ＲＴＰ８０１のインヒビター及びその疾患の治療における使用
要約
本発明は、RTP801の遺伝子および／またはタンパク質の阻害に基づく、微小血管の障害, 眼疾患, 呼吸性の状態, および聴覚障害を治療するための新規の分子, 組成物, 方法および使用を提供する。
本発明は、RTP801の遺伝子および／またはタンパク質の阻害に基づく、微小血管の障害, 眼疾患, 呼吸性の状態, および聴覚障害を治療するための新規の分子, 組成物, 方法および使用を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有している化合物：
5' (N)x - Z 3' (アンチセンス鎖)
3' Z'-(N')y 5' (センス鎖)
式中の各々のNおよびN'は、糖残基において修飾または無修飾であってもよいリボヌクレオチドであり；(N)xおよび(N')yは、各々の連続的なNまたはN'が次の NまたはN'に共有結合で結合されたオリゴマーであり;
式中のx および yの各々は、19 および 40の間の整数であり；
式中のZ および Z'の各々は存在しても存在しなくてもよいが、存在する場合にはdTdTであり、それが存在する鎖の3' 末端に共有結合性に付着し；
式中の(N)xの配列は、表 Aに存在する配列の一つを含む。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物であって、式中の共有結合はリン酸ジエステル結合であり、式中でx = yであり, 好ましくは式中でx = y = 19であり、式中のZおよびZ'は両方が非存在であり、式中の少なくとも一つのリボヌクレオチドはその糖残基が2' ポジションで修飾され、式中の2' ポジションの部分はメトキシ (2'-0-メチル)であり、式中の交代性リボヌクレオチドはアンチセンスおよびセンス鎖の両方で修飾され、式中のアンチセンス鎖の5'および3' 末端でのリボヌクレオチドは彼等の糖残基が修飾され、式中のセンス鎖の5'および3' 末端でのリボヌクレオチドは彼等の糖残基において無修飾である、化合物。
【請求項３】
請求項1〜2の何れか一項に記載の化合物であって、式中の(N)xの配列は、表 Aのアンチセンス配列番号102 (配列番号44), 103 (配列番号38)または106 (配列番号58)を含む化合物。
【請求項４】
請求項3に記載の化合物であって、アンチセンスおよびセンス鎖が5' および 3'端で非リン酸化である化合物。
【請求項５】
一つの鎖が5'から3'に配列番号3〜36に記載の配列を有している連続的なヌクレオチドを含むオリゴリボヌクレオチド,又は各末端領域におけるヌクレオチドの2つまでにおいて塩基が変更されたそのホモログを含む化合物。
【請求項６】
一つの鎖が5'から3'に配列番号37〜70に記載の配列を有している連続的なヌクレオチドを含み、好ましくは2-O-メチル飾で複数の塩基が変更されてもよいオリゴリボヌクレオチド,又は各末端領域におけるヌクレオチドの2つまでにおいて塩基が変更されたそのホモログを含む化合物。
【請求項７】
請求項1〜6の何れか一項に記載の化合物であって、アンチセンス鎖の一, 三, 五, 七, 九, 十一, 十三, 十五, 十七 および 十九 ヌクレオチドに及びセンス鎖の二, 四, 六, 八, 十, 十二, 十四, 十六および十八ヌクレオチドに2' O-Me基を含む化合物。
【請求項８】
リン酸化または非リン酸化された、請求項1〜7の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ジヌクレオチド dTdTが3'端に共有結合性に付着する、請求項1〜8の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも一つのヌクレオチドにおいて糖残基が修飾された、請求項1〜9の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
修飾が2'-O-メチル修飾である、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項1〜11の何れか一項に記載の化合物であって、2' OH基が-H-OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2 CH3, -NH2, および Fからなる群から選択される基または部分で置換された化合物。
【請求項１３】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害, 聴力障害, 褥瘡または脊髄の損傷または疾患から選択される状態を患っている患者を治療する方法であって、患者に治療上効果的な量で請求項1〜12の何れか一項に記載の化合物を含んでいる薬学的組成物を投与して患者を治療することを含む方法。
【請求項１４】
請求項13に記載の方法であって、前記状態が眼疾患AMDである方法。
【請求項１５】
請求項13に記載の方法であって、前記状態が聴力障害の音響性外傷である方法。
【請求項１６】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害, 聴力障害, 褥瘡または脊髄の損傷または疾患から選択される状態を患っている患者の回復を促進するための医薬の調製における請求項1〜12の何れか一項に記載の化合物の治療上効果的な量の使用。
【請求項１７】
請求項1〜12の何れか一項に記載の二または三以上の化合物を含んでいる薬学的組成物。
【請求項１８】
第一の化合物が表 Aのオリゴリボヌクレオチドであり、第二の化合物が表 Aの又はPCT特許公開WO06/023544A2の表 AないしCの何れか一つの又はWO2007084684の表 AないしDの何れか一つのオリゴリボヌクレオチドまたは抗体またはアプタマーである、二または三以上の化合物を含んでいる薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項17に記載の組成物であって、一または二以上の前記化合物が表 AのID番号102, 103, および 106から選択されるオリゴリボヌクレオチドである組成物。
【請求項２０】
請求項18に記載の組成物であって、第一の化合物が表 AのID番号102, 103, および 106から選択されるオリゴリボヌクレオチドである組成物。
【請求項２１】
請求項18に記載の組成物であって、第二の化合物が表 AのID番号102, 103, および 106から選択されるオリゴリボヌクレオチドである組成物。
【請求項２２】
請求項17〜21の何れか一項に記載の組成物であって、第二の化合物が有益な活性を産生する量で共に物理的に混合された組成物。
【請求項２３】
請求項17〜21の何れか一項に記載の組成物であって、第二の化合物が共有結合性または非共有結合性に結合された組成物。
【請求項２４】
請求項17〜21の何れか一項に記載の組成物であって、第二の化合物が2〜100, 好ましくは2〜50または2〜30ヌクレオチドの範囲の長さの核酸リンカーで共に結合された組成物。
【請求項２５】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害, 褥瘡または脊髄の損傷または疾患の治療のための請求項17〜24の何れか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２６】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害, 聴力障害, 褥瘡または脊髄の損傷または疾患から選択される状態を患っている患者を治療するための方法であって、患者に治療上効果的な量のRTP801ポリヌクレオチドインヒビターを含んでいる薬学的組成物を投与して患者を治療することを含む方法。
【請求項２７】
請求項26に記載の方法であって、前記ポリヌクレオチドがsiRNAである方法。
【請求項２８】
請求項27に記載の方法であって、前記siRNAは、表 A(配列番号3〜70)に又はPCT特許公開WO2007084684中の表 AないしDの何れか一つに記載される任意の配列と同一の配列を有している連続的なヌクレオチドを含む方法。
【請求項２９】
請求項26に記載の方法であって、前記インヒビターは、siRNA, siRNAを含んでいるベクター, siRNAを発現するベクターおよび内因性にsiRNAにプロセスされる任意の分子からなる群から選択される方法。
【請求項３０】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害, 聴力障害, 褥瘡または脊髄の損傷または疾患から選択される状態を患っている患者の回復を促進するための医薬の調製における表 Aに提供される配列を有しているRTP801インヒビターの治療上効果的な量の使用。
【請求項３１】
請求項30に記載の使用であって、前記聴力障害が音響性外傷である使用。
【請求項３２】
請求項30に記載の使用であって、前記siRNAが表 A(配列番号3〜70)に記載される任意の配列と同一の配列を有している連続的なヌクレオチドを含む使用。
【請求項３３】
請求項30に記載の使用であって、前記インヒビターは、siRNA, siRNAを含んでいるベクター, siRNAを発現するベクターおよび内因性にsiRNAにプロセスされる任意の分子からなる群から選択される使用。
【請求項３４】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害または脊髄の損傷または疾患から選択される状態を患っている患者を治療するための方法であって、患者に治療上効果的な量の表 A(配列番号3〜70)に記載される任意の配列と同一の配列を有している連続的なヌクレオチドを含むRTP801 遺伝子の発現を阻害するsiRNAを含んでいる薬学的組成物を投与して患者を治療することを含む方法。
【請求項３５】
請求項34に記載の方法であって、前記状態が眼疾患である方法。
【請求項３６】
請求項35に記載の方法であって、前記眼疾患が黄斑変性症である方法。
【請求項３７】
請求項34に記載の方法であって、前記状態が呼吸障害である方法。
【請求項３８】
請求項37に記載の方法であって、前記呼吸障害がCOPDである方法。
【請求項３９】
請求項38に記載の方法であって、前記呼吸障害が喘息である方法。
【請求項４０】
請求項37に記載の方法であって、前記呼吸障害が慢性気管支炎である方法。
【請求項４１】
請求項37に記載の方法であって、前記呼吸障害が気腫である方法。
【請求項４２】
請求項34に記載の方法であって、前記状態が微小血管の障害である方法。
【請求項４３】
請求項42に記載の方法であって、前記微小血管の障害が糖尿病性網膜症である方法。
【請求項４４】
請求項42に記載の方法であって、前記微小血管の障害が急性腎不全である方法。
【請求項４５】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害, または脊髄の損傷または疾患から選択される状態を患っている患者の回復を促進するための医薬の調製における表 Aに記載される任意の配列(配列番号 3〜70)と同一の配列を有している連続的なヌクレオチドを含んでいるRTP801 遺伝子の発現を阻害するsiRNAの治療上効果的な量の使用。
【請求項４６】
請求項45に記載の使用であって、前記状態が眼疾患である使用。
【請求項４７】
請求項46に記載の使用であって、前記眼疾患が黄斑変性症である使用。
【請求項４８】
請求項45に記載の使用であって、前記状態が呼吸障害である使用。
【請求項４９】
請求項48に記載の使用であって、前記呼吸障害がCOPDである使用。
【請求項５０】
請求項48に記載の使用であって、前記呼吸障害が喘息である使用。
【請求項５１】
請求項48に記載の使用であって、前記呼吸障害が慢性気管支炎である使用。
【請求項５２】
請求項48に記載の使用であって、前記呼吸障害が気腫である使用。
【請求項５３】
請求項45に記載の使用であって、前記状態が微小血管の障害である使用。
【請求項５４】
請求項53に記載の使用であって、前記微小血管の障害が糖尿病性網膜症である使用。
【請求項５５】
請求項53に記載の使用であって、前記微小血管の障害が急性腎不全である使用。
【請求項１】
以下の式を有している化合物：
5' (N)x - Z 3' (アンチセンス鎖)
3' Z'-(N')y 5' (センス鎖)
式中の各々のNおよびN'は、糖残基において修飾または無修飾であってもよいリボヌクレオチドであり；(N)xおよび(N')yは、各々の連続的なNまたはN'が次の NまたはN'に共有結合で結合されたオリゴマーであり;
式中のx および yの各々は、19 および 40の間の整数であり；
式中のZ および Z'の各々は存在しても存在しなくてもよいが、存在する場合にはdTdTであり、それが存在する鎖の3' 末端に共有結合性に付着し；
式中の(N)xの配列は、表 Aに存在する配列の一つを含む。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物であって、式中の共有結合はリン酸ジエステル結合であり、式中でx = yであり, 好ましくは式中でx = y = 19であり、式中のZおよびZ'は両方が非存在であり、式中の少なくとも一つのリボヌクレオチドはその糖残基が2' ポジションで修飾され、式中の2' ポジションの部分はメトキシ (2'-0-メチル)であり、式中の交代性リボヌクレオチドはアンチセンスおよびセンス鎖の両方で修飾され、式中のアンチセンス鎖の5'および3' 末端でのリボヌクレオチドは彼等の糖残基が修飾され、式中のセンス鎖の5'および3' 末端でのリボヌクレオチドは彼等の糖残基において無修飾である、化合物。
【請求項３】
請求項1〜2の何れか一項に記載の化合物であって、式中の(N)xの配列は、表 Aのアンチセンス配列番号102 (配列番号44), 103 (配列番号38)または106 (配列番号58)を含む化合物。
【請求項４】
請求項3に記載の化合物であって、アンチセンスおよびセンス鎖が5' および 3'端で非リン酸化である化合物。
【請求項５】
一つの鎖が5'から3'に配列番号3〜36に記載の配列を有している連続的なヌクレオチドを含むオリゴリボヌクレオチド,又は各末端領域におけるヌクレオチドの2つまでにおいて塩基が変更されたそのホモログを含む化合物。
【請求項６】
一つの鎖が5'から3'に配列番号37〜70に記載の配列を有している連続的なヌクレオチドを含み、好ましくは2-O-メチル飾で複数の塩基が変更されてもよいオリゴリボヌクレオチド,又は各末端領域におけるヌクレオチドの2つまでにおいて塩基が変更されたそのホモログを含む化合物。
【請求項７】
請求項1〜6の何れか一項に記載の化合物であって、アンチセンス鎖の一, 三, 五, 七, 九, 十一, 十三, 十五, 十七 および 十九 ヌクレオチドに及びセンス鎖の二, 四, 六, 八, 十, 十二, 十四, 十六および十八ヌクレオチドに2' O-Me基を含む化合物。
【請求項８】
リン酸化または非リン酸化された、請求項1〜7の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ジヌクレオチド dTdTが3'端に共有結合性に付着する、請求項1〜8の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも一つのヌクレオチドにおいて糖残基が修飾された、請求項1〜9の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
修飾が2'-O-メチル修飾である、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項1〜11の何れか一項に記載の化合物であって、2' OH基が-H-OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2 CH3, -NH2, および Fからなる群から選択される基または部分で置換された化合物。
【請求項１３】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害, 聴力障害, 褥瘡または脊髄の損傷または疾患から選択される状態を患っている患者を治療する方法であって、患者に治療上効果的な量で請求項1〜12の何れか一項に記載の化合物を含んでいる薬学的組成物を投与して患者を治療することを含む方法。
【請求項１４】
請求項13に記載の方法であって、前記状態が眼疾患AMDである方法。
【請求項１５】
請求項13に記載の方法であって、前記状態が聴力障害の音響性外傷である方法。
【請求項１６】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害, 聴力障害, 褥瘡または脊髄の損傷または疾患から選択される状態を患っている患者の回復を促進するための医薬の調製における請求項1〜12の何れか一項に記載の化合物の治療上効果的な量の使用。
【請求項１７】
請求項1〜12の何れか一項に記載の二または三以上の化合物を含んでいる薬学的組成物。
【請求項１８】
第一の化合物が表 Aのオリゴリボヌクレオチドであり、第二の化合物が表 Aの又はPCT特許公開WO06/023544A2の表 AないしCの何れか一つの又はWO2007084684の表 AないしDの何れか一つのオリゴリボヌクレオチドまたは抗体またはアプタマーである、二または三以上の化合物を含んでいる薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項17に記載の組成物であって、一または二以上の前記化合物が表 AのID番号102, 103, および 106から選択されるオリゴリボヌクレオチドである組成物。
【請求項２０】
請求項18に記載の組成物であって、第一の化合物が表 AのID番号102, 103, および 106から選択されるオリゴリボヌクレオチドである組成物。
【請求項２１】
請求項18に記載の組成物であって、第二の化合物が表 AのID番号102, 103, および 106から選択されるオリゴリボヌクレオチドである組成物。
【請求項２２】
請求項17〜21の何れか一項に記載の組成物であって、第二の化合物が有益な活性を産生する量で共に物理的に混合された組成物。
【請求項２３】
請求項17〜21の何れか一項に記載の組成物であって、第二の化合物が共有結合性または非共有結合性に結合された組成物。
【請求項２４】
請求項17〜21の何れか一項に記載の組成物であって、第二の化合物が2〜100, 好ましくは2〜50または2〜30ヌクレオチドの範囲の長さの核酸リンカーで共に結合された組成物。
【請求項２５】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害, 褥瘡または脊髄の損傷または疾患の治療のための請求項17〜24の何れか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２６】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害, 聴力障害, 褥瘡または脊髄の損傷または疾患から選択される状態を患っている患者を治療するための方法であって、患者に治療上効果的な量のRTP801ポリヌクレオチドインヒビターを含んでいる薬学的組成物を投与して患者を治療することを含む方法。
【請求項２７】
請求項26に記載の方法であって、前記ポリヌクレオチドがsiRNAである方法。
【請求項２８】
請求項27に記載の方法であって、前記siRNAは、表 A(配列番号3〜70)に又はPCT特許公開WO2007084684中の表 AないしDの何れか一つに記載される任意の配列と同一の配列を有している連続的なヌクレオチドを含む方法。
【請求項２９】
請求項26に記載の方法であって、前記インヒビターは、siRNA, siRNAを含んでいるベクター, siRNAを発現するベクターおよび内因性にsiRNAにプロセスされる任意の分子からなる群から選択される方法。
【請求項３０】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害, 聴力障害, 褥瘡または脊髄の損傷または疾患から選択される状態を患っている患者の回復を促進するための医薬の調製における表 Aに提供される配列を有しているRTP801インヒビターの治療上効果的な量の使用。
【請求項３１】
請求項30に記載の使用であって、前記聴力障害が音響性外傷である使用。
【請求項３２】
請求項30に記載の使用であって、前記siRNAが表 A(配列番号3〜70)に記載される任意の配列と同一の配列を有している連続的なヌクレオチドを含む使用。
【請求項３３】
請求項30に記載の使用であって、前記インヒビターは、siRNA, siRNAを含んでいるベクター, siRNAを発現するベクターおよび内因性にsiRNAにプロセスされる任意の分子からなる群から選択される使用。
【請求項３４】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害または脊髄の損傷または疾患から選択される状態を患っている患者を治療するための方法であって、患者に治療上効果的な量の表 A(配列番号3〜70)に記載される任意の配列と同一の配列を有している連続的なヌクレオチドを含むRTP801 遺伝子の発現を阻害するsiRNAを含んでいる薬学的組成物を投与して患者を治療することを含む方法。
【請求項３５】
請求項34に記載の方法であって、前記状態が眼疾患である方法。
【請求項３６】
請求項35に記載の方法であって、前記眼疾患が黄斑変性症である方法。
【請求項３７】
請求項34に記載の方法であって、前記状態が呼吸障害である方法。
【請求項３８】
請求項37に記載の方法であって、前記呼吸障害がCOPDである方法。
【請求項３９】
請求項38に記載の方法であって、前記呼吸障害が喘息である方法。
【請求項４０】
請求項37に記載の方法であって、前記呼吸障害が慢性気管支炎である方法。
【請求項４１】
請求項37に記載の方法であって、前記呼吸障害が気腫である方法。
【請求項４２】
請求項34に記載の方法であって、前記状態が微小血管の障害である方法。
【請求項４３】
請求項42に記載の方法であって、前記微小血管の障害が糖尿病性網膜症である方法。
【請求項４４】
請求項42に記載の方法であって、前記微小血管の障害が急性腎不全である方法。
【請求項４５】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害, または脊髄の損傷または疾患から選択される状態を患っている患者の回復を促進するための医薬の調製における表 Aに記載される任意の配列(配列番号 3〜70)と同一の配列を有している連続的なヌクレオチドを含んでいるRTP801 遺伝子の発現を阻害するsiRNAの治療上効果的な量の使用。
【請求項４６】
請求項45に記載の使用であって、前記状態が眼疾患である使用。
【請求項４７】
請求項46に記載の使用であって、前記眼疾患が黄斑変性症である使用。
【請求項４８】
請求項45に記載の使用であって、前記状態が呼吸障害である使用。
【請求項４９】
請求項48に記載の使用であって、前記呼吸障害がCOPDである使用。
【請求項５０】
請求項48に記載の使用であって、前記呼吸障害が喘息である使用。
【請求項５１】
請求項48に記載の使用であって、前記呼吸障害が慢性気管支炎である使用。
【請求項５２】
請求項48に記載の使用であって、前記呼吸障害が気腫である使用。
【請求項５３】
請求項45に記載の使用であって、前記状態が微小血管の障害である使用。
【請求項５４】
請求項53に記載の使用であって、前記微小血管の障害が糖尿病性網膜症である使用。
【請求項５５】
請求項53に記載の使用であって、前記微小血管の障害が急性腎不全である使用。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１０−５１８８８０（Ｐ２０１０−５１８８８０Ａ）
【公表日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５１９９５（Ｐ２００９−５５１９９５）
【出願日】平成２０年２月２６日（２００８．２．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００２４８３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０６１０２
【国際公開日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【出願人】（５０２３３７５８３）クアーク・ファーマスーティカルス、インコーポレイテッド (12)
【氏名又は名称原語表記】Ｑｕａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月２６日（２００８．２．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００２４８３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０６１０２
【国際公開日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【出願人】（５０２３３７５８３）クアーク・ファーマスーティカルス、インコーポレイテッド (12)
【氏名又は名称原語表記】Ｑｕａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
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