ＰＰＡＲγアゴニスト
【課題】新規なＰＰＡＲγアゴニストを提供する。
【解決手段】
【化１】
上記一般式［１］においてＲ２−Ａ−がカルボキシアルキレンである１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール誘導体（例えば、Ｂが硫黄原子、Ｘが酸素原子）およびテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体は、ＰＰＡＲγ活性化作用を有し、糖尿病、アテローム硬化、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アルツハイマー病などの慢性疾患の予防・治療するための薬剤として有用である。
【解決手段】
【化１】
上記一般式［１］においてＲ２−Ａ−がカルボキシアルキレンである１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール誘導体（例えば、Ｂが硫黄原子、Ｘが酸素原子）およびテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体は、ＰＰＡＲγ活性化作用を有し、糖尿病、アテローム硬化、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アルツハイマー病などの慢性疾患の予防・治療するための薬剤として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＰＡＲγの活性化作用を有する縮合三環化合物に関する。
さらに詳しくは、ＰＰＡＲγ活性化作用を有する１,３,４,９−テトラヒドロピラノ［３,４−ｂ］インドール誘導体およびテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体、それらを含有するＰＰＡＲγ活性化剤並びにそれらを主成分とする治療薬に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖因子応答性受容体(Peroxisome proliferator-activated receptor：PPAR)は、核内受容体スーパーファミリーに属し、３種類のＰＰＡＲのアイソフォームが分離され、α、β、γと名づけられている。
ＰＰＡＲγは主に脂肪組織で発現し、脂肪細胞分化とグルコース恒常性に関与している。
また、ＰＰＡＲγの活性化が活性化マクロファージにおける炎症性サイトカインの産生を抑制することが報告されている。
ＰＰＡＲγは、糖尿病、アテローム硬化、関節リウマチ、炎症性腸疾患、 アルツハイマー病など、さまざまなヒト慢性疾患に関与していることが知られている。
また、ピオグリタゾンに代表されるチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）誘導体は、ＰＰＡＲγのリガンドおよび活性化因子として知られている (非特許文献１)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００６−３４２１１６公報
【特許文献２】特開２００８−２８５４３８公報
【特許文献３】特表２００９−５４１３６４公報
【特許文献４】ＷＯ２００９／０７８４２３公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Circulation Journal,2009,73:214-220
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＴＺＤ誘導体の製剤には体液保持作用に伴う浮腫や心不全の悪化、肝毒性等の副作用が報告されており、多くのＴＺＤ誘導体の開発がこの副作用の影響で断念されている。
一方、新たなＰＰＡＲγの活性成分を求めた研究がなされている。
例えば、特許文献1〜３など。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ミカン科の薬用植物、呉茱萸（ゴシュユ）の成分の一つであるレトシニン(rhetsinine)など、縮合三環化合物に着目し、その分子構造にカルボキシメチルなどのカルボキシアルキル基を有する化合物を種々合成し、それらの化合物がアルドースレダクターゼ阻害活性を有することを見出し、特許出願を行った（特許文献４）。
本発明者らは、鋭意研究を進めた結果、特許文献４に開示した縮合三環化合物が、ＰＰＡＲγ活性化作用を有し、ＰＰＡＲアゴニストとして使用できることを見出し、本発明を完成させた。
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００７】
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−１２アルキル基を；低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキル基を；アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレンおよびイソプロピレン基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキレン基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３−８シクロアルキル基を；アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基などを；アルアルキルとは、ベンジル、フェネチル、α−メチルフェネチル、ジフェニルメチル、トリチルなどアリール−低級アルキル基を；アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−１２アルキルオキシ基を；低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキルオキシ基を；シクロアルキルオキシ基とは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどのＣ３−８シクロアルキルオキシ基を；アリールオキシ基とは、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、インダニルオキシおよびインデニルオキシ基などを；アルアルキルオキシとは、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、α−メチルフェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、トリチルオキシなどアリール−低級アルキルオキシ基を；アシル基とは、ホルミル基、アルキルカルボニル基およびアロイル基を；アルキルカルボニル基とは、アセチルおよびプロピオニルなどのＣ２−６アルキルカルボニル基を；アロイル基とは、ベンゾイルおよびナフチルカルボニル基などのアリールカルボニル基を；
【０００８】
複素環式基とは、ピロジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニル、イミダゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、キノリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロニリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾピロリル、２，３−４Ｈ−１−チアナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ［２，３−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリルおよびイソキノリル基などの該環を形成する異項原子として一つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ以上の異項原子を５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基を；
【０００９】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルおよびビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルなどのアル低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチルおよびｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２，２，２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリル−低級アルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシ−低級アルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル基；１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニルおよびアリルなどの低級アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１０】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、１−エトキシエチルおよび１−メチル−１−メトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどの低級アルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、 ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１１】
本発明は、下記一般式［１］
【化１】
「式中、Ｒ１は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、アルアルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシもしくはアリールオキシ基、もしくは保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる１〜３個の原子または置換基を；Ｒ２は、保護されていてもよいカルボキシル基を；Ａは、アルキレン基を；ＢおよびＸは、以下の（１）〜（３）のいずれかの組み合わせからなる
（１）Ｘが酸素原子、Ｂが硫黄原子である
（２）Ｘが酸素原子、Ｂが酸素原子である
（３）Ｘが硫黄原子、Ｂが式［１１］である
【００１２】
【化２】
（式中、Ｒ３は、置換されていてもよいアルキルまたはアルアルキル基を示す。）」
で表される縮合三環化合物またはその塩からなるＰＰＡＲγアゴニストを特徴とする。
本発明にてＰＰＡＲγアゴニストとは、これらを含有するＰＰＡＲγ活性化剤を含む。
【００１３】
一般式［１］の縮合三環化合物は塩とすることもできる。
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００１４】
一般式［１］の縮合三環化合物またはその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。
【００１５】
本発明の縮合三環化合物は、一般式［１ａ］
【化３】
「式中、Ｂ１は、酸素原子または硫黄原子を；Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＸは、前記したと同様の意味を有する。」
で表される１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール誘導体またはその塩、および一般式［１ｂ］
【００１６】
【化４】
「式中、Ｒ３は、置換されていてもよいアルアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＸは、前記したと同様の意味を有する。」
で表されるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体またはその塩を含むものである。
【００１７】
本発明において好ましい化合物は、例えば、以下の化合物またはその塩が挙げられる。
【化５】
「式中、Ｒ１ｂａは、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシもしくはアリールオキシ基を示す。」
【００１８】
【化６】
「式中、Ｒ１ｂｂは、置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキル基を示す。」
【００１９】
【化７】
「式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｃは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ１ｂはハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシ基をＲ３ｃは、シクロアルキル基もしくは複素環式基で置換されていてもよいアルキル基またはハロゲン原子もしくはハロゲノ置換低級アルキル基で置換されていてもよいアルアルキル基を示す。」
【００２０】
一般式［１］の縮合三環化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
・製造法１
＜１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール誘導体の製造法＞
【化８】
「式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは、前記したと同様の意味を有する。」
【００２１】
一般式［２］の化合物を、例えば、Arch. Pharm., 320,22-29(1987) に記載の方法またはそれに準じた方法で、一般式［３］の化合物を製造することができる。
【００２２】
一般式［３］の化合物を、ローソン試薬(Lawesson's reagent)を用いてチオラクタム化することにより一般式［４］の化合物を製造することができる。
【００２３】
一般式［３］の化合物または一般式［５］の化合物に、例えば、ブロム酢酸ｔ−ブチル、ブロム酢酸メチル、ブロム酢酸ベンジルなどのハロゲノ低級脂肪酸エステルを反応させ、Ｒ２が保護されたカルボン酸である一般式［１ａ−１］の化合物または一般式［１ａ−２］の化合物を製造することができる。
さらに、ヨウ化トリメチルシリルでの脱アルキル化、加水分解、水素添加などでカルボン酸保護基を脱保護することにより、Ｒ２がカルボン酸である一般式［１ａ−１］の化合物または一般式［１ａ−２］の化合物を製造することができる。
【００２４】
一般式［４］の化合物を、例えば、ジクロロエタン溶液の加熱還流下、ヨウ化トリメチルシランで処理することにより、一般式［５］の化合物を製造することができる。
【００２５】
・製造法１ａ
＜一般式［１ａａ］の化合物においてＲ１ｂａが、アルアルキルオキシ基またはシクロアルキルオキシ基であるもの＞
【化９】
「式中、Ｒ４は、置換されていてもよいアルアルキルまたはシクロアルキル基；Ｒ２およびＡは、前記したと同様の意味を有する。」
【００２６】
一般式［５ａ］の化合物を、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾシカルボキシレート(diethyl azodicarboxylate:DEAD)など光延試薬を用いて求核置換反応に付すことにより一般式［５ｂ］の化合物を製造することができる。
【００２７】
一般式［５ｂ］の化合物に、例えば、ブロム酢酸ｔ−ブチル、ブロム酢酸メチルなどのハロゲノ低級脂肪酸エステルを反応させ、Ｒ２が保護されたカルボン酸である一般式［１ａ−３］の化合物を製造することができる。
さらに、ヨウ化トリメチルシリルでの脱アルキル化や加水分解などでカルボン酸保護基を脱保護することにより、Ｒ２がカルボン酸である一般式［１ａ−３］の化合物を製造することができる。
【００２８】
一般式［５ａ］の化合物は、一般式［１ａｂ］の化合物においてＲ１ｂｂがメトキシ基などアルコキシ基である化合物を脱アルキル化することで製造できる。
【００２９】
・製造法１ｂ
＜一般式［１ａａ］の化合物においてＲ１ｂａが、アリール基であるもの＞
【化１０】
「式中、Ｙは、ハロゲン原子、Ｒ１ｂｃは、置換されていてもよいアリール基；Ｒ２およびＡは、前記したと同様の意味を有する。」
【００３０】
一般式［３ａ］の化合物を、パラジウム触媒と塩基の存在下、アリールボロン酸とのクロスカップリング反応に付すことにより一般式［３ｂ］の化合物を製造することができる。
【００３１】
一般式［３ｂ］の化合物を、ローソン試薬(Lawesson's reagent)を用いてチオラクタム化することにより一般式［４ａ］の化合物を製造することができる。
【００３２】
一般式［４ａ］の化合物を、ジクロロエタン溶液の加熱還流下、ヨウ化トリメチルシランで処理することにより、一般式［５ｃ］の化合物を製造することができる。
【００３３】
一般式［５ｃ］の化合物に、例えば、ブロム酢酸ｔ−ブチル、ブロム酢酸メチルなどのハロゲノ低級脂肪酸エステルを反応させ、Ｒ２が保護されたカルボン酸である一般式［１ａ−４］の化合物を製造することができる。
さらに、ヨウ化トリメチルシリルを使用した脱アルキル化や加水分解などでカルボン酸保護基を脱保護することにより、Ｒ２がカルボン酸である一般式［１ａ−４］の化合物を製造することができる。
【００３４】
・製造法２
＜テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体の製造法＞
【化１１】
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＸは、前記したと同様の意味を有する。」
【００３５】
一般式［２］の化合物を、例えば、Arch. Pharm., 320, 22-29(1987)に記載の方法、それに準じた方法で一般式［３］の化合物を製造することができる。
【００３６】
一般式［３］の化合物に各種アミンを用いて反応させることにより一般式［６］の化合物を製造することができる。
【００３７】
一般式［６］の化合物を、ローソン試薬(Lawesson's reagent)を用いてチオラクタム化することにより一般式［７］の化合物を製造することができる。
一般式［７］の化合物に、例えば、ブロモ酢酸ｔ−ブチル、ブロム酢酸メチルなどのハロゲノ低級脂肪酸エステルを反応させ、Ｒ２が保護されたカルボン酸である一般式［１ｂ］の化合物を製造することができる。
さらに、ヨウ化トリメチルシリルを使用した脱アルキル化や加水分解などでカルボン酸保護基を脱保護することにより、Ｒ２がカルボン酸である一般式［１ｂ］の化合物を製造することができる。
【００３８】
一般式［２］、［３］、［３ａ］、［３ｂ］、［３ｃ］、［４］、［４ａ］、［５］、［５ａ］、［５ｂ］、［５ｃ］、［６］、［７］の化合物において、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれらのヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
【００３９】
一般式［２］、［３］、［３ａ］、［３ｂ］、［３ｃ］、［４］、［４ａ］、［５］、［５ａ］、［５ｂ］、［５ｃ］、［６］、［７］の化合物において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
また、それらの化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００４０】
このようにして得られた一般式［１ａ−１］、［１ａ−２］、［１ａ−３］、［１ｂ−４］および［１ｂ］の化合物は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離精製することができる。
【００４１】
本発明化合物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・ ｐＨ調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、注射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤など）、エアゾール剤などの医薬品製剤とすることができる。
【００４２】
上記製剤の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して、１日０．１〜５００ｍｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００４３】
次に、本発明の代表的化合物の薬理作用について述べる。
試験例１
＜ＰＰＡＲγの試験方法＞
・被験物質の調製
被験物質を秤量し１０ｍｇ／ｍｌの濃度となるようジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。
完全に溶解したことを目視で確認した後、試験に供するまで−３０℃で保存した。
これらの溶液を０．５％ＤＭＳＯ含有細胞培養液（１０％血清含有ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）培地）で希釈し、被験物質濃度５０μＭの溶液を調整した。
【００４４】
・レポーターアッセイによる核内受容体活性化試験
アフリカミドリザル腎由細胞株ＣＶ−１を２ｘ１０５／ｗｅｌｌとなるよう６ウェルプレートに播種し、ＤＭＥＭ（１０％血清）中で１日培養した。
Ｇａｌ４のＤＮＡ結合ドメイン（Ｇａｌ４−ＤＢＤ）と核内受容体ＰＰＡＲγのリガンド結合ドメイン＜−ＬＢＤ）のキメラタンパク質発現プラスミド（ｐＧａｌ４ＤＢＤ／ＰＰＡＲγ＜ＬＢＤ））、Ｇａｌ４ ＤＮＡ応答配列とホタルルシフェラーゼ遺伝子を含むレポータープラスミド（ｐＧａｌ４−Ｌｕｃ）、及び内部標準用としてウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子の上流に遺伝子構成的発現プロモーター（ｐＣＭＶ）を連結した内部標準プラスミド（ｐＧＬ４．７５ｈＲｌｕｃ−ＣＭＶ；プロメガ社製）を同時に遺伝子導入試薬（ＦｕＧＥＮＥ ＨＤ；ロシュ社製）を用いて細胞に導入した。
遺伝子導入細胞をトリプシンにより分散し、９６ウェルプレートに１．６ｘ１０４／ｗｅｌｌとなるよう再度播種した。
この際、培養液を各濃度の被験物質を含むＤＭＥＭ培地（フェノールレッド無添加、１０％活性炭処理血清）に交換した。
陽性コントロールとして５μＭピオグリタゾン、陰性（溶媒）コントロールとしては０．５％ＤＭＳＯをそれぞれ用いた。
４８時間培養後、生理食塩水にて細胞を洗浄し、デュアルルシフェラーゼアッセイシステム（プロメガ社製）を用いて細胞を溶解した。
さらにルシフェリンを含む基質溶液を加え、プレートリーダー（ＡＲＶＯ ＭＸ，パーキンエルマー社製）にてホタル及びウミシイタケルシフェラーゼ活性を各々測定した。
【００４５】
・データ解析
核内受容体依存的な遺伝子の転写活性（ルシフェラーゼ活性）は以下のように定義した。
「核内受容体依存的な遺伝子の転写活性（内部標準補正値）＝（Ｇａｌ４−Ｌｕｃによるホタルルシフェラーゼ活性）／（ｈＲｌｕｃ−ＣＭＶまたはｈＲｌｕｃ−ＳＶ４０によるウミシイタケルシフェラーゼ活性）」
また、活性の評価は陰性コントロールとの比（被験物質の活性値／陰性コントロールの活性値）で表し、本数値が２以上となる場合を、有意な活性と定義した。
結果を表１〜表５に示す。
【００４６】
【表１】
【００４７】
【表２】
【００４８】
【表３】
【００４９】
【表４】
【００５０】
【表５】
「＊」の化合物は、ＷＯ２００９／０７８４２３に記載の化合物である（表５）。
【発明の効果】
【００５１】
本発明の新規な縮合三環化合物を含む１,３,４,９−テトラヒドロピラノ［３,４−ｂ］インドール誘導体およびテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体は、ＰＰＡＲγ活性化作用を有する。
次に実施例で本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
製造例１
【化１２】
【００５３】
（Ａ）ラクトン体（００１ａ）の合成
３−（２−（４−（３−Ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｄｒａｚｏｎｏ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ−２−ｏｎｅ（２．４８ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）溶液に１Ｍ塩化水素酢酸溶液（２５ｍＬ）を加え、３時間加熱還流を行った。
その後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ，ヘキサン：アセトン＝１０：１）にて精製し、６−（３−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｏｎｅ（１．２２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０８（１Ｈ，ｂｒ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．６５−２．５３（１Ｈ，ｍ），１．８９−０．６４（１２Ｈ，ｍ）
【００５４】
（Ｂ）チオラクトン体（００１ｂ）の合成
６−（３−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｏｎｅ（１．１６ｇ，４．１２ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液にローソン試薬（９１６ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流を行った。その後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ， ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し、６−（３−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ− ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｔｈｉｏｎｅ（１．１１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７８（１Ｈ，ｂｒ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，８．８Ｈｚ），
７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．６７−２．５０（１Ｈ，ｍ），１．８８−０．６６（２Ｈ，ｍ）
【００５５】
（Ｃ）Ｓ−ラクトン体（００１ｃ）の合成
ヨウ化ナトリウム（２．００ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）溶液にトリメチルシリルクロライド（１．７０ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分撹拌後、６−（３−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｔｈｉｏｎｅ（１．００ｇ， ３．３４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）溶液を加えた。
この溶液を３日間加熱還流した。
冷後、１０％塩酸を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ，ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し６−（３−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−１−ｏｎｅ（７８１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０２（１Ｈ，ｂｒ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６８−２．５１（１Ｈ，ｍ），１．９３−０．６６（１２Ｈ，ｍ）
【００５６】
（Ｄ）Ｓ−ラクトンのｔ−ブチルエステル体（００１ｄ）の合成
６−（３−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−１−ｏｎｅ（５１５ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％，８３ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そのまま１時間撹拌後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｍＬ，２．０６ｍｍｏｌ）を加え室温にて一晩撹拌した。
その後、水を加え、エーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ，ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し、［６−（３−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−１−ｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−９−ｙｌ］−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ（５７６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．６８−２．５５（１Ｈ，ｍ），１．８６−０．６６（１２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）
【００５７】
（Ｅ）Ｓ−ラクトンのカルボン酸体（００１ｅ）の合成
ヨウ化ナトリウム（７６５ｍｇ，５．１１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液にトリメチルシリルクロライド（０．６５ｍＬ，５．１１ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分撹拌後、［６−（３−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−１−ｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−９−ｙｌ］− ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ（５２８ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）溶液を加えた。
この溶液を２日間加熱還流した。
冷後、１０％塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ， ヘキサン：アセトン＝４：１）にて精製し、［６−（３−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−１−ｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−９−ｙｌ］−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（３６８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６８−２．５５（１Ｈ，ｍ），１．８９−０．６５（１２Ｈ，ｍ）
【００５８】
製造例２
（Ａ）ラクトン体の合成
製造例１（Ａ）と同様にして表６〜表９の化合物を得た。
【表６】
【００５９】
【表７】
【００６０】
【表８】
【００６１】
【表９】
【００６２】
（Ｂ）チオラクトン体の合成
製造例１（Ｂ）と同様にして表１０〜表１３の化合物を得た。
【表１０】
【００６３】
【表１１】
【００６４】
【表１２】
【００６５】
【表１３】
【００６６】
（Ｃ）Ｓ−チオラクトン体の合成
製造例１（Ｃ）と同様にして表１４〜表１７の化合物を得た。
【表１４】
【００６７】
【表１５】
【００６８】
【表１６】
【００６９】
【表１７】
【００７０】
（Ｄ）Ｓ−チオラクトン体のｔ−エステル体の合成
製造例１（Ｄ）と同様にして表１８〜表２１の化合物を得た。
【表１８】
【００７１】
【表１９】
【００７２】
【表２０】
【００７３】
【表２１】
【００７４】
（Ｅ）Ｓ−チオラクトン体のカルボン酸体の合成
製造例１（Ｅ）と同様にして表２２〜表２５の化合物を得た。
【表２２】
【００７５】
【表２３】
【００７６】
【表２４】
【００７７】
【表２５】
【００７８】
製造例３
【化１３】
【００７９】
（Ａ）ラクトン体（０２１ａ）の合成
３−（２−（４−Ｍｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｄｒａｚｏｎｏ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ−２−ｏｎｅ（４．１７ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に１Ｍ塩化水素酢酸溶液（４０ｍＬ）を加え、３時間加熱還流を行った。
その後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９０ｇ，ヘキサン：アセトン＝１０：１）にて精製し、６−（３−Ｍｅｔｈｏｘｙ）−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｏｎｅ（１．０７ｇ）を得た。
【００８０】
（Ｂ）チオラクトン体（０２１ｂ）の合成
６−（３−Ｍｅｔｈｏｘｙ）−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｏｎｅ（８４１ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）のトルエン（１８ｍＬ）溶液にローソン試薬（８６１ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流を行った。
その後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ，ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し、６−Ｍｅｔｈｏｘｙ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｔｈｉｏｎｅ（８４１ｍｇ）を得た。
【００８１】
（Ｃ）Ｓ−ラクトン体（０２１ｃ）の合成
ヨウ化ナトリウム（２．１６ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１１ｍＬ）溶液にトリメチルシリルクロライド（１．８４ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分撹拌後、６−Ｍｅｔｈｏｘｙ−４，９− ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｔｈｉｏｎｅ（８４１ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１１ｍＬ）溶液を加えた。
この溶液を３日間加熱還流した。
冷後、１０％塩酸を加えクロロホルムで抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ，ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し、６−Ｍｅｔｈｏｘｙ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−１−ｏｎｅ（３２２ｍｇ）を得た。
【００８２】
（Ｆ）フェノール体（０２１ｆ）の合成
６−Ｍｅｔｈｏｘｙ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−１−ｏｎｅ（１２７ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（１Ｍ，０．８２ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流を行った。
冷後、１０％塩酸を加え有機層を分離した水層をクロロホルムで抽出した。
有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ，ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）にて精製し、６−Ｈｙｄｏｒｏｘｙ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−１−ｏｎｅ（１０２ｍｇ）を得た。
【００８３】
（Ｇ）エーテル体（０５０ｇ） の合成
６−Ｈｙｄｏｒｏｘｙ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−１−ｏｎｅ（２００ｍｇ）のクロロホルム（７０ｍＬ）溶液にシクロヘキサノール（０．１０ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン（３５９ｍｇ， １．３７ｍｍｏｌ），アゾジカルボン酸ジエチル（０．６２ｍｌ，１．３７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。
その後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ，ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し、６−Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｏｘｙ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ− ｆｌｕｏｒｅｎ−１−ｏｎｅ（８５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６８（１Ｈ，ｂｒ），７．３２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．０８（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．２０（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．１７−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．８２（２Ｈ，ｍ）， １．３７−１．２６（６Ｈ，ｍ）
【００８４】
（Ｈ）ｔ−ブチルエステル（０５０ｈ） の合成
６−Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｏｘｙ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−１−ｏｎｅ（８５ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％，１４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加えそのまま１時間撹拌後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え室温にて一晩撹拌した。
その後、水を加えエーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ，ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し、（６−Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｏｘｙ−１−ｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−９−ｙｌ）−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ（８１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．９Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．０３−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．２１（１５Ｈ，ｍ）
【００８５】
（Ｉ）カルボン酸体 （０５０ｉ）の合成
ヨウ化ナトリウム（１０５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液にトリメチルシリルクロライド（０．０９ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分撹拌後、（６−Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｏｘｙ−１−ｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−９−ｙｌ）−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ（７３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）溶液を加えた。
この溶液を２日間加熱還流した。
冷後、１０％塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ，ヘキサン：アセトン＝４：１）にて精製し、（６−Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｏｘｙ−１−ｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ− ９−ｙｌ）−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ （４２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２４−７．０３（３Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．２６−４．２０（１Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．０１−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．２３（６Ｈ，ｍ）
【００８６】
製造例４
（Ｇ）エーテル体の合成
製造例３（Ｇ）と同様にして表２６〜表２８の化合物を得た。
【表２６】
【００８７】
【表２７】
【００８８】
【表２８】
【００８９】
（Ｈ）ｔ−ブチルエステル体の合成
製造例３（Ｈ）と同様にして表２９〜表３１の化合物を得た。
【表２９】
【００９０】
【表３０】
【００９１】
【表３１】
【００９２】
（Ｉ）カルボン酸体の合成
製造例３（Ｉ）と同様にして表３２〜表３４の化合物を得た。
【表３２】
【００９３】
【表３３】
【００９４】
【表３４】
【００９５】
製造例５
【化１４】
【００９６】
（Ａ）ラクトン体 （０２２ａ） の合成
３−（２−（４−Ｂｒｏｍｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｄｒａｚｏｎｏ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ−２−ｏｎｅ（９．２ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍＬ）溶液に１Ｍ塩化水素酢酸溶液（６０ｍＬ）を加え、３時間加熱還流を行った。
その後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ，ヘキサン：アセトン＝１０：１）にて精製し、６−（３−Ｂｒｏｍｏ）−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｏｎｅ（５．０２ｇ）を得た。
【００９７】
（Ｊ）ラクトン体（０８０ａ）の合成
６−（３−Ｂｒｏｍｏ）−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｏｎｅ（２６６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（１５ｍＬ）溶液にフェニルボロン酸（１３４ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、臭化カリウム（１３１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム・３水和物（３９９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）， テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ） を順次加え、終夜加熱還流を行った。
冷後、塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ，ヘキサン：アセトン＝１０：１）にて精製し、６−Ｐｈｅｎｙｌ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｏｎｅ（７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８６（１Ｈ，ｂｒ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ）
【００９８】
（Ｋ）チオラクトン体（０８０ｋ）の合成
６−Ｐｈｅｎｙｌ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｏｎｅ（１８０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にローソン試薬（１５２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流を行った。
その後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ，ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し、６−Ｐｈｅｎｙｌ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｔｈｉｏｎｅ（１４６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９０（１Ｈ，ｂｒ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ）
【００９９】
（Ｌ）Ｓ−ラクトン体（０８０ｌ）の合成
ヨウ化ナトリウム（３０１ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液にトリメチルシリルクロライド（０．２５ｍＬ，２．０１ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分撹拌後、６−Ｐｈｅｎｙｌ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｔｈｉｏｎｅ（１４０ｍｇ， ０．５０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を加えた。
この溶液を３日間加熱還流した。
冷後、１０％塩酸を加えクロロホルムで抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ， ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し、６−Ｐｈｅｎｙｌ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−１−ｏｎｅ（２７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８４（１Ｈ，ｂｒ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【０１００】
（Ｍ）ｔ−ブチルエステル体（０８０ｍ）の合成
６−Ｐｈｅｎｙｌ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−１−ｏｎｅ（２６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％，６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そのまま１時間撹拌後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え室温にて一晩撹拌した。
その後、水を加え、エーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ，ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し、（１−ｏｘｏ−６−ｐｈｅｎｙｌ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−９−ｙｌ）−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ（２１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．７Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ）
【０１０１】
（Ｎ）カルボン酸体（０８０ｎ）の合成
ヨウ化ナトリウム（３１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液にトリメチルシリルクロライド（０．０３ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分撹拌後、（１−ｏｘｏ−６−ｐｈｅｎｙｌ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−９−ｙｌ）−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を加えた。
この溶液を２日間加熱還流した。
冷後、１０％塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ，ヘキサン：アセトン＝４：１）にて精製し、（１−ｏｘｏ−６−ｐｈｅｎｙｌ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−９−ｙｌ）−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．３３（２Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ）
【０１０２】
製造例６
【化１５】
【０１０３】
（Ｏ）ベンジルエステル体（１０４ｏ）の合成
６−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ−［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｏｎｅ（００２ａ）のジメチルホルムアミド溶液に水素化ナトリウム（６０％，１．２当量）を０℃で加えそのまま１時間撹拌後、ブロモ酢酸ベンジル（１．２当量）を加え、室温にて一晩撹拌した。
その後、水を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し、６−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−１−ｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］−ｉｎｄｏｌｅ−９−ｃａｒｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｂｅｎｚｙｌ ｅｓｔｅｒを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．２８（６Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．６９−２．６１（１Ｈ，ｍ），１．８６−０．９５（１２Ｈ，ｍ）
【０１０４】
（Ｐ）カルボン酸体（１０４ｐ）の合成
６−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−１−ｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］−ｉｎｄｏｌｅ−９−ｃａｒｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｂｅｎｚｙｌ ｅｓｔｅｒのメタノール溶液に触媒量の２０％水酸化パラジウムを加え、水素雰囲気下室温にて一晩撹拌した。
触媒をろ過し、ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：アセトン＝４：１）にて精製し、６−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−１−ｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］−ｉｎｄｏｌｅ−９− ｃａｒｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３１（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ），２．６５−２．５５（１Ｈ，ｍ），１．８６−０．９４（１２Ｈ，ｍ）
【０１０５】
製造例７
（Ｏ）ベンジルエステル体の合成
製造例６（Ｏ）と同様にして表３５の化合物を得た。
【表３５】
【０１０６】
（Ｐ）カルボン酸体の合成
製造例６（Ｐ）と同様にして表３６の化合物を得た。
【表３６】
【０１０７】
製造例８
【化１６】
【０１０８】
（Ｑ）ラクタム体 （２１１ｑ）の合成
６−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ−［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｏｎｅ（００７ａ）にベンジルアミン（１．１当量）を加え封管中２２０℃で４時間加熱した。
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン）にて精製し、２−（４−Ｂｒｏｍｏ−２−ｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｙｌ）−６−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−２，３，４，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−β−ｃａｒｂｏｌｉｎ−１−ｏｎｅを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１６（１Ｈ，ｂｒ），７．３８−７．２０（６Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０７−２．９６（３Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【０１０９】
（Ｒ）チオラクタム体（２１１ｒ）の合成
２−（４−Ｂｒｏｍｏ−２−ｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｙｌ）− −ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−２，３，４，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−β−ｃａｒｂｏｌｉｎ−１−ｏｎｅのトルエン溶液にローソン試薬（０．５５当量）を加え、一晩加熱還流を行った。
その後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し、２−（４−Ｂｒｏｍｏ−２−ｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｙｌ）−６−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−２，３，４，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−β−ｃａｒｂｏｌｉｎ−１−ｔｈｉｏｎｅを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９９（１Ｈ，ｂｒ），７．４５−７．２０（６Ｈ，ｍ），５．３９（２Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．０７−２．９５（３Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ）
【０１１０】
（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチルエステル体（２１１ｓ）の合成
２−（４−Ｂｒｏｍｏ−２−ｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｙｌ）−６−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−２，３，４，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−β−ｃａｒｂｏｌｉｎ−１−ｔｈｉｏｎｅのジメチルホルムアミド溶液に水素化ナトリウム（６０％，１．２当量）を０℃で加えそのまま１時間撹拌後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２当量）を加え室温にて一晩撹拌した。
その後、水を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し、［２−（４−Ｂｒｏｍｏ−２−ｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｙｌ）−６−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−１−ｔｈｉｏｘｏ−１，２，３，４− ｔｅｔｒａｈｙｄｏｒｏ−β−ｃａｒｂｏｌｉｎ−９−ｙｌ］−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９−７．１８（６Ｈ，ｍ），５．６４（２Ｈ，ｓ），５．４５（２Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．０７−２．９５（３Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【０１１１】
（Ｔ）カルボン酸体（２１１ｔ）の合成
ヨウ化ナトリウム（４当量）の１，２−ジクロロエタン溶液にトリメチルシリルクロライド（４当量）を加え室温で１５分撹拌後、［２−（４−Ｂｒｏｍｏ−２−ｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｙｌ）−６−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−１−ｔｈｉｏｘｏ−１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｏｒｏ−β−ｃａｒｂｏｌｉｎ−９−ｙｌ］−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒの１，２−ジクロロエタン溶液を加えた。
この溶液を２日間加熱還流した。
冷後、１０％塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。
有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ：ａｃｅｔｏｎｅ＝４：１）にて精製し、［２−（４−Ｂｒｏｍｏ−２−ｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｙｌ）−６−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−１−ｔｈｉｏｘｏ−１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｏｒｏ−β−ｃａｒｂｏｌｉｎ−９−ｙｌ］−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９−７．２４（６Ｈ，ｍ），５．７３（２Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０５−２．９８（３Ｈ，ｍ），１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【０１１２】
製造例９
（Ｔ）カルボン酸体の合成
製造例８と同様にして表３７の化合物を得た。
【表３７】
【産業上の利用可能性】
【０１１３】
本発明の新規な縮合三環化合物を含めた１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール誘導体およびテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体は、ＰＰＡＲγ活性化活性を有する。
従って、１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール誘導体およびテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体は、ＰＰＡＲγが関与する、糖尿病、アテローム硬化、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アルツハイマー病などの慢性疾患の予防・治療するための薬剤として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＰＡＲγの活性化作用を有する縮合三環化合物に関する。
さらに詳しくは、ＰＰＡＲγ活性化作用を有する１,３,４,９−テトラヒドロピラノ［３,４−ｂ］インドール誘導体およびテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体、それらを含有するＰＰＡＲγ活性化剤並びにそれらを主成分とする治療薬に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖因子応答性受容体(Peroxisome proliferator-activated receptor：PPAR)は、核内受容体スーパーファミリーに属し、３種類のＰＰＡＲのアイソフォームが分離され、α、β、γと名づけられている。
ＰＰＡＲγは主に脂肪組織で発現し、脂肪細胞分化とグルコース恒常性に関与している。
また、ＰＰＡＲγの活性化が活性化マクロファージにおける炎症性サイトカインの産生を抑制することが報告されている。
ＰＰＡＲγは、糖尿病、アテローム硬化、関節リウマチ、炎症性腸疾患、 アルツハイマー病など、さまざまなヒト慢性疾患に関与していることが知られている。
また、ピオグリタゾンに代表されるチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）誘導体は、ＰＰＡＲγのリガンドおよび活性化因子として知られている (非特許文献１)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００６−３４２１１６公報
【特許文献２】特開２００８−２８５４３８公報
【特許文献３】特表２００９−５４１３６４公報
【特許文献４】ＷＯ２００９／０７８４２３公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Circulation Journal,2009,73:214-220
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＴＺＤ誘導体の製剤には体液保持作用に伴う浮腫や心不全の悪化、肝毒性等の副作用が報告されており、多くのＴＺＤ誘導体の開発がこの副作用の影響で断念されている。
一方、新たなＰＰＡＲγの活性成分を求めた研究がなされている。
例えば、特許文献1〜３など。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ミカン科の薬用植物、呉茱萸（ゴシュユ）の成分の一つであるレトシニン(rhetsinine)など、縮合三環化合物に着目し、その分子構造にカルボキシメチルなどのカルボキシアルキル基を有する化合物を種々合成し、それらの化合物がアルドースレダクターゼ阻害活性を有することを見出し、特許出願を行った（特許文献４）。
本発明者らは、鋭意研究を進めた結果、特許文献４に開示した縮合三環化合物が、ＰＰＡＲγ活性化作用を有し、ＰＰＡＲアゴニストとして使用できることを見出し、本発明を完成させた。
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００７】
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−１２アルキル基を；低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキル基を；アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレンおよびイソプロピレン基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキレン基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３−８シクロアルキル基を；アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基などを；アルアルキルとは、ベンジル、フェネチル、α−メチルフェネチル、ジフェニルメチル、トリチルなどアリール−低級アルキル基を；アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−１２アルキルオキシ基を；低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキルオキシ基を；シクロアルキルオキシ基とは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどのＣ３−８シクロアルキルオキシ基を；アリールオキシ基とは、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、インダニルオキシおよびインデニルオキシ基などを；アルアルキルオキシとは、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、α−メチルフェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、トリチルオキシなどアリール−低級アルキルオキシ基を；アシル基とは、ホルミル基、アルキルカルボニル基およびアロイル基を；アルキルカルボニル基とは、アセチルおよびプロピオニルなどのＣ２−６アルキルカルボニル基を；アロイル基とは、ベンゾイルおよびナフチルカルボニル基などのアリールカルボニル基を；
【０００８】
複素環式基とは、ピロジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニル、イミダゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、キノリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロニリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾピロリル、２，３−４Ｈ−１−チアナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ［２，３−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリルおよびイソキノリル基などの該環を形成する異項原子として一つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ以上の異項原子を５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基を；
【０００９】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルおよびビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルなどのアル低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチルおよびｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２，２，２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリル−低級アルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシ−低級アルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル基；１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニルおよびアリルなどの低級アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１０】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、１−エトキシエチルおよび１−メチル−１−メトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどの低級アルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、 ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１１】
本発明は、下記一般式［１］
【化１】
「式中、Ｒ１は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、アルアルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシもしくはアリールオキシ基、もしくは保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる１〜３個の原子または置換基を；Ｒ２は、保護されていてもよいカルボキシル基を；Ａは、アルキレン基を；ＢおよびＸは、以下の（１）〜（３）のいずれかの組み合わせからなる
（１）Ｘが酸素原子、Ｂが硫黄原子である
（２）Ｘが酸素原子、Ｂが酸素原子である
（３）Ｘが硫黄原子、Ｂが式［１１］である
【００１２】
【化２】
（式中、Ｒ３は、置換されていてもよいアルキルまたはアルアルキル基を示す。）」
で表される縮合三環化合物またはその塩からなるＰＰＡＲγアゴニストを特徴とする。
本発明にてＰＰＡＲγアゴニストとは、これらを含有するＰＰＡＲγ活性化剤を含む。
【００１３】
一般式［１］の縮合三環化合物は塩とすることもできる。
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００１４】
一般式［１］の縮合三環化合物またはその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。
【００１５】
本発明の縮合三環化合物は、一般式［１ａ］
【化３】
「式中、Ｂ１は、酸素原子または硫黄原子を；Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＸは、前記したと同様の意味を有する。」
で表される１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール誘導体またはその塩、および一般式［１ｂ］
【００１６】
【化４】
「式中、Ｒ３は、置換されていてもよいアルアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＸは、前記したと同様の意味を有する。」
で表されるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体またはその塩を含むものである。
【００１７】
本発明において好ましい化合物は、例えば、以下の化合物またはその塩が挙げられる。
【化５】
「式中、Ｒ１ｂａは、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシもしくはアリールオキシ基を示す。」
【００１８】
【化６】
「式中、Ｒ１ｂｂは、置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキル基を示す。」
【００１９】
【化７】
「式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｃは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ１ｂはハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシ基をＲ３ｃは、シクロアルキル基もしくは複素環式基で置換されていてもよいアルキル基またはハロゲン原子もしくはハロゲノ置換低級アルキル基で置換されていてもよいアルアルキル基を示す。」
【００２０】
一般式［１］の縮合三環化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
・製造法１
＜１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール誘導体の製造法＞
【化８】
「式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは、前記したと同様の意味を有する。」
【００２１】
一般式［２］の化合物を、例えば、Arch. Pharm., 320,22-29(1987) に記載の方法またはそれに準じた方法で、一般式［３］の化合物を製造することができる。
【００２２】
一般式［３］の化合物を、ローソン試薬(Lawesson's reagent)を用いてチオラクタム化することにより一般式［４］の化合物を製造することができる。
【００２３】
一般式［３］の化合物または一般式［５］の化合物に、例えば、ブロム酢酸ｔ−ブチル、ブロム酢酸メチル、ブロム酢酸ベンジルなどのハロゲノ低級脂肪酸エステルを反応させ、Ｒ２が保護されたカルボン酸である一般式［１ａ−１］の化合物または一般式［１ａ−２］の化合物を製造することができる。
さらに、ヨウ化トリメチルシリルでの脱アルキル化、加水分解、水素添加などでカルボン酸保護基を脱保護することにより、Ｒ２がカルボン酸である一般式［１ａ−１］の化合物または一般式［１ａ−２］の化合物を製造することができる。
【００２４】
一般式［４］の化合物を、例えば、ジクロロエタン溶液の加熱還流下、ヨウ化トリメチルシランで処理することにより、一般式［５］の化合物を製造することができる。
【００２５】
・製造法１ａ
＜一般式［１ａａ］の化合物においてＲ１ｂａが、アルアルキルオキシ基またはシクロアルキルオキシ基であるもの＞
【化９】
「式中、Ｒ４は、置換されていてもよいアルアルキルまたはシクロアルキル基；Ｒ２およびＡは、前記したと同様の意味を有する。」
【００２６】
一般式［５ａ］の化合物を、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾシカルボキシレート(diethyl azodicarboxylate:DEAD)など光延試薬を用いて求核置換反応に付すことにより一般式［５ｂ］の化合物を製造することができる。
【００２７】
一般式［５ｂ］の化合物に、例えば、ブロム酢酸ｔ−ブチル、ブロム酢酸メチルなどのハロゲノ低級脂肪酸エステルを反応させ、Ｒ２が保護されたカルボン酸である一般式［１ａ−３］の化合物を製造することができる。
さらに、ヨウ化トリメチルシリルでの脱アルキル化や加水分解などでカルボン酸保護基を脱保護することにより、Ｒ２がカルボン酸である一般式［１ａ−３］の化合物を製造することができる。
【００２８】
一般式［５ａ］の化合物は、一般式［１ａｂ］の化合物においてＲ１ｂｂがメトキシ基などアルコキシ基である化合物を脱アルキル化することで製造できる。
【００２９】
・製造法１ｂ
＜一般式［１ａａ］の化合物においてＲ１ｂａが、アリール基であるもの＞
【化１０】
「式中、Ｙは、ハロゲン原子、Ｒ１ｂｃは、置換されていてもよいアリール基；Ｒ２およびＡは、前記したと同様の意味を有する。」
【００３０】
一般式［３ａ］の化合物を、パラジウム触媒と塩基の存在下、アリールボロン酸とのクロスカップリング反応に付すことにより一般式［３ｂ］の化合物を製造することができる。
【００３１】
一般式［３ｂ］の化合物を、ローソン試薬(Lawesson's reagent)を用いてチオラクタム化することにより一般式［４ａ］の化合物を製造することができる。
【００３２】
一般式［４ａ］の化合物を、ジクロロエタン溶液の加熱還流下、ヨウ化トリメチルシランで処理することにより、一般式［５ｃ］の化合物を製造することができる。
【００３３】
一般式［５ｃ］の化合物に、例えば、ブロム酢酸ｔ−ブチル、ブロム酢酸メチルなどのハロゲノ低級脂肪酸エステルを反応させ、Ｒ２が保護されたカルボン酸である一般式［１ａ−４］の化合物を製造することができる。
さらに、ヨウ化トリメチルシリルを使用した脱アルキル化や加水分解などでカルボン酸保護基を脱保護することにより、Ｒ２がカルボン酸である一般式［１ａ−４］の化合物を製造することができる。
【００３４】
・製造法２
＜テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体の製造法＞
【化１１】
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＸは、前記したと同様の意味を有する。」
【００３５】
一般式［２］の化合物を、例えば、Arch. Pharm., 320, 22-29(1987)に記載の方法、それに準じた方法で一般式［３］の化合物を製造することができる。
【００３６】
一般式［３］の化合物に各種アミンを用いて反応させることにより一般式［６］の化合物を製造することができる。
【００３７】
一般式［６］の化合物を、ローソン試薬(Lawesson's reagent)を用いてチオラクタム化することにより一般式［７］の化合物を製造することができる。
一般式［７］の化合物に、例えば、ブロモ酢酸ｔ−ブチル、ブロム酢酸メチルなどのハロゲノ低級脂肪酸エステルを反応させ、Ｒ２が保護されたカルボン酸である一般式［１ｂ］の化合物を製造することができる。
さらに、ヨウ化トリメチルシリルを使用した脱アルキル化や加水分解などでカルボン酸保護基を脱保護することにより、Ｒ２がカルボン酸である一般式［１ｂ］の化合物を製造することができる。
【００３８】
一般式［２］、［３］、［３ａ］、［３ｂ］、［３ｃ］、［４］、［４ａ］、［５］、［５ａ］、［５ｂ］、［５ｃ］、［６］、［７］の化合物において、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれらのヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
【００３９】
一般式［２］、［３］、［３ａ］、［３ｂ］、［３ｃ］、［４］、［４ａ］、［５］、［５ａ］、［５ｂ］、［５ｃ］、［６］、［７］の化合物において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
また、それらの化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００４０】
このようにして得られた一般式［１ａ−１］、［１ａ−２］、［１ａ−３］、［１ｂ−４］および［１ｂ］の化合物は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離精製することができる。
【００４１】
本発明化合物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・ ｐＨ調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、注射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤など）、エアゾール剤などの医薬品製剤とすることができる。
【００４２】
上記製剤の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して、１日０．１〜５００ｍｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００４３】
次に、本発明の代表的化合物の薬理作用について述べる。
試験例１
＜ＰＰＡＲγの試験方法＞
・被験物質の調製
被験物質を秤量し１０ｍｇ／ｍｌの濃度となるようジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。
完全に溶解したことを目視で確認した後、試験に供するまで−３０℃で保存した。
これらの溶液を０．５％ＤＭＳＯ含有細胞培養液（１０％血清含有ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）培地）で希釈し、被験物質濃度５０μＭの溶液を調整した。
【００４４】
・レポーターアッセイによる核内受容体活性化試験
アフリカミドリザル腎由細胞株ＣＶ−１を２ｘ１０５／ｗｅｌｌとなるよう６ウェルプレートに播種し、ＤＭＥＭ（１０％血清）中で１日培養した。
Ｇａｌ４のＤＮＡ結合ドメイン（Ｇａｌ４−ＤＢＤ）と核内受容体ＰＰＡＲγのリガンド結合ドメイン＜−ＬＢＤ）のキメラタンパク質発現プラスミド（ｐＧａｌ４ＤＢＤ／ＰＰＡＲγ＜ＬＢＤ））、Ｇａｌ４ ＤＮＡ応答配列とホタルルシフェラーゼ遺伝子を含むレポータープラスミド（ｐＧａｌ４−Ｌｕｃ）、及び内部標準用としてウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子の上流に遺伝子構成的発現プロモーター（ｐＣＭＶ）を連結した内部標準プラスミド（ｐＧＬ４．７５ｈＲｌｕｃ−ＣＭＶ；プロメガ社製）を同時に遺伝子導入試薬（ＦｕＧＥＮＥ ＨＤ；ロシュ社製）を用いて細胞に導入した。
遺伝子導入細胞をトリプシンにより分散し、９６ウェルプレートに１．６ｘ１０４／ｗｅｌｌとなるよう再度播種した。
この際、培養液を各濃度の被験物質を含むＤＭＥＭ培地（フェノールレッド無添加、１０％活性炭処理血清）に交換した。
陽性コントロールとして５μＭピオグリタゾン、陰性（溶媒）コントロールとしては０．５％ＤＭＳＯをそれぞれ用いた。
４８時間培養後、生理食塩水にて細胞を洗浄し、デュアルルシフェラーゼアッセイシステム（プロメガ社製）を用いて細胞を溶解した。
さらにルシフェリンを含む基質溶液を加え、プレートリーダー（ＡＲＶＯ ＭＸ，パーキンエルマー社製）にてホタル及びウミシイタケルシフェラーゼ活性を各々測定した。
【００４５】
・データ解析
核内受容体依存的な遺伝子の転写活性（ルシフェラーゼ活性）は以下のように定義した。
「核内受容体依存的な遺伝子の転写活性（内部標準補正値）＝（Ｇａｌ４−Ｌｕｃによるホタルルシフェラーゼ活性）／（ｈＲｌｕｃ−ＣＭＶまたはｈＲｌｕｃ−ＳＶ４０によるウミシイタケルシフェラーゼ活性）」
また、活性の評価は陰性コントロールとの比（被験物質の活性値／陰性コントロールの活性値）で表し、本数値が２以上となる場合を、有意な活性と定義した。
結果を表１〜表５に示す。
【００４６】
【表１】
【００４７】
【表２】
【００４８】
【表３】
【００４９】
【表４】
【００５０】
【表５】
「＊」の化合物は、ＷＯ２００９／０７８４２３に記載の化合物である（表５）。
【発明の効果】
【００５１】
本発明の新規な縮合三環化合物を含む１,３,４,９−テトラヒドロピラノ［３,４−ｂ］インドール誘導体およびテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体は、ＰＰＡＲγ活性化作用を有する。
次に実施例で本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
製造例１
【化１２】
【００５３】
（Ａ）ラクトン体（００１ａ）の合成
３−（２−（４−（３−Ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｄｒａｚｏｎｏ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ−２−ｏｎｅ（２．４８ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）溶液に１Ｍ塩化水素酢酸溶液（２５ｍＬ）を加え、３時間加熱還流を行った。
その後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ，ヘキサン：アセトン＝１０：１）にて精製し、６−（３−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｏｎｅ（１．２２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０８（１Ｈ，ｂｒ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．６５−２．５３（１Ｈ，ｍ），１．８９−０．６４（１２Ｈ，ｍ）
【００５４】
（Ｂ）チオラクトン体（００１ｂ）の合成
６−（３−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｏｎｅ（１．１６ｇ，４．１２ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液にローソン試薬（９１６ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流を行った。その後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ， ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し、６−（３−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ− ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｔｈｉｏｎｅ（１．１１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７８（１Ｈ，ｂｒ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，８．８Ｈｚ），
７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．６７−２．５０（１Ｈ，ｍ），１．８８−０．６６（２Ｈ，ｍ）
【００５５】
（Ｃ）Ｓ−ラクトン体（００１ｃ）の合成
ヨウ化ナトリウム（２．００ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）溶液にトリメチルシリルクロライド（１．７０ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分撹拌後、６−（３−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｔｈｉｏｎｅ（１．００ｇ， ３．３４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）溶液を加えた。
この溶液を３日間加熱還流した。
冷後、１０％塩酸を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ，ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し６−（３−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−１−ｏｎｅ（７８１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０２（１Ｈ，ｂｒ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６８−２．５１（１Ｈ，ｍ），１．９３−０．６６（１２Ｈ，ｍ）
【００５６】
（Ｄ）Ｓ−ラクトンのｔ−ブチルエステル体（００１ｄ）の合成
６−（３−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−１−ｏｎｅ（５１５ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％，８３ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そのまま１時間撹拌後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｍＬ，２．０６ｍｍｏｌ）を加え室温にて一晩撹拌した。
その後、水を加え、エーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ，ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し、［６−（３−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−１−ｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−９−ｙｌ］−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ（５７６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．６８−２．５５（１Ｈ，ｍ），１．８６−０．６６（１２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）
【００５７】
（Ｅ）Ｓ−ラクトンのカルボン酸体（００１ｅ）の合成
ヨウ化ナトリウム（７６５ｍｇ，５．１１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液にトリメチルシリルクロライド（０．６５ｍＬ，５．１１ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分撹拌後、［６−（３−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−１−ｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−９−ｙｌ］− ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ（５２８ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）溶液を加えた。
この溶液を２日間加熱還流した。
冷後、１０％塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ， ヘキサン：アセトン＝４：１）にて精製し、［６−（３−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−１−ｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−９−ｙｌ］−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（３６８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６８−２．５５（１Ｈ，ｍ），１．８９−０．６５（１２Ｈ，ｍ）
【００５８】
製造例２
（Ａ）ラクトン体の合成
製造例１（Ａ）と同様にして表６〜表９の化合物を得た。
【表６】
【００５９】
【表７】
【００６０】
【表８】
【００６１】
【表９】
【００６２】
（Ｂ）チオラクトン体の合成
製造例１（Ｂ）と同様にして表１０〜表１３の化合物を得た。
【表１０】
【００６３】
【表１１】
【００６４】
【表１２】
【００６５】
【表１３】
【００６６】
（Ｃ）Ｓ−チオラクトン体の合成
製造例１（Ｃ）と同様にして表１４〜表１７の化合物を得た。
【表１４】
【００６７】
【表１５】
【００６８】
【表１６】
【００６９】
【表１７】
【００７０】
（Ｄ）Ｓ−チオラクトン体のｔ−エステル体の合成
製造例１（Ｄ）と同様にして表１８〜表２１の化合物を得た。
【表１８】
【００７１】
【表１９】
【００７２】
【表２０】
【００７３】
【表２１】
【００７４】
（Ｅ）Ｓ−チオラクトン体のカルボン酸体の合成
製造例１（Ｅ）と同様にして表２２〜表２５の化合物を得た。
【表２２】
【００７５】
【表２３】
【００７６】
【表２４】
【００７７】
【表２５】
【００７８】
製造例３
【化１３】
【００７９】
（Ａ）ラクトン体（０２１ａ）の合成
３−（２−（４−Ｍｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｄｒａｚｏｎｏ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ−２−ｏｎｅ（４．１７ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に１Ｍ塩化水素酢酸溶液（４０ｍＬ）を加え、３時間加熱還流を行った。
その後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９０ｇ，ヘキサン：アセトン＝１０：１）にて精製し、６−（３−Ｍｅｔｈｏｘｙ）−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｏｎｅ（１．０７ｇ）を得た。
【００８０】
（Ｂ）チオラクトン体（０２１ｂ）の合成
６−（３−Ｍｅｔｈｏｘｙ）−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｏｎｅ（８４１ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）のトルエン（１８ｍＬ）溶液にローソン試薬（８６１ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流を行った。
その後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ，ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し、６−Ｍｅｔｈｏｘｙ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｔｈｉｏｎｅ（８４１ｍｇ）を得た。
【００８１】
（Ｃ）Ｓ−ラクトン体（０２１ｃ）の合成
ヨウ化ナトリウム（２．１６ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１１ｍＬ）溶液にトリメチルシリルクロライド（１．８４ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分撹拌後、６−Ｍｅｔｈｏｘｙ−４，９− ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｔｈｉｏｎｅ（８４１ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１１ｍＬ）溶液を加えた。
この溶液を３日間加熱還流した。
冷後、１０％塩酸を加えクロロホルムで抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ，ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し、６−Ｍｅｔｈｏｘｙ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−１−ｏｎｅ（３２２ｍｇ）を得た。
【００８２】
（Ｆ）フェノール体（０２１ｆ）の合成
６−Ｍｅｔｈｏｘｙ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−１−ｏｎｅ（１２７ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（１Ｍ，０．８２ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流を行った。
冷後、１０％塩酸を加え有機層を分離した水層をクロロホルムで抽出した。
有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ，ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）にて精製し、６−Ｈｙｄｏｒｏｘｙ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−１−ｏｎｅ（１０２ｍｇ）を得た。
【００８３】
（Ｇ）エーテル体（０５０ｇ） の合成
６−Ｈｙｄｏｒｏｘｙ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−１−ｏｎｅ（２００ｍｇ）のクロロホルム（７０ｍＬ）溶液にシクロヘキサノール（０．１０ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン（３５９ｍｇ， １．３７ｍｍｏｌ），アゾジカルボン酸ジエチル（０．６２ｍｌ，１．３７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。
その後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ，ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し、６−Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｏｘｙ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ− ｆｌｕｏｒｅｎ−１−ｏｎｅ（８５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６８（１Ｈ，ｂｒ），７．３２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．０８（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．２０（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．１７−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．８２（２Ｈ，ｍ）， １．３７−１．２６（６Ｈ，ｍ）
【００８４】
（Ｈ）ｔ−ブチルエステル（０５０ｈ） の合成
６−Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｏｘｙ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−１−ｏｎｅ（８５ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％，１４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加えそのまま１時間撹拌後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え室温にて一晩撹拌した。
その後、水を加えエーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ，ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し、（６−Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｏｘｙ−１−ｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−９−ｙｌ）−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ（８１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．９Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．０３−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．２１（１５Ｈ，ｍ）
【００８５】
（Ｉ）カルボン酸体 （０５０ｉ）の合成
ヨウ化ナトリウム（１０５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液にトリメチルシリルクロライド（０．０９ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分撹拌後、（６−Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｏｘｙ−１−ｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−９−ｙｌ）−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ（７３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）溶液を加えた。
この溶液を２日間加熱還流した。
冷後、１０％塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ，ヘキサン：アセトン＝４：１）にて精製し、（６−Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｏｘｙ−１−ｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ− ９−ｙｌ）−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ （４２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２４−７．０３（３Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．２６−４．２０（１Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．０１−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．２３（６Ｈ，ｍ）
【００８６】
製造例４
（Ｇ）エーテル体の合成
製造例３（Ｇ）と同様にして表２６〜表２８の化合物を得た。
【表２６】
【００８７】
【表２７】
【００８８】
【表２８】
【００８９】
（Ｈ）ｔ−ブチルエステル体の合成
製造例３（Ｈ）と同様にして表２９〜表３１の化合物を得た。
【表２９】
【００９０】
【表３０】
【００９１】
【表３１】
【００９２】
（Ｉ）カルボン酸体の合成
製造例３（Ｉ）と同様にして表３２〜表３４の化合物を得た。
【表３２】
【００９３】
【表３３】
【００９４】
【表３４】
【００９５】
製造例５
【化１４】
【００９６】
（Ａ）ラクトン体 （０２２ａ） の合成
３−（２−（４−Ｂｒｏｍｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｄｒａｚｏｎｏ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ−２−ｏｎｅ（９．２ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍＬ）溶液に１Ｍ塩化水素酢酸溶液（６０ｍＬ）を加え、３時間加熱還流を行った。
その後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ，ヘキサン：アセトン＝１０：１）にて精製し、６−（３−Ｂｒｏｍｏ）−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｏｎｅ（５．０２ｇ）を得た。
【００９７】
（Ｊ）ラクトン体（０８０ａ）の合成
６−（３−Ｂｒｏｍｏ）−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｏｎｅ（２６６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（１５ｍＬ）溶液にフェニルボロン酸（１３４ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、臭化カリウム（１３１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム・３水和物（３９９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）， テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ） を順次加え、終夜加熱還流を行った。
冷後、塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ，ヘキサン：アセトン＝１０：１）にて精製し、６−Ｐｈｅｎｙｌ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｏｎｅ（７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８６（１Ｈ，ｂｒ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ）
【００９８】
（Ｋ）チオラクトン体（０８０ｋ）の合成
６−Ｐｈｅｎｙｌ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｏｎｅ（１８０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にローソン試薬（１５２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流を行った。
その後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ，ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し、６−Ｐｈｅｎｙｌ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｔｈｉｏｎｅ（１４６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９０（１Ｈ，ｂｒ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ）
【００９９】
（Ｌ）Ｓ−ラクトン体（０８０ｌ）の合成
ヨウ化ナトリウム（３０１ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液にトリメチルシリルクロライド（０．２５ｍＬ，２．０１ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分撹拌後、６−Ｐｈｅｎｙｌ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｔｈｉｏｎｅ（１４０ｍｇ， ０．５０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を加えた。
この溶液を３日間加熱還流した。
冷後、１０％塩酸を加えクロロホルムで抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ， ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し、６−Ｐｈｅｎｙｌ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−１−ｏｎｅ（２７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８４（１Ｈ，ｂｒ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【０１００】
（Ｍ）ｔ−ブチルエステル体（０８０ｍ）の合成
６−Ｐｈｅｎｙｌ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−１−ｏｎｅ（２６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％，６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そのまま１時間撹拌後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え室温にて一晩撹拌した。
その後、水を加え、エーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ，ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し、（１−ｏｘｏ−６−ｐｈｅｎｙｌ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−９−ｙｌ）−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ（２１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．７Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ）
【０１０１】
（Ｎ）カルボン酸体（０８０ｎ）の合成
ヨウ化ナトリウム（３１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液にトリメチルシリルクロライド（０．０３ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分撹拌後、（１−ｏｘｏ−６−ｐｈｅｎｙｌ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−９−ｙｌ）−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を加えた。
この溶液を２日間加熱還流した。
冷後、１０％塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ，ヘキサン：アセトン＝４：１）にて精製し、（１−ｏｘｏ−６−ｐｈｅｎｙｌ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−２−ｔｈｉａ−９−ａｚａ−ｆｌｕｏｒｅｎ−９−ｙｌ）−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．３３（２Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ）
【０１０２】
製造例６
【化１５】
【０１０３】
（Ｏ）ベンジルエステル体（１０４ｏ）の合成
６−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ−［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｏｎｅ（００２ａ）のジメチルホルムアミド溶液に水素化ナトリウム（６０％，１．２当量）を０℃で加えそのまま１時間撹拌後、ブロモ酢酸ベンジル（１．２当量）を加え、室温にて一晩撹拌した。
その後、水を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し、６−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−１−ｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］−ｉｎｄｏｌｅ−９−ｃａｒｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｂｅｎｚｙｌ ｅｓｔｅｒを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．２８（６Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．６９−２．６１（１Ｈ，ｍ），１．８６−０．９５（１２Ｈ，ｍ）
【０１０４】
（Ｐ）カルボン酸体（１０４ｐ）の合成
６−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−１−ｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］−ｉｎｄｏｌｅ−９−ｃａｒｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｂｅｎｚｙｌ ｅｓｔｅｒのメタノール溶液に触媒量の２０％水酸化パラジウムを加え、水素雰囲気下室温にて一晩撹拌した。
触媒をろ過し、ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：アセトン＝４：１）にて精製し、６−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−１−ｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］−ｉｎｄｏｌｅ−９− ｃａｒｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３１（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ），２．６５−２．５５（１Ｈ，ｍ），１．８６−０．９４（１２Ｈ，ｍ）
【０１０５】
製造例７
（Ｏ）ベンジルエステル体の合成
製造例６（Ｏ）と同様にして表３５の化合物を得た。
【表３５】
【０１０６】
（Ｐ）カルボン酸体の合成
製造例６（Ｐ）と同様にして表３６の化合物を得た。
【表３６】
【０１０７】
製造例８
【化１６】
【０１０８】
（Ｑ）ラクタム体 （２１１ｑ）の合成
６−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−４，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｐｙｒａｎｏ−［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ−１−ｏｎｅ（００７ａ）にベンジルアミン（１．１当量）を加え封管中２２０℃で４時間加熱した。
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン）にて精製し、２−（４−Ｂｒｏｍｏ−２−ｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｙｌ）−６−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−２，３，４，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−β−ｃａｒｂｏｌｉｎ−１−ｏｎｅを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１６（１Ｈ，ｂｒ），７．３８−７．２０（６Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０７−２．９６（３Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【０１０９】
（Ｒ）チオラクタム体（２１１ｒ）の合成
２−（４−Ｂｒｏｍｏ−２−ｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｙｌ）− −ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−２，３，４，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−β−ｃａｒｂｏｌｉｎ−１−ｏｎｅのトルエン溶液にローソン試薬（０．５５当量）を加え、一晩加熱還流を行った。
その後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し、２−（４−Ｂｒｏｍｏ−２−ｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｙｌ）−６−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−２，３，４，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−β−ｃａｒｂｏｌｉｎ−１−ｔｈｉｏｎｅを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９９（１Ｈ，ｂｒ），７．４５−７．２０（６Ｈ，ｍ），５．３９（２Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．０７−２．９５（３Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ）
【０１１０】
（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチルエステル体（２１１ｓ）の合成
２−（４−Ｂｒｏｍｏ−２−ｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｙｌ）−６−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−２，３，４，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−β−ｃａｒｂｏｌｉｎ−１−ｔｈｉｏｎｅのジメチルホルムアミド溶液に水素化ナトリウム（６０％，１．２当量）を０℃で加えそのまま１時間撹拌後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２当量）を加え室温にて一晩撹拌した。
その後、水を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝２０：１）にて精製し、［２−（４−Ｂｒｏｍｏ−２−ｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｙｌ）−６−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−１−ｔｈｉｏｘｏ−１，２，３，４− ｔｅｔｒａｈｙｄｏｒｏ−β−ｃａｒｂｏｌｉｎ−９−ｙｌ］−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９−７．１８（６Ｈ，ｍ），５．６４（２Ｈ，ｓ），５．４５（２Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．０７−２．９５（３Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【０１１１】
（Ｔ）カルボン酸体（２１１ｔ）の合成
ヨウ化ナトリウム（４当量）の１，２−ジクロロエタン溶液にトリメチルシリルクロライド（４当量）を加え室温で１５分撹拌後、［２−（４−Ｂｒｏｍｏ−２−ｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｙｌ）−６−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−１−ｔｈｉｏｘｏ−１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｏｒｏ−β−ｃａｒｂｏｌｉｎ−９−ｙｌ］−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒの１，２−ジクロロエタン溶液を加えた。
この溶液を２日間加熱還流した。
冷後、１０％塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。
有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ：ａｃｅｔｏｎｅ＝４：１）にて精製し、［２−（４−Ｂｒｏｍｏ−２−ｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｙｌ）−６−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−１−ｔｈｉｏｘｏ−１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｏｒｏ−β−ｃａｒｂｏｌｉｎ−９−ｙｌ］−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９−７．２４（６Ｈ，ｍ），５．７３（２Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０５−２．９８（３Ｈ，ｍ），１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【０１１２】
製造例９
（Ｔ）カルボン酸体の合成
製造例８と同様にして表３７の化合物を得た。
【表３７】
【産業上の利用可能性】
【０１１３】
本発明の新規な縮合三環化合物を含めた１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール誘導体およびテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体は、ＰＰＡＲγ活性化活性を有する。
従って、１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール誘導体およびテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体は、ＰＰＡＲγが関与する、糖尿病、アテローム硬化、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アルツハイマー病などの慢性疾患の予防・治療するための薬剤として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［１］
【化１】
「式中、Ｒ１は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、アルアルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシもしくはアリールオキシ基、もしくは保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる１〜３個の原子または置換基を；Ｒ２は、保護されていてもよいカルボキシル基を；Ａは、アルキレン基を；ＢおよびＸは、以下の（１）〜（３）のいずれかの組み合わせからなる
（１）Ｘが酸素原子、Ｂが硫黄原子である
（２）Ｘが酸素原子、Ｂが酸素原子である
（３）Ｘが硫黄原子、Ｂが式［１１］である
【化２】
（式中、Ｒ3は、置換されていてもよいアルキルまたはアルアルキル基を示す。）」
で表される縮合三環化合物またはその塩からなるＰＰＡＲγアゴニスト。
【請求項２】
Ｘが酸素原子、Ｂが硫黄原子である１,３,４,９−テトラヒドロピラノ［３,４−ｂ］インドール誘導体を母核とする請求項１記載の縮合三環化合物またはその塩からなるＰＰＡＲγアゴニスト。
【請求項３】
Ｘが酸素原子、Ｂが酸素原子である１,３,４,９−テトラヒドロピラノ［３,４−ｂ］インドール誘導体を母核とする請求項１記載の縮合三環化合物またはその塩からなるＰＰＡＲγアゴニスト。
【請求項４】
Ｘが硫黄原子、Ｂが式［１１］
【化３】
（式中、Ｒ3は、置換されていてもよいアルキルまたはアルアルキル基を示す。）」
であるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体を母核とする請求項１記載の縮合三環化合物またはその塩からなるＰＰＡＲγアゴニスト。
【請求項５】
下記一般式［１０］
【化４】
「式中、Ｒ１ｂは、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、アリールオキシまたはアリール基；Ｒ２は、保護されていてもよいカルボキシル基を；Ａは、アルキレン基を、それぞれ示す。」
で表される１,３,４,９−テトラヒドロピラノ［３,４−ｂ］インドール誘導体。
【請求項１】
下記一般式［１］
【化１】
「式中、Ｒ１は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、アルアルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシもしくはアリールオキシ基、もしくは保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる１〜３個の原子または置換基を；Ｒ２は、保護されていてもよいカルボキシル基を；Ａは、アルキレン基を；ＢおよびＸは、以下の（１）〜（３）のいずれかの組み合わせからなる
（１）Ｘが酸素原子、Ｂが硫黄原子である
（２）Ｘが酸素原子、Ｂが酸素原子である
（３）Ｘが硫黄原子、Ｂが式［１１］である
【化２】
（式中、Ｒ3は、置換されていてもよいアルキルまたはアルアルキル基を示す。）」
で表される縮合三環化合物またはその塩からなるＰＰＡＲγアゴニスト。
【請求項２】
Ｘが酸素原子、Ｂが硫黄原子である１,３,４,９−テトラヒドロピラノ［３,４−ｂ］インドール誘導体を母核とする請求項１記載の縮合三環化合物またはその塩からなるＰＰＡＲγアゴニスト。
【請求項３】
Ｘが酸素原子、Ｂが酸素原子である１,３,４,９−テトラヒドロピラノ［３,４−ｂ］インドール誘導体を母核とする請求項１記載の縮合三環化合物またはその塩からなるＰＰＡＲγアゴニスト。
【請求項４】
Ｘが硫黄原子、Ｂが式［１１］
【化３】
（式中、Ｒ3は、置換されていてもよいアルキルまたはアルアルキル基を示す。）」
であるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体を母核とする請求項１記載の縮合三環化合物またはその塩からなるＰＰＡＲγアゴニスト。
【請求項５】
下記一般式［１０］
【化４】
「式中、Ｒ１ｂは、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、アリールオキシまたはアリール基；Ｒ２は、保護されていてもよいカルボキシル基を；Ａは、アルキレン基を、それぞれ示す。」
で表される１,３,４,９−テトラヒドロピラノ［３,４−ｂ］インドール誘導体。
【公開番号】特開２０１１−１５７３３２（Ｐ２０１１−１５７３３２Ａ）
【公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２２６２０（Ｐ２０１０−２２６２０）
【出願日】平成２２年２月３日（２０１０．２．３）
【出願人】（３０５０６０５６７）国立大学法人富山大学 (194)
【出願人】（５０７１８６６８７）株式会社セラバリューズ (13)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月３日（２０１０．２．３）
【出願人】（３０５０６０５６７）国立大学法人富山大学 (194)
【出願人】（５０７１８６６８７）株式会社セラバリューズ (13)
【Ｆターム（参考）】
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