説明

PPAR活性化合物

PPARα,PPARδ,およびPPARγの少なくとも1つに対して活性な化合物が記載される。これはPPARα,PPARδ,およびPPARγの少なくとも1つの調節を含む治療および/または予防方法に有用である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の化学構造:
【化43】

そのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体および異性体,
[式中,
Wは,共有結合,−NR(CR1−2−,−O−(CR1−2−,−S−(CR1−2−,−CHR−,−(CR2−3−,および-CR=CR−からなる群より選択され;
Xは,−C(O)OR,−C(O)NR1011,およびカルボン酸イソスターからなる群より選択され;
YはCHまたはNであり;
ZはCHまたはNであり;
Lは,−NRS(O)−,−S−,−S(O)−,−S(O)−または−O−であり;
Arはアリールまたはヘテロアリールであり;
は,水素,フルオロ,クロロ,メトキシ,フルオロ置換メトキシ,C3−5シクロアルキル,C1−3アルキル,または1またはそれ以上のフルオロで置換されているC1−3アルキル,メトキシ,またはフルオロ置換メトキシであり;
は,水素,フルオロ,クロロ,C1−3アルキルまたはフルオロ置換C1−3アルキルであり;
は,それぞれの場合に独立して,ハロゲン,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル,任意に置換されていてもよい低級アルキニル,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,−NO,−CN,−OR12,−NR1213,−C(V)NR1213,−C(V)R14,−S(O)NR1213,−S(O)14,−OC(V)R14,−C(V)OR12,−C(NH)NR1516,−NR12C(V)R14,−NR12S(O)14,−NR12C(V)NR1213,および−NR12S(O)NR1213からなる群より選択され;
は,水素,低級アルキル,フェニル,5−7員の単環のヘテロアリール,3−7員の単環のシクロアルキル,および5−7員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,−OH,−NH,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,NRのNに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり,フェニル,単環のヘテロアリール,単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは,ハロゲン,−OH,−NH,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
およびRは,それぞれの場合に独立して,水素,フルオロおよび低級アルキルからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,−OH,−NH,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
およびRは,独立して,水素または低級アルキルであり,ここで,低級アルキルは,フルオロ,−OH,−NH,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
は,水素,低級アルキル,フェニル,5−7員の単環のヘテロアリール,3−7員の単環のシクロアルキル,および5−7員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され,ここで,フェニル,単環のヘテロアリール,単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは,ハロゲン,−OH,−NH,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,低級アルキルは,フルオロ,−OH,−NH,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,Rが低級アルキルであるとき,ORのOに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり;
10およびR11は,独立して,水素,低級アルキル,フェニル,5−7員の単環のヘテロアリール,3−7員の単環のシクロアルキル,および5−7員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され,ここで,フェニル,単環のヘテロアリール,単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは,ハロゲン,−OH,−NH,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,低級アルキルは,フルオロ,−OH,−NH,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,R10および/またはR11が低級アルキルであるとき,NR1011のNに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり;または
10およびR11は,これらが結合している窒素と一緒になって,5−7員の単環のヘテロシクロアルキルまたは5または7員の窒素含有単環のヘテロアリールを形成し,ここで,単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは,ハロゲン,−OH,−NH,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
12,R13,R15,およびR16は,それぞれの場合に独立して,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよいC3−6アルケニル(ただし,R12,R13,R15,またはR16が任意に置換されていてもよいC3−6アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は,いずれかのOR12のOまたはいずれかのNR12,NR13,NR15またはNR16のNには結合していない);任意に置換されていてもよいC3−6アルキニル(ただし,R12,R13,R15,またはR16が任意に置換されていてもよいC3−6アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は,いずれかのOR12のOまたはいずれかのNR12,NR13,NR15またはNR16のNには結合していない);任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され,または
15およびR16は,これらが結合している窒素と一緒になって,5−7員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは5または7員の任意に置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールを形成し;
14は,それぞれの場合に独立して,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよいC3−6アルケニル(ただし,R14が任意に置換されていてもよいC3−6アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は,いずれかのS(O)14のSまたはいずれかのC(Z)R14のCには結合していない);任意に置換されていてもよいC3−6アルキニル(ただし,R14が任意に置換されていてもよいC3−6アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は,いずれかのS(O)14のSまたはいずれかのC(Z)R14のCには結合していない);任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
VはOまたはSであり;
nは0,1または2であり;および
mは0,1,2,3,4,または5であり,ただし,化合物は
【化44】

[式中,RはH,メチルまたはエチルである]
ではない]
を有する化合物。
【請求項2】
Wは,−O−CR−,−CHR−,または−(CR−である,請求項1記載の化合物。
【請求項3】
Lは−O−または-S(O)−である,請求項2記載の化合物。
【請求項4】
Arは,フェニルまたは単環のヘテロアリールである,請求項3記載の化合物。
【請求項5】
Arは,フェニル,ピリジニル,ピリミジニル,ピラゾリル,イミダゾリル,チアゾリル,イソチアゾリル,オキサゾリル,またはイソオキサゾリルである,請求項4記載の化合物。
【請求項6】
Arは,フェニル,ピリジニル,ピリミジニルまたはピラゾリルである,請求項5記載の化合物。
【請求項7】
Wは−CH−である,請求項1記載の化合物。
【請求項8】
下記:
【化45】

そのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体および異性体,
[式中,
45は,水素,クロロ,メチル,またはメトキシであり;
46は,−C(O)OR47,−C(O)NR4849,およびカルボン酸イソスターからなる群より選択され;
47は,水素,低級アルキル,フェニル,5−7員の単環のヘテロアリール,3−7員の単環のシクロアルキル,および5−7員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され,ここで,フェニル,単環のヘテロアリール,単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは,ハロゲン,−OH,−NH,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,低級アルキルは,フルオロ,−OH,−NH,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,R47が低級アルキルであるとき,OR47のOに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり;
48およびR49は,独立して,水素,低級アルキル,フェニル,5−7員の単環のヘテロアリール,3−7員の単環のシクロアルキル,および5−7員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され,ここで,フェニル,単環のヘテロアリール,単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは,ハロゲン,−OH,−NH,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,低級アルキルは,フルオロ,−OH,−NH,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,R48および/またはR49が低級アルキルであるとき,NR4849のNに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり;または
48およびR49は,これらが結合している窒素と一緒になって,5−7員の単環のヘテロシクロアルキルまたは5または7員の窒素含有単環のヘテロアリールを形成し,ここで,単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは,ハロゲン,−OH,−NH,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Arは以下:
【化46】

[式中,
【化47】

は,Arの化合物への結合点を示す]
からなる群より選択され;
51,R52,R53,R54,R55,R58およびR59は,独立して,水素,フルオロ,クロロ,C1−3アルキル,フルオロ置換C1−3アルキル,C1−3アルコキシ,フルオロ置換C1−3アルコキシ,およびベンジルオキシからなる群より選択され;
56,R57,R63およびR65は,独立して,水素,フルオロ,C1−3アルキル,フルオロ置換C1−3アルキル,C1−3アルコキシ,フルオロ置換C1−3アルコキシ,およびベンジルオキシからなる群より選択され;
60,R61およびR62は,独立して,水素,C1−3アルキル,フルオロ置換C1−3アルキル,C1−3アルコキシ,フルオロ置換C1−3アルコキシ,およびベンジルオキシからなる群より選択され;および
64は,低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルである]
の構造を有する,請求項7記載の化合物。
【請求項9】
下記の構造:
【化48】

そのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体および異性体,
[式中,
66は水素またはメトキシであり;
67は,−C(O)OR68,−C(O)NR6970,およびカルボン酸イソスターからなる群より選択され;
68は,水素,低級アルキル,フェニル,5−7員の単環のヘテロアリール,3−7員の単環のシクロアルキル,および5−7員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され,ここで,フェニル,単環のヘテロアリール,単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは,ハロゲン,−OH,−NH,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,低級アルキルは,フルオロ,−OH,−NH,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,R68が低級アルキルであるとき,OR68のOに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり;
69およびR70は,独立して,水素,低級アルキル,フェニル,5−7員の単環のヘテロアリール,3−7員の単環のシクロアルキル,および5−7員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され,ここで,フェニル,単環のヘテロアリール,単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは,ハロゲン,−OH,−NH,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,低級アルキルは,フルオロ,−OH,−NH,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,R69および/またはR70が低級アルキルであるとき,NR6970のNに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり;または
69およびR70は,これらが結合している窒素と一緒になって,5−7員の単環のヘテロシクロアルキルまたは5または7員の窒素含有単環のヘテロアリールを形成し,ここで,単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは,ハロゲン,−OH,−NH,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Arは以下:
【化49】

[式中,
【化50】

は,Arの化合物への結合点を示す]
からなる群より選択され;
71,R72,R73,R74,R75,R78およびR79は,独立して,水素,フルオロ,クロロ,C1−3アルキル,フルオロ置換C1−3アルキル,C1−3アルコキシ,フルオロ置換C1−3アルコキシ,およびベンジルオキシからなる群より選択され;
76,R77,R83およびR85は,独立して,水素,フルオロ,C1−3アルキル,フルオロ置換C1−3アルキル,C1−3アルコキシ,フルオロ置換C1−3アルコキシ,およびベンジルオキシからなる群より選択され;
80,R81およびR82は,独立して,水素,C1−3アルキル,フルオロ置換C1−3アルキル,C1−3アルコキシ,フルオロ置換C1−3アルコキシ,およびベンジルオキシからなる群より選択され;および
84は,低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルである]
を有する,請求項7記載の化合物。
【請求項10】
薬学的に許容しうる担体;および
請求項1−9のいずれかに記載の化合物
を含む組成物。
【請求項11】
PPAR調節が治療上の有益性を与える疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者を治療する方法であって,前記被験者に有効量の請求項1−9のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項12】
PPAR調節が治療上の有益性を与える疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者を治療する方法であって,前記被験者に有効量の請求項10記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項13】
前記化合物は,ヒトへの投与について認可されている,請求項11記載の方法。
【請求項14】
前記疾病または状態はPPAR媒介性疾病または状態である,請求項11記載の方法。
【請求項15】
前記疾病または状態は,肥満,体重過多状態,過食症,神経性食欲不振,高脂血症,脂質異常症,低アルファリポ蛋白質血症,高トリグリセリド血症,高コレステロール血症,低HDL,代謝症候群,II型糖尿病,I型糖尿病,高インスリン血症,グルコース耐性障害,インスリン耐性,ニューロパシー,腎症,網膜症,糖尿病性足潰瘍,膀胱機能不全,腸管機能不全,横隔膜機能不全,白内障,高血圧症,冠動脈性心疾患,心不全,鬱血性心不全,アテローム性動脈硬化症,動脈硬化症,卒中,脳血管疾患,心筋梗塞,末梢血管疾患,白斑,ブドウ膜炎,視神経炎,落葉状天疱瘡,類天疱瘡,封入体筋炎,多発性筋炎,皮膚筋炎,強皮症,グレーヴズ病,橋本病,慢性移植片対宿主疾患,強直性脊椎炎,慢性関節リウマチ,炎症性腸疾患,全身性エリテマトーデス,シェーグレン症候群,多発性硬化症,喘息,慢性閉塞性肺疾患,多嚢胞性腎臓疾患,多嚢胞性卵巣症候群,膵炎,腎炎,肝炎,耳炎,口内炎,静脈洞炎,動脈炎,側頭動脈炎,巨細胞性動脈炎,リウマチ性多発性筋痛,湿疹,乾癬,皮膚炎,創傷治癒障害,アルツハイマー病,パーキンソン病,筋萎縮性側索硬化症,脊髄傷害,脱髄疾患,血栓症,胃食道逆流,虫垂炎,憩室炎,胃腸潰瘍,腸閉塞症,運動疾患,大腸または小腸の梗塞,腎機能不全,勃起障害,尿失禁,神経因性膀胱障害,眼性炎症,結膜炎,角結膜炎,角膜炎症,眼乾燥症候群,黄斑変性,病的新生血管形成,ライム病,HCV感染,HIV感染,ヘリコバクター・ピロリ感染,脳炎,髄膜炎,神経障害性痛み,炎症性痛み,慢性痛み症候群,線維筋痛,不妊症,乳癌および甲状腺癌からなる群より選択される,請求項11記載の方法。
【請求項16】
請求項1−9のいずれかに記載の化合物を含むキット。
【請求項17】
請求項10記載の組成物を含むキット。
【請求項18】
さらに,前記化合物がヒトへの投与について認可されていることを示す書面を含む,請求項16記載のキット。
【請求項19】
前記化合物は,肥満,体重過多状態,過食症,神経性食欲不振,高脂血症,脂質異常症,低アルファリポ蛋白質血症,高トリグリセリド血症,高コレステロール血症,低HDL,代謝症候群,II型糖尿病,I型糖尿病,高インスリン血症,グルコース耐性障害,インスリン耐性,ニューロパシー,腎症,網膜症,糖尿病性足潰瘍,膀胱機能不全,腸管機能不全,横隔膜機能不全,白内障,高血圧症,冠動脈性心疾患,心不全,鬱血性心不全,アテローム性動脈硬化症,動脈硬化症,卒中,脳血管疾患,心筋梗塞,末梢血管疾患,白斑,ブドウ膜炎,視神経炎,落葉状天疱瘡,類天疱瘡,封入体筋炎,多発性筋炎,皮膚筋炎,強皮症,グレーヴズ病,橋本病,慢性移植片対宿主疾患,強直性脊椎炎,慢性関節リウマチ,炎症性腸疾患,全身性エリテマトーデス,シェーグレン症候群,多発性硬化症,喘息,慢性閉塞性肺疾患,多嚢胞性腎臓疾患,多嚢胞性卵巣症候群,膵炎,腎炎,肝炎,耳炎,口内炎,静脈洞炎,動脈炎,側頭動脈炎,巨細胞性動脈炎,リウマチ性多発性筋痛,湿疹,乾癬,皮膚炎,創傷治癒障害,アルツハイマー病,パーキンソン病,筋萎縮性側索硬化症,脊髄傷害,脱髄疾患,血栓症,胃食道逆流,虫垂炎,憩室炎,胃腸潰瘍,腸閉塞症,運動疾患,大腸または小腸の梗塞,腎機能不全,勃起障害,尿失禁,神経因性膀胱障害,眼性炎症,結膜炎,角結膜炎,角膜炎症,眼乾燥症候群,黄斑変性,病的新生血管形成,ライム病,HCV感染,HIV感染,ヘリコバクター・ピロリ感染,脳炎,髄膜炎,神経障害性痛み,炎症性痛み,慢性痛み症候群,線維筋痛,不妊症,乳癌および甲状腺癌からなる群より選択される適応症の治療用に認可されている,請求項16記載のキット。



【公表番号】特表2010−520303(P2010−520303A)
【公表日】平成22年6月10日(2010.6.10)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−552868(P2009−552868)
【出願日】平成20年3月5日(2008.3.5)
【国際出願番号】PCT/US2008/055952
【国際公開番号】WO2008/109697
【国際公開日】平成20年9月12日(2008.9.12)
【出願人】(505324881)プレキシコン,インコーポレーテッド (27)
【Fターム(参考)】