ＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＤｅａｔｈ１（ＰＤ−１）に対するヒトモノクローナル抗体および抗ＰＤ−１抗体単独または他の免疫療法と併用した癌治療方法
【課題】高親和性でＰｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ １（ＰＤ−１）に特異的に結合する単離モノクローナル抗体、特に、ヒトモノクローナル抗体を提供する。
【解決手段】特定のアミノ酸配列からなるヒト重鎖及び軽鎖可変領域を含む参考抗体とＰＤ−１に対する結合について交差競合する単離ヒトモノクローナル抗体またはその結合部分。抗体を含む免疫複合物、二重特異性分子および薬剤組成物を調製することにより、ＰＤ−１検出方法ならびに癌および感染性疾患を含む様々な疾患を治療することが可能となる。さらに、抗ＣＴＬＡ−４および抗ＰＤ−１抗体の併用のような併用免疫療法を用いて癌のような高増殖性疾患を治療することも可能となる。このような抗体のそれぞれによる治療に関連した有害事象を改変する。
【解決手段】特定のアミノ酸配列からなるヒト重鎖及び軽鎖可変領域を含む参考抗体とＰＤ−１に対する結合について交差競合する単離ヒトモノクローナル抗体またはその結合部分。抗体を含む免疫複合物、二重特異性分子および薬剤組成物を調製することにより、ＰＤ−１検出方法ならびに癌および感染性疾患を含む様々な疾患を治療することが可能となる。さらに、抗ＣＴＬＡ−４および抗ＰＤ−１抗体の併用のような併用免疫療法を用いて癌のような高増殖性疾患を治療することも可能となる。このような抗体のそれぞれによる治療に関連した有害事象を改変する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗体がＰＤ−１に結合しかつ当該抗体が下記の性質の少なくともひとつを示す単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（ａ）ＫＤが１×１０−７Ｍ以下でヒトＰＤ−１に結合する。
（ｂ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない。
（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を上昇させる。
（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増加させる。
（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてインターロイキン−２（ＩＬ−２）分泌を増加させる。
【請求項２】
ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプの全長抗体である請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
抗体断片または一重鎖抗体である請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
抗体がＫＤ５×１０−８Ｍ以下でヒトＰＤ−１に結合する請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
抗体がＫＤ１×１０−８Ｍ以下でヒトＰＤ−１に結合する請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
抗体がＫＤ５×１０−９Ｍ以下でヒトＰＤ−１に結合する請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
抗体がＫＤ１×１０−８Ｍ〜ＫＤ１×１０−１０ＭでヒトＰＤ−１に結合する請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
抗体が、
（ａ）配列番号１、２、３、４、５、６および７から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号８、９、１０、１１、１２、１３および１４から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域
を含む参考抗体とＰＤ−１に対する結合について交差競合する単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項９】
ヒト重鎖可変領域が配列番号１のアミノ酸配列を含み、ヒト軽鎖可変領域が配列番号８のアミノ酸配列を含む請求項８に記載の抗体。
【請求項１０】
ヒト重鎖可変領域が配列番号２のアミノ酸配列を含み、ヒト軽鎖可変領域が配列番号９のアミノ酸配列を含む請求項８に記載の抗体。
【請求項１１】
ヒト重鎖可変領域が配列番号３のアミノ酸配列を含み、ヒト軽鎖可変領域が配列番号１０のアミノ酸配列を含む請求項８に記載の抗体。
【請求項１２】
ヒト重鎖可変領域が配列番号４のアミノ酸配列を含み、ヒト軽鎖可変領域が配列番号１１のアミノ酸配列を含む請求項８に記載の抗体。
【請求項１３】
ヒト重鎖可変領域が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ヒト軽鎖可変領域が配列番号１２のアミノ酸配列を含む請求項８に記載の抗体。
【請求項１４】
ヒト重鎖可変領域が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ヒト軽鎖可変領域が配列番号１３のアミノ酸配列を含む請求項８に記載の抗体。
【請求項１５】
ヒト重鎖可変領域が配列番号７のアミノ酸配列を含み、ヒト軽鎖可変領域が配列番号１４のアミノ酸配列を含む請求項８に記載の抗体。
【請求項１６】
ヒトＶＨ３−３３遺伝子の産物であるかまたはそれに由来する重鎖可変領域を含み、抗体が特異的にＰＤ−１に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１７】
ヒトＶＨ４−３９遺伝子の産物であるかまたはそれに由来する重鎖可変領域を含み、抗体が特異的にＰＤ−１に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１８】
ヒトＶＫＬ６遺伝子の産物であるかまたはそれに由来する軽鎖可変領域を含み、抗体が特異的にＰＤ−１に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１９】
ヒトＶＫＬ１５遺伝子の産物であるかまたはそれに由来する軽鎖可変領域を含み、抗体が特異的にＰＤ−１に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２０】
（ａ）ヒトＶＨ３−３３遺伝子の重鎖可変領域および
（ｂ）ヒトＶＫＬ６遺伝子の軽鎖可変領域
を含み、抗体が特異的にＰＤ−１に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２１】
（ａ）ヒトＶＨ４−３９遺伝子の重鎖可変領域および
（ｂ）ヒトＶＫＬ１５遺伝子の軽鎖可変領域
を含み、抗体が特異的にＰＤ−１に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２２】
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、
（ａ）当該重鎖可変領域ＣＤＲ３配列が、配列番号２９、３０、３１、３２、３３、３４および３５ならびにその保存的修飾体から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含み、
（ｂ）当該軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列は、配列番号５０、５１、５２、５３、５４、５５および５６ならびにその保存的修飾体から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含み、
（ｃ）抗体が特異的にＰＤ−１に結合する、
単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２３】
重鎖可変領域ＣＤＲ２配列が、配列番号２２、２３、２４、２５、２６、２７および２８ならびにその保存的修飾体から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列が、配列番号４３、４４、４５、４６、４７、４８および４９ならびにその保存的修飾体から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む請求項２２に記載の抗体。
【請求項２４】
重鎖可変領域ＣＤＲ１配列が、配列番号１５、１６、１７、１８、１９、２０および２１ならびにその保存的修飾体から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列が、配列番号３６、３７、３８、３９、４０、４１および４２ならびにその保存的修飾体から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む請求項２３に記載の抗体。
【請求項２５】
重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
（ａ）当該重鎖可変領域が、配列番号１、２、３、４、５、６および７から構成される群から選択されたアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、
（ｂ）当該軽鎖可変領域が、配列番号８、９、１０、１１、１２、１３および１４から構成される群から選択されたアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、
（ｃ）抗体がＫＤ１×１０−７Ｍ以下でヒトＰＤ−１に結合し、
（ｄ）抗体がヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに対して実質的に結合しない、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２６】
さらに、抗体が下記の性質の少なくとも一つを有する請求項２５に記載の抗体。
（ａ）抗体が混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を上昇させる。
（ｂ）抗体がＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増大させる。
（ｃ）抗体がＭＬＲアッセイにおいてインターロイキン−２（ＩＬ−２）分泌を増大させる。
【請求項２７】
（ａ）配列番号１５、１６、１７、１８、１９、２０および２１から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２２、２３、２４、２５、２６、２７および２８から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号２９、３０、３１、３２、３３、３４および３５から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３６、３７、３８、３９、４０、４１および４２から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４３、４４、４５、４６、４７、４８および４９から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２ならびに
（ｆ）配列番号５０、５１、５２、５３、５４、５５および５６から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含み、抗体がＰＤ−１と特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２８】
（ａ）配列番号１５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号２９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む請求項２７に記載の抗体。
【請求項２９】
（ａ）配列番号１６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む請求項２７に記載の抗体。
【請求項３０】
（ａ）配列番号１７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む請求項２７に記載の抗体。
【請求項３１】
（ａ）配列番号１８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む請求項２７に記載の抗体。
【請求項３２】
（ａ）配列番号１９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む請求項２７に記載の抗体。
【請求項３３】
（ａ）配列番号２０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む請求項２７に記載の抗体。
【請求項３４】
（ａ）配列番号２１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む請求項２７に記載の抗体。
【請求項３５】
（ａ）配列番号１、２、３、４、５、６および７から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号８、９、１０、１１、１２、１３および１４から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含み抗体が、ＰＤ−１に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項３６】
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む請求項３５に記載の抗体。
【請求項３７】
（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む請求項３５に記載の抗体。
【請求項３８】
（ａ）配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む請求項３５に記載の抗体。
【請求項３９】
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む請求項３５に記載の抗体。
【請求項４０】
（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む請求項３５に記載の抗体。
【請求項４１】
（ａ）配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む請求項３５に記載の抗体。
【請求項４２】
（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む請求項３５に記載の抗体。
【請求項４３】
請求項１〜３６のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合部分と薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項４４】
治療剤に連結させた、請求項１〜３６のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合部分を含む免疫複合体。
【請求項４５】
請求項４４に記載の免疫複合体および薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項４６】
治療剤がサイトトキシンである請求項４４に記載の免疫複合体。
【請求項４７】
請求項４６に記載の免疫複合体および薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項４８】
治療剤が放射性同位元素である請求項４４に記載の免疫複合体。
【請求項４９】
請求項４８に記載の免疫複合体および薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項５０】
請求項１〜３６のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合部分を含み、当該抗体またはその抗原結合部分とは異なる結合特異性を有する第２の機能分子を連結させた二重特異性分子。
【請求項５１】
請求項５０に記載の二重特異性分子と薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項５２】
請求項１〜３６のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合部分をコードする単離核酸分子。
【請求項５３】
請求項５２に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
【請求項５４】
請求項５３に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項５５】
請求項１〜３６のいずれかに記載の抗体を発現し、ヒト免疫グロブリン重鎖および軽鎖導入遺伝子を含む形質転換マウス。
【請求項５６】
前記抗体を産生する、請求項５５に記載のマウスから調製したハイブリドーマ。
【請求項５７】
請求項１〜３６のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合部分を被験者における免疫応答を調節するように当該被験者に対して投与することを特徴とする、当該被験者における免疫応答調節方法。
【請求項５８】
被験者に対して治療有効量の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を投与することを特徴とする、当該被験者における腫瘍細胞増殖阻害方法。
【請求項５９】
抗体がキメラ抗体である請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
抗体がヒト化抗体である請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
抗体が完全ヒト型抗体である請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
腫瘍細胞が、メラノーマ、腎癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌および肺癌から選択される癌細胞である請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
腫瘍細胞が、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚または眼窩内悪性メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管のカルシノーマ、子宮内膜カルシノーマ、子宮頚部カルシノーマ、膣カルシノーマ、外陰部カルシノーマ、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、小児固形癌、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎盂カルシノーマ、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍新脈管形成、脊椎腫瘍、脳幹グリオーム、脳下垂体アデノーマ、カポシ肉腫、扁平上皮癌、扁平細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベスト誘発癌類を含む環境誘発癌および上記癌の組み合わせからなる群から選択された癌細胞である請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
腫瘍細胞増殖阻害に有効量の請求項１〜３６のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合部分を被験者に投与することを特徴とする、当該被験者において腫瘍細胞増殖阻害方法。
【請求項６５】
請求項１〜３６のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合部分を被験者に投与し、当該被験者の感染症が治療されることを特徴とする、当該被験者における感染症治療方法。
【請求項６６】
感染症が、ＨＩＶ、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リューシュマニア、肝炎ウイルス（Ａ、Ｂ、＆Ｃ）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ、およびＣＭＶ、エプスタインバーウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス類、エコーウイルス類、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器シンシチウムウイルス、おたふくかぜウイルス、ロタウイルス、はしかウイルス、風疹ウイルス、パロボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルスおよびアルボウイルス脳炎ウイルスによる病原性感染、菌類クラミジア、リケッチアバクテリア、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、ニューモコッカス、髄膜炎菌およびコノコッカス、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、テタヌス、ボツリズム、炭素菌、ペスト、レプトスピラ症、およびライムス病菌による病原性感染、真菌類カンジダ（アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリス等）、クリプトコッカスネオフォルマンス、アスパルギルス（フミガツス、ニゲル等）、ムコラレス属（ムコル、アブスディア、リゾファス）、スポロスリックスシェンキ、ブラストマイセスデルマチチディス、パラコッキジオイデスブラシリエンシス、コッキジオイデスイミチスおよびヒストプラズマカプスラツムによる病原性感染、および赤痢アメーバ寄生体、大腸バランチジウム、ナエグレリアファウレリ、アカンテャモエーバ種、ジアルジアランビア、クリプトスポリジウム種、ニューモシスチスカリニ、プラスモディウムビバックス、バベシアミクロチ、トリパノゾーマブルーセイ、クルーズトリペゾーマ、リューシュマニアドノヴァニ、トキシプラズマゴンジおよびブラジル鉤虫による病原性感染からなる群から選択される請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
（ｉ）抗原および（ｉｉ）請求項１〜３６のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合部分を被験者に対して投与し、当該被験者における当該抗原に対する免疫応答を増強させることを含む、当該被験者における当該抗原に対する免疫応答増強方法。
【請求項６８】
抗原が、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌性抗原または病原体からの抗原である請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
（ａ）被験者に抗ＰＤ−１抗体を投与すること、および
（ｂ）当該被験者に抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与すること
を含む高増殖性疾患治療方法。
【請求項７０】
抗ＰＤ−１抗体が治療量以下で投与される請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
抗ＣＴＬＡ−４抗体が治療量以下で投与される請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が、それぞれ治療量以下で投与される請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が、順次投与される請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
抗ＰＤ−１抗体が抗ＣＴＬＡ−４抗体の前に投与される請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
抗ＣＴＬＡ−４抗体が抗ＰＤ−１抗体の前に投与される請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が同時に投与される請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が単一組成物として混合され同時投与される請求項７３に記載の方法。
【請求項７８】
（ａ）抗ＰＤ−１抗体と薬学的に許容できる担体を含む組成物および
（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体と薬学的に許容できる担体を含む組成物を被験者に投与することを含む請求項７３記載の方法。
【請求項７９】
高増殖性疾患が癌である請求項６９〜７８のいずれかに記載の方法。
【請求項８０】
癌が結腸癌である請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
被験者がヒトである請求項６８〜７９のいずれかに記載の方法。
【請求項８２】
抗ＰＤ−１抗体がヒト配列抗体である請求項６８〜７９のいずれかに記載の方法。
【請求項８３】
抗ＰＤ−１ヒト配列抗体がモノクローナル抗体である請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
抗ＰＤ−１ヒト配列モノクローナル抗体が、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３または５Ｆ４である請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
抗ＣＴＬＡ−４抗体がヒト配列抗体である請求項６８〜７９のいずれかに記載の方法。
【請求項８６】
抗ＣＴＬＡ−４ヒト配列抗体がモノクローナル抗体である請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
抗ＣＴＬＡ−４ヒト配列モノクローナル抗体が、１０Ｄ１（ＭＤＸ−０１０）である請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
（ａ）抗ＰＤ−１抗体を被験者に投与すること、および
（ｂ）治療量以下の抗ＣＴＬＡ−４抗体を当該被験者に投与すること
を含む高増殖性疾患治療に関連した有害事象を免疫刺激剤により改変する方法。
【請求項８９】
抗ＰＤ−１抗体が、治療量以下で投与される請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が、順次投与される請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
抗ＰＤ−１抗体が抗ＣＴＬＡ−４抗体の前に投与される請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
抗ＣＴＬＡ−４抗体が抗ＰＤ−１抗体の前に投与される請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が同時に投与される請求項８８に記載の方法。
【請求項９４】
抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が単一組成物として混合され同時に投与される請求項８８記載の方法。
【請求項９５】
（ａ）抗ＰＤ−１抗体と薬学的に許容できる担体を含む組成物および
（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体と薬学的に許容できる担体を含む組成物
を被験者に投与することを含む請求項に８８記載の方法。
【請求項９６】
高増殖性疾患が癌である請求項８８〜９５のいずれかに記載の方法。
【請求項９７】
癌が結腸癌である請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
被験者がヒトである請求項８８〜９５のいずれかに記載の方法。
【請求項９９】
抗ＰＤ−１抗体がヒト配列抗体である請求項８８〜９５のいずれかに記載の方法。
【請求項１００】
抗ＰＤ−１ヒト配列抗体がモノクローナル抗体である請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
抗ＰＤ−１ヒト配列モノクローナル抗体が、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３または５Ｆ４である請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
抗ＣＴＬＡ−４抗体がヒト配列抗体である請求項８８〜９５のいずれかに記載の方法。
【請求項１０３】
抗ＣＴＬＡ−４ヒト配列抗体がモノクローナル抗体である請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
抗ＣＴＬＡ−４ヒト配列モノクローナル抗体が、１０Ｄ１（ＭＤＸ−０１０）である請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
（ａ）（ｉ）配列番号１５、１６、１７、１８、１９、２０および２１から構成される群から選択されるＣＤＲ１配列、配列番号２２、２３、２４、２５、２６、２７および２８から構成される群から選択されるＣＤＲ２配列、および配列番号２９、３０、３１、３２、３３、３４および３５から構成される群から選択されるＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域抗体配列または（ｉｉ）配列番号３６、３７、３８、３９、４０、４１および４２から構成される群から選択されるＣＤＲ１配列、配列番号４３、４４、４５、４６、４７、４８および４９から構成される群から選択されるＣＤＲ２配列、および配列番号５０、５１、５２、５３、５４、５５および５６から構成される群から選択されるＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域抗体配列を提供すること、
（ｂ）重鎖可変領域抗体配列および軽鎖可変領域抗体配列から選択した少なくとも１個の可変領域抗体配列内部の少なくとも１個のアミノ酸残基を改変し、少なくとも１個の改変抗体配列を作成すること、および
（ｃ）前記改変抗体配列をタンパク質として発現させること
を含む、抗ＰＤ−１抗体調製方法。
【請求項１】
抗体がＰＤ−１に結合しかつ当該抗体が下記の性質の少なくともひとつを示す単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（ａ）ＫＤが１×１０−７Ｍ以下でヒトＰＤ−１に結合する。
（ｂ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない。
（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を上昇させる。
（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増加させる。
（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてインターロイキン−２（ＩＬ−２）分泌を増加させる。
【請求項２】
ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプの全長抗体である請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
抗体断片または一重鎖抗体である請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
抗体がＫＤ５×１０−８Ｍ以下でヒトＰＤ−１に結合する請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
抗体がＫＤ１×１０−８Ｍ以下でヒトＰＤ−１に結合する請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
抗体がＫＤ５×１０−９Ｍ以下でヒトＰＤ−１に結合する請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
抗体がＫＤ１×１０−８Ｍ〜ＫＤ１×１０−１０ＭでヒトＰＤ−１に結合する請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
抗体が、
（ａ）配列番号１、２、３、４、５、６および７から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号８、９、１０、１１、１２、１３および１４から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域
を含む参考抗体とＰＤ−１に対する結合について交差競合する単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項９】
ヒト重鎖可変領域が配列番号１のアミノ酸配列を含み、ヒト軽鎖可変領域が配列番号８のアミノ酸配列を含む請求項８に記載の抗体。
【請求項１０】
ヒト重鎖可変領域が配列番号２のアミノ酸配列を含み、ヒト軽鎖可変領域が配列番号９のアミノ酸配列を含む請求項８に記載の抗体。
【請求項１１】
ヒト重鎖可変領域が配列番号３のアミノ酸配列を含み、ヒト軽鎖可変領域が配列番号１０のアミノ酸配列を含む請求項８に記載の抗体。
【請求項１２】
ヒト重鎖可変領域が配列番号４のアミノ酸配列を含み、ヒト軽鎖可変領域が配列番号１１のアミノ酸配列を含む請求項８に記載の抗体。
【請求項１３】
ヒト重鎖可変領域が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ヒト軽鎖可変領域が配列番号１２のアミノ酸配列を含む請求項８に記載の抗体。
【請求項１４】
ヒト重鎖可変領域が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ヒト軽鎖可変領域が配列番号１３のアミノ酸配列を含む請求項８に記載の抗体。
【請求項１５】
ヒト重鎖可変領域が配列番号７のアミノ酸配列を含み、ヒト軽鎖可変領域が配列番号１４のアミノ酸配列を含む請求項８に記載の抗体。
【請求項１６】
ヒトＶＨ３−３３遺伝子の産物であるかまたはそれに由来する重鎖可変領域を含み、抗体が特異的にＰＤ−１に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１７】
ヒトＶＨ４−３９遺伝子の産物であるかまたはそれに由来する重鎖可変領域を含み、抗体が特異的にＰＤ−１に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１８】
ヒトＶＫＬ６遺伝子の産物であるかまたはそれに由来する軽鎖可変領域を含み、抗体が特異的にＰＤ−１に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１９】
ヒトＶＫＬ１５遺伝子の産物であるかまたはそれに由来する軽鎖可変領域を含み、抗体が特異的にＰＤ−１に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２０】
（ａ）ヒトＶＨ３−３３遺伝子の重鎖可変領域および
（ｂ）ヒトＶＫＬ６遺伝子の軽鎖可変領域
を含み、抗体が特異的にＰＤ−１に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２１】
（ａ）ヒトＶＨ４−３９遺伝子の重鎖可変領域および
（ｂ）ヒトＶＫＬ１５遺伝子の軽鎖可変領域
を含み、抗体が特異的にＰＤ−１に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２２】
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、
（ａ）当該重鎖可変領域ＣＤＲ３配列が、配列番号２９、３０、３１、３２、３３、３４および３５ならびにその保存的修飾体から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含み、
（ｂ）当該軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列は、配列番号５０、５１、５２、５３、５４、５５および５６ならびにその保存的修飾体から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含み、
（ｃ）抗体が特異的にＰＤ−１に結合する、
単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２３】
重鎖可変領域ＣＤＲ２配列が、配列番号２２、２３、２４、２５、２６、２７および２８ならびにその保存的修飾体から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列が、配列番号４３、４４、４５、４６、４７、４８および４９ならびにその保存的修飾体から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む請求項２２に記載の抗体。
【請求項２４】
重鎖可変領域ＣＤＲ１配列が、配列番号１５、１６、１７、１８、１９、２０および２１ならびにその保存的修飾体から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列が、配列番号３６、３７、３８、３９、４０、４１および４２ならびにその保存的修飾体から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む請求項２３に記載の抗体。
【請求項２５】
重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
（ａ）当該重鎖可変領域が、配列番号１、２、３、４、５、６および７から構成される群から選択されたアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、
（ｂ）当該軽鎖可変領域が、配列番号８、９、１０、１１、１２、１３および１４から構成される群から選択されたアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、
（ｃ）抗体がＫＤ１×１０−７Ｍ以下でヒトＰＤ−１に結合し、
（ｄ）抗体がヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに対して実質的に結合しない、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２６】
さらに、抗体が下記の性質の少なくとも一つを有する請求項２５に記載の抗体。
（ａ）抗体が混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を上昇させる。
（ｂ）抗体がＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増大させる。
（ｃ）抗体がＭＬＲアッセイにおいてインターロイキン−２（ＩＬ−２）分泌を増大させる。
【請求項２７】
（ａ）配列番号１５、１６、１７、１８、１９、２０および２１から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２２、２３、２４、２５、２６、２７および２８から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号２９、３０、３１、３２、３３、３４および３５から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３６、３７、３８、３９、４０、４１および４２から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４３、４４、４５、４６、４７、４８および４９から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２ならびに
（ｆ）配列番号５０、５１、５２、５３、５４、５５および５６から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含み、抗体がＰＤ−１と特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２８】
（ａ）配列番号１５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号２９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む請求項２７に記載の抗体。
【請求項２９】
（ａ）配列番号１６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む請求項２７に記載の抗体。
【請求項３０】
（ａ）配列番号１７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む請求項２７に記載の抗体。
【請求項３１】
（ａ）配列番号１８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む請求項２７に記載の抗体。
【請求項３２】
（ａ）配列番号１９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む請求項２７に記載の抗体。
【請求項３３】
（ａ）配列番号２０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む請求項２７に記載の抗体。
【請求項３４】
（ａ）配列番号２１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む請求項２７に記載の抗体。
【請求項３５】
（ａ）配列番号１、２、３、４、５、６および７から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号８、９、１０、１１、１２、１３および１４から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含み抗体が、ＰＤ−１に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項３６】
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む請求項３５に記載の抗体。
【請求項３７】
（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む請求項３５に記載の抗体。
【請求項３８】
（ａ）配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む請求項３５に記載の抗体。
【請求項３９】
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む請求項３５に記載の抗体。
【請求項４０】
（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む請求項３５に記載の抗体。
【請求項４１】
（ａ）配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む請求項３５に記載の抗体。
【請求項４２】
（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む請求項３５に記載の抗体。
【請求項４３】
請求項１〜３６のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合部分と薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項４４】
治療剤に連結させた、請求項１〜３６のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合部分を含む免疫複合体。
【請求項４５】
請求項４４に記載の免疫複合体および薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項４６】
治療剤がサイトトキシンである請求項４４に記載の免疫複合体。
【請求項４７】
請求項４６に記載の免疫複合体および薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項４８】
治療剤が放射性同位元素である請求項４４に記載の免疫複合体。
【請求項４９】
請求項４８に記載の免疫複合体および薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項５０】
請求項１〜３６のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合部分を含み、当該抗体またはその抗原結合部分とは異なる結合特異性を有する第２の機能分子を連結させた二重特異性分子。
【請求項５１】
請求項５０に記載の二重特異性分子と薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項５２】
請求項１〜３６のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合部分をコードする単離核酸分子。
【請求項５３】
請求項５２に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
【請求項５４】
請求項５３に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項５５】
請求項１〜３６のいずれかに記載の抗体を発現し、ヒト免疫グロブリン重鎖および軽鎖導入遺伝子を含む形質転換マウス。
【請求項５６】
前記抗体を産生する、請求項５５に記載のマウスから調製したハイブリドーマ。
【請求項５７】
請求項１〜３６のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合部分を被験者における免疫応答を調節するように当該被験者に対して投与することを特徴とする、当該被験者における免疫応答調節方法。
【請求項５８】
被験者に対して治療有効量の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を投与することを特徴とする、当該被験者における腫瘍細胞増殖阻害方法。
【請求項５９】
抗体がキメラ抗体である請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
抗体がヒト化抗体である請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
抗体が完全ヒト型抗体である請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
腫瘍細胞が、メラノーマ、腎癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌および肺癌から選択される癌細胞である請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
腫瘍細胞が、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚または眼窩内悪性メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管のカルシノーマ、子宮内膜カルシノーマ、子宮頚部カルシノーマ、膣カルシノーマ、外陰部カルシノーマ、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、小児固形癌、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎盂カルシノーマ、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍新脈管形成、脊椎腫瘍、脳幹グリオーム、脳下垂体アデノーマ、カポシ肉腫、扁平上皮癌、扁平細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベスト誘発癌類を含む環境誘発癌および上記癌の組み合わせからなる群から選択された癌細胞である請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
腫瘍細胞増殖阻害に有効量の請求項１〜３６のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合部分を被験者に投与することを特徴とする、当該被験者において腫瘍細胞増殖阻害方法。
【請求項６５】
請求項１〜３６のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合部分を被験者に投与し、当該被験者の感染症が治療されることを特徴とする、当該被験者における感染症治療方法。
【請求項６６】
感染症が、ＨＩＶ、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リューシュマニア、肝炎ウイルス（Ａ、Ｂ、＆Ｃ）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ、およびＣＭＶ、エプスタインバーウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス類、エコーウイルス類、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器シンシチウムウイルス、おたふくかぜウイルス、ロタウイルス、はしかウイルス、風疹ウイルス、パロボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルスおよびアルボウイルス脳炎ウイルスによる病原性感染、菌類クラミジア、リケッチアバクテリア、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、ニューモコッカス、髄膜炎菌およびコノコッカス、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、テタヌス、ボツリズム、炭素菌、ペスト、レプトスピラ症、およびライムス病菌による病原性感染、真菌類カンジダ（アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリス等）、クリプトコッカスネオフォルマンス、アスパルギルス（フミガツス、ニゲル等）、ムコラレス属（ムコル、アブスディア、リゾファス）、スポロスリックスシェンキ、ブラストマイセスデルマチチディス、パラコッキジオイデスブラシリエンシス、コッキジオイデスイミチスおよびヒストプラズマカプスラツムによる病原性感染、および赤痢アメーバ寄生体、大腸バランチジウム、ナエグレリアファウレリ、アカンテャモエーバ種、ジアルジアランビア、クリプトスポリジウム種、ニューモシスチスカリニ、プラスモディウムビバックス、バベシアミクロチ、トリパノゾーマブルーセイ、クルーズトリペゾーマ、リューシュマニアドノヴァニ、トキシプラズマゴンジおよびブラジル鉤虫による病原性感染からなる群から選択される請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
（ｉ）抗原および（ｉｉ）請求項１〜３６のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合部分を被験者に対して投与し、当該被験者における当該抗原に対する免疫応答を増強させることを含む、当該被験者における当該抗原に対する免疫応答増強方法。
【請求項６８】
抗原が、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌性抗原または病原体からの抗原である請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
（ａ）被験者に抗ＰＤ−１抗体を投与すること、および
（ｂ）当該被験者に抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与すること
を含む高増殖性疾患治療方法。
【請求項７０】
抗ＰＤ−１抗体が治療量以下で投与される請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
抗ＣＴＬＡ−４抗体が治療量以下で投与される請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が、それぞれ治療量以下で投与される請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が、順次投与される請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
抗ＰＤ−１抗体が抗ＣＴＬＡ−４抗体の前に投与される請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
抗ＣＴＬＡ−４抗体が抗ＰＤ−１抗体の前に投与される請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が同時に投与される請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が単一組成物として混合され同時投与される請求項７３に記載の方法。
【請求項７８】
（ａ）抗ＰＤ−１抗体と薬学的に許容できる担体を含む組成物および
（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体と薬学的に許容できる担体を含む組成物を被験者に投与することを含む請求項７３記載の方法。
【請求項７９】
高増殖性疾患が癌である請求項６９〜７８のいずれかに記載の方法。
【請求項８０】
癌が結腸癌である請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
被験者がヒトである請求項６８〜７９のいずれかに記載の方法。
【請求項８２】
抗ＰＤ−１抗体がヒト配列抗体である請求項６８〜７９のいずれかに記載の方法。
【請求項８３】
抗ＰＤ−１ヒト配列抗体がモノクローナル抗体である請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
抗ＰＤ−１ヒト配列モノクローナル抗体が、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３または５Ｆ４である請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
抗ＣＴＬＡ−４抗体がヒト配列抗体である請求項６８〜７９のいずれかに記載の方法。
【請求項８６】
抗ＣＴＬＡ−４ヒト配列抗体がモノクローナル抗体である請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
抗ＣＴＬＡ−４ヒト配列モノクローナル抗体が、１０Ｄ１（ＭＤＸ−０１０）である請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
（ａ）抗ＰＤ−１抗体を被験者に投与すること、および
（ｂ）治療量以下の抗ＣＴＬＡ−４抗体を当該被験者に投与すること
を含む高増殖性疾患治療に関連した有害事象を免疫刺激剤により改変する方法。
【請求項８９】
抗ＰＤ−１抗体が、治療量以下で投与される請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が、順次投与される請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
抗ＰＤ−１抗体が抗ＣＴＬＡ−４抗体の前に投与される請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
抗ＣＴＬＡ−４抗体が抗ＰＤ−１抗体の前に投与される請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が同時に投与される請求項８８に記載の方法。
【請求項９４】
抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が単一組成物として混合され同時に投与される請求項８８記載の方法。
【請求項９５】
（ａ）抗ＰＤ−１抗体と薬学的に許容できる担体を含む組成物および
（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体と薬学的に許容できる担体を含む組成物
を被験者に投与することを含む請求項に８８記載の方法。
【請求項９６】
高増殖性疾患が癌である請求項８８〜９５のいずれかに記載の方法。
【請求項９７】
癌が結腸癌である請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
被験者がヒトである請求項８８〜９５のいずれかに記載の方法。
【請求項９９】
抗ＰＤ−１抗体がヒト配列抗体である請求項８８〜９５のいずれかに記載の方法。
【請求項１００】
抗ＰＤ−１ヒト配列抗体がモノクローナル抗体である請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
抗ＰＤ−１ヒト配列モノクローナル抗体が、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３または５Ｆ４である請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
抗ＣＴＬＡ−４抗体がヒト配列抗体である請求項８８〜９５のいずれかに記載の方法。
【請求項１０３】
抗ＣＴＬＡ−４ヒト配列抗体がモノクローナル抗体である請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
抗ＣＴＬＡ−４ヒト配列モノクローナル抗体が、１０Ｄ１（ＭＤＸ−０１０）である請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
（ａ）（ｉ）配列番号１５、１６、１７、１８、１９、２０および２１から構成される群から選択されるＣＤＲ１配列、配列番号２２、２３、２４、２５、２６、２７および２８から構成される群から選択されるＣＤＲ２配列、および配列番号２９、３０、３１、３２、３３、３４および３５から構成される群から選択されるＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域抗体配列または（ｉｉ）配列番号３６、３７、３８、３９、４０、４１および４２から構成される群から選択されるＣＤＲ１配列、配列番号４３、４４、４５、４６、４７、４８および４９から構成される群から選択されるＣＤＲ２配列、および配列番号５０、５１、５２、５３、５４、５５および５６から構成される群から選択されるＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域抗体配列を提供すること、
（ｂ）重鎖可変領域抗体配列および軽鎖可変領域抗体配列から選択した少なくとも１個の可変領域抗体配列内部の少なくとも１個のアミノ酸残基を改変し、少なくとも１個の改変抗体配列を作成すること、および
（ｃ）前記改変抗体配列をタンパク質として発現させること
を含む、抗ＰＤ−１抗体調製方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１６Ｃ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７Ａ】
【図２７Ｂ】
【図２７Ｃ】
【図２７Ｄ】
【図２７Ｅ】
【図２７Ｆ】
【図２７Ｇ】
【図２７Ｈ】
【図２８】
【図２９】
【図３０Ａ】
【図３０Ｂ】
【図３０Ｃ】
【図３０Ｄ】
【図３０Ｅ】
【図３０Ｆ】
【図３１】
【図３２】
【図３３Ａ】
【図３３Ｂ】
【図３３Ｃ】
【図３３Ｄ】
【図３３Ｅ】
【図３３Ｆ】
【図３３Ｇ】
【図３３Ｈ】
【図３３Ｉ】
【図３３Ｊ】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０Ａ】
【図４０Ｂ】
【図４０Ｃ】
【図４０Ｄ】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１６Ｃ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７Ａ】
【図２７Ｂ】
【図２７Ｃ】
【図２７Ｄ】
【図２７Ｅ】
【図２７Ｆ】
【図２７Ｇ】
【図２７Ｈ】
【図２８】
【図２９】
【図３０Ａ】
【図３０Ｂ】
【図３０Ｃ】
【図３０Ｄ】
【図３０Ｅ】
【図３０Ｆ】
【図３１】
【図３２】
【図３３Ａ】
【図３３Ｂ】
【図３３Ｃ】
【図３３Ｄ】
【図３３Ｅ】
【図３３Ｆ】
【図３３Ｇ】
【図３３Ｈ】
【図３３Ｉ】
【図３３Ｊ】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０Ａ】
【図４０Ｂ】
【図４０Ｃ】
【図４０Ｄ】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【公開番号】特開２００６−３４０７１４（Ｐ２００６−３４０７１４Ａ）
【公開日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００６−１２８０５８（Ｐ２００６−１２８０５８）
【出願日】平成１８年５月２日（２００６．５．２）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【出願人】（５０３２８９７４６）メダレックス， インク． (10)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＤＡＲＥＸ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】７０７ Ｓｔａｔｅ Ｒｏａｄ， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， ＮＪ ０８５４０ （ＵＳ）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１２８０５８（Ｐ２００６−１２８０５８）
【出願日】平成１８年５月２日（２００６．５．２）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【出願人】（５０３２８９７４６）メダレックス， インク． (10)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＤＡＲＥＸ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】７０７ Ｓｔａｔｅ Ｒｏａｄ， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， ＮＪ ０８５４０ （ＵＳ）
【Ｆターム（参考）】
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