生体適合性ではなく、したがって、一般にヒトおよび哺乳動物に適用する皮下インプラントには使用することができない。
【0005】
トリアセチン、N−メチル−2−ピロリドン、グリセロールおよびホルムアルデヒドなどの他の種類の可塑剤に関しては、ヒトおよび哺乳動物に対するその毒性が完全に確かめられていない。
【0006】
したがって、前記の種類の皮下インプラントの製造において、PLGAの押出し成形温度を低減することができ、現況技術の欠点を示さず、かつ無毒の可塑剤の必要性が感じられていた。
【0007】
発明の概要
特に、本出願人は、揮発性物質であるエタノールは迅速かつ均一に、エタノールのTgよりも高い温度、かつエタノールの沸点よりも低い温度で粉砕PLGA中に拡散するため、外部(external)可塑剤としてエタノールを使用して皮下インプラントを製造することができることを見出した。
【0008】
「外部可塑剤」という用語は、押出し成形により皮下インプラントを製造する方法ではなく、前述の製造の前の段階で、というよりむしろ、その後に皮下インプラントの製造に使用されるであろう「可塑化」ポリマーの製造段階において使用される可塑剤を意味する。
【0009】
したがって、本発明の他の態様は、可塑剤としてエタノールを含有する可塑化PLGAである。
【0010】
したがって、この可塑化ポリマーは、以下の段階:
a)PLGAを粉砕して、その粒子が250μm未満の寸法を有する粉砕物を得る段階;
b)上記の段階で得られた粉砕物に、PLGAに対して5〜20重量部の濃度でエタノールを添加し、次いで、粘性かつ安定性のゲルが得られるまで、得られた混合物を45〜65℃の温度に加熱する段階;
c)段階(b)で得られたゲルを乾燥させる段階;
d)−20〜+5℃の温度で段階(c)から得た乾燥生成物を粉砕する段階;
e)上記の段階から得た生成物を、250μm未満の寸法の粉砕物が得られるまで予め粉砕されたPLGA自体と、それぞれ重量比10:90〜99:1にて、温度−20〜+5℃で任意に混合する段階;
f)75℃で前述の混合物を押出し成形する段階;
g)温度−20〜+5℃で押出物を粉砕して、本発明に従ってエタノールで可塑化されたPLGAが得られる段階;を含む方法を用いて製造される。
【0011】
本発明の他の態様は、本発明に従ってエタノールで可塑化されたPLGAをベースとするマトリックス中に分散された活性成分を含有する皮下インプラントである。
【0012】
本発明の詳細な説明
本発明の可塑化PLGAは一般に、PLGAの重量に対して、2〜15重量%、好ましくは3〜10重量%、さらに好ましくは5〜10重量%の濃度でエタノールを含有する。
【0013】
本出願人は実際に、2〜3重量%の濃度でエタノールを含有する可塑化PLGAを使用することによって、ポリマーのTgを下げることができ、その結果として、押出し成形温度を70℃より低い温度に下げることができ;3〜4重量%よりも高い濃度でエタノールを使用することによって、この温度を60℃よりも低い値に下げることができることを見出した。
【0014】
本出願人は、可塑化ポリマーの重量に対して5〜10%の濃度でエタノールを使用することによって、押出し成形温度を40℃(つまり、大部分の熱不安定性生物活性成分と適合する温度)に下げることができるもまた見出した。
【0015】
したがって、本発明による可塑化ポリマーは、熱不安定性活性成分を含有する皮下インプラントの組成物の製造に使用される場合、好ましくは5〜10%の濃度でエタノールを含有する。段階(b)において添加されるエタノールの量は、PLGAに対して10重量部に等しいことが好ましい。
【0016】
段階(c)において、PLGAの重量に対して好ましくは10〜30重量%、さらに好ましくは20重量%で構成される、PLGA中のエタノール濃度が得られるまで、乾燥が行われる。段階(c)における乾燥は、20〜25℃で構成される温度で空気流下にて行われることが好ましい。
【0017】
段階(d)、(e)および(g)における粉砕温度は好ましくは−10℃であり、段階(d)から得られるPLGA/PLGA自体の重量比は好ましくは、16:84〜40:60である。
【0018】
段階(e)において、未処理のPLGAに対して、エタノールで処理したPLGAの濃度(重量による)を増加することによって、その後の皮下インプラントの製造段階の押出し成形温度が低減される。
【0019】
本発明の他の態様である皮下インプラントは、以下の段階:
i)−20℃〜+5℃の温度で活性成分を本発明の可塑化PLGAと混合する段階;
ii)70℃未満、好ましくは60℃未満の温度で段階(i)から得た粉砕物を押出し成形する段階;を含む方法によって製造される。
【0020】
上述のように、段階(i)で使用される可塑化ポリマーがエタノールを5〜10%含有する場合、段階(ii)における押出し成形温度は約40℃である。
【0021】
この場合には、前述の方法は、熱不安定性活性成分を含有する皮下インプラントの製造に特に適している。「熱不安定性活性成分」という用語は、低温で保存しなければならない活性成分、特にタンパク質(ホルモン、成長因子、酵素等)、遺伝子治療用のワクチン、抗体およびベクターを意味する。
【0022】
本発明に従ってエタノールで可塑化されたポリマーは、非熱不安定性活性成分を含有する皮下インプラントの製造に使用することもできるが、いずれにしても、念のために、急な温度変化にそれをさらさないほうがよい。
【0023】
エタノールで可塑化されたPLGAを含有し、かつ熱不安定性活性成を含有する本発明の皮下インプラントの製造と共に、本発明のエタノールを含有する可塑化ポリマーの製造の例示的であるが、非制限的ないくつかの例が、本明細書において以下に記載されている。
【0024】
実施例1−組換えヒト顆粒球コロニー刺激因(r−Hu−G−CSF)を含有する皮下インプラントの製造
a)エタノールで可塑化されたPLGAの製造
以下の特徴:
クロロホルム中(c=0.1g/dl)で25℃で測定されたインヘレント粘度0.19dl/g;
ラクチド/グリコリドのモル比:53/47;
Tg:40℃;
を有するPLGA。
【0025】
0.12g/mlに等しい、エタノール中のPLGAの濃度が得られるまで、粉砕物に過剰量のエタノールを添加し、45℃に加熱した水浴に入れて、1分間攪拌する。エタノールがポリマー中に拡散し、粘性のゲルが形成される。このゲルを3分間、エタノール中で維持する。これに続いて、20%(重量/重量)に等しい量のエタノールを含有するPLGAが得られるまで、20℃で乾燥させる。このようにして得られたポリマーを未処理の同じ種類のポリマー自体と、−10℃にて重量比40:60で混合し、次いで、前記混合物を75℃で押出し成形する。次いで、押出物を−10℃で粉砕して、エタノール含有率8%(質量/質量)の可塑化PLGAが得られる。
【0026】
b)皮下インプラントの製造
以下の特徴:
タンパク質含有率(比色定量−Bradford):2.1〜2.6%(質量/質量);
生物学的効力(In vitro−Std WHO#88/502):21〜31×106IU/mgタンパク質;
賦形剤;マンニトール/ポリソルベート80/第一リン酸ナトリウム/第二リン酸ナトリウム十二水和物/ヒトアルブミン(それぞれ93.4%/0.01%/1.9%/0.5%/1.9%(質量/質量));
を有するタンパク質r−Hu−G−CSFからなる活性成分と、可塑化ポリマー(PLGA)とを、それぞれ重量比31:69で−10℃でよく混合した。このようにして得られた粉末を40℃で押出し成形した。次いで、得られた押出物(直径1.5mm)を長さ18mmに切断し、それぞれ重量40mgであり、タンパク質を6.6×106IUに等しい量で含有する円筒形の被覆物(deposit)を形成した。
【0027】
実施例2−組換えヒト顆粒球コロニー刺激因(r−Hu−G−CSF)を含有する皮下インプラントの製造
a)エタノールで可塑化されたPLGAの製造
実施例1に記載のPLGAと同じ特徴を有するPLGAを、250μm未満の粒径が得られるまで粉砕する。0.12g/mlに等しい、エタノール中のPLGAの濃度が得られるまで、粉砕物に過剰量のエタノールを添加し、45℃に加熱した水浴に入れて、1分間攪拌する。エタノールがポリマー中に拡散し、粘性のゲルが形成される。このゲルを3分間、エタノール中で維持する。これに続いて、20%(重量/重量)に等しい量のエタノールを含有するPLGAが得られるまで、20℃で乾燥させる。このようにして得られたポリマーを未処理の同じ種類のポリマー自体と、−10℃にて重量比32.5:67.5で混合し、次いで、前記混合物を75℃で押出し成形する。次いで、押出物を−10℃で粉砕して、エタノール含有率6.5%(質量/質量)の可塑化PLGAが得られる。
【0028】
b)皮下インプラントの製造
実施例1に記載のものと同じ特徴を有するタンパク質r−Hu−G−CSFからなる活性成分と、可塑化ポリマー(PLGA)とを、それぞれ重量比30:70で−10℃でよく混合した。このようにして得られた粉末を50℃で押出し成形した。次いで、得られた押出物(直径1.5mm)を長さ18mmに切断し、それぞれ重量40mgであり、タンパク質を6.6×106IUに等しい量で含有する円筒形被覆物を形成した。
【0029】
実施例3−組換えヒト顆粒球コロニー刺激因(r−Hu−G−CSF)を含有する皮下インプラントの製造
a)エタノールで可塑化されたPLGAの製造
実施例1に記載のPLGAと同じ特徴を有するPLGAを、250μm未満の粒径が得られるまで粉砕する。0.12g/mlに等しい、エタノール中のPLGAの濃度が得られるまで、粉砕物に過剰量のエタノールを添加し、45℃に加熱した水浴に入れて、1分間攪拌する。エタノールがポリマー中に拡散し、粘性のゲルが形成される。このゲルを3分間、エタノール中で維持する。これに続いて、20%(重量/重量)に等しい量のエタノールを含有するPLGAが得られるまで、20℃で乾燥させる。このようにして得られたポリマーを未処理の同じ種類のポリマー自体と、−10℃にて重量比16:84で混合し、次いで、前記混合物を75℃で押出し成形する。次いで、押出物を−10℃で粉砕して、エタノール含有率3.2%(質量/質量)の可塑化PLGAが得られる。
【0030】
b)皮下インプラントの製造
実施例1に記載のものと同じ特徴を有するタンパク質r−Hu−G−CSFからなる活性成分と、可塑化ポリマー(PLGA)とを、それぞれ重量比30:70で−10℃でよく混合した。このようにして得られた粉末を60℃で押出し成形した。次いで、得られた押出物(直径1.5mm)を長さ18mmに切断し、それぞれ重量40mgであり、タンパク質を6.6×106IUに等しい量で含有する円筒形被覆物を形成した。
【0031】
実施例4−組換えヒト成長ホルモン(r−Hu−GH)を含有する皮下インプラントの製造
a)エタノールで可塑化されたPLGAの製造
以下の特徴:
クロロホルム中(c=0.1g/dl)で25℃で測定されたインヘレント粘度0.19dl/g;
ラクチド/グリコリドのモル比:53/47;
Tg:40℃;
を有するPLGAを、250μm未満の粒径が得られるまで粉砕する。0.12g/mlに等しい、エタノール中のPLGAの濃度が得られるまで、粉砕物に過剰量のエタノールを添加し、45℃に加熱した水浴に入れて、1分間攪拌する。エタノールがポリマー中に拡散し、粘性のゲルが形成される。このゲルを3分間、エタノール中で維持する。これに続いて、20%(重量/重量)に等しい量のエタノールを含有するPLGAが得られるまで、20℃で乾燥させる。このようにして得られたポリマーを未処理の同じ種類のポリマー自体と、−10℃にて重量比40:60で混合し、次いで、前記混合物を75℃で押出し成形する。次いで、押出物を−10℃で粉砕して、エタノール含有率8%%(質量/質量)の可塑化PLGAが得られる。
【0032】
b)皮下インプラントの製造
以下の特徴:
関連タンパク質(モノグラフ「ソマトロピン」−ヨーロッパ薬局方の第4版のNr 0951による液体クロマトグラフィー):最大13%(ピーク面積);
二量体および高分子量の関連物質(モノグラフ「ソマトロピン」−ヨーロッパ薬局方の第4版のNr 0951によるサイズ排除クロマトグラフィー):最大6%(ピーク面積);
タンパク質含有率(モノグラフ「ソマトロピン」−ヨーロッパ薬局方の第4版のNr 0951によるサイズ排除クロマトグラフィー):4.5〜5.3%(質量/質量);
生物学的効力:(モノグラフ「ソマトロピン」−ヨーロッパ薬局方の第4版のNr 0951によるサイズ排除クロマトグラフィー):2.7×3.2IU/mgタンパク質;
賦形剤:グリシン/第一リン酸ナトリウム/第二リン酸ナトリウム十二水和物(それぞれ91.4%/1.0%/2.5%(質量/質量));
を有するタンパク質r−Hu−GHからなる活性成分と、可塑化ポリマー(PLGA)とを、それぞれ重量比30:70で−10℃でよく混合した。このようにして得られた粉末を40℃で押出し成形した。次いで、得られた押出物(直径1.5mm)を長さ18mmに切断し、それぞれ重量40mgであり、タンパク質を1.8IUに等しい量で含有する円筒形被覆物を形成した。
【0033】
被覆物内のタンパク質の完全性を以下の分析パッケージ:
ヨーロッパ薬局方の第4版のモノグラフ「ソマトロピン」(Nr 0951)に従った液体クロマトグラフィーによる関連タンパク質;
ヨーロッパ薬局方の第4版のモノグラフ「ソマトロピン」(Nr 0951)に従ったサイズ排除クロマトグラフィーによる、二量体および高分子量の関連物質;
ヨーロッパ薬局方の第4版のモノグラフ「ソマトロピン」(Nr 0951)に従ったサイズ排除クロマトグラフィーによるアッセイ;
によって調べた。
【0034】
実施例5−組換えヒト成長ホルモン(r−Hu−GH)を含有する皮下インプラントの製造
a)エタノールで可塑化されたPLGAの製造
実施例4に記載のPLGAと同じ特徴を有するPLGAを、250μm未満の粒径が得られるまで粉砕する。0.12g/mlに等しい、エタノール中のPLGAの濃度が得られるまで、粉砕物に過剰量のエタノールを添加し、45℃に加熱した水浴に入れて、1分間攪拌する。エタノールがポリマー中に拡散し、粘性のゲルが形成される。このゲルを3分間、エタノール中で維持する。これに続いて、20%(重量/重量)に等しい量のエタノールを含有するPLGAが得られるまで、20℃で乾燥させる。このようにして得られたポリマーを未処理の同じ種類のポリマー自体と、−10℃にて重量比32.5:67.5で混合し、次いで、前記混合物を75℃で押出し成形する。次いで、押出物を−10℃で粉砕して、エタノール含有率6.5%(質量/質量)の可塑化PLGAが得られる。
【0035】
b)皮下インプラントの製造
実施例4に記載のものと同じ特徴を有するタンパク質r−Hu−G−CSFからなる活性成分と、可塑化ポリマー(PLGA)とを、それぞれ重量比30:70で−10℃でよく混合した。このようにして得られた粉末を50℃で押出し成形した。次いで、得られた押出物(直径1.5mm)を長さ18mmに切断し、それぞれ重量40mgであり、タンパク質を1.8IUに等しい量で含有する円筒形被覆物を形成した。実施例4に記載のものと同じ分析パッケージによって、被覆物内のタンパク質の完全性を調べた。
【0036】
実施例6−組換えヒト成長ホルモン(r−Hu−GH)を含有する皮下インプラントの製造
a)エタノールで可塑化されたPLGAの製造
実施例4に記載のPLGAと同じ特徴を有するPLGAを、250μm未満の粒径が得られるまで粉砕する。0.12g/mlに等しい、エタノール中のPLGAの濃度が得られるまで、粉砕物に過剰量のエタノールを添加し、45℃に加熱した水浴に入れて、1分間攪拌する。エタノールがポリマー中に拡散し、粘性のゲルが形成される。このゲルを3分間、エタノール中で維持する。これに続いて、20%(重量/重量)に等しい量のエタノールを含有するPLGAが得られるまで、20℃で乾燥させる。このようにして得られたポリマーを未処理の同じ種類のポリマー自体と、−10℃にて重量比16:84で混合し、次いで、前記混合物を75℃で押出し成形する。次いで、押出物を−10℃で粉砕して、エタノール含有率3.2%(質量/質量)の可塑化PLGAが得られる。
【0037】
b)皮下インプラントの製造
実施例4に記載のものと同じ特徴を有するタンパク質r−Hu−G−CSFからなる活性成分と、可塑化ポリマー(PLGA)とを、それぞれ重量比30:70で−10℃でよく混合した。このようにして得られた粉末を60℃で押出し成形した。次いで、得られた押出物(直径1.5mm)を長さ18mmに切断し、それぞれ重量40mgであり、タンパク質を1.8IUに等しい量で含有する円筒形被覆物を形成した。
【0038】
実施例7−インターフェロンα−2aを含有する皮下インプラントの製造
a)エタノールで可塑化されたPLGAの製造
以下の特徴:
クロロホルム中(c=0.1g/dl)で25℃で測定されたインヘレント粘度0.19dl/g;
ラクチド/グリコリドのモル比:53/47;
Tg:40℃;
を有するPLGAを、250μm未満の粒径が得られるまで粉砕する。0.12g/mlに等しい、エタノール中のPLGAの濃度が得られるまで、粉砕物に過剰量のエタノールを添加し、45℃に加熱した水浴に入れて、1分間攪拌する。エタノールがポリマー中に拡散し、粘性のゲルが形成される。このゲルを3分間、エタノール中で維持する。これに続いて、20%(重量/重量)に等しい量のエタノールを含有するPLGAが得られるまで、20℃で乾燥させる。このようにして得られたポリマーを未処理の同じ種類のポリマー自体と、−10℃にて重量比40:60で混合し、次いで、前記混合物を75℃で押出し成形する。次いで、押出物を−10℃で粉砕して、エタノール含有率8%(質量/質量)の可塑化PLGAが得られる。
【0039】
b)皮下インプラントの製造
以下の特徴:
関連タンパク質(モノグラフ「インターフェロンα−2濃厚溶液」−ヨーロッパ薬局方の第4版のNr 1110による液体クロマトグラフィー):最大5%(ピーク面積);
タンパク質含有率:1.8%(質量/質量);
生物学的効力:(モノグラフ「インターフェロンα−2濃厚溶液」−ヨーロッパ薬局方の第4版のNr 1110によるサイズ排除クロマトグラフィー):2.3×108IU/mgタンパク質;
賦形剤;酢酸ナトリウム/塩化ナトリウム/トレハロース(それぞれ5.9%/8.4%/83.9%(質量/質量));
を有するタンパク質インターフェロンα−2aからなる活性成分と、可塑化ポリマー(PLGA)とを、それぞれ重量比25:75で−10℃でよく混合した。
【0040】
このようにして得られた粉末を40℃で押出し成形した。次いで、得られた押出物(直径1.5mm)を長さ18mmに切断し、それぞれ重量40mgであり、タンパク質を40×106IUに等しい量で含有する円筒形被覆物を形成した。
【0041】
デポー(depot)内のタンパク質の完全性を以下の分析パッケージ:
ヨーロッパ薬局方の第4版のモノグラフ「インターフェロンα−2濃厚溶液」(Nr 1110)に従った液体クロマトグラフィーによる関連タンパク質;によって調べた。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
活性成分がPLGAのマトリックス中に分散された、皮下インプラントを製造するための、外部可塑剤としてのエタノールの使用。
【請求項2】
前記エタノールの濃度が、PLGAの重量に対して2〜15重量%であることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
【請求項3】
前記濃度が、PLGAの重量に対して3〜10重量%であることを特徴とする、請求項2に記載の使用。
【請求項4】
前記濃度が、PLGAの重量に対して5〜10重量%であることを特徴とする、請求項3に記載の使用。
【請求項5】
熱不安定性活性成分を含有する皮下インプラントを製造するための、請求項4に記載のエタノールの使用。
【請求項6】
エタノールで可塑化されたPLGA。
【請求項7】
PLGAの重量に対して2〜15重量%の濃度でエタノールを含有する、請求項6に記載の可塑化PLGA。
【請求項8】
前記濃度が、PLGAの重量に対して3〜10重量%で構成される、請求項8に記載の可塑化PLGA。
【請求項9】
前記濃度が、PLGAの重量に対して5〜10重量%である、請求項8に記載の可塑化PLGA。
【請求項10】
以下の段階:
a)PLGAを粉砕して、その粒子が250μm未満の寸法を有する粉砕物を得る段階;
b)上記の段階で得られた粉砕物に、PLGAに対して5〜20重量部の濃度でエタノールを添加し、次いで、粘性かつ安定性のゲルが得られるまで、得られた混合物を45〜65℃の温度に加熱する段階;
c)段階(b)で得られた生成物を乾燥させる段階;
d)範囲−20〜+5℃の温度で乾燥生成物を粉砕する段階;
e)上記の段階から得た生成物を、粒径250μm未満の粉砕物が得られるまで予め粉砕されたPLGA自体と、それぞれ重量比10:90〜99:1にて、温度−20〜+5℃で任意に混合する段階;
f)75℃で前述の混合物を押出し成形する段階;
g)温度−20〜+5℃で押出物を粉砕する段階;
を含む、請求項6から9のいずれか一項に記載の可塑化PLGAを製造する方法。
【請求項11】
段階(b)において、エタノールが、PLGAに対して10重量部の量で添加されることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
【請求項12】
段階(c)において、PLGAの重量に対して10〜30重量%で構成される、PLGA中のエタノールの濃度が得られるまで、乾燥が行われることを特徴とする、請求項10から11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記エタノールの濃度が、PLGAの重量に対して20重量%である、請求項12に記載の方法。
【請求項14】
前記乾燥が、20〜25℃で構成される温度で空気流下にて行われることを特徴とする、請求項12または13に記載の方法。
【請求項15】
段階(d)、(e)および(g)における粉砕温度が−10℃であることを特徴とする、請求項10〜14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
段階(e)において、段階(d)から得られるPLGAと、PLGA自体との重量比が、16:84〜40:60で構成されることを特徴とする、請求項10から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
請求項6から9のいずれか一項に記載のエタノールで可塑化されたPLGA中に分散された活性成分を含有する皮下インプラント。
【請求項18】
請求項6から9のいずれか一項に記載の可塑化PLGA中に分散された熱不安定性活性成分を含有する、請求項17に記載の皮下インプラント。
【請求項19】
前記熱不安定性活性成分が、遺伝子治療用のタンパク質、ワクチン、抗体およびベクターからなる種類から選択されることを特徴とする、請求項18に記載の皮下インプラント。
【請求項20】
以下の段階:
i)温度−20〜+5℃にて、請求項6から9のいずれか一項に記載の可塑化PLGAと、活性成分を混合する段階;
ii)段階(i)から得られた粉砕物を70℃未満の温度で押出し成形する段階;
を含む、請求項17から19のいずれか一項に記載の皮下インプラントの製造方法。
【請求項21】
段階(i)の温度が−10℃であることを特徴とする、請求項20に記載の方法。
【請求項22】
PLGAの重量に対して3〜4重量%の濃度でエタノールを含有する可塑化PLGAが段階(i)で使用される場合に、段階(ii)の温度が60℃未満であることを特徴とする、請求項20から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
PLGAの重量に対して5〜10重量%の濃度でエタノールを含有する可塑化PLGAが使用される場合に、段階(ii)の温度が40℃に等しいことを特徴とする、請求項20から22のいずれか一項に記載の方法。

【公表番号】特表2009−513165(P2009−513165A)
【公表日】平成21年4月2日(2009.4.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−516183(P2006−516183)
【出願日】平成16年6月24日(2004.6.24)
【国際出願番号】PCT/EP2004/051226
【国際公開番号】WO2005/000277
【国際公開日】平成17年1月6日(2005.1.6)
【出願人】(505472780)メディオラニューム ファーマシューティカルス リミテッド (2)
【Fターム(参考)】