Rafキナーゼ阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発することが、大いに必要とされている。本発明は、Rafプロテインキナーゼの阻害剤として有用な式(I)の化合物を提供する。本発明はまた、その組成物およびRaf媒介疾患を治療する方法も提供する。本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物および様々な障害を治療する際に前記組成物を使用する方法も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩:
【化145】
[式中、
Cy1は、フェニレン、5〜6員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレン、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式カルボシクリレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレン環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式ヘテロシクリレン環、8〜10員の二環式アリーレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリーレン環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリーレン環であり、ここで:
Cy1は、ハロゲン、−Rc、−CN、−NO2、−ORc、−N(Rc)2および−SRcから独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく、ここで、Rcはそれぞれ独立に、水素またはハロゲン、−OH、−NH2、−SHおよび−CNから独立に選択される1〜3つの基で置換されていてもよいC1〜2アルキル基であり;
Cy2は、フェニル、5〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり;
L1は、置換されていてもよい直鎖または分岐の二価C1〜6アルキレン鎖であり;
L2は、−NR1−または−C(O)NR1−であり;
RおよびR1は独立に、水素または置換されていてもよいC1〜6脂肪族基であり;
環Aは、環A1、環A2、環A3、環A4および環A5からなる群から選択される芳香環であり、ここで:
(a)環A1は下式であり:
【化146】
(ここで:
X1、X4およびX5は独立に、CR4またはNであり;
X2は、CまたはNであるが、但し、X2がNである場合、RxおよびRyはそれらの介在原子と一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成しており;
X3は、Cであり;
RxおよびRyは独立に、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2であるか;あるいは
RxおよびRyはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜7員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており、ここで:
RxおよびRyにより形成されている該環の任意の置換可能な炭素は、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−C=NN(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)NR3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2で置換されていてもよく、
RxおよびRyにより形成されている該環の任意の置換可能な窒素は、
−R2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2−C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2または−OC(O)N(R3)2で置換されていてもよく;
R2はそれぞれ独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり;
R3はそれぞれ独立に、−R2であるか、または同じ窒素の上の2つのR3は、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の飽和または部分不飽和環を形成しており;
R4はそれぞれ独立に、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2である);
(b)環A2は、下式であり:
【化147】
(ここで:
X1およびX2は独立に、CまたはNであるが、但し、X1またはX2がNである場合、RxおよびRyはそれらの介在原子と一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成しており;
X3、X4およびX5は独立に、CR4またはNであり;
RxおよびRyは独立に、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2であるか;あるいは
RxおよびRyはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜7員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており;ここで:
RxおよびRyにより形成されている前記環の任意の置換可能な炭素は、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−C=NN(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)NR3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2で置換されていてもよく、
RxおよびRyにより形成されている該環の任意の置換可能な窒素は、−R2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2−C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2または−OC(O)N(R3)2で置換されていてもよく;
R2はそれぞれ独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり;
R3はそれぞれ独立に、−R2であるか、または同じ窒素の上の2つのR3は、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の飽和または部分不飽和を形成しており;
R4はそれぞれ独立に、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2である);
(c)環A3は、下式であり:
【化148】
(ここで:
X1およびX2は独立に、CまたはNであり;
X3およびX4は独立に、原子価が許す限りCR4、NR5、N、OまたはSであり;
RxおよびRyは独立に、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2であるか;あるいは
RxおよびRyはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜7員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており:
RxおよびRyにより形成されている該環の任意の置換可能な炭素は、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−C=NN(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2で置換されていてもよく、
RxおよびRyにより形成されている該環の任意の置換可能な窒素は、−R2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2または−OC(O)N(R3)2で置換されていてもよく;
R2はそれぞれ独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり;
R3はそれぞれ独立に、−R2であるか、または同じ窒素の上の2つのR3は、該窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の飽和または部分不飽和環を形成しており;
R4はそれぞれ独立に、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2であり;
R5はそれぞれ独立に、−R2、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2である);
(d)環A4は、下式であり:
【化149】
(ここで:
X1およびX4は独立に、原子価が許す限りCR4、NR5、N、OまたはSであり;
X2およびX3は独立に、CまたはNであり;
RxおよびRyは独立に、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2であるか;または
RxおよびRyはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜7員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており:
RxおよびRyにより形成されている該環の任意の置換可能な炭素は、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−C=NN(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2で置換されていてもよく、
RxおよびRyにより形成されている該環の任意の置換可能な窒素は、−R2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2または−OC(O)N(R3)2で置換されていてもよく;
R2はそれぞれ独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり;
R3はそれぞれ独立に、−R2であるか、または同じ窒素の上の2つのR3は、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の飽和または部分不飽和環を形成しており;
R4はそれぞれ独立に、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2であり、
R5はそれぞれ独立に、−R2、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2である);
(e)環A5は下式である:
【化150】
(ここで:
X1およびX3は独立に、原子価が許す限りCR4、NR5、N、OまたはSであり;
X2およびX4は独立に、CまたはNであり;
RxおよびRyは独立に、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2であり;
R2はそれぞれ独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり;
R3はそれぞれ独立に、−R2であるか、または同じ窒素の上の2つのR3は、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の飽和または部分不飽和環を形成しており;
R4はそれぞれ独立に、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2であり;
R5はそれぞれ独立に、−R2、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2である)]。
【請求項2】
環Aが環A1であり、環A1が下式:
【化151】
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
環Aが環A1であり、環A1が下式:
【化152】
である、請求項1に記載の化合物
[式中、RxおよびRyは一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成している]。
【請求項4】
環Aが環A2であり、環A2が下式:
【化153】
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
環Aが環A2であり、環A2が下式:
【化154】
である、請求項1に記載の化合物
[式中、RxおよびRyは一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成している]。
【請求項6】
環Aが環A3であり、環A3が下式:
【化155】
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
環Aが環A4であり、環A4が下式:
【化156】
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
環Aが環A5であり、環A5が下式:
【化157】
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
環Aが:
【化158】
であり、Rx、RyおよびR4のうちの少なくとも1つが−OH、−OCH3または−NH2である、請求項2に記載の化合物。
【請求項10】
RxおよびRyが独立に、−R2、ハロ、−CN、−OR2、−N(R3)2または−N(R3)C(O)R2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
RxおよびRyの少なくとも一方が、置換されていてもよいC1〜6脂肪族、ハロ、−CN、−OCH3、−NH2、−NHC(O)CH3、−NH(C1〜6アルキル)または−N(C1〜6アルキル)2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
RxおよびRyの少なくとも一方が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
RxおよびRyの一方が:
(a)窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員の飽和複素環;
(b)窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール環;
(c)置換されていてもよい8〜10員の飽和または部分不飽和二環式炭素環;
(d)置換されていてもよい8〜10員の二環式アリール環;
(e)窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい8〜10員の飽和または部分不飽和二環式複素環;および
(f)窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい8〜10員の二環式ヘテロアリール環
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項14】
RxおよびRyの一方が、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、プリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、キナゾリニルおよびキノキサリニルから選択される置換されていてもよい基である、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
RxおよびRyがそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成している、請求項1に記載の化合物。
【請求項16】
RxおよびRyがそれらの介在原子と一緒になって、ピロリジノ−、イミダゾリジノ−、イミダゾリドノ−、ピロロ−、ピラゾロ−、イミダゾロ−、トリアゾロ−、チエノ−、フロ−、チアゾロ−、イソチアゾロ−、チアジアゾロ−、オキサゾロ−、イソオキサゾロ−またはオキサジアジオロ縮合環を形成している、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
RxおよびRyがそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する6員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成している、請求項1に記載の化合物。
【請求項18】
RxおよびRyがそれらの介在原子と一緒になって、ジオキサノ−、モルホリノ−、モルホリノノ−、テトラヒドロピリミジノ−、ピペラジノ−、ピペリジノ−、ピラジノ−、ピリド−、ピリミジノ−またはピリダジノ縮合環を形成している、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
RxおよびRyがそれらの介在原子と一緒になって、縮合ベンゼン環を形成している、請求項1に記載の化合物。
【請求項20】
RxおよびRyがそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7員の部分不飽和縮合環を形成している、請求項1に記載の化合物。
【請求項21】
RxおよびRyがそれらの介在原子と一緒になって、アゼピノ−、ジアゼピノ−、アゼピノノ−またはジアゼピノノ縮合環を形成している、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
RxおよびRyにより形成されている前記環が、−NH2、−CH3、−OH、−CF3または−SHで置換されている、請求項15、17、19または20に記載の化合物。
【請求項23】
環Aが、表1に示されている基のいずれか1つである、請求項1に記載の化合物。
【請求項24】
環Aが、表1に示されている次の基:vi、vii、x、xxi、xxii、xxvii、xxviii、xxxii、xxxiii、xxxiv、xxxv、xliii、xliv、xlv、xlvii、xlviii、l、li、liv、lv、lxviii、lxxi、lxxii、lxiii、lxxv、lxxxi、lxxxiii、lxxxiv、lxxxvii、lxxxviii、xc、xciii、xcix、c、cxii、cxvi、cxxv、cxxvii、cxxx、cxxxvii、clx、clxvii、clxviii、またはclxxxvの1つである、請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
Rが水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項26】
Rが水素であり、L1が、置換されていてもよい直鎖または分岐C1〜4アルキレン鎖である、請求項1に記載の化合物。
【請求項27】
Cy1が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリーレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項28】
Cy1がチアゾリレンまたはピラジニレンである、請求項39に記載の化合物。
【請求項29】
Cy1がフェニレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項30】
L2が−NH−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項31】
L2が−C(O)NH−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項32】
Cy1がフェニレンであり、L2が−C(O)NR1−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項33】
Cy2が:
(a)窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5員のヘテロアリール環;
(b)置換されていてもよいフェニル;
(c)窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい6員のヘテロアリール環;
(d)置換されていてもよい8〜10員の二環式アリール環;および
(e)窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい8〜10員の二環式ヘテロアリール環
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項34】
Cy2が、フェニル、ピリジル、ピラジニルおよびピリミジニルから選択される置換されていてもよい基である、請求項33に記載の化合物。
【請求項35】
Cy2が、表2に示されている基のいずれか1つである、請求項1に記載の化合物。
【請求項36】
式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩:
【化159】
である、請求項1に記載の化合物
[式中、
Cy1は、フェニレンまたは窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリーレンであり、ここで、Cy1は、ハロゲン、C1〜2アルキル、C1〜2ハロアルキル、−CN、−NO2、−OH、−O(C1〜2アルキル)、−NH2、−NH(C1〜2アルキル)、−N(C1〜2アルキル)2、−SHまたは−S(C1〜2アルキル)から選択される1〜2つの基で置換されていてもよく;
Cy2は、置換されていてもよいフェニルまたは1〜3個の窒素を有する置換されていてもよい6員のヘテロアリール環である]。
【請求項37】
式II−aまたはII−bの化合物:
【化160】
である、請求項36に記載の化合物。
【請求項38】
下記の式:
【化161】
の1つを有する、請求項37に記載の化合物。
【請求項39】
式VIIIの化合物または薬学的に許容されるその塩:
【化162】
である、請求項1に記載の化合物
[式中、
Cy1は、フェニレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレンまたは窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリーレンであり、ここで、Cy1は、ハロゲン、C1〜2アルキル、C1〜2ハロアルキル、−CN、−NO2、−OH、−O(C1〜2アルキル)、−NH2、−NH(C1〜2アルキル)、−N(C1〜2アルキル)2、−SHまたは−S(C1〜2アルキル)から選択される1〜2つの基で置換されていてもよく;
Cy2は、置換されていてもよいフェニルまたは1〜3個の窒素を有する置換されていてもよい6員のヘテロアリール環である]。
【請求項40】
式VIII−aまたはVIII−bの化合物:
【化163】
である、請求項39に記載の化合物。
【請求項41】
式IX−a、IX−b、X−aまたはX−bの化合物:
【化164】
である、請求項40に記載の化合物。
【請求項42】
表3に示されている化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項43】
表3に示されている次の化合物:2、4、6、9、12、13、14、15、19、20、28、30、35、37、38、40、42、199、203、205、208、224、232、236、240、241、243、244、245、269、274、297、268、274、297、174、176、180、183、188、201、292、267、265a、265b、345、346、348、298、または287のうちの1つである、請求項42に記載の化合物。
【請求項44】
請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む医薬組成物。
【請求項45】
化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、破壊性骨障害を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤または免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される治療薬と組み合わされている、請求項44に記載の組成物。
【請求項46】
患者または生物学的試料においてRafキナーゼ活性を阻害する方法であって、該患者に請求項1に記載の化合物またはその医薬組成物を投与するか、または該生物学的試料を請求項1に記載の化合物またはその医薬組成物と接触させることを含む方法。
【請求項47】
Raf媒介障害に罹患している哺乳動物においてRaf媒介障害を治療するか、またはその重症度を軽減する方法であって、該障害は、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、免疫媒介障害、ウイルス性疾患または骨障害から選択され、該方法は、該患者に、請求項1に記載の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項48】
前記障害が、黒色腫、白血病、結腸癌、乳癌、胃(gastric)癌、卵巣癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、子宮頸癌、腎臓癌、リンパ系の癌、尿生殖路の癌(膀胱癌および前立腺癌を包含)、胃(stomach)癌、骨癌、リンパ腫、神経膠腫、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫および膵臓癌から選択される、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
前記患者に、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、破壊性骨障害を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤または免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される追加的な治療薬を投与する追加のステップを含み、ここで、
該追加的な治療薬が、治療される疾患に適切であり;
該追加的な治療薬を、単一剤形として前記組成物と一緒に投与するか、または複数の剤形の一部として該組成物とは別に投与する、請求項47に記載の方法。
【請求項1】
式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩:
【化145】
[式中、
Cy1は、フェニレン、5〜6員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレン、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式カルボシクリレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレン環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式ヘテロシクリレン環、8〜10員の二環式アリーレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリーレン環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリーレン環であり、ここで:
Cy1は、ハロゲン、−Rc、−CN、−NO2、−ORc、−N(Rc)2および−SRcから独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく、ここで、Rcはそれぞれ独立に、水素またはハロゲン、−OH、−NH2、−SHおよび−CNから独立に選択される1〜3つの基で置換されていてもよいC1〜2アルキル基であり;
Cy2は、フェニル、5〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり;
L1は、置換されていてもよい直鎖または分岐の二価C1〜6アルキレン鎖であり;
L2は、−NR1−または−C(O)NR1−であり;
RおよびR1は独立に、水素または置換されていてもよいC1〜6脂肪族基であり;
環Aは、環A1、環A2、環A3、環A4および環A5からなる群から選択される芳香環であり、ここで:
(a)環A1は下式であり:
【化146】
(ここで:
X1、X4およびX5は独立に、CR4またはNであり;
X2は、CまたはNであるが、但し、X2がNである場合、RxおよびRyはそれらの介在原子と一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成しており;
X3は、Cであり;
RxおよびRyは独立に、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2であるか;あるいは
RxおよびRyはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜7員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており、ここで:
RxおよびRyにより形成されている該環の任意の置換可能な炭素は、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−C=NN(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)NR3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2で置換されていてもよく、
RxおよびRyにより形成されている該環の任意の置換可能な窒素は、
−R2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2−C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2または−OC(O)N(R3)2で置換されていてもよく;
R2はそれぞれ独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり;
R3はそれぞれ独立に、−R2であるか、または同じ窒素の上の2つのR3は、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の飽和または部分不飽和環を形成しており;
R4はそれぞれ独立に、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2である);
(b)環A2は、下式であり:
【化147】
(ここで:
X1およびX2は独立に、CまたはNであるが、但し、X1またはX2がNである場合、RxおよびRyはそれらの介在原子と一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成しており;
X3、X4およびX5は独立に、CR4またはNであり;
RxおよびRyは独立に、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2であるか;あるいは
RxおよびRyはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜7員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており;ここで:
RxおよびRyにより形成されている前記環の任意の置換可能な炭素は、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−C=NN(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)NR3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2で置換されていてもよく、
RxおよびRyにより形成されている該環の任意の置換可能な窒素は、−R2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2−C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2または−OC(O)N(R3)2で置換されていてもよく;
R2はそれぞれ独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり;
R3はそれぞれ独立に、−R2であるか、または同じ窒素の上の2つのR3は、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の飽和または部分不飽和を形成しており;
R4はそれぞれ独立に、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2である);
(c)環A3は、下式であり:
【化148】
(ここで:
X1およびX2は独立に、CまたはNであり;
X3およびX4は独立に、原子価が許す限りCR4、NR5、N、OまたはSであり;
RxおよびRyは独立に、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2であるか;あるいは
RxおよびRyはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜7員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており:
RxおよびRyにより形成されている該環の任意の置換可能な炭素は、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−C=NN(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2で置換されていてもよく、
RxおよびRyにより形成されている該環の任意の置換可能な窒素は、−R2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2または−OC(O)N(R3)2で置換されていてもよく;
R2はそれぞれ独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり;
R3はそれぞれ独立に、−R2であるか、または同じ窒素の上の2つのR3は、該窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の飽和または部分不飽和環を形成しており;
R4はそれぞれ独立に、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2であり;
R5はそれぞれ独立に、−R2、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2である);
(d)環A4は、下式であり:
【化149】
(ここで:
X1およびX4は独立に、原子価が許す限りCR4、NR5、N、OまたはSであり;
X2およびX3は独立に、CまたはNであり;
RxおよびRyは独立に、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2であるか;または
RxおよびRyはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜7員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており:
RxおよびRyにより形成されている該環の任意の置換可能な炭素は、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−C=NN(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2で置換されていてもよく、
RxおよびRyにより形成されている該環の任意の置換可能な窒素は、−R2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2または−OC(O)N(R3)2で置換されていてもよく;
R2はそれぞれ独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり;
R3はそれぞれ独立に、−R2であるか、または同じ窒素の上の2つのR3は、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の飽和または部分不飽和環を形成しており;
R4はそれぞれ独立に、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2であり、
R5はそれぞれ独立に、−R2、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2である);
(e)環A5は下式である:
【化150】
(ここで:
X1およびX3は独立に、原子価が許す限りCR4、NR5、N、OまたはSであり;
X2およびX4は独立に、CまたはNであり;
RxおよびRyは独立に、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2であり;
R2はそれぞれ独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり;
R3はそれぞれ独立に、−R2であるか、または同じ窒素の上の2つのR3は、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の飽和または部分不飽和環を形成しており;
R4はそれぞれ独立に、−R2、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2であり;
R5はそれぞれ独立に、−R2、ハロ、−NO2、−CN、−OR2、−SR2、−N(R3)2、−C(O)R2、−CO2R2、−C(O)C(O)R2、−C(O)CH2C(O)R2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−C(O)N(R3)2、−SO2N(R3)2、−OC(O)R2、−N(R3)C(O)R2、−N(R3)N(R3)2、−N(R3)C(=NR3)N(R3)2、−C(=NR3)N(R3)2、−C=NOR2、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R2、または−OC(O)N(R3)2である)]。
【請求項2】
環Aが環A1であり、環A1が下式:
【化151】
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
環Aが環A1であり、環A1が下式:
【化152】
である、請求項1に記載の化合物
[式中、RxおよびRyは一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成している]。
【請求項4】
環Aが環A2であり、環A2が下式:
【化153】
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
環Aが環A2であり、環A2が下式:
【化154】
である、請求項1に記載の化合物
[式中、RxおよびRyは一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成している]。
【請求項6】
環Aが環A3であり、環A3が下式:
【化155】
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
環Aが環A4であり、環A4が下式:
【化156】
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
環Aが環A5であり、環A5が下式:
【化157】
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
環Aが:
【化158】
であり、Rx、RyおよびR4のうちの少なくとも1つが−OH、−OCH3または−NH2である、請求項2に記載の化合物。
【請求項10】
RxおよびRyが独立に、−R2、ハロ、−CN、−OR2、−N(R3)2または−N(R3)C(O)R2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
RxおよびRyの少なくとも一方が、置換されていてもよいC1〜6脂肪族、ハロ、−CN、−OCH3、−NH2、−NHC(O)CH3、−NH(C1〜6アルキル)または−N(C1〜6アルキル)2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
RxおよびRyの少なくとも一方が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
RxおよびRyの一方が:
(a)窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員の飽和複素環;
(b)窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール環;
(c)置換されていてもよい8〜10員の飽和または部分不飽和二環式炭素環;
(d)置換されていてもよい8〜10員の二環式アリール環;
(e)窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい8〜10員の飽和または部分不飽和二環式複素環;および
(f)窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい8〜10員の二環式ヘテロアリール環
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項14】
RxおよびRyの一方が、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、プリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、キナゾリニルおよびキノキサリニルから選択される置換されていてもよい基である、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
RxおよびRyがそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成している、請求項1に記載の化合物。
【請求項16】
RxおよびRyがそれらの介在原子と一緒になって、ピロリジノ−、イミダゾリジノ−、イミダゾリドノ−、ピロロ−、ピラゾロ−、イミダゾロ−、トリアゾロ−、チエノ−、フロ−、チアゾロ−、イソチアゾロ−、チアジアゾロ−、オキサゾロ−、イソオキサゾロ−またはオキサジアジオロ縮合環を形成している、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
RxおよびRyがそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する6員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成している、請求項1に記載の化合物。
【請求項18】
RxおよびRyがそれらの介在原子と一緒になって、ジオキサノ−、モルホリノ−、モルホリノノ−、テトラヒドロピリミジノ−、ピペラジノ−、ピペリジノ−、ピラジノ−、ピリド−、ピリミジノ−またはピリダジノ縮合環を形成している、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
RxおよびRyがそれらの介在原子と一緒になって、縮合ベンゼン環を形成している、請求項1に記載の化合物。
【請求項20】
RxおよびRyがそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7員の部分不飽和縮合環を形成している、請求項1に記載の化合物。
【請求項21】
RxおよびRyがそれらの介在原子と一緒になって、アゼピノ−、ジアゼピノ−、アゼピノノ−またはジアゼピノノ縮合環を形成している、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
RxおよびRyにより形成されている前記環が、−NH2、−CH3、−OH、−CF3または−SHで置換されている、請求項15、17、19または20に記載の化合物。
【請求項23】
環Aが、表1に示されている基のいずれか1つである、請求項1に記載の化合物。
【請求項24】
環Aが、表1に示されている次の基:vi、vii、x、xxi、xxii、xxvii、xxviii、xxxii、xxxiii、xxxiv、xxxv、xliii、xliv、xlv、xlvii、xlviii、l、li、liv、lv、lxviii、lxxi、lxxii、lxiii、lxxv、lxxxi、lxxxiii、lxxxiv、lxxxvii、lxxxviii、xc、xciii、xcix、c、cxii、cxvi、cxxv、cxxvii、cxxx、cxxxvii、clx、clxvii、clxviii、またはclxxxvの1つである、請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
Rが水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項26】
Rが水素であり、L1が、置換されていてもよい直鎖または分岐C1〜4アルキレン鎖である、請求項1に記載の化合物。
【請求項27】
Cy1が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリーレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項28】
Cy1がチアゾリレンまたはピラジニレンである、請求項39に記載の化合物。
【請求項29】
Cy1がフェニレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項30】
L2が−NH−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項31】
L2が−C(O)NH−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項32】
Cy1がフェニレンであり、L2が−C(O)NR1−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項33】
Cy2が:
(a)窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5員のヘテロアリール環;
(b)置換されていてもよいフェニル;
(c)窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい6員のヘテロアリール環;
(d)置換されていてもよい8〜10員の二環式アリール環;および
(e)窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい8〜10員の二環式ヘテロアリール環
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項34】
Cy2が、フェニル、ピリジル、ピラジニルおよびピリミジニルから選択される置換されていてもよい基である、請求項33に記載の化合物。
【請求項35】
Cy2が、表2に示されている基のいずれか1つである、請求項1に記載の化合物。
【請求項36】
式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩:
【化159】
である、請求項1に記載の化合物
[式中、
Cy1は、フェニレンまたは窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリーレンであり、ここで、Cy1は、ハロゲン、C1〜2アルキル、C1〜2ハロアルキル、−CN、−NO2、−OH、−O(C1〜2アルキル)、−NH2、−NH(C1〜2アルキル)、−N(C1〜2アルキル)2、−SHまたは−S(C1〜2アルキル)から選択される1〜2つの基で置換されていてもよく;
Cy2は、置換されていてもよいフェニルまたは1〜3個の窒素を有する置換されていてもよい6員のヘテロアリール環である]。
【請求項37】
式II−aまたはII−bの化合物:
【化160】
である、請求項36に記載の化合物。
【請求項38】
下記の式:
【化161】
の1つを有する、請求項37に記載の化合物。
【請求項39】
式VIIIの化合物または薬学的に許容されるその塩:
【化162】
である、請求項1に記載の化合物
[式中、
Cy1は、フェニレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレンまたは窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリーレンであり、ここで、Cy1は、ハロゲン、C1〜2アルキル、C1〜2ハロアルキル、−CN、−NO2、−OH、−O(C1〜2アルキル)、−NH2、−NH(C1〜2アルキル)、−N(C1〜2アルキル)2、−SHまたは−S(C1〜2アルキル)から選択される1〜2つの基で置換されていてもよく;
Cy2は、置換されていてもよいフェニルまたは1〜3個の窒素を有する置換されていてもよい6員のヘテロアリール環である]。
【請求項40】
式VIII−aまたはVIII−bの化合物:
【化163】
である、請求項39に記載の化合物。
【請求項41】
式IX−a、IX−b、X−aまたはX−bの化合物:
【化164】
である、請求項40に記載の化合物。
【請求項42】
表3に示されている化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項43】
表3に示されている次の化合物:2、4、6、9、12、13、14、15、19、20、28、30、35、37、38、40、42、199、203、205、208、224、232、236、240、241、243、244、245、269、274、297、268、274、297、174、176、180、183、188、201、292、267、265a、265b、345、346、348、298、または287のうちの1つである、請求項42に記載の化合物。
【請求項44】
請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む医薬組成物。
【請求項45】
化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、破壊性骨障害を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤または免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される治療薬と組み合わされている、請求項44に記載の組成物。
【請求項46】
患者または生物学的試料においてRafキナーゼ活性を阻害する方法であって、該患者に請求項1に記載の化合物またはその医薬組成物を投与するか、または該生物学的試料を請求項1に記載の化合物またはその医薬組成物と接触させることを含む方法。
【請求項47】
Raf媒介障害に罹患している哺乳動物においてRaf媒介障害を治療するか、またはその重症度を軽減する方法であって、該障害は、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、免疫媒介障害、ウイルス性疾患または骨障害から選択され、該方法は、該患者に、請求項1に記載の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項48】
前記障害が、黒色腫、白血病、結腸癌、乳癌、胃(gastric)癌、卵巣癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、子宮頸癌、腎臓癌、リンパ系の癌、尿生殖路の癌(膀胱癌および前立腺癌を包含)、胃(stomach)癌、骨癌、リンパ腫、神経膠腫、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫および膵臓癌から選択される、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
前記患者に、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、破壊性骨障害を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤または免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される追加的な治療薬を投与する追加のステップを含み、ここで、
該追加的な治療薬が、治療される疾患に適切であり;
該追加的な治療薬を、単一剤形として前記組成物と一緒に投与するか、または複数の剤形の一部として該組成物とは別に投与する、請求項47に記載の方法。
【公表番号】特表2012−514044(P2012−514044A)
【公表日】平成24年6月21日(2012.6.21)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−544601(P2011−544601)
【出願日】平成21年12月30日(2009.12.30)
【国際出願番号】PCT/US2009/069795
【国際公開番号】WO2010/078408
【国際公開日】平成22年7月8日(2010.7.8)
【出願人】(500287639)ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (98)
【氏名又は名称原語表記】MILLENNIUM PHARMACEUTICALS, INC.
【出願人】(500586635)サネシス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (29)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年6月21日(2012.6.21)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年12月30日(2009.12.30)
【国際出願番号】PCT/US2009/069795
【国際公開番号】WO2010/078408
【国際公開日】平成22年7月8日(2010.7.8)
【出願人】(500287639)ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (98)
【氏名又は名称原語表記】MILLENNIUM PHARMACEUTICALS, INC.
【出願人】(500586635)サネシス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (29)
【Fターム(参考)】
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