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RSVFタンパク質組成物およびそれを作製するための方法
説明

RSVFタンパク質組成物およびそれを作製するための方法

本発明は、RSV Fタンパク質を含む免疫原性組成物、RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを含む組成物の調製方法、ならびに特定の遺伝子操作型RSV Fタンパク質および該遺伝子操作型RSV Fタンパク質をコードする核酸に関する。該方法を用いて調製される組成物は、RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを、主要な、または単一の所望の形態およびコンフォメーションで含むものであり得る。また、本発明はRSV Fに対する免疫応答の誘導方法に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
アミノ酸100〜150が配列番号9、配列番号12、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7;配列番号8、配列番号10、配列番号11、配列番号13、配列番号91または配列番号92のアミノ酸配列で置き換えられている1つ以上のRSウイルスF(RSV F)ポリペプチドを含む免疫原性組成物。
【請求項2】
前記RSV Fのアミノ酸100〜150が配列番号12のアミノ酸配列で置き換えられている、請求項1に記載の免疫原性組成物。
【請求項3】
前記RSV Fのアミノ酸100〜150が、配列番号9、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7;配列番号8、配列番号10、配列番号11、配列番号13または配列番号92のアミノ酸配列で置き換えられている、請求項1に記載の免疫原性組成物。
【請求項4】
アミノ酸100〜150が配列番号9のアミノ酸配列で置き換えられている、請求項1に記載の免疫原性組成物。
【請求項5】
前記RSV Fが単量体、三量体、または単量体と三量体の組合せの形態である、請求項1または請求項2に記載の免疫原性組成物。
【請求項6】
RSV Fが単量体、三量体、ロゼットまたはその任意の組合せの形態である、請求項3または4に記載の免疫原性組成物。
【請求項7】
前記RSV Fポリペプチドが、RSV−Fエクトドメインを含む可溶性ポリペプチドである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
【請求項8】
前記RSV Fが、配列番号1または配列番号2のアミノ酸23〜99および151〜524を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
【請求項9】
配列番号49、配列番号68、配列番号71、配列番号25、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号69、配列番号70、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号93、シグナルペプチドおよび/またはHISタグが削除されている前述のいずれかの配列、ならびにその組合せからなる群より選択されるポリペプチドを含む免疫原性組成物。
【請求項10】
前記ポリペプチドが、シグナルペプチドおよび任意選択でHISタグが削除されている配列番号68または配列番号68である、請求項9に記載の免疫原性組成物。
【請求項11】
前記ポリペプチドが、配列番号49、配列番号71、ならびにシグナルペプチドおよび任意選択でHISタグが削除されている前述のいずれかの配列からなる群より選択される、請求項9に記載の免疫原性組成物。
【請求項12】
アジュバントをさらに含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
【請求項13】
前記アジュバントが、アルミニウム塩、水中スクアレン型エマルジョン、ベンゾナフチリジン化合物、リン脂質化合物、小分子免疫増強物質および前述のものの任意の組合せからなる群より選択される、請求項12に記載の免疫原性組成物。
【請求項14】
アミノ酸100〜150が、配列番号9、配列番号12、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号10、配列番号11、配列番号13、配列番号91または配列番号92のアミノ酸配列で置き換えられている、組換えRSウイルスFポリペプチド(RSV F)。
【請求項15】
前記RSV Fのアミノ酸100〜150が配列番号12のアミノ酸配列で置き換えられている、請求項14に記載の組換えRSV F。
【請求項16】
前記RSV Fのアミノ酸100〜150が、配列番号9、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7;配列番号8、配列番号10、配列番号11、配列番号13または配列番号92のアミノ酸配列で置き換えられている、請求項15に記載の組換えRSV F。
【請求項17】
アミノ酸100〜150が配列番号9のアミノ酸配列で置き換えられている、請求項14に記載の組換えRSV F。
【請求項18】
単量体、三量体、または単量体と三量体の組合せの形態である、請求項14または15に記載の組換えRSV F。
【請求項19】
単量体、三量体、三量体のロゼットまたはその組合せの形態である、請求項16または17に記載の組換えRSV F。
【請求項20】
配列番号49、配列番号68、配列番号71、配列番号25、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号69、配列番号70、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号93、シグナルペプチドおよび/またはHISタグが削除されている前述のいずれかの配列、ならびにその組合せからなる群より選択される組換えポリペプチド。
【請求項21】
異種オリゴマー化ドメイン、エピトープ、またはシグナルペプチドをさらに含む、請求項14〜20のいずれか1項に記載の組換えポリペプチド。
【請求項22】
前記異種オリゴマー化ドメインが、インフルエンザ血球凝集素由来の三量体化ドメイン、SARSスパイク由来の三量体化ドメイン、またはHIV gp41、NadA、修飾GCN4もしくはATCase由来の三量体化ドメインを含む群から選択される、請求項21に記載の組換えポリペプチド。
【請求項23】
請求項14〜21のいずれかに記載のポリペプチドをコードする単離された核酸。
【請求項24】
自己複製RNA分子である、請求項23に記載の単離された核酸。
【請求項25】
請求項24に記載の自己複製RNA分子を含む免疫原性組成物。
【請求項26】
送達系をさらに含む、請求項25に記載の免疫原性組成物。
【請求項27】
請求項1〜14のいずれか1項に記載の免疫原性組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体においてRSV Fに対する免疫応答を誘導する方法。
【請求項28】
請求項25に記載の免疫原性組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体においてRSV Fに対する免疫応答を誘導する方法。
【請求項29】
切断型RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを含む組成物を作製するための方法であって、
a)切断されるとFおよびFサブユニットが生成されるプロテアーゼ切断部位を含む非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを準備する工程であって、該非切断型の可溶性のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドのアミノ酸配列は、改変型フリン切断部位を106〜109位および133〜136位に含み、該非切断型の可溶性のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドは、該ポリペプチドを非切断型で産生する細胞から得られる、工程;ならびに
b)準備した該可溶性のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを、該プロテアーゼ切断部位で切断するプロテアーゼで切断し、それにより、切断型の可溶性のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを含む組成物を生成させる工程
を含む、方法。
【請求項30】
工程b)において、準備した前記非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを、101位付近〜161位付近の1つ以上の位置で切断する、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
準備した前記非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを、106位付近〜142位付近の1つ以上の位置で切断する、請求項30に記載の方法。
【請求項32】
a)において準備する前記非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを精製する、請求項29〜32のいずれか1項に記載の方法。
【請求項33】
a)において準備する前記非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドがインタクトな融合ペプチドを含むものである、請求項29〜32のいずれか1項に記載の方法。
【請求項34】
工程b)での切断により、三量体のロゼットの形成がもたらされる、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
c)前記三量体のロゼットを精製する工程をさらに含む、請求項34に記載の方法。
【請求項36】
前記三量体のロゼットの精製がサイズ排除クロマトグラフィーを含む、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
a)において準備する前記非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドが改変型融合ペプチドを含むものである、請求項29〜32のいずれか1項に記載の方法。
【請求項38】
前記融合ペプチドの少なくとも一部分が、前記非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドにおいて欠失している、請求項37に記載の方法。
【請求項39】
アミノ酸137〜153、アミノ酸137〜146、アミノ酸137〜145、またはアミノ酸137〜142が前記融合ペプチドから欠失している、請求項37に記載の方法。
【請求項40】
工程b)での切断により、三量体の形成がもたらされる、請求項37〜39のいずれか1項に記載の方法。
【請求項41】
c)前記三量体を精製する工程をさらに含む、請求項40に記載の方法。
【請求項42】
前記三量体の精製がサイズ排除クロマトグラフィーを含む、請求項41に記載の方法。
【請求項43】
a)において準備する前記非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞、酵母細胞、テトラヒメナ細胞またはその組合せにおいて発現させる、請求項29〜42のいずれか1項に記載の方法。
【請求項44】
a)において準備する前記非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを細胞馴化培養培地中で準備する、請求項29〜43に記載の方法。
【請求項45】
前記細胞馴化培養培地が、昆虫細胞馴化培養培地、哺乳動物細胞馴化培養培地およびその組合せからなる群より選択される、請求項44に記載の方法。
【請求項46】
前記三量体のロゼットが、FurdelおよびDelp23 furdelからなる群より選択される少なくとも1つのポリペプチドのFおよびF断片を含む、請求項29〜36および41のいずれか1項に記載の方法。
【請求項47】
前記切断型RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドに実質的に脂質とリポタンパク質が含まれていない、請求項29〜46のいずれか1項に記載の方法。
【請求項48】
請求項29〜47のいずれか1項に記載の方法を用いて作製された切断型RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを含む組成物。
【請求項49】
免疫原性組成物である、請求項48に記載の組成物。
【請求項50】
非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドの単量体、三量体または単量体と三量体の組合せを含む組成物を作製するための方法であって、
a)非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを含む生物学的材料を準備する工程であって、該非切断型の可溶性のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドのアミノ酸配列は改変型フリン切断部位を106〜109位および133〜136位に含み、該非切断型の可溶性のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドは該ポリペプチドを非切断型で産生する細胞から分泌される、工程;ならびに
b)非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドの単量体または三量体を該生物学的材料から精製し、それにより該組成物を生成させる工程
を含む、方法。
【請求項51】
前記生物学的材料が、昆虫細胞の馴化培養培地または細胞溶解物、哺乳動物細胞の馴化培養培地または細胞溶解物、鳥類細胞の馴化培養培地または細胞溶解物、酵母細胞の馴化培地または細胞溶解物、テトラヒメナ細胞の馴化培養培地または細胞溶解物、およびその組合せからなる群より選択される、請求項50に記載の方法。
【請求項52】
b)において、非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチド三量体を精製する、請求項50または51に記載の方法。
【請求項53】
b)において、非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチド単量体を精製する、請求項50または51に記載の方法。
【請求項54】
b)での精製がサイズ排除クロマトグラフィーを含む、請求項50に記載の方法。
【請求項55】
前記非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドが、改変型融合ペプチドをさらに含むものである、請求項50〜54のいずれか1項に記載の方法。
【請求項56】
前記可溶性の非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドが、furmt、furdel、Delp21 furx、Delp23 furx、Delp21 furdel、Delp23 furdel、および第Xa因子構築物からなる群より選択される少なくとも1つのポリペプチドを含む、請求項50に記載の方法。
【請求項57】
非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを含む前記組成物に実質的に脂質とリポタンパク質が含まれていない、請求項50〜56のいずれか1項に記載の方法。
【請求項58】
請求項50〜57のいずれか1項に記載の方法を用いて作製された可溶性の非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドの単量体または三量体を含む組成物。
【請求項59】
免疫原性組成物である、請求項58に記載の組成物。
【請求項60】
非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドの単量体、三量体または単量体と三量体の組合せを含む組成物を作製するための方法であって、
a)非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを含む生物学的材料を準備する工程であって、該非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドのアミノ酸配列は改変型フリン切断部位を含み、101位付近と161位付近との間に存在するリジン残基とアルギニン残基は欠失しているか、あるいはリジンもしくはアルギニンではないアミノ酸で置き換えられており、該RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドは、該ポリペプチドを101位付近と161位付近との間を非切断の状態で産生する宿主細胞から得られ、該RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドは101位付近と161位付近との間が切断されていない、工程;ならびに
b)非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドの単量体、三量体または単量体と三量体の組合せを、該生物学的材料から精製する工程
を含む、方法。
【請求項61】
前記生物学的材料が、昆虫細胞の馴化培養培地または細胞溶解物、哺乳動物細胞の馴化培養培地または細胞溶解物、鳥類細胞の馴化培養培地または細胞溶解物、酵母細胞の馴化培地または細胞溶解物、テトラヒメナ細胞の馴化培養培地または細胞溶解物、およびその組合せからなる群より選択される、請求項60に記載の方法。
【請求項62】
b)において、非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチド三量体を精製する、請求項60または61に記載の方法。
【請求項63】
b)において、非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチド単量体を精製する、請求項60または61に記載の方法。
【請求項64】
b)において、非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチド単量体と非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチド三量体を精製する、請求項60または61に記載の方法。
【請求項65】
b)での精製がサイズ排除クロマトグラフィーを含む、請求項60〜64のいずれか1項に記載の方法。
【請求項66】
前記非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドが、改変型融合ペプチドをさらに含むものである、請求項60〜64のいずれか1項に記載の方法。
【請求項67】
前記非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドが、Furx、Furx R113Q K123N K124N、Delp21 furxおよびDelp23 furxからなる群より選択される少なくとも1つのポリペプチドを含む、請求項60に記載の方法。
【請求項68】
非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを含む前記組成物に実質的に脂質とリポタンパク質が含まれていない、請求項60〜67のいずれか1項に記載の方法。
【請求項69】
請求項60〜68のいずれか1項に記載の方法を用いて作製された可溶性の非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを含む組成物。
【請求項70】
免疫原性組成物である、請求項69に記載の組成物。
【請求項71】
切断型RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドの単量体、三量体または単量体と三量体の組合せを含む組成物を作製するための方法であって、
a)改変型融合ペプチドを含む切断型RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを含む生物学的材料を準備する工程;および
b)切断型RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを該生物学的材料から精製する工程
を含む、方法。
【請求項72】
前記RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドが、アミノ酸137〜152付近が欠失しているか、アミノ酸137〜153付近が欠失しているか、アミノ酸137〜145付近が欠失しているか、アミノ酸137〜146付近が欠失しているか、またはアミノ酸137〜142付近が欠失しているアミノ酸配列を含む、請求項71に記載の方法。
【請求項73】
前記生物学的材料が、昆虫細胞の馴化培養培地または細胞溶解物、哺乳動物細胞の馴化培養培地または細胞溶解物、鳥類細胞の馴化培養培地または細胞溶解物、酵母細胞の馴化培地または細胞溶解物、テトラヒメナ細胞の馴化培養培地または細胞溶解物、およびその組合せからなる群より選択される、請求項71または72に記載の方法。
【請求項74】
b)において、切断型RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチド三量体を精製する、請求項71〜73のいずれか1項に記載の方法。
【請求項75】
b)において、切断型RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチド単量体を精製する、請求項71〜73のいずれか1項に記載の方法。
【請求項76】
b)において、切断型RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチド単量体と切断型RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチド三量体を精製する、請求項71〜73のいずれか1項に記載の方法。
【請求項77】
b)での精製がサイズ排除クロマトグラフィーを含む、請求項71〜73のいずれか1項に記載の方法。
【請求項78】
前記非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドが、少なくとも融合ペプチド欠失ポリペプチドを含むものである、請求項71に記載の方法。
【請求項79】
非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを含む前記組成物に実質的に脂質とリポタンパク質が含まれていない、請求項71〜78のいずれか1項に記載の方法。
【請求項80】
請求項71〜79のいずれか1項に記載の方法を用いて作製された可溶性の非切断型のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを含む組成物。
【請求項81】
免疫原性組成物である、請求項80に記載の組成物。
【請求項82】
RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを含む組成物を作製するための方法であって、
a)改変型フリン切断部位を133〜136位に含むRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを準備する工程であって、該可溶性のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドは、該ペプチドを、136/137位が切断されていないがFを含むサブユニットと会合しているF断片の形態で産生する細胞から分泌される、工程;ならびに
b)準備した該RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを、RSV Fタンパク質のエクトドメインを101位と161位との間の部位で切断するプロテアーゼで切断し、それにより該組成物を生成させる工程
を含む、方法。
【請求項83】
a)において準備する前記RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを精製する、請求項82に記載の方法。
【請求項84】
a)において準備する前記RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞、酵母細胞、テトラヒメナ細胞またはその組合せにおいて発現させる、請求項82または83に記載の方法。
【請求項85】
a)において準備する前記RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを、細胞馴化培養培地、細胞抽出物またはその組合せにおいて準備する、請求項82〜84のいずれか1項に記載の方法。
【請求項86】
前記RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを、昆虫細胞馴化培養培地、哺乳動物細胞馴化培養培地、鳥類細胞馴化培養培地、酵母細胞馴化培養培地、テトラヒメナ細胞馴化培養培地およびその組合せからなる群より選択される細胞馴化培養培地において準備する、請求項85に記載の方法。
【請求項87】
前記RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドが少なくともC末端フリンポリペプチドを含む、請求項82〜86のいずれか1項に記載の方法。
【請求項88】
b)において作製される前記切断型RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドに実質的に脂質とリポタンパク質が含まれていない、請求項82〜87のいずれか1項に記載の方法。
【請求項89】
請求項82〜88のいずれか1項に記載の方法を用いて作製された切断型RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを含む組成物。
【請求項90】
免疫原性組成物である、請求項89に記載の組成物。
【請求項91】
RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを含む組成物を作製するための方法であって、
a)改変型フリン切断部位を133〜136位に含むRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを含む生物学的材料を準備する工程であって、該可溶性のRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドは、該ペプチドを、136/137位が切断されていないがFを含むサブユニットと会合しているF断片の形態で産生する細胞から分泌され、ただし、該改変型フリン切断部位はアミノ酸131〜134の欠失ではないものとする、工程;ならびに
b)該RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを該生物学的材料から精製し、それにより該組成物を生成させる工程
を含む、方法。
【請求項92】
前記生物学的材料が、昆虫細胞の馴化培養培地または細胞溶解物、哺乳動物細胞の馴化培養培地または細胞溶解物、鳥類細胞の馴化培養培地または細胞溶解物、酵母細胞の馴化培地または細胞溶解物、テトラヒメナ細胞の馴化培養培地または細胞溶解物、およびその組合せからなる群より選択される、請求項91に記載の方法。
【請求項93】
b)において、RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドの単量体、三量体または単量体と三量体の組合せを精製する、請求項91または92に記載の方法。
【請求項94】
b)での精製がサイズ排除クロマトグラフィーを含む、請求項93に記載の方法。
【請求項95】
該RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドが少なくともC末端フリンポリペプチドを含む、請求項91〜94のいずれか1項に記載の方法。
【請求項96】
RSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを含む前記組成物に実質的に脂質とリポタンパク質が含まれていない、請求項91〜95のいずれか1項に記載の方法。
【請求項97】
請求項92〜96のいずれか1項に記載の方法を用いて作製されたRSV Fタンパク質のエクトドメインポリペプチドを含む組成物。
【請求項98】
免疫原性組成物である、請求項97に記載の組成物。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4A】
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【図4B】
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【図4C】
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【図4D】
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【図4E】
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【図4F】
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【図5】
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【図6】
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【図8】
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【図7】
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【公表番号】特表2012−533558(P2012−533558A)
【公表日】平成24年12月27日(2012.12.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−520789(P2012−520789)
【出願日】平成22年7月15日(2010.7.15)
【国際出願番号】PCT/US2010/042161
【国際公開番号】WO2011/008974
【国際公開日】平成23年1月20日(2011.1.20)
【出願人】(504389991)ノバルティス アーゲー (806)
【Fターム(参考)】