Rockおよび他のプロテインキナーゼとして有用な組成物
本発明は、ROCKおよび他のプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な、置換チアゾールおよびチオフェン誘導体に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する、薬学的に受容可能な組成物、およびこの組成物を、種々の疾患、状態、または障害(増殖障害、心臓障害、および神経変性障害が挙げられる)の処置において使用する方法を提供する。本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、JAK、JNK、ZAP−70およびCDKプロテインキナーゼの阻害剤として有効である。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
【化1】
ここで、
【化2】
は、
【化3】
である;
R1は、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
Z1およびZ3は、それぞれ別個に、NまたはCRZであり、そしてZ2は、NまたはCR1であるが、但し、Z1、Z2およびZ3は、同時にNになることはない;
RZの各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’である;
R2は、UnR’である;
X1およびX2は、それぞれ別個に、CR4またはNである;
R4の各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
UまたはVの各出現例は、別個に、必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR−で置き換えられている;
mおよびnは、それぞれ別個に、0または1である;
Rの各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基である;そしてR’の各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基、3〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはRおよびR’、Rの2個の出現例、またはR’の2個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または二環を形成し、該単環または二環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Q1は、−CO−、−SO2−、−CONR−または−SO2NR−である;
R3は、Q2−Ar1であるか、または
R2およびQ1−R3は、窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成する:
【化4】
ここで、sは、1または2であり、Yの各出現例は、別個に、原子価および安定性が許容するような−CO−、−CS−、−SO2−、−O−、−S−、−NR5−または−C(R5)2−であり、そしてR5は、UnR’である;
Q2およびQ3は、それぞれ別個に、結合またはC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−NR’−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR’−、−NR’CO−、−NR’CO2−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CONR’NR’−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’SO2NR’−、−SO−、−SO2−、PO−、−PO2−または−POR’−で置き換えられている;ここで、該1個またはそれ以上のメチレン単位の任意の炭素原子は、必要に応じて、R6の1個または2個の出現例で置換され、ここで、R6の各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’であるか、またはR6の2個の出現例、またはR’およびR6は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する;そして
Ar1およびAr2は、それぞれ別個に、5〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、Ar1およびAr2は、それぞれ必要に応じて、TR7の0個〜5個の別個の出現例で置換されている;ここで、Tは、結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR−で置き換えられている;そしてR7の各出現例は、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNである;但し:
I.上記化合物について、
【化5】
が
【化6】
の場合、以下の条件の1つまたはそれ以上または全部が適用される:
A)以下の構造を有する化合物について:
【化7】
i)R1がClであり、そしてR2が−CH(CH3)COOCH3または水素のとき、Q1−R3は、−CO(非置換フェニル)、−CO(非置換2−フリル)または−COCH2(非置換フェニル)ではない;
ii)R1が水素であり、R2が水素であり、そしてQ1が−CO−のとき、R3は、以下ではない:
a)4−O(CH2)4〜7CH3または4−(CH2)4〜7CH3で置換したフェニル;
b)2−Cl、4−NO2、4−Cl、2−Br、3−Br、3−I、3−CH3、4−OCH3、3−NO2または4−Iで置換したフェニル;
c)2,6−OCH3−フェニル
d)(5−Cl、3−CH3、1−フェニル)−ピラゾール−4−イル;または
e)4−OnBu−フェニル、−CH2O(2−F−フェニル)、−(CH2)2フェニル、フラン−2−イル、チオフェン−2−イル、4−CH3−フェニル、−CH2O(2−CH3−フェニル)、3−OCH3−フェニル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)キノリン−4−イル、−NH−(4−Cl−フェニル)、−NH−(3,4−ジクロロフェニル)、(2−CO2H、3−NO2)−フェニル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、−CH=CH−フェニル、4−F−フェニル、C(CH3)2O−(4−Cl−フェニル)、−NH(3−Cl−フェニル)、−NHフェニル、非置換フェニル、3,4,5−OCH3−フェニル、4−NO2−フェニル、4−シクロペントキシ−フェニル、−(CH2)3フェニル、−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−イル、−CH2O−(3−CH3−フェニル)、3−NO2−フェニル、−シクロプロピル−(4−tert−ブチル−フェニル)、2,3−OCH3−フェニル、1,3−ベンゾジオキソ−5−イル、−CH2−O−(4−F−フェニル)または3−Br−フェニル;
iii)R’が水素であり、R2が水素であり、そしてQ1が−CSNH−であるとき、R3は、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−−D−グルコピラノシルではない;
iv)R1が水素であり、R2が水素であり、そしてQ1がSO2のとき、R3は、非置換フェニル、非置換ベンジル、非置換ナフチル、パラ−NHCOCH3置換フェニル、パラ−NH2置換フェニルまたはパラ−CH3置換フェニルではない;そして
v)R1が水素であり、R2が−CH2CH=CH2であり、そしてQ1がCOのとき、R3は、4−OCH3−フェニル、非置換ナフチル、−NH−(4−OCH3−フェニル)、3,5−OCH3−フェニル、−CH2Oフェニル、−CH2−チオフェン−2−イルまたは−CH(フェニル)(CH2CH3)ではない;そして
vi)R1が水素であり、R2がCH2CH3であり、そしてQ1がCOのとき、R3は、2,4−Cl−フェニルではない;そして
B)以下の構造を有する化合物について:
【化8】
R2が水素またはCH3であり、そしてQ1が−CO−のとき、R3は、−OCH2CH2OCH2フェニルではない;
II.上記化合物について、
【化9】
が
【化10】
の場合、以下の条件の1つまたはそれ以上または全部が適用される:
A)以下の構造を有する化合物について:
【化11】
i)R3がQ2−Ar1であり、そしてQ2が結合であるとき、Ar1は、以下のいずれの1種またはそれ以上でもない:非置換フェニルまたは以下:2−Br;2−Cl;2−I;2,6−F;3,5−OCH3;3,4,5−OCH3;2,4−OCH3;3,4−CH3;2,5−Cl;3,4−OCH3;2−Cl、5−NO2;3,5−Cl;3−O(CH2)4CH3、3−O−n−ブチル、3−CF3、3−OCH3、3−Br;3−NO2;3−CH3;3−O−フェニル;3−Cl;4−N(CH3)2;4−N(CH2CH3)2;4−SO2N(R’)2;4−CN;4−COOCH3;4−C(O)フェニル;4−フェニル;4−tert−ブチル、4−O−フェニル;4−O−イソプロピル;4−OCH3;4−OCH2CH3;4−O−n−ブチル;4−Cl;4−Br;4−F;4−CH3;4−NO2;4−Cl;3−NO2,4−モルホリノ;3−NO2、2,5−ジオキソピロリジニルまたは4−ピペリジニルで置換されたフェニル;
ii)R3は、以下の基のいずれの1種またはそれ以上でもない:
【化12】
−CH=CH(チオフェン−2−イル)、−CH=CH−非置換フェニル、−CH2(3−NHCOPh−フェニル)、−6−ブロモ−2−(4−エチルフェニル)−4−キノリニル、−CH2−ピロリジン、非置換シクロヘキシル、非置換ベンジル、非置換フラン−2−イル、−CH=CH(3−NO2−フェニル)、−CH=CH(4−NO2−フェニル)、−CH2−ナフチル、非置換ナフチル、非置換チオフェン、非置換シクロプロピル、1,4−ベンゾジオキシン、2−オキソ−1−ベンゾピラン、4−オキソ−1−ベンゾピラン、2−チエニル−キノリン−4−イル、3−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、5−Br−(チオフェン−2−イル)、5−Cl−(チオフェン−2−イル)、5−NO2−(チオフェン−2−イル)、5−NO2−(フラン−2−イル)、2,5−Cl−(チオフェン−3−イル)、−CH=CH−(5−NO2−チオフェン−2−イル)、5−NO2−(ベンゾチオフェン−2−イル)、3−OCH3−(ナフト−2−イル)、−CH2O(2,4−Cl−フェニル)、−(CH2)2S−フェニル、2−フェニル−キノリン−4−イル、−CH2O(4−Cl−フェニル)、−CH2CH2−3−(4−Cl−フェニル)−1−フェニル−1−H−ピラゾール−4−イルまたは−CH2(1,3−ジオキソイソインドール);そして
B)以下の構造を有する化合物について:
【化13】
i)R1がClであり、そしてX1がC−Clのとき、R3は、NHSO2−(2−CF3−フェニル)または−NHSO2−(2,6−ジメトキシ−フェニル)ではない;
ii)R1がCH3であり、そしてX1がC−CH3のとき、R3は、必要に応じて置換したインドールまたは必要に応じて置換したジヒドロインドールではない;そして
C)一般式Iの化合物について、Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、R1がHであり、X1がCHであり、そしてX2がC−COOCH3であるとき、R3は、2−(4−エチル−フェニル)−6−ブロモ−キノリン−4−イルではない;そして
III.上記化合物について、
【化14】
が
【化15】
の場合、以下の条件の1つまたはそれ以上または全部が適用される:
A)Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、X2がNであり、X1がCHであり、Q1が−CONR−であり、そしてR2が水素または−CH3のとき、R3は、必要に応じて置換したピリジル、必要に応じて置換したチアゾール−4−イル、−CH2ピリジル、ベンゾイミダゾール−4−イル、キノリン−2−イル、1−ブロモ−イソキノリン−3−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、必要に応じて置換した5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフチリジン−2−イルまたは−CH2ピペリジニル置換フェニルではない;そして
B)Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、X2がNであり、X1がCHであり、Q1がSO2であり、そしてR2が水素であるとき、R3は、以下で置換したフェニルではない:
【化16】
ここで、R”は、水素または−COCH3である;
C)Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、X1がC−CO2Hであり、X2がCHであり、R2が水素であり、そしてQ1がSO2であるとき、R3は、2−CH3−フェニルではない;そして
D)Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、X1がCHであり、X2がNであり、R2が水素であり、そしてQ1がCOであるとき、R3は、5−メトキシ−6−トリフルオロメチル−1H−インドールではない、
化合物。
【請求項2】
前記化合物が、以下の構造:
【化17】
の1つを有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R3が、Q2−Ar1であり、そして前記化合物が、式I−A−i、I−B−iまたはI−C−i:
【化18】
の1つを有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
R2が、水素またはUnR’であり、ここで、nが、1であり、そしてUが、C1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個のメチレン単位が、必要に応じて、別個に、O、NR、SまたはC(O)で置き換えられている、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
Uが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR−、−CH2CH2O−、−CH2CH2S−、−CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2OCH2CH2−、−(CH2)4NHCH2−、−(CH2)3NHCH2CH2−または−CH2CH2NHCH2CH2−であり、そして好ましいR’基が、水素、C1〜C4アルキル、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルであるか、またはRおよびR’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した5または6員ヘテロシクリル環を形成する、請求項3に記載の化合物。
【請求項6】
Q1が、−C(O)−または−SO2NR−である、請求項3に記載の化合物。
【請求項7】
Q2が、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qが、0、1、2または3であり、そしてR6が、R’、−N(R)(R’)、−(CH2))1〜4N(R)(R’)、−OR’、−(CH2)1〜4OR’、−NR(CH2)1〜4N(R)(R’)、−NR(CH2)1〜4SO2R’、−NR(CH2)1〜4COOR’または−NR(CH2)1〜4COR’であるか、またはR6の2個の出現例が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成する、請求項3に記載の化合物。
【請求項8】
R6が、CH2OH、CH2CH2OH、OH、OMe、OEt、NH2、NH(Me)、NH(Et)、N(Me)(Me)、CH2NH2、CH2CH2NH2、NHCO2t−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHEt、NHCH2ピリジル、NHSO2フェニル、NHC(O)CH2C(O)Ot−ブチル、NHC(O)CH2NH3およびNHCH2−イミダゾール−4−イルである、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
Ar1が、以下である、請求項3に記載の化合物:
【化19】
【化20】
【化21】
ここで、tは、0、1、2、3、4または5であり、ここで、任意のAr1は、任意の置換可能な窒素または炭素原子を介して、Q2に結合され、ここで、任意の置換可能な窒素または炭素原子上の1個またはそれ以上の水素原子は、TR7の1個またはそれ以上の別個の出現例で置換されている、
化合物。
【請求項10】
Ar1が、a、b、e、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppである、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
Tが、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個のメチレン単位が、必要に応じて、別個に、−O−、−NR−、−S−、−SO2−、−COO−、−CO−、−OSO2−、−NRSO2、−CONR−または−SO2NR−で置き換えられており、そしてR7が、R’またはハロゲンである、請求項9に記載の化合物。
【請求項12】
TR7の各出現例が、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)、または−OSO2R’である、請求項9に記載の化合物。
【請求項13】
R3が、Q2−Ar1であるか、またはR2およびQ1−R3が、窒素原子と一緒になって、以下の環状基:
【化22】
を形成する、請求項1に記載の化合物であって、ここで、sは、1または2であり、Yの各出現例は、別個に、原子価または安定性が許容するような−CO−、−CS−、−SO2−、−O−、−S−、−NR5またはC(R5)2−であり、そしてR5は、UnR’であり、そして式I−A−ii、I−B−iiおよびI−C−iiの化合物:
【化23】
を提供する、化合物。
【請求項14】
Q3が、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qが、0、1、2または3であり、そしてR6が、R’、−N(R)(R’)、−(CH2)1〜4N(R)(R’)、−OR’、−(CH2)1〜4OR’、−NR(CH2)1〜4N(R)(R’)、−NR(CH2)1〜4SO2R’、−NR(CH2)1〜4COOR’または−NR(CH2)1〜4COR’であるか、またはR6の2個の出現例が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成する、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
R6が、CH2OH、CH2CH2OH、OH、OMe、OEt、NH2、NH(Me)、NH(Et)、N(Me)(Me)、CH2NH2、CH2CH2NH2、NHCO2t−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHEt、NHCH2ピリジル、NHSO2フェニル、NHC(O)CH2C(O)Ot−ブチル、NHC(O)CH2NH3およびNHCH2−イミダゾール−4−イルである、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
Ar2が、以下である、請求項13に記載の化合物:
【化24】
【化25】
【化26】
ここで、tは、0、1、2、3、4または5であり、ここで、任意のAr2は、任意の置換可能な窒素または炭素原子を介して、Q3に結合され、ここで、任意の置換可能な窒素または炭素原子上の1個またはそれ以上の水素原子は、TR7の1個またはそれ以上の別個の出現例で置換されている、
化合物。
【請求項17】
Ar2が、a、b、e、g、h、i、j、k、n、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppである、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
Tが、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個のメチレン単位が、必要に応じて、別個に、−O−、−NR−、−S−、−SO2−、−COO−、−CO−、−OSO2−、−NRSO2、−CONR−または−SO2NR−で置き換えられており、そしてR7が、R’またはハロゲンである、請求項16に記載の化合物。
【請求項19】
TR7の各出現例が、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)、または−OSO2R’である、請求項16に記載の化合物。
【請求項20】
R5が、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である、請求項13に記載の化合物。
【請求項21】
X1およびX2が、それぞれ別個に、CR4またはNであり、そして前記化合物が、式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XIIまたはXIII:
【化27】
【化28】
の1つを有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項22】
前記化合物が、式II−A、II−B、II−C、II−D、II−E、II−F、111−A、III−B、III−C、III−D、III−E、III−F、IV−A、IV−B、IV−C、IV−D、IV−E、IV−F、V−A、V−B、V−C、V−D、V−E、V−F、VI−A、VI−B、VI−C、VI−D、VI−E、VI−F、VII−A、VII−B、VII−C、VII−D、VII−E、VII−F、VIII−A、VIII−B、VIII−C、VIII−D、VIII−E、VIII−F、IX−A、IX−B、IX−C、IX−D、IX−E、IX−F、X−A、X−B、X−C、X−D、X−E、X−F、XI−A、XI−B、XI−C、XI−D、XI−E、XI−F、XII−A、XII−B、XII−C、XII−D、XII−E、XII−F、XIII−A、XIII−B、XIII−C、XIII−D、XIII−EまたはXIII−Fの1つを有する、請求項21に記載の化合物:
【化29】
【化30】
【化31】
【化32】
【化33】
【化34】
【化35】
【化36】
【請求項23】
R1の各出現例が、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OR、SRまたはN(R)2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項24】
R1の各出現例が、別個に、水素、ハロゲン、−CH3、−CH2CH3、−OH、−OCH3、−SCH3、−NH2、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、NH(CH2)2NHCH3、NH(シクロプロピル)、NH(CH2)シクロプロピルまたはNH(CH2)2N(CH3)2である、請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
RZの各出現例が、別個に、水素、ハロゲン、C1〜C4脂肪族、OH、OR’またはN(R)(R’)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項26】
RZの各出現例が、別個に、水素、ハロゲン、Me、OH、OMe、NH2またはN(Me)2である、請求項25に記載の化合物。
【請求項27】
R4基が、それぞれ別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、C(=O)OR、C(=O)N(R)2またはハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項28】
R4の1出現例が、CNであり、そして前記化合物が、一般構造II−a:
【化37】
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項29】
R4が、水素であり、そして前記化合物が、一般構造III−a:
【化38】
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項30】
R4の1出現例が、水素であり、そしてR4の他の出現例が、−COORであり、そして前記化合物が、一般構造VI−a:
【化39】
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項31】
R4が、水素であり、そして前記化合物が、一般構造VII−a:
【化40】
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項32】
R4の1出現例が、水素であり、R4の他の出現例が、C(=O)ORであり、そして前記化合物が、一般構造X−a:
【化41】
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項33】
R4が、水素であり、そして前記化合物が、一般構造XI−a:
【化42】
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項34】
Q1が、−CO−であり、Q2が、CHR6であり、qが、1、2または3であり、そして前記化合物が、式XIV、XVまたはXVI:
【化43】
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項35】
Q1が、−CO−であり、Q2が、CHR6であり、qが、1、2または3であり、そして前記化合物が、式XVII、XVIIIまたはXIX:
【化44】
【化45】
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項36】
前記化合物の変数が、以下の群のいずれか1つまたはそれ以上から選択される、請求項34または35に記載の化合物:
a)R1の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OR、SRまたはN(R)2である;
b)R1の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、−CH3、−CH2CH3、−OH、−OCH3、−SCH3、−NH2、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、NH(CH2)2NHCH3、NH(シクロプロピル)、NH(CH2)シクロプロピルまたはNH(CH2)2N(CH3)2である;
c)RZの各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OH、O(R’)またはN(R)(R’)である;
d)RZの各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、Me、OH、OMe、NH2またはN(Me)2である;
e)R2は、水素であるか、またはUnR’であり、ここで、nは、1であり、そしてUが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR−、−CH2CH2O−、−CH2CH2S−、−CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2OCH2CH2−、−(CH2)4NHCH2−、−(CH2)3NHCH2CH2−または−CH2CH2NHCH2CH2−であり、そしてR’基が、水素、C1〜C4アルキル、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルであるか、またはRおよびR’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した5または6員ヘテロシクリル環を形成する;
f)R4の各出現例は、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
g)qは、1、2または3である;
h)R6は、R’、−N(R)(R’)、−(CH2)1〜4N(R)(R’)、−OR’、−(CH2)1〜4OR’、−NR(CH2)1〜4N(R)(R’)、−NR(CH2)1〜4SO2R’、−NR(CH2)1〜4COOR’または−NR(CH2)1〜4COR’であるか、またはR6の2個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成する;
i)R6は、CH2OH、CH2CH2OH、OH、OMe、OEt、NH2、NH(Me)、NH(Et)、N(Me)(Me)、CH2NH2、CH2CH2NH2、NHCO2t−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHEt、NHCH2ピリジル、NHSO2フェニル、NHC(O)CH2C(O)Ot−ブチル、NHC(O)CH2NH3およびNHCH2−イミダゾール−4−イルである;
j)Ar1は、環a、b、e、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTは、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−NR−、−S−、−SO2−、−COO−、−CO−、−OSO2−、−NRSO2、−CONR−または−SO2NR−で置き換えられており、そしてR7は、R’またはハロゲンである;または
k)Ar1は、環a、b、e、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTR7の各出現例は、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である、
化合物。
【請求項37】
qが、1であり、そしてAr1が、必要に応じて置換したフェニルであり、そして一般式XIV−A〜XIX−Aの化合物:
【化46】
【化47】
が提供される、請求項34または35に記載の化合物であって、
ここで:
R1の各出現例は、水素である;
RZの各出現例は、水素である;
R2は、水素であるか、またはUnR’であり、ここで、nは、1であり、そしてUが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR−、−CH2CH2O−、−CH2CH2S−、−CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2OCH2CH2−、−(CH2)4NHCH2−、−(CH2)3NHCH2CH2−または−CH2CH2NHCH2CH2−であり、そしてR’基が、水素、C1〜C4アルキル、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルであるか、またはRおよびR’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した5または6員ヘテロシクリル環を形成する;
R4の各出現例は、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
R6は、R’、−N(R)(R’)、−(CH2)1〜4N(R)(R’)、−OR’、−(CH2)1〜4OR’、−NR(CH2)1〜4N(R)(R’)、−NR(CH2)1〜4SO2R’、−NR(CH2)1〜4COOR’または−NR(CH2)1〜4COR’である;そして
tは、0、1、2または3であり、そしてTR7の各出現例は、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である、
化合物。
【請求項38】
R2およびQ1−R3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員の環状基を形成し、そして前記化合物が、一般式XX〜XXV:
【化48】
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項39】
R2およびQ1−R3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員の環状基を形成し、そして前記化合物が、一般式XXVI〜XXXI:
【化49】
【化50】
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項40】
R2およびQ1−R3が、それらが結合する原子と一緒になって、6員の環状基を形成し、そして前記化合物が、一般式XXXII〜XXXVII:
【化51】
を有する、請求項1に記載の化合物であって、
ここで、Wは、O、NR5またはCHR5である、
化合物。
【請求項41】
前記化合物の変数が、以下の群の1つまたはそれ以上から選択される、請求項38、39または40に記載の化合物:
a)R1の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OR、SRまたはN(R)2である;
b)RZの各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OH、OR’またはN(R)(R’)である;
c)R4の各出現例は、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
d)R5は、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である;
e)Q3は、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qは、0、1、2または3である;そして
f)Ar2は、環a、b、e、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTは、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−NR−、−S−、−SO2−、−COO−、−CO−、−OSO2−、−NRSO2、−CONR−または−SO2NR−で置き換えられており、そしてR7は、R’またはハロゲンである、
化合物。
【請求項42】
前記化合物の変数が、以下の群の1つまたはそれ以上から選択される、請求項38、39または40に記載の化合物:
a)R1の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、−CH3、−CH2CH3、−OH、−OCH3、−SCH3、−NH2、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、NH(CH2)2NHCH3、NH(シクロプロピル)、NH(CH2)シクロプロピルまたはNH(CH2)2N(CH3)2である;
b)RZの各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、Me、OH、OMe、NH2またはN(Me)2である;
c)R4の各出現例は、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
d)R5は、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である;
e)Q3は、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qは、0、1、2または3である;そして
f)Ar2は、環a、b、e、g、h、i、j、k、n、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTR7の各出現例は、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である、
化合物。
【請求項43】
Ar2が、必要に応じて置換したフェニルであり、そして一般式XX−A〜XXXVIIの化合物:
【化52】
【化53】
【化54】
が提供される、請求項38、39または40に記載の化合物。
【請求項44】
前記化合物の変数が、以下から選択される、請求項43に記載の化合物:
R1の各出現例は、水素である;
RZの各出現例は、水素である;
R4の各出現例は、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
R5は、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である;
Q3は、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qは、0、1、2または3である;そして
tは、0、1、2または3であり、そしてTR7の各出現例は、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である、
化合物。
【請求項45】
以下の構造:
【化55】
【化56】
【化57】
【化58】
【化59】
【化60】
【化61】
【化62】
【化63】
【化64】
【化65】
【化66】
【化67】
【化68】
【化69】
【化70】
【化71】
【化72】
【化73】
【化74】
【化75】
【化76】
【化77】
【化78】
【化79】
【化80】
【化81】
【化82】
【化83】
【化84】
【化85】
【化86】
【化87】
【化88】
の1つを有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項46】
請求項1に記載の化合物の有効量と、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含有する、組成物。
【請求項47】
さらに、化学療法薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、循環器病治療薬、破壊性骨障害治療薬、肝疾患治療薬、抗ウイルス薬、血液障害治療薬、糖尿病治療薬または免疫不全障害治療薬から選択される治療薬を含有する、請求項46に記載の組成物。
【請求項48】
(a)患者;または
(b)生体試料、
におけるROCK、ERK、GSKまたはAGCキナーゼを阻害する方法であって、該方法は、次式の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは組成物を該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させる工程を包含する:
【化89】
ここで、
【化90】
は、
【化91】
である;
R1は、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
Z1およびZ3は、それぞれ別個に、NまたはCRZであり、そしてZ2は、NまたはCR1であるが、但し、Z1、Z2およびZ3は、同時にNになることはない;
RZの各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’である;
R2は、UnR’である;
X1およびX2は、それぞれ別個に、CR4またはNである;
R4の各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
UまたはVの各出現例は、別個に、必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR−で置き換えられている;
mおよびnは、それぞれ別個に、0または1である;
Rの各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基である;そしてR’の各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基、3〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはRおよびR’、Rの2個の出現例、またはR’の2個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または二環を形成し、該単環または二環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Q1は、−CO−、−SO2−、−CONR−または−SO2NR−である;
R3は、Q2−Ar1であるか、または
R2およびQ1−R3は、窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成する:
【化92】
ここで、sは、1または2であり、Yの各出現例は、別個に、原子価および安定性が許容するような−CO−、−CS−、−SO2−、−O−、−S−、−NR5−または−C(R5)2−であり、そしてR5は、UnR’である;
Q2およびQ3は、それぞれ別個に、結合またはC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−NR’−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR’−、−NR’CO−、−NR’CO2−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CONR’NR’−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’SO2NR’−、−SO−、−SO2−、PO−、−PO2−または−POR’−で置き換えられている;ここで、該1個またはそれ以上のメチレン単位の任意の炭素原子は、必要に応じて、R6の1個または2個の出現例で置換され、ここで、R6の各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’であるか、またはR6の2個の出現例、またはR’およびR6は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する;そして
Ar1およびAr2は、それぞれ別個に、5〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、Ar1およびAr2は、それぞれ別個に、TR7の0個〜5個の別個の出現例で置換されている;ここで、Tは、結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR−で置き換えられている;そしてR7の各出現例は、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNである、
方法。
【請求項49】
前記方法が、ROCK活性を阻害する工程を包含する、請求項48に記載の方法。
【請求項50】
増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス病または骨障害から選択される疾患状態または障害を治療するか重症度を軽くする方法であって、該方法は、次式を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは組成物を該患者に投与する工程を包含する:
【化93】
ここで、
【化94】
は、
【化95】
である;
R1は、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
Z1およびZ3は、それぞれ別個に、NまたはCRZであり、そしてZ2は、NまたはCR1であるが、但し、Z1、Z2およびZ3は、同時にNになることはない;
RZの各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’である;
R2は、UnR’である;
X1およびX2は、それぞれ別個に、CR4またはNである;
R4の各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
UまたはVの各出現例は、別個に、必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR−で置き換えられている;
mおよびnは、それぞれ別個に、0または1である;
Rの各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基である;そしてR’の各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基、3〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはRおよびR’、Rの2個の出現例、またはR’の2個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または二環を形成し、該単環または二環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Q1は、−CO−、−SO2−、−CONR−または−SO2NR−である;
R3は、Q2−Ar1であるか、または
R2およびQ1−R3は、窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成する:
【化96】
ここで、sは、1または2であり、Yの各出現例は、別個に、原子価および安定性が許容するような−CO−、−CS−、−SO2−、−O−、−S−、−NR5−または−C(R5)2−であり、そしてR5は、UnR’である;
Q2およびQ3は、それぞれ別個に、結合またはC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−NR’−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR’−、−NR’CO−、−NR’CO2−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CONR’NR’−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’SO2NR’−、−SO−、−SO2−、PO−、−PO2−または−POR’−で置き換えられている;ここで、該1個またはそれ以上のメチレン単位の任意の炭素原子は、必要に応じて、R6の1個または2個の出現例で置換され、ここで、R6の各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’であるか、またはR6の2個の出現例、またはR’およびR6は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する;そして
Ar1およびAr2は、それぞれ別個に、5〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、Ar1およびAr2は、それぞれ別個に、TR7の0個〜5個の別個の出現例で置換されている;ここで、Tは、結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR−で置き換えられている;そしてR7の各出現例は、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNである、
方法。
【請求項51】
前記患者に、追加治療薬を投与する追加工程を包含し、該追加治療薬が、化学療法薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、抗精神病薬、循環器病治療薬、破壊性骨障害治療薬、肝疾患治療薬、抗ウイルス薬、血液障害治療薬、糖尿病治療薬または免疫不全障害治療薬から選択され、ここで、
該追加治療薬が、治療する疾患に適当であり、そして
該追加治療薬が、単一剤形として、前記組成物と共に投与されるか、または複数剤形の一部として、該組成物とは別々に投与される、請求項50に記載の方法。
【請求項52】
前記疾患、病気または障害が、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML、ルーゲーリック病)、多発性硬化症(MS)、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流/虚血(例えば、脳卒中)、脱毛、癌、肝腫大、循環器病(心肥大を含めて)、嚢胞性線維症、ウイルス病、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、血管攣縮(大脳の血管攣縮、冠血管血管攣縮)、網膜症、勃起機能障害(ED)、エイズ、骨粗鬆症、クローン病および大腸炎、神経突起成長、またはレイノー病である、請求項50に記載の方法。
【請求項53】
前記疾患、病気または障害が、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、勃起機能障害(ED)、再灌流/虚血(例えば、脳卒中)、または血管攣縮(大脳の血管攣縮、冠血管血管攣縮)である、請求項50に記載の方法。
【請求項1】
式Iの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
【化1】
ここで、
【化2】
は、
【化3】
である;
R1は、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
Z1およびZ3は、それぞれ別個に、NまたはCRZであり、そしてZ2は、NまたはCR1であるが、但し、Z1、Z2およびZ3は、同時にNになることはない;
RZの各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’である;
R2は、UnR’である;
X1およびX2は、それぞれ別個に、CR4またはNである;
R4の各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
UまたはVの各出現例は、別個に、必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR−で置き換えられている;
mおよびnは、それぞれ別個に、0または1である;
Rの各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基である;そしてR’の各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基、3〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはRおよびR’、Rの2個の出現例、またはR’の2個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または二環を形成し、該単環または二環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Q1は、−CO−、−SO2−、−CONR−または−SO2NR−である;
R3は、Q2−Ar1であるか、または
R2およびQ1−R3は、窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成する:
【化4】
ここで、sは、1または2であり、Yの各出現例は、別個に、原子価および安定性が許容するような−CO−、−CS−、−SO2−、−O−、−S−、−NR5−または−C(R5)2−であり、そしてR5は、UnR’である;
Q2およびQ3は、それぞれ別個に、結合またはC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−NR’−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR’−、−NR’CO−、−NR’CO2−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CONR’NR’−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’SO2NR’−、−SO−、−SO2−、PO−、−PO2−または−POR’−で置き換えられている;ここで、該1個またはそれ以上のメチレン単位の任意の炭素原子は、必要に応じて、R6の1個または2個の出現例で置換され、ここで、R6の各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’であるか、またはR6の2個の出現例、またはR’およびR6は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する;そして
Ar1およびAr2は、それぞれ別個に、5〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、Ar1およびAr2は、それぞれ必要に応じて、TR7の0個〜5個の別個の出現例で置換されている;ここで、Tは、結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR−で置き換えられている;そしてR7の各出現例は、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNである;但し:
I.上記化合物について、
【化5】
が
【化6】
の場合、以下の条件の1つまたはそれ以上または全部が適用される:
A)以下の構造を有する化合物について:
【化7】
i)R1がClであり、そしてR2が−CH(CH3)COOCH3または水素のとき、Q1−R3は、−CO(非置換フェニル)、−CO(非置換2−フリル)または−COCH2(非置換フェニル)ではない;
ii)R1が水素であり、R2が水素であり、そしてQ1が−CO−のとき、R3は、以下ではない:
a)4−O(CH2)4〜7CH3または4−(CH2)4〜7CH3で置換したフェニル;
b)2−Cl、4−NO2、4−Cl、2−Br、3−Br、3−I、3−CH3、4−OCH3、3−NO2または4−Iで置換したフェニル;
c)2,6−OCH3−フェニル
d)(5−Cl、3−CH3、1−フェニル)−ピラゾール−4−イル;または
e)4−OnBu−フェニル、−CH2O(2−F−フェニル)、−(CH2)2フェニル、フラン−2−イル、チオフェン−2−イル、4−CH3−フェニル、−CH2O(2−CH3−フェニル)、3−OCH3−フェニル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)キノリン−4−イル、−NH−(4−Cl−フェニル)、−NH−(3,4−ジクロロフェニル)、(2−CO2H、3−NO2)−フェニル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、−CH=CH−フェニル、4−F−フェニル、C(CH3)2O−(4−Cl−フェニル)、−NH(3−Cl−フェニル)、−NHフェニル、非置換フェニル、3,4,5−OCH3−フェニル、4−NO2−フェニル、4−シクロペントキシ−フェニル、−(CH2)3フェニル、−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−イル、−CH2O−(3−CH3−フェニル)、3−NO2−フェニル、−シクロプロピル−(4−tert−ブチル−フェニル)、2,3−OCH3−フェニル、1,3−ベンゾジオキソ−5−イル、−CH2−O−(4−F−フェニル)または3−Br−フェニル;
iii)R’が水素であり、R2が水素であり、そしてQ1が−CSNH−であるとき、R3は、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−−D−グルコピラノシルではない;
iv)R1が水素であり、R2が水素であり、そしてQ1がSO2のとき、R3は、非置換フェニル、非置換ベンジル、非置換ナフチル、パラ−NHCOCH3置換フェニル、パラ−NH2置換フェニルまたはパラ−CH3置換フェニルではない;そして
v)R1が水素であり、R2が−CH2CH=CH2であり、そしてQ1がCOのとき、R3は、4−OCH3−フェニル、非置換ナフチル、−NH−(4−OCH3−フェニル)、3,5−OCH3−フェニル、−CH2Oフェニル、−CH2−チオフェン−2−イルまたは−CH(フェニル)(CH2CH3)ではない;そして
vi)R1が水素であり、R2がCH2CH3であり、そしてQ1がCOのとき、R3は、2,4−Cl−フェニルではない;そして
B)以下の構造を有する化合物について:
【化8】
R2が水素またはCH3であり、そしてQ1が−CO−のとき、R3は、−OCH2CH2OCH2フェニルではない;
II.上記化合物について、
【化9】
が
【化10】
の場合、以下の条件の1つまたはそれ以上または全部が適用される:
A)以下の構造を有する化合物について:
【化11】
i)R3がQ2−Ar1であり、そしてQ2が結合であるとき、Ar1は、以下のいずれの1種またはそれ以上でもない:非置換フェニルまたは以下:2−Br;2−Cl;2−I;2,6−F;3,5−OCH3;3,4,5−OCH3;2,4−OCH3;3,4−CH3;2,5−Cl;3,4−OCH3;2−Cl、5−NO2;3,5−Cl;3−O(CH2)4CH3、3−O−n−ブチル、3−CF3、3−OCH3、3−Br;3−NO2;3−CH3;3−O−フェニル;3−Cl;4−N(CH3)2;4−N(CH2CH3)2;4−SO2N(R’)2;4−CN;4−COOCH3;4−C(O)フェニル;4−フェニル;4−tert−ブチル、4−O−フェニル;4−O−イソプロピル;4−OCH3;4−OCH2CH3;4−O−n−ブチル;4−Cl;4−Br;4−F;4−CH3;4−NO2;4−Cl;3−NO2,4−モルホリノ;3−NO2、2,5−ジオキソピロリジニルまたは4−ピペリジニルで置換されたフェニル;
ii)R3は、以下の基のいずれの1種またはそれ以上でもない:
【化12】
−CH=CH(チオフェン−2−イル)、−CH=CH−非置換フェニル、−CH2(3−NHCOPh−フェニル)、−6−ブロモ−2−(4−エチルフェニル)−4−キノリニル、−CH2−ピロリジン、非置換シクロヘキシル、非置換ベンジル、非置換フラン−2−イル、−CH=CH(3−NO2−フェニル)、−CH=CH(4−NO2−フェニル)、−CH2−ナフチル、非置換ナフチル、非置換チオフェン、非置換シクロプロピル、1,4−ベンゾジオキシン、2−オキソ−1−ベンゾピラン、4−オキソ−1−ベンゾピラン、2−チエニル−キノリン−4−イル、3−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、5−Br−(チオフェン−2−イル)、5−Cl−(チオフェン−2−イル)、5−NO2−(チオフェン−2−イル)、5−NO2−(フラン−2−イル)、2,5−Cl−(チオフェン−3−イル)、−CH=CH−(5−NO2−チオフェン−2−イル)、5−NO2−(ベンゾチオフェン−2−イル)、3−OCH3−(ナフト−2−イル)、−CH2O(2,4−Cl−フェニル)、−(CH2)2S−フェニル、2−フェニル−キノリン−4−イル、−CH2O(4−Cl−フェニル)、−CH2CH2−3−(4−Cl−フェニル)−1−フェニル−1−H−ピラゾール−4−イルまたは−CH2(1,3−ジオキソイソインドール);そして
B)以下の構造を有する化合物について:
【化13】
i)R1がClであり、そしてX1がC−Clのとき、R3は、NHSO2−(2−CF3−フェニル)または−NHSO2−(2,6−ジメトキシ−フェニル)ではない;
ii)R1がCH3であり、そしてX1がC−CH3のとき、R3は、必要に応じて置換したインドールまたは必要に応じて置換したジヒドロインドールではない;そして
C)一般式Iの化合物について、Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、R1がHであり、X1がCHであり、そしてX2がC−COOCH3であるとき、R3は、2−(4−エチル−フェニル)−6−ブロモ−キノリン−4−イルではない;そして
III.上記化合物について、
【化14】
が
【化15】
の場合、以下の条件の1つまたはそれ以上または全部が適用される:
A)Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、X2がNであり、X1がCHであり、Q1が−CONR−であり、そしてR2が水素または−CH3のとき、R3は、必要に応じて置換したピリジル、必要に応じて置換したチアゾール−4−イル、−CH2ピリジル、ベンゾイミダゾール−4−イル、キノリン−2−イル、1−ブロモ−イソキノリン−3−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、必要に応じて置換した5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフチリジン−2−イルまたは−CH2ピペリジニル置換フェニルではない;そして
B)Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、X2がNであり、X1がCHであり、Q1がSO2であり、そしてR2が水素であるとき、R3は、以下で置換したフェニルではない:
【化16】
ここで、R”は、水素または−COCH3である;
C)Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、X1がC−CO2Hであり、X2がCHであり、R2が水素であり、そしてQ1がSO2であるとき、R3は、2−CH3−フェニルではない;そして
D)Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、X1がCHであり、X2がNであり、R2が水素であり、そしてQ1がCOであるとき、R3は、5−メトキシ−6−トリフルオロメチル−1H−インドールではない、
化合物。
【請求項2】
前記化合物が、以下の構造:
【化17】
の1つを有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R3が、Q2−Ar1であり、そして前記化合物が、式I−A−i、I−B−iまたはI−C−i:
【化18】
の1つを有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
R2が、水素またはUnR’であり、ここで、nが、1であり、そしてUが、C1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個のメチレン単位が、必要に応じて、別個に、O、NR、SまたはC(O)で置き換えられている、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
Uが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR−、−CH2CH2O−、−CH2CH2S−、−CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2OCH2CH2−、−(CH2)4NHCH2−、−(CH2)3NHCH2CH2−または−CH2CH2NHCH2CH2−であり、そして好ましいR’基が、水素、C1〜C4アルキル、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルであるか、またはRおよびR’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した5または6員ヘテロシクリル環を形成する、請求項3に記載の化合物。
【請求項6】
Q1が、−C(O)−または−SO2NR−である、請求項3に記載の化合物。
【請求項7】
Q2が、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qが、0、1、2または3であり、そしてR6が、R’、−N(R)(R’)、−(CH2))1〜4N(R)(R’)、−OR’、−(CH2)1〜4OR’、−NR(CH2)1〜4N(R)(R’)、−NR(CH2)1〜4SO2R’、−NR(CH2)1〜4COOR’または−NR(CH2)1〜4COR’であるか、またはR6の2個の出現例が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成する、請求項3に記載の化合物。
【請求項8】
R6が、CH2OH、CH2CH2OH、OH、OMe、OEt、NH2、NH(Me)、NH(Et)、N(Me)(Me)、CH2NH2、CH2CH2NH2、NHCO2t−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHEt、NHCH2ピリジル、NHSO2フェニル、NHC(O)CH2C(O)Ot−ブチル、NHC(O)CH2NH3およびNHCH2−イミダゾール−4−イルである、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
Ar1が、以下である、請求項3に記載の化合物:
【化19】
【化20】
【化21】
ここで、tは、0、1、2、3、4または5であり、ここで、任意のAr1は、任意の置換可能な窒素または炭素原子を介して、Q2に結合され、ここで、任意の置換可能な窒素または炭素原子上の1個またはそれ以上の水素原子は、TR7の1個またはそれ以上の別個の出現例で置換されている、
化合物。
【請求項10】
Ar1が、a、b、e、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppである、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
Tが、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個のメチレン単位が、必要に応じて、別個に、−O−、−NR−、−S−、−SO2−、−COO−、−CO−、−OSO2−、−NRSO2、−CONR−または−SO2NR−で置き換えられており、そしてR7が、R’またはハロゲンである、請求項9に記載の化合物。
【請求項12】
TR7の各出現例が、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)、または−OSO2R’である、請求項9に記載の化合物。
【請求項13】
R3が、Q2−Ar1であるか、またはR2およびQ1−R3が、窒素原子と一緒になって、以下の環状基:
【化22】
を形成する、請求項1に記載の化合物であって、ここで、sは、1または2であり、Yの各出現例は、別個に、原子価または安定性が許容するような−CO−、−CS−、−SO2−、−O−、−S−、−NR5またはC(R5)2−であり、そしてR5は、UnR’であり、そして式I−A−ii、I−B−iiおよびI−C−iiの化合物:
【化23】
を提供する、化合物。
【請求項14】
Q3が、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qが、0、1、2または3であり、そしてR6が、R’、−N(R)(R’)、−(CH2)1〜4N(R)(R’)、−OR’、−(CH2)1〜4OR’、−NR(CH2)1〜4N(R)(R’)、−NR(CH2)1〜4SO2R’、−NR(CH2)1〜4COOR’または−NR(CH2)1〜4COR’であるか、またはR6の2個の出現例が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成する、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
R6が、CH2OH、CH2CH2OH、OH、OMe、OEt、NH2、NH(Me)、NH(Et)、N(Me)(Me)、CH2NH2、CH2CH2NH2、NHCO2t−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHEt、NHCH2ピリジル、NHSO2フェニル、NHC(O)CH2C(O)Ot−ブチル、NHC(O)CH2NH3およびNHCH2−イミダゾール−4−イルである、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
Ar2が、以下である、請求項13に記載の化合物:
【化24】
【化25】
【化26】
ここで、tは、0、1、2、3、4または5であり、ここで、任意のAr2は、任意の置換可能な窒素または炭素原子を介して、Q3に結合され、ここで、任意の置換可能な窒素または炭素原子上の1個またはそれ以上の水素原子は、TR7の1個またはそれ以上の別個の出現例で置換されている、
化合物。
【請求項17】
Ar2が、a、b、e、g、h、i、j、k、n、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppである、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
Tが、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個のメチレン単位が、必要に応じて、別個に、−O−、−NR−、−S−、−SO2−、−COO−、−CO−、−OSO2−、−NRSO2、−CONR−または−SO2NR−で置き換えられており、そしてR7が、R’またはハロゲンである、請求項16に記載の化合物。
【請求項19】
TR7の各出現例が、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)、または−OSO2R’である、請求項16に記載の化合物。
【請求項20】
R5が、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である、請求項13に記載の化合物。
【請求項21】
X1およびX2が、それぞれ別個に、CR4またはNであり、そして前記化合物が、式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XIIまたはXIII:
【化27】
【化28】
の1つを有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項22】
前記化合物が、式II−A、II−B、II−C、II−D、II−E、II−F、111−A、III−B、III−C、III−D、III−E、III−F、IV−A、IV−B、IV−C、IV−D、IV−E、IV−F、V−A、V−B、V−C、V−D、V−E、V−F、VI−A、VI−B、VI−C、VI−D、VI−E、VI−F、VII−A、VII−B、VII−C、VII−D、VII−E、VII−F、VIII−A、VIII−B、VIII−C、VIII−D、VIII−E、VIII−F、IX−A、IX−B、IX−C、IX−D、IX−E、IX−F、X−A、X−B、X−C、X−D、X−E、X−F、XI−A、XI−B、XI−C、XI−D、XI−E、XI−F、XII−A、XII−B、XII−C、XII−D、XII−E、XII−F、XIII−A、XIII−B、XIII−C、XIII−D、XIII−EまたはXIII−Fの1つを有する、請求項21に記載の化合物:
【化29】
【化30】
【化31】
【化32】
【化33】
【化34】
【化35】
【化36】
【請求項23】
R1の各出現例が、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OR、SRまたはN(R)2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項24】
R1の各出現例が、別個に、水素、ハロゲン、−CH3、−CH2CH3、−OH、−OCH3、−SCH3、−NH2、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、NH(CH2)2NHCH3、NH(シクロプロピル)、NH(CH2)シクロプロピルまたはNH(CH2)2N(CH3)2である、請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
RZの各出現例が、別個に、水素、ハロゲン、C1〜C4脂肪族、OH、OR’またはN(R)(R’)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項26】
RZの各出現例が、別個に、水素、ハロゲン、Me、OH、OMe、NH2またはN(Me)2である、請求項25に記載の化合物。
【請求項27】
R4基が、それぞれ別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、C(=O)OR、C(=O)N(R)2またはハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項28】
R4の1出現例が、CNであり、そして前記化合物が、一般構造II−a:
【化37】
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項29】
R4が、水素であり、そして前記化合物が、一般構造III−a:
【化38】
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項30】
R4の1出現例が、水素であり、そしてR4の他の出現例が、−COORであり、そして前記化合物が、一般構造VI−a:
【化39】
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項31】
R4が、水素であり、そして前記化合物が、一般構造VII−a:
【化40】
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項32】
R4の1出現例が、水素であり、R4の他の出現例が、C(=O)ORであり、そして前記化合物が、一般構造X−a:
【化41】
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項33】
R4が、水素であり、そして前記化合物が、一般構造XI−a:
【化42】
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項34】
Q1が、−CO−であり、Q2が、CHR6であり、qが、1、2または3であり、そして前記化合物が、式XIV、XVまたはXVI:
【化43】
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項35】
Q1が、−CO−であり、Q2が、CHR6であり、qが、1、2または3であり、そして前記化合物が、式XVII、XVIIIまたはXIX:
【化44】
【化45】
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項36】
前記化合物の変数が、以下の群のいずれか1つまたはそれ以上から選択される、請求項34または35に記載の化合物:
a)R1の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OR、SRまたはN(R)2である;
b)R1の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、−CH3、−CH2CH3、−OH、−OCH3、−SCH3、−NH2、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、NH(CH2)2NHCH3、NH(シクロプロピル)、NH(CH2)シクロプロピルまたはNH(CH2)2N(CH3)2である;
c)RZの各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OH、O(R’)またはN(R)(R’)である;
d)RZの各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、Me、OH、OMe、NH2またはN(Me)2である;
e)R2は、水素であるか、またはUnR’であり、ここで、nは、1であり、そしてUが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR−、−CH2CH2O−、−CH2CH2S−、−CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2OCH2CH2−、−(CH2)4NHCH2−、−(CH2)3NHCH2CH2−または−CH2CH2NHCH2CH2−であり、そしてR’基が、水素、C1〜C4アルキル、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルであるか、またはRおよびR’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した5または6員ヘテロシクリル環を形成する;
f)R4の各出現例は、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
g)qは、1、2または3である;
h)R6は、R’、−N(R)(R’)、−(CH2)1〜4N(R)(R’)、−OR’、−(CH2)1〜4OR’、−NR(CH2)1〜4N(R)(R’)、−NR(CH2)1〜4SO2R’、−NR(CH2)1〜4COOR’または−NR(CH2)1〜4COR’であるか、またはR6の2個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成する;
i)R6は、CH2OH、CH2CH2OH、OH、OMe、OEt、NH2、NH(Me)、NH(Et)、N(Me)(Me)、CH2NH2、CH2CH2NH2、NHCO2t−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHEt、NHCH2ピリジル、NHSO2フェニル、NHC(O)CH2C(O)Ot−ブチル、NHC(O)CH2NH3およびNHCH2−イミダゾール−4−イルである;
j)Ar1は、環a、b、e、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTは、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−NR−、−S−、−SO2−、−COO−、−CO−、−OSO2−、−NRSO2、−CONR−または−SO2NR−で置き換えられており、そしてR7は、R’またはハロゲンである;または
k)Ar1は、環a、b、e、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTR7の各出現例は、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である、
化合物。
【請求項37】
qが、1であり、そしてAr1が、必要に応じて置換したフェニルであり、そして一般式XIV−A〜XIX−Aの化合物:
【化46】
【化47】
が提供される、請求項34または35に記載の化合物であって、
ここで:
R1の各出現例は、水素である;
RZの各出現例は、水素である;
R2は、水素であるか、またはUnR’であり、ここで、nは、1であり、そしてUが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR−、−CH2CH2O−、−CH2CH2S−、−CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2OCH2CH2−、−(CH2)4NHCH2−、−(CH2)3NHCH2CH2−または−CH2CH2NHCH2CH2−であり、そしてR’基が、水素、C1〜C4アルキル、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルであるか、またはRおよびR’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した5または6員ヘテロシクリル環を形成する;
R4の各出現例は、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
R6は、R’、−N(R)(R’)、−(CH2)1〜4N(R)(R’)、−OR’、−(CH2)1〜4OR’、−NR(CH2)1〜4N(R)(R’)、−NR(CH2)1〜4SO2R’、−NR(CH2)1〜4COOR’または−NR(CH2)1〜4COR’である;そして
tは、0、1、2または3であり、そしてTR7の各出現例は、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である、
化合物。
【請求項38】
R2およびQ1−R3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員の環状基を形成し、そして前記化合物が、一般式XX〜XXV:
【化48】
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項39】
R2およびQ1−R3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員の環状基を形成し、そして前記化合物が、一般式XXVI〜XXXI:
【化49】
【化50】
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項40】
R2およびQ1−R3が、それらが結合する原子と一緒になって、6員の環状基を形成し、そして前記化合物が、一般式XXXII〜XXXVII:
【化51】
を有する、請求項1に記載の化合物であって、
ここで、Wは、O、NR5またはCHR5である、
化合物。
【請求項41】
前記化合物の変数が、以下の群の1つまたはそれ以上から選択される、請求項38、39または40に記載の化合物:
a)R1の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OR、SRまたはN(R)2である;
b)RZの各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OH、OR’またはN(R)(R’)である;
c)R4の各出現例は、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
d)R5は、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である;
e)Q3は、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qは、0、1、2または3である;そして
f)Ar2は、環a、b、e、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTは、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−NR−、−S−、−SO2−、−COO−、−CO−、−OSO2−、−NRSO2、−CONR−または−SO2NR−で置き換えられており、そしてR7は、R’またはハロゲンである、
化合物。
【請求項42】
前記化合物の変数が、以下の群の1つまたはそれ以上から選択される、請求項38、39または40に記載の化合物:
a)R1の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、−CH3、−CH2CH3、−OH、−OCH3、−SCH3、−NH2、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、NH(CH2)2NHCH3、NH(シクロプロピル)、NH(CH2)シクロプロピルまたはNH(CH2)2N(CH3)2である;
b)RZの各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、Me、OH、OMe、NH2またはN(Me)2である;
c)R4の各出現例は、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
d)R5は、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である;
e)Q3は、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qは、0、1、2または3である;そして
f)Ar2は、環a、b、e、g、h、i、j、k、n、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTR7の各出現例は、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である、
化合物。
【請求項43】
Ar2が、必要に応じて置換したフェニルであり、そして一般式XX−A〜XXXVIIの化合物:
【化52】
【化53】
【化54】
が提供される、請求項38、39または40に記載の化合物。
【請求項44】
前記化合物の変数が、以下から選択される、請求項43に記載の化合物:
R1の各出現例は、水素である;
RZの各出現例は、水素である;
R4の各出現例は、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
R5は、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である;
Q3は、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qは、0、1、2または3である;そして
tは、0、1、2または3であり、そしてTR7の各出現例は、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である、
化合物。
【請求項45】
以下の構造:
【化55】
【化56】
【化57】
【化58】
【化59】
【化60】
【化61】
【化62】
【化63】
【化64】
【化65】
【化66】
【化67】
【化68】
【化69】
【化70】
【化71】
【化72】
【化73】
【化74】
【化75】
【化76】
【化77】
【化78】
【化79】
【化80】
【化81】
【化82】
【化83】
【化84】
【化85】
【化86】
【化87】
【化88】
の1つを有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項46】
請求項1に記載の化合物の有効量と、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含有する、組成物。
【請求項47】
さらに、化学療法薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、循環器病治療薬、破壊性骨障害治療薬、肝疾患治療薬、抗ウイルス薬、血液障害治療薬、糖尿病治療薬または免疫不全障害治療薬から選択される治療薬を含有する、請求項46に記載の組成物。
【請求項48】
(a)患者;または
(b)生体試料、
におけるROCK、ERK、GSKまたはAGCキナーゼを阻害する方法であって、該方法は、次式の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは組成物を該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させる工程を包含する:
【化89】
ここで、
【化90】
は、
【化91】
である;
R1は、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
Z1およびZ3は、それぞれ別個に、NまたはCRZであり、そしてZ2は、NまたはCR1であるが、但し、Z1、Z2およびZ3は、同時にNになることはない;
RZの各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’である;
R2は、UnR’である;
X1およびX2は、それぞれ別個に、CR4またはNである;
R4の各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
UまたはVの各出現例は、別個に、必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR−で置き換えられている;
mおよびnは、それぞれ別個に、0または1である;
Rの各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基である;そしてR’の各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基、3〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはRおよびR’、Rの2個の出現例、またはR’の2個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または二環を形成し、該単環または二環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Q1は、−CO−、−SO2−、−CONR−または−SO2NR−である;
R3は、Q2−Ar1であるか、または
R2およびQ1−R3は、窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成する:
【化92】
ここで、sは、1または2であり、Yの各出現例は、別個に、原子価および安定性が許容するような−CO−、−CS−、−SO2−、−O−、−S−、−NR5−または−C(R5)2−であり、そしてR5は、UnR’である;
Q2およびQ3は、それぞれ別個に、結合またはC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−NR’−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR’−、−NR’CO−、−NR’CO2−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CONR’NR’−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’SO2NR’−、−SO−、−SO2−、PO−、−PO2−または−POR’−で置き換えられている;ここで、該1個またはそれ以上のメチレン単位の任意の炭素原子は、必要に応じて、R6の1個または2個の出現例で置換され、ここで、R6の各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’であるか、またはR6の2個の出現例、またはR’およびR6は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する;そして
Ar1およびAr2は、それぞれ別個に、5〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、Ar1およびAr2は、それぞれ別個に、TR7の0個〜5個の別個の出現例で置換されている;ここで、Tは、結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR−で置き換えられている;そしてR7の各出現例は、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNである、
方法。
【請求項49】
前記方法が、ROCK活性を阻害する工程を包含する、請求項48に記載の方法。
【請求項50】
増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス病または骨障害から選択される疾患状態または障害を治療するか重症度を軽くする方法であって、該方法は、次式を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは組成物を該患者に投与する工程を包含する:
【化93】
ここで、
【化94】
は、
【化95】
である;
R1は、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
Z1およびZ3は、それぞれ別個に、NまたはCRZであり、そしてZ2は、NまたはCR1であるが、但し、Z1、Z2およびZ3は、同時にNになることはない;
RZの各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’である;
R2は、UnR’である;
X1およびX2は、それぞれ別個に、CR4またはNである;
R4の各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
UまたはVの各出現例は、別個に、必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR−で置き換えられている;
mおよびnは、それぞれ別個に、0または1である;
Rの各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基である;そしてR’の各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基、3〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはRおよびR’、Rの2個の出現例、またはR’の2個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または二環を形成し、該単環または二環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Q1は、−CO−、−SO2−、−CONR−または−SO2NR−である;
R3は、Q2−Ar1であるか、または
R2およびQ1−R3は、窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成する:
【化96】
ここで、sは、1または2であり、Yの各出現例は、別個に、原子価および安定性が許容するような−CO−、−CS−、−SO2−、−O−、−S−、−NR5−または−C(R5)2−であり、そしてR5は、UnR’である;
Q2およびQ3は、それぞれ別個に、結合またはC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−NR’−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR’−、−NR’CO−、−NR’CO2−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CONR’NR’−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’SO2NR’−、−SO−、−SO2−、PO−、−PO2−または−POR’−で置き換えられている;ここで、該1個またはそれ以上のメチレン単位の任意の炭素原子は、必要に応じて、R6の1個または2個の出現例で置換され、ここで、R6の各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’であるか、またはR6の2個の出現例、またはR’およびR6は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する;そして
Ar1およびAr2は、それぞれ別個に、5〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、Ar1およびAr2は、それぞれ別個に、TR7の0個〜5個の別個の出現例で置換されている;ここで、Tは、結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR−で置き換えられている;そしてR7の各出現例は、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNである、
方法。
【請求項51】
前記患者に、追加治療薬を投与する追加工程を包含し、該追加治療薬が、化学療法薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、抗精神病薬、循環器病治療薬、破壊性骨障害治療薬、肝疾患治療薬、抗ウイルス薬、血液障害治療薬、糖尿病治療薬または免疫不全障害治療薬から選択され、ここで、
該追加治療薬が、治療する疾患に適当であり、そして
該追加治療薬が、単一剤形として、前記組成物と共に投与されるか、または複数剤形の一部として、該組成物とは別々に投与される、請求項50に記載の方法。
【請求項52】
前記疾患、病気または障害が、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML、ルーゲーリック病)、多発性硬化症(MS)、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流/虚血(例えば、脳卒中)、脱毛、癌、肝腫大、循環器病(心肥大を含めて)、嚢胞性線維症、ウイルス病、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、血管攣縮(大脳の血管攣縮、冠血管血管攣縮)、網膜症、勃起機能障害(ED)、エイズ、骨粗鬆症、クローン病および大腸炎、神経突起成長、またはレイノー病である、請求項50に記載の方法。
【請求項53】
前記疾患、病気または障害が、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、勃起機能障害(ED)、再灌流/虚血(例えば、脳卒中)、または血管攣縮(大脳の血管攣縮、冠血管血管攣縮)である、請求項50に記載の方法。
【公表番号】特表2006−514684(P2006−514684A)
【公表日】平成18年5月11日(2006.5.11)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2005−502202(P2005−502202)
【出願日】平成15年10月30日(2003.10.30)
【国際出願番号】PCT/US2003/034319
【国際公開番号】WO2004/041813
【国際公開日】平成16年5月21日(2004.5.21)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
Macintosh
【出願人】(598032106)バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED
【住所又は居所原語表記】130 Waverly Street, Camridge, Massachusetts 02139−4242, U.S.A.
【Fターム(参考)】
【公表日】平成18年5月11日(2006.5.11)
【国際特許分類】
【出願日】平成15年10月30日(2003.10.30)
【国際出願番号】PCT/US2003/034319
【国際公開番号】WO2004/041813
【国際公開日】平成16年5月21日(2004.5.21)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
Macintosh
【出願人】(598032106)バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED
【住所又は居所原語表記】130 Waverly Street, Camridge, Massachusetts 02139−4242, U.S.A.
【Fターム(参考)】
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