Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−フェニル］−２−メチルチオプロピオナートの製造及び結晶化
本発明は、有用な医薬活性化合物である、Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−フェニル］−２−メチルチオプロピオナートの製造のための方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有用な医薬活性化合物である、Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−フェニル］−２−メチルチオプロピオナートの製造のための方法に関する。
【０００２】
第一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
で示される化合物の製造のための方法を提供し、この方法は、式（II）：
【化２】
で示される化合物をイソ酪酸無水物及び例えばホスフィン、ホスフィナイト、ホスホナイト又はホスフィットなどの還元剤と反応させることを含む。
【０００３】
好ましくは、還元剤は、トリイソプロピルホスファイト、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィン、より好ましくはトリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィン、最も好ましくはトリフェニルホスフィンである。
【０００４】
好ましくは、還元的アシル化は、少なくとも０．１（mol／Ｌ）の先に記載したような還元剤の存在下で実施する。
【０００５】
本発明の別の実施態様において、過剰量のホスフィン、ホスファイト、ホスフィナイト又はホスフィナイトは、例えばOxone（登録商標）（ペルオキソ一硫酸カリウム又は一過硫酸カリウム三塩として知られている）又は過酸化水素などの酸化剤によって酸化することができる。最も好ましくは、酸化剤は、過酸化水素である。
【０００６】
好ましい実施態様において、アシル化に続いて、有機溶媒から水／アルコール抽出により、それぞれのホスフィンオキシド、ホスファート、ホスフィナート又はホスホナートの除去を行う。
【０００７】
特に断りない限り、本明細書及び特許請求の範囲に使用される下記の用語は、以下に示す意味を有する。
【０００８】
「（Ｃ１−８）アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含有する分岐又は直鎖炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルなどを示す。（Ｃ１−６）アルキルが、好ましい。
【０００９】
「（Ｃ１−６）アルコキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、本明細書で定義したとおりの（Ｃ１−６）アルキル部分である）で示される部分を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を非限定的に含む。
【００１０】
「アルコール」は、ヒドロキシ基で置換されている、先に定義したとおりの（Ｃ１−８）アルキルを示す。アルコールの例は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール及びブタノールを非限定的に含む。メタノールが、好ましい。
【００１１】
「（Ｃ３−８）シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含有する単一飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどを示す。
【００１２】
「フェニル（Ｃ１−３）アルキル」は、基Ｒ８ａｃ−Ｒ８ａｄ−（式中、Ｒａｃ及びＲａｄは、それぞれ先に定義したとおりの「場合により置換されているフェニル」及び「（Ｃ１−３）アルキル」である）を示す。
【００１３】
「ホスフィン」は、式ＰＲ３（式中、各「Ｒ」は、同一か又は異なってもよく、そして先に定義したとおりの、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、フェニル又はフェニル（Ｃ１−３）アルキルから独立して選択される）で示される化合物を示す。代表例は、トリフェニルホスフィン、トリシクロペンチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリブチルホスフィン ジエチルフェニルホスフィン又はトリベンジルホスフィンを非限定的に含む。最も好ましくは、ホスフィンは、トリフェニルホスフィンである。
【００１４】
「ホスフィナイト」は、式Ｐ（ＯＲ）Ｒ２（式中、各Ｒは、同一か又は異なってもよく、そして先に定義したとおりの、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、フェニル又はフェニル（Ｃ１−３）アルキルから独立して選択される）で示される化合物を示す。代表例は、Ｐ，Ｐ−ジフェニル−亜ホスフィン酸フェニルエステルを非限定的に含む。
【００１５】
「ホスホナイト」は、式Ｐ（ＯＲ）２Ｒ（式中、各Ｒは、同一か又は異なってもよく、そして先に定義したとおりの、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、フェニル又はフェニル（Ｃ１−３）アルキルから独立して選択される）で示される化合物を示す。代表例は、Ｐ−フェニル−亜ホスホン酸ジフェニルエステルを非限定的に含む。
【００１６】
「ホスファイト」は、式Ｐ（ＯＲ）３（式中、各Ｒは、同一か又は異なってもよく、そして先に定義したとおりの、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、フェニル又はフェニル（Ｃ１−３）アルキルから独立して選択される）で示される化合物を示す。最も好ましくは、ホスファイトは、トリイソプロピルホスファイトである。
【００１７】
特に断りない限り、本明細書に示される反応のために使用される有機溶媒は、エーテル様溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルもしくはジブチルエーテル、ジメチルアセタールもしくはジオキサン）、エステル様溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル）、脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタンもしくはペンタン）、飽和脂環式炭化水素溶媒（例えば、シクロヘキサンもしくはシクロペンタン）又は芳香族溶媒（例えば、トルエンもしくはｔ−ブチル−ベンゼン）又はニトリル（例えば、アセトニトリル）又はアミド（例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン）又は塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）又はジメチルスルホキシドを含む。最も好ましくは、反応のための溶媒は、ヘプタン又はトルエンである。
【００１８】
特に断りない限り、本明細書で示される抽出のために使用される有機溶媒は、エーテル様溶媒（例えば、メチルテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル又はジブチルエーテル、ジメチルアセタール又はジオキサン）、エステル様溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル）、脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン又はペンタン）、飽和脂環式炭化水素溶媒（例えば、シクロヘキサン又はシクロペンタン）又は芳香族溶媒（例えば、トルエン又はｔ−ブチル−ベンゼン）を含む。最も好ましくは、抽出のための溶媒は、ヘプタンである。
【００１９】
式（II）で示される化合物は、スキーム１：
【化３】
［式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである］にしたがって調製することができる。特に、本方法は、式（IV）で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体と、ハロゲン化剤、例えば、ＰＸ３、ＰＸ５、ＳＯＸ２又はＮＣＸなどとを反応させて、式（III）で示されるハロゲン化アシルを得ることを含む。ハロゲン化工程は好ましくは、トリ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミンの存在下で実施される。さらに、本方法は、ハロゲン化アシルとビス（２−アミノフェニル）ジスルフィドとを反応させて、塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ジ−Ｎ−メチルピペラジン、ピリジン）の存在下で、ビス（２−アミノフェニル）ジスルフィドのアミノ基をアシル化することを含む。
【００２０】
好ましくは、ハロゲン化剤は、塩化チオニル、五塩化リン、塩化オキサリル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、三臭化リン及びフッ化シアヌル、塩化シアヌル、最も好ましくは塩化チオニル及びホスゲンから選択される。式（III）（式中、Ｘは、Ｃｌである）で示されるハロゲン化アシルが、最も好ましい。
【００２１】
さらに、本発明は、本明細書に記載したような結晶化工程を含んでもよい。
【００２２】
Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−フェニル］−２−メチルチオプロピオナート（チオエステル）は、組合せた冷却及び溶媒−反溶媒方法によって結晶化されうる。溶媒及び反溶媒（anti-solvent）は、混和性であるべきである。両方の添加モード―反溶媒からチオエステル溶液に（好ましい）又はチオエステル溶液から反溶媒に―が可能である。反溶媒としての水に対する適切な溶媒は、アセトン、エタノール、イソプロパノール、プロパノールを非限定的に含む。最も好ましくは、チオエステルは、エタノール（溶媒）及び水（反溶媒）から結晶化させる。
【００２３】
結晶化のために、チオエステルをエタノールに昇温で溶解し（好ましくは、４０℃から７０℃の間）、そして過飽和が達成されるまで冷却する（好ましくは、室温に）。チオエステル種結晶を、好ましくはＥｔＯＨ／水 １：１（ｍ／ｍ）中の懸濁液として、加える。接種後、この懸濁液を適切な時間熟成させる（好ましくは６０分間）。その後に撹拌しながら、所望のエタノール対水比が達成されるまで、水を加える（優先的に、エタノール：水＝７：３（ｍ／ｍ））。添加を完了した後、この結晶化混合物を約３０分間撹拌し、そして次に最終温度に冷却し（優先的に−１０℃）、そしてこの温度でさらに熟成させる。この結晶を濾過により単離し、エタノール−水（好ましくはＥｔＯＨ：水 ３：１（ｍ／ｍ）の混合物で洗浄する。その後、湿った結晶を、最も好ましくは４０℃減圧下で重量が一定になるまで乾燥させる。
【００２４】
代替的に、添加のモードは、変更することができる。エタノール中のチオエステルの熱溶液を、好ましくはチオエステル種結晶を含有する水相に加える。この場合、エタノール：水比は、７：３（ｍ／ｍ）より小さく、好ましくは６：４（ｍ／ｍ）又はさらにそれよりも小さくてよい。懸濁液は、先に記載したようにさらに処理する
【００２５】
チオエステルはまた、非極性溶媒中、例えば、ヘキサン（類）、シクロヘキサン、ヘプタン、ペンタンなど中のチオエステルの溶液を冷却することによって結晶化することができる。最も好ましくは、チオエステルは、ヘプタンから結晶化させる。
【００２６】
別の実施態様では、本発明は、以下の工程をさらに含む。
ａ）アセトン、エタノール、イソプロパノール又はプロパノール中の式（Ｉ）で示される化合物の溶液を４０℃〜７０℃の温度で形成する工程、
ｂ）過飽和まで、好ましくは室温にこの溶液を冷却する工程；（ここで、過飽和は、当業者によってよく理解されており、J.W. Mullin, "Crystallization", fourth edition, Butterworth-Heinemann, 2001, ISBN 0 7506 4833 3, pages 123-131を参照されたい）；
ｃ）式（Ｉ）で示される化合物の種結晶を加える工程；
ｄ）この懸濁液を、好ましくは少なくとも１０分間、最も好ましくは６０分間、場合により熟成させる工程；
ｅ）所望の溶媒／水比が得られるまで（好ましくは溶媒／水比は、９：１〜１対９の間、より好ましくは８：２から２：８の間、最も好ましくは７：３（ｍ／ｍ）である）、撹拌しながら水を加える工程；
ｆ）この結晶化混合物を場合によりさらに撹拌する工程；
ｇ）結晶化混合物を０℃未満の温度、より好ましくは０℃から−２０℃の間、最も好ましくは−１０℃に冷却して、その溶液から式（Ｉ）で示される化合物の結晶化及び沈殿をもたらす工程；
ｈ）この混合物の液体成分から式（Ｉ）で示される結晶質化合物を分離する工程であって、好ましくは、式（Ｉ）で示される結晶質化合物を濾過する（filter out）工程。
【００２７】
出発物質及び試薬は、それらの合成経路は本明細書において明確に開示されていないが、一般的に商業的供給源から入手可能であるか又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される。例えば、式（IV）で示される化合物は、Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)、国際公開公報第２００７／０５１７１４号又は国際公開公報第２００８／０７４６７７号に記載されている手順にしたがって調製することができる。
【００２８】
一般に、本出願に使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法を生成するBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOM（商標）2000に基づく。本明細書において示される化学構造は、MDL ISIS（商標）バージョン2.5 SP2を使用して作成した。本明細書において構造中の炭素、酸素又は窒素原子に現れるいかなる空原子価も、水素原子の存在を示している。
【００２９】
以下の実施例は、さらなる例示の目的のために提供されており、そして請求されている発明の範囲を限定するようには意図されない。
【００３０】
以下の略語及び定義が使用される：Ａｒ（アルゴン）；酸クロリド（１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニルクロリド）；アミドジスルフィド（Ｎ，Ｎ’−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキサンカルボキサミド］）；アミドチオフェノール（１−（２−エチルブチル）−Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−シクロヘキサンカルボキサミド）；チオエステル（Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］−フェニル］−２−メチルチオプロピオナート）；ＤＴＤＡ（２，２’−ジチオジアニリン）；eq.（当量）；ｇ（グラム）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＩＰＣ（工程間管理）；ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）；ｈ（時間）；Ｍ（モル濃度［モル／Ｌ］）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ml（ミリリットル）；ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）；ＲＴ（室温）；ＴＢＰ（トリブチルホスフィン）；ＴＥＰ（トリエチルホスフィット）；ＴＰＰ（トリフェニルホスフィン）、ＴＰＰＯ（トリフェニルホスフィンオキシド）、メチルチオエーテル（１−（２−エチルブチル）−Ｎ−［２−（メチルチオ）フェニル］−シクロヘキサンカルボキサミド）、エチルチオエーテル（１−（２−エチルブチル）−Ｎ−［２−（エチルチオ）フェニル］−シクロヘキサンカルボキサミド、イソプロピルチオエーテル（１−（２−エチルブチル）−Ｎ−［２−（イソプロピルチオ）フェニル］−シクロヘキサンカルボキサミド。
【００３１】
実施例１：還流でのトルエン中トリフェニルホスフィンの使用
【化４】
二重ジャケット付き容器（double jacket vessel）中アルゴン下で、ＤＴＤＡ １３．４ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、トルエン ６５ｇ（７５ml）に懸濁した。ＮＭＭ １１．６ｇ（１１５mmol、１．１５当量）を加えた。暗褐色の懸濁液を１００℃に加熱すると、その懸濁液は清澄な溶液になった。酸クロリド ２４．５ｇ（１００mmol、１．０当量、アッセイ：９４．２（％質量））を、１００℃で３０分間かけてこの溶液に加えた。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で７時間撹拌した。
【００３２】
反応混合物を室温に冷却し、そして水 ２０ｇで２回抽出した。トルエン相を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。トルエン ５９ｇ（６８ml）を残留物に加えた。
【００３３】
ＴＰＰ １４．２ｇ（５４mmol、０．５４当量）をトルエン ３６ｇ（４２ml）に溶解し、続いてトルエン中の上記アミドジスルフィド溶液を２５℃で加えた。イソ酪酸無水物 ９．８２ｇ（６２mmol、０．６２１当量）を加え、そしてトルエン ９ｇ（１０ml）ですすいだ。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で６時間撹拌した。ＩＰＣサンプルが、３８．６％ＴＰＰＯ、０％アミドチオフェノール、０％アミドジスルフィド及び６１．０％チオエステルを示した。
【００３４】
反応混合物を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物にヘプタン １０９ｇ（１６０ml）を加えた。この溶液を４０℃に温め、そしてそれぞれＭｅＯＨ ８９ｇ（１１２ml）及び水 ４８ｇ（４８ml）の混合物で４回抽出した。各抽出後、相を１０分間分離させた。水相を廃棄した。
【００３５】
チオエステルヘプタン溶液を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。油状残留物にＥｔＯＨ １１７ｇ（１４８ml）を加え、そして溶液が清澄になるまで懸濁液を５０℃で加熱した。外部加熱（５０℃）を備えたラボフィルターユニットに、活性炭フィルターパッドを入れた。
【００３６】
エタノール中の赤褐色のチオエステル溶液を、上記フィルターユニットを通して５０℃でほぼ２０分以内に濾過すると、該溶液は明褐色になった。フラスコ及びフィルターユニットをＥｔＯＨ １６ｇ（２０ml）で洗浄した。この溶液を５０℃でポリッシングフィルター（Millipore（登録商標））を通してエルレンマイヤーフラスコ内に濾過した。フラスコ及びフィルターユニットを、ＥｔＯＨ １６ｇ（２０ml）ですすいだ。ＥｔＯＨ溶液およそ１７０ｇ（アッセイ・チオエステル１９．８％、８７．８％収率）を得た。
【００３７】
濾過したチオエステルＥｔＯＨ溶液を、５０℃で二重ジャケット付き容器内に移した。フラスコをＥｔＯＨ １６ｇ（２０ml）ですすいだ。
【００３８】
この清澄な溶液を室温に冷却し、そしてＥｔＯＨ／水 １：１（ｍ／ｍ） ２．０ｇ（２．３ml）中のチオエステル（０．３mmol、０．００３当量）接種用結晶の懸濁液を用いて接種した。接種した溶液を、十分に混合された懸濁液を得るまで（６０分）撹拌し、そして次に撹拌しながら、Dosimat（登録商標）（Metrohm（登録商標）自動ディスペンサー）を使用して、室温で６０分以内に水を加えた。添加を完了した後、結晶化混合物を３０分間撹拌し、そして次に３．５時間以内に−１０℃（Ｔｉ）に冷却し、そしてこの温度で最低６０分間さらに撹拌した。懸濁液をペーパー上での濾過により単離し、そして単離した結晶をＥｔＯＨ ３６ｇ（４５ml）及び水 １５ｇの混合物（−１０℃に冷却した）で洗浄した。湿った結晶（ほぼ４５ｇ）を、重量が一定になるまで減圧下４５℃で１６時間乾燥させた。チオエステル ３２．９ｇ（８３．９mmol、収率８３．９％）を得た。
【００３９】
実施例２：還流でのトルエン中トリブチルホスフィンの使用
二重ジャケット付き容器中アルゴン下で、ＤＴＤＡ １３．４ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、トルエン ６５ｇ（７５ml）に懸濁した。ＮＭＭ １１．６ｇ（１１５mmol、１．１５当量）を加えた。暗褐色の懸濁液を１００℃に加熱すると、懸濁液は清澄な溶液になった。酸クロリド ２３．９ｇ（１００mmol、１．０当量、アッセイ：９６．７（％質量））をこの溶液に１００℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で６時間撹拌した。
【００４０】
反応混合物を室温に冷却し、そして水 ２０ｇで２回洗浄した。トルエン相を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物に、トルエン ５９ｇ（６８ml）を加えた。
【００４１】
上記トルエン溶液を別の容器内に移し、そしてトルエン １７ｇ（２０ml）ですすいだ。このトルエン溶液に、滴下漏斗を介してイソ酪酸無水物 ９．８１ｇ（６２mmol、０．６２当量）を室温で加えた。滴下漏斗をトルエン ９ｇ（１０ml）ですすいだ。その後、ＴＢＰ １１．５ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、滴下漏斗を介して室温で２５分以内に加えた。滴下漏斗をトルエン １０ｇ（１２ml）ですすいだ。３時間後、追加のイソ酪酸無水物 ０．０８ｇ（０．５mmol、０．００５当量）を加え、そして反応混合物をさらに９０分間撹拌した。ＩＰＣサンプルは、０．５２％アミドチオフェノール、０％アミドジスルフィド及び９０．８％チオエステルを示した。
【００４２】
反応混合物を減圧下４０〜８５℃で完全に蒸発させた。残留物にヘプタン １０９ｇ（１６０ml）を加えた。このヘプタン溶液を、それぞれＭｅＯＨ ８９ｇ（１１２ml）及び水 ４８ｇ（４８ml）の混合物で４回、室温で洗浄した。各抽出後、相を１０分間分離させた。水相を廃棄した。
【００４３】
チオエステルヘプタン溶液を減圧下４５〜６０℃で完全に蒸発させた。油状残留物にＥｔＯＨ １１７ｇ（１４８ml）を加え、そして溶液が清澄になるまで懸濁液を５０℃で加熱した。外部加熱（５０℃）を備えたラボフィルターユニットに、活性炭フィルターパッド及び０．４５μm膜（Millipore（登録商標））フィルターを入れた。
【００４４】
赤褐色のチオエステルＥｔＯＨ溶液を、上記フィルターユニットを通して５０℃でほぼ２０分以内に濾過すると、該溶液は明褐色になった。フラスコ及びフィルターユニットをＥｔＯＨ ３２ｇ（４０ml）で洗浄した。ＥｔＯＨ溶液 １８０ｇ（１８．８％チオエステルを含有する、８６．９％収率）を得た。
【００４５】
濾過したチオエステルＥｔＯＨ溶液を、二重ジャケット付き容器内に５０℃で移した。フラスコをＥｔＯＨ １６ｇ（２０ml）ですすいだ。
【００４６】
この清澄な溶液を室温に冷却し、そしてＥｔＯＨ／水 １：１（ｍ／ｍ） ２．０ｇ（２．３ml）中のチオエステル（０．３mmol、０．００３当量）接種用結晶の懸濁液を用いて接種した。接種した溶液を、十分に混合された懸濁液を得るまで（６０分）撹拌し、そして次に撹拌しながら、Dosimat（登録商標）（Metrohm自動ディスペンサー）を使用して、室温で６０分以内に水 ７２ｇを加えた。添加を完了した後、結晶化混合物を３０分間撹拌し、そして次に１０℃／時の傾斜で−１０℃（Ｔｉ）に冷却し、そしてこの温度で６０分間さらに撹拌した。懸濁液をペーパー上での濾過により単離し、そして単離した結晶をＥｔＯＨ ３６ｇ（４５ml）及び水 １５ｇの混合物（−１０℃に冷却した）で洗浄した。湿った結晶（４０．７ｇ）を、重量が一定になるまで減圧下４５℃で１６時間乾燥させた。チオエステル ３３．０ｇ（アッセイ９９．１％、８３．８mmol、収率８３．８％）を得た。
【００４７】
実施例３：還流でのトルエン中トリエチルホスフィット（ＴＥＰ）の使用、
二重ジャケット付き容器中アルゴン下で、ＤＴＤＡ １３．４ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、トルエン ６５ｇ（７５ml）に懸濁した。ＮＭＭ １１．６ｇ（１１５mmol、１．１５当量）を加えた。暗褐色の懸濁液を１００℃に加熱すると、懸濁液は清澄な溶液になった。酸クロリド ２３．９ｇ（１００mmol、１．０当量、アッセイ：９６．７（％質量））をこの溶液に１００℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で６時間撹拌した。
【００４８】
反応混合物を室温に冷却し、そして水 ２０ｇで２回洗浄した。トルエン相を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物に、トルエン ５９ｇ（６８ml）を加えた。
【００４９】
上記トルエン溶液を別の容器内に移し、そしてトルエン １７ｇ（２０ml）ですすいだ。このトルエン溶液に、滴下漏斗を介してイソ酪酸無水物 ９．８１ｇ（６２mmol、０．６２当量）を室温で加えた。滴下漏斗をトルエン １７ｇ（２０ml）ですすいだ。その後、ＴＥＰ ９．１６ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、滴下漏斗を介して室温で２５分以内に加えた。滴下漏斗をトルエン １０ｇ（１２ml）ですすいだ。反応混合物を６０℃に加熱し、そしてこの温度で２０分間撹拌した。ＩＰＣサンプルが、０％アミドチオフェノール、０％アミドジスルフィド、８７．９％チオエステル及び５．０％エチルチオエーテルを示した。
【００５０】
反応混合物を減圧下４０〜８５℃で完全に蒸発させた。残留物にヘプタン １０９ｇ（１６０ml）を加えた。このヘプタン溶液を、それぞれＭｅＯＨ ８９ｇ（１１２ml）及び水 ４８ｇ（４８ml）の混合物で４回、室温で洗浄した。各抽出後、相を１０分間分離させた。水相を廃棄した。
【００５１】
チオエステルヘプタン溶液を減圧下４５〜６０℃で完全に蒸発させた。油状残留物にＥｔＯＨ １１７ｇ（１４８ml）を加え、そして溶液が清澄になるまで懸濁液を５０℃で加熱した。外部加熱（５０℃）を備えたラボフィルターユニットに、活性炭フィルターパッド及び０．４５μm膜（Millipore（登録商標））フィルターを入れた。
【００５２】
赤褐色のチオエステルＥｔＯＨ溶液を、上記フィルターユニットを通して５０℃でほぼ２０分以内に濾過すると、該溶液は明褐色になった。フラスコ及びフィルターユニットをＥｔＯＨ ３２ｇ（４０ml）で洗浄した。
【００５３】
濾過したチオエステルＥｔＯＨ溶液を、二重ジャケット付き容器内に５０℃で移した。フラスコをＥｔＯＨ １６ｇ（２０ml）ですすいだ。
【００５４】
この清澄な溶液を室温に冷却し、そしてＥｔＯＨ／水 １：１（ｍ／ｍ） ２．０ｇ（２．３ml）中のチオエステル（０．３mmol、０．００３当量）接種用結晶の懸濁液を用いて接種した。接種した溶液を、十分に混合された懸濁液を得るまで（６０分）撹拌し、そして次に撹拌しながら、Dosimat（登録商標）（Metrohm自動ディスペンサー）を使用して、室温で６０分以内に水 ７２ｇを加えた。添加を完了した後、結晶化混合物を３０分間撹拌し、そして次に１０℃／時の傾斜で−１０℃（Ｔｉ）に冷却し、そしてこの温度で６０分間さらに撹拌した。懸濁液をペーパー上での濾過により単離し、そして単離した結晶をＥｔＯＨ ３６ｇ（４５ml）及び水 １５ｇの混合物（−１０℃に冷却した）で洗浄した。湿った結晶（３８．６ｇ）を、重量が一定になるまで減圧下４５℃で１６時間乾燥させた。チオエステル ３３．２ｇ（アッセイ９９．５％、８４．４mmol、収率８４．４％）を得た。０．４８％のエチルチオエーテルが観察された。
【００５５】
実施例４：還流下でのトルエン中ＴＥＰの使用
二重ジャケット付き容器中アルゴン下で、ＤＴＤＡ １３．４ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、トルエン ６５ｇ（７５ml）に懸濁した。ＮＭＭ １１．６ｇ（１１５mmol、１．１５当量）を加えた。暗褐色の懸濁液を１００℃に加熱すると、懸濁液は清澄な溶液になった。酸クロリド ２３．９ｇ（１００mmol、１．０当量、アッセイ：９６．７（％質量））をこの溶液に１００℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で６時間撹拌した。
【００５６】
反応混合物を室温に冷却し、そしてそれぞれ水 ２０ｇで２回洗浄した。トルエン相を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物に、トルエン ５９ｇ（６８ml）を加えた。
【００５７】
上記トルエン溶液を別の容器内に移し、そしてトルエン １７ｇ（２０ml）ですすいだ。このトルエン溶液に、滴下漏斗を介してイソ酪酸無水物 ９．８１ｇ（６２mmol、０．６２当量）を室温で加えた。滴下漏斗をトルエン １７ｇ（２０ml）ですすいだ。その後、ＴＥＰ ９．１６ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、滴下漏斗を介して２４〜３０℃で２０分以内に加えた。滴下漏斗をトルエン １０ｇ（１２ml）ですすいだ。反応混合物を３０℃に加熱し、そしてその温度で３０分間撹拌した。ＩＰＣサンプルが、０％アミドチオフェノール、０％アミドジスルフィド、８７．６％チオエステル及び５．２％エチルチオエーテルを示した。
【００５８】
トルエン溶液を、それぞれ水 １００ｇ（１００ml）で、室温で５回洗浄した。相は必ず５分間分離させた。水相を廃棄した。
【００５９】
チオエステルトルエン溶液を減圧下４５〜６０℃で完全に蒸発させた。油状残留物に、ＥｔＯＨ １１７ｇ（１４８ml）を加え、そして溶液が清澄になるまで懸濁液を５０℃で加熱した。外部加熱（５０℃）を備えたラボフィルターユニットに、活性炭フィルターパッド及び０．４５μm膜（millipore（登録商標））フィルターを入れた。
【００６０】
赤褐色のチオエステルＥｔＯＨ溶液を、上記フィルターユニットを通して５０℃でほぼ２０分以内に濾過すると、該溶液は明褐色になった。フラスコ及びフィルターユニットをＥｔＯＨ ３２ｇ（４０ml）で洗浄した。
【００６１】
濾過したチオエステルＥｔＯＨ溶液を、二重ジャケット付き容器内に５０℃で移した。フラスコをＥｔＯＨ １６ｇ（２０ml）ですすいだ。
【００６２】
この清澄な溶液を室温に冷却し、そしてＥｔＯＨ／水 １：１（ｍ／ｍ） ２．０ｇ（２．３ml）中のチオエステル（０．３mmol、０．００３当量）接種用結晶の懸濁液を用いて接種した。接種した溶液を、十分に混合された懸濁液を得るまで（６０分）撹拌し、そして次に撹拌しながら、Dosimat（登録商標）（Metrohm（登録商標）自動ディスペンサー）を使用して、室温で６０分以内に水 ７２ｇを加えた。添加を完了した後、結晶化混合物を３０分間撹拌し、そして次に１０℃／時の傾斜で−１０℃（Ｔｉ）に冷却し、そしてこの温度で６０分間さらに撹拌した。懸濁液をペーパー上での濾過により単離し、そして単離した結晶をそれぞれＥｔＯＨ ３６ｇ（４５ml）及び水 １５ｇの混合物（−１０℃に冷却した）で２回洗浄した。湿った結晶（４３．９ｇ）を、重量が一定になるまで減圧下４５℃で１６時間乾燥させた。チオエステル ３３．１ｇ（アッセイ９９．５％、８４．５mmol、収率８４．５％）を得た。０．４１％のエチルチオエーテルが観察された。
【００６３】
実施例５：トリエチルホスファイト（−２０℃での反応）を用い、トリエチルホスファートを抽出せず
二重ジャケット付き容器中アルゴン下で、ＤＴＤＡ １３．４ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、トルエン ６５ｇ（７５ml）に懸濁した。ＮＭＭ １１．６ｇ（１１５mmol、１．１５当量）を加えた。暗褐色の懸濁液を１００℃に加熱すると、懸濁液は清澄な溶液になった。酸クロリド ２４．１ｇ（１００mmol、１．０当量、アッセイ：９５．８（％質量））をこの溶液に１００℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で６時間撹拌した。
【００６４】
反応混合物を室温に冷却し、そしてそれぞれ水 ２０ｇで２回洗浄した。トルエン相を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物に、トルエン ５９ｇ（６８ml）を加えた。
【００６５】
上記トルエン溶液を別の容器内に移し、そしてトルエン １７ｇ（２０ml）ですすいだ。このトルエン溶液に、滴下漏斗を介してイソ酪酸無水物 ９．８２ｇ（６２mmol、０．６２当量）を室温で加えた。滴下漏斗をトルエン ２８ｇ（３２ml）ですすいだ。その後、反応混合物を−２０℃ Ｔｉに冷却し、そしてＴＥＰ ９．１６ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、シリンジポンプを介して−２０℃ Ｔｉで６０分以内に加えた。反応混合物を６０分間撹拌した。ＩＰＣサンプルが、２．１％アミドチオフェノール、０％アミドジスルフィド、９３．４％チオエステル及び２．１％エチルチオエーテルを示した。
【００６６】
反応混合物を減圧下４５〜６０℃で完全に蒸発させた。油状残留物に、エタノール １１７ｇ（１４８ml）を加え、そして溶液が清澄になるまで懸濁液を５０℃で加熱した。外部加熱（５０℃）を備えたラボフィルターユニットに、活性炭フィルターパッド及び０．４５μm膜（millipore（登録商標））フィルターを入れた。
【００６７】
赤褐色のチオエステルエタノール溶液を、上記フィルターユニットを通して５０℃でほぼ２０分以内に濾過すると、該溶液は明褐色になった。フラスコ及びフィルターユニットをエタノール ３２ｇ（４０ml）で洗浄した。
【００６８】
濾過したチオエステルエタノール溶液を、二重ジャケット付き容器内に５０℃で移した。フラスコをエタノール １６ｇ（２０ml）ですすいだ。
【００６９】
この清澄な溶液を２０℃に冷却し、そしてエタノール／水 １：１（ｍ／ｍ） ２．０ｇ（２．３ml）中のチオエステル（０．３mmol、０．００３当量）接種用結晶の懸濁液を用いて接種した。接種した溶液を、十分に混合された懸濁液を得るまで（６０分）撹拌し、そして次に撹拌しながら、Dosimat（登録商標）（Metrohm（登録商標）自動ディスペンサー）を使用して、２０〜２４℃で６０分以内に水 ７２ｇを加えた。添加を完了した後、結晶化混合物を３０分間撹拌し、そして次に１０℃／時の傾斜で−１０℃（Ｔｉ）に冷却し、そしてこの温度で一晩さらに撹拌した。懸濁液をペーパー上での濾過により単離し、そして単離した結晶をそれぞれエタノール ３６ｇ（４５ml）及び水 １５ｇの混合物（−１０℃に冷却した）で２回洗浄した。湿った結晶（４３．７ｇ）を、重量が一定になるまで減圧下４５℃で６時間乾燥させた。チオエステル ３４．１ｇ（アッセイ９８．７％、８６．４mmol、収率８６．３％）を得た。０．３２％のエチルチオエーテルが観察された。
【００７０】
実施例６：０℃でのトリイソプロピルホスファイト（ＴＩＰ）の使用、トリイソプロピルホスファート抽出せず
二重ジャケット付き容器中アルゴン下で、ＤＴＤＡ １３．４ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、トルエン ６５ｇ（７５ml）に懸濁した。Ｎ−メチルモルホリン １１．６ｇ（１１５mmol、１．１５当量）を加えた。暗褐色の懸濁液を１００℃に加熱すると、懸濁液は清澄な溶液になった。酸クロリド ２４．１ｇ（１００mmol、１．０当量、アッセイ：９５．９（％質量））をこの溶液に１００℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で６時間撹拌した。
【００７１】
反応混合物を２５℃に冷却し、そしてそれぞれ水 ２０ｇで２回洗浄した。トルエン相を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物に、トルエン ５９ｇ（６８ml）を加えた。
【００７２】
上記トルエン溶液を別の容器内に移し、そしてトルエン １７ｇ（２０ml）ですすいだ。このトルエン溶液に、滴下漏斗を介してイソ酪酸無水物 ９．８２ｇ（６２mmol、０．６２当量）を室温で加えた。滴下漏斗をトルエン ２８ｇ（３２ml）ですすいだ。その後、反応混合物を−２〜０℃ Ｔｉに冷却し、そしてトリイソプロピルホスファイト １１．８４ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、シリンジポンプを介して０℃ Ｔｉで６０分以内に加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。ＩＰＣサンプルが、＜０．１％アミドチオフェノール、０．１７％アミドジスルフィド、９５．７％チオエステル及び１．６％イソプロピルチオエーテルを示した。
【００７３】
反応混合物を減圧下４５〜６０℃で完全に蒸発させた。油状残留物に、エタノール １１７ｇ（１４８ml）を加え、そして溶液が清澄になるまで懸濁液を５０℃で加熱した。外部加熱（５０℃）を備えたラボフィルターユニットに、活性炭フィルターパッド及び０．４５μm膜（millipore（登録商標））フィルターを入れた。
【００７４】
赤褐色のチオエステルエタノール溶液を、上記フィルターユニットを通して５０℃でほぼ２０分以内に濾過すると、該溶液は明褐色になった。フラスコ及びフィルターユニットをエタノール ３２ｇ（４０ml）で洗浄した。
【００７５】
濾過したチオエステルエタノール溶液を、二重ジャケット付き容器内に５０℃で移した。フラスコをエタノール １６ｇ（２０ml）ですすいだ。
【００７６】
この清澄な溶液を２０℃に冷却し、そしてエタノール／水 １：１（ｍ／ｍ） ２．０ｇ（２．３ml）中のチオエステル（０．３mmol、０．００３当量）接種用結晶の懸濁液を用いて接種した。接種した溶液を、十分に混合された懸濁液を得るまで（６０分）撹拌し、そして次に撹拌しながら、Dosimat（登録商標）（Metrohm（登録商標）自動ディスペンサー）を使用して、２０〜２４℃で６０分以内に水 ７２ｇを加えた。添加を完了した後、結晶化混合物を３０分間撹拌し、そして次に１０℃／時の傾斜で−１０℃（Ｔｉ）に冷却し、そしてこの温度で一晩さらに撹拌した。懸濁液をペーパー上での濾過により単離し、そして単離した結晶をそれぞれエタノール ３６ｇ（４５ml）及び水 １５ｇの混合物（−１０℃に冷却した）で２回洗浄した。湿った結晶（５５．１ｇ）を減圧下４５℃で週末にかけて乾燥させた。チオエステル ３４．７ｇ（アッセイ９９．５％、８８．６mmol、収率８８．６％）を得た。０．１０％のイソプロピルチオエーテルが観察された。
【００７７】
実施例７：ＴＩＰを用いた還元前のクエンチしたアミドジスルフィド反応混合物とイソ酪酸無水物との８０℃での前処理
二重ジャケット付き容器中アルゴン下で、ＤＴＤＡ ４．０ｇ（１６．２mmol、０．５４当量）を、トルエン １９．５ｇ（２２．５ml）に懸濁した。Ｎ−メチルモルホリン ３．４９ｇ（３４．５mmol、１．１５当量）を加えた。暗褐色の懸濁液を１００℃に加熱すると、懸濁液は清澄な溶液になった。酸クロリド ７．１５ｇ（３０mmol、１．０当量、アッセイ：９６．８（％質量））をこの溶液に１００℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で６時間撹拌した。
【００７８】
反応混合物を２５℃に冷却し、そしてそれぞれ水 ６ｇで２回洗浄した。トルエン相を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物に、トルエン １７．７ｇ（２０．４ml）を加えた。
【００７９】
上記トルエン溶液を別の容器内に移し、そしてトルエン １１．８ｇ（１３．６ml）ですすいだ。このトルエン溶液に、イソ酪酸無水物 ３．０８ｇ（１９．５mmol、０．６５当量）を室温で加えた。反応混合物を、２０℃で６０分間、５０℃で６０分間、そして８０℃で３時間３０分間撹拌した。その後、反応混合物を１０℃ Ｔｉに冷却し、そしてトリイソプロピルホスファイト ３．２ｇ（１４．６mmol、０．４９当量）を、シリンジポンプを介して１０℃ Ｔｉで６０分以内に加えた。反応混合物を９０分間撹拌し、その後、追加のトリイソプロピルホスファイト ３７７mgを加えた。さらに３時間の撹拌後、ＩＰＣサンプルが、０％アミドチオフェノール、０％アミドジスルフィド、９０．４％チオエステル及び０．３６％イソプロピルチオエーテルを示した。
【００８０】
実施例８：室温でのジクロロメタン中のＴＰＰの使用
二重ジャケット付き容器中アルゴン下で、ＤＴＤＡ ３１．０ｇ（１２５mmol、０．５４当量）を、トルエン １４６ｇに懸濁した。
ＮＭＭ ２６．９ｇ（２６６mmol、１．１５当量）を加えた。暗褐色の懸濁液を１００℃に加熱すると、懸濁液は清澄な溶液になった。酸クロリド ５４．９ｇ（２３２mmol、１．０当量、アッセイ：９７．３（％質量））をこの溶液に１００℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で７時間撹拌した。
【００８１】
反応混合物を室温に冷却し、そしてそれぞれ水 ４５ｇで２回抽出した。トルエン相を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物に塩化メチレン １８０ｇを加えた。
【００８２】
ＴＰＰ ３２．８ｇ（１２５mmol、０．５４当量）をジクロロメタン １１１ｇに溶解し、続いてジクロロメタン中の上記アミドジスルフィド溶液を２５℃で加えた。イソ酪酸無水物 ２２．８ｇ（１４４mmol、０．６２１当量）を加え、そしてジクロロメタン ２９ｇですすいだ。反応混合物を室温で３６時間撹拌した（２時間後の結果：４．３％アミドチオフェノール、＜０．１％アミドジスルフィド；３６時間後の結果：１．７％アミドチオフェノール、＜０．１％アミドジスルフィド）。
【００８３】
反応混合物を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物にヘプタン ２２４ｇを加えた。溶液を４０℃に温め、そしてＭｅＯＨ １９９ｇ及び水 １１０ｇの混合物で４回抽出した。相は必ず１０分間分離させた。水相を廃棄した。
【００８４】
チオエステルヘプタン溶液を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。油状残留物に、ＥｔＯＨ ２６２ｇを加え、そして溶液が清澄になるまで懸濁液を５０℃で加熱した。外部加熱（５０℃）を備えたラボフィルターユニットに、活性炭フィルターパッドを入れた。
【００８５】
赤褐色のチオエステルＥｔＯＨ溶液を、上記フィルターユニットを通して５０℃でほぼ２０分以内に濾過すると、該溶液は明褐色になった。フラスコ及びフィルターユニットをＥｔＯＨ ３４ｇで洗浄した。溶液を、ポリッシング（millipore（登録商標））フィルター上５０℃でエルレンマイヤーフラスコ内に濾過した。
【００８６】
濾過したチオエステルＥｔＯＨ溶液を二重ジャケット付き容器内に５０℃で移した。フラスコをＥｔＯＨ ３４ｇですすいだ。
【００８７】
この清澄な溶液を室温に冷却し、そしてＥｔＯＨ／水 １：１（ｍ／ｍ） ４．４ｇ中のチオエステル接種用結晶 ２６２mgの懸濁液を用いて接種した。接種した溶液を、十分に混合された懸濁液を得るまで（６０分）撹拌し、そして次に撹拌しながら、Dosimat（登録商標）（metrohm（登録商標）自動ディスペンサー）を使用して、室温で６０分以内に水 １６０ｇを加えた。添加を完了した後、結晶化混合物を３０分間撹拌し、そして次に−１０℃（Ｔｉ）に３．５時間以内に冷却し、そしてこの温度で最低６０分間さらに撹拌した。懸濁液をペーパー上での濾過により単離し、そして単離した結晶をＥｔＯＨ ８０ｇ及び水 ３４ｇの混合物（−１０℃に冷却した）で洗浄した。湿った結晶（ほぼ９８ｇ）を、重量が一定になるまで減圧下４０℃で１６時間乾燥させた。チオエステル ７８．８ｇ（アッセイ９７．１％、収率８３．７％、０．４％アミドチオフェノール）を得た。
【００８８】
実施例９：室温でのトルエン中ＴＰＰの使用
二重ジャケット付き容器中アルゴン下で、ＤＴＤＡ ３１．０ｇ（１２５mmol、０．５４当量）を、トルエン １４６ｇに懸濁した。
ＮＭＭ ２６．９ｇ（２６６mmol、１．１５当量）を加えた。暗褐色の懸濁液を１００℃に加熱すると、懸濁液は清澄な溶液になった。酸クロリド ５４．９ｇ（２３２mmol、１．０当量、アッセイ：９７．３（％質量））をこの溶液に１００℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で７時間撹拌した。
【００８９】
反応混合物を室温に冷却し、そしてそれぞれ水 ４５ｇで２回抽出した。トルエン相を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物に、トルエン １３２ｇを加えた。
【００９０】
ＴＰＰ ３２．８ｇ（１２５mmol、０．５４当量）をトルエン ８０ｇに溶解し、続いてトルエン中の上記アミドジスルフィド溶液を２５℃で加えた。イソ酪酸無水物 ２２．８ｇ（１４４mmol、０．６２１当量）を加え、そしてトルエン ２０ｇですすいだ。反応混合物を室温で２４時間撹拌した（３時間後の結果：１０．６％アミドチオフェノール、＜０．１％アミドジスルフィド；２４時間後の結果：４．９％アミドチオフェノール、＜０．１％アミドジスルフィド）。
【００９１】
反応混合物を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物にヘプタン ２２４ｇを加えた。溶液を４０℃に温め、そしてＭｅＯＨ １９９ｇ及び水 １１０ｇの混合物で４回抽出した。相は必ず１０分間分離させた。水相を廃棄した。
【００９２】
チオエステルヘプタン溶液を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。油状残留物に、ＥｔＯＨ ２６２ｇを加え、そして溶液が清澄になるまで懸濁液を５０℃で加熱した。外部加熱（５０℃）を備えたラボフィルターユニットに、活性炭フィルターパッドを入れた。
【００９３】
赤褐色のチオエステルＥｔＯＨ溶液を、上記フィルターユニットを通して５０℃でほぼ２０分以内に濾過すると、該溶液は明褐色になった。フラスコ及びフィルターユニットをＥｔＯＨ ３４ｇで洗浄した。溶液を、ポリッシング（millipore（登録商標））フィルター上５０℃でエルレンマイヤーフラスコ内に濾過した。
【００９４】
濾過したチオエステルＥｔＯＨ溶液を二重ジャケット付き容器内に５０℃で移した。フラスコをＥｔＯＨ ３４ｇですすいだ。
【００９５】
この清澄な溶液を室温に冷却し、そしてＥｔＯＨ／水 １：１（ｍ／ｍ） ４．４ｇ中のチオエステル接種用結晶 ２６２mgの懸濁液を用いて接種した。接種した溶液を、十分に混合された懸濁液を得るまで（６０分）撹拌し、そして次に撹拌しながら、Dosimat（登録商標）（metrohm自動ディスペンサー）を使用して、室温で６０分以内に水 １６０ｇを加えた。添加を完了した後、結晶化混合物を３０分間撹拌し、そして次に−１０℃（Ｔｉ）に３．５時間以内に冷却し、そしてこの温度で最低６０分間さらに撹拌した。懸濁液をペーパー上での濾過により単離し、そして単離した結晶をＥｔＯＨ ８０ｇ及び水 ３４ｇの混合物（−１０℃に冷却した）で洗浄した。湿った結晶（ほぼ１１９ｇ）を、重量が一定になるまで減圧下４０℃で１６時間乾燥させた。チオエステル ８１ｇ（アッセイ９８．４％、収率８８．２％、１．０％アミドチオフェノール）を得た。
【００９６】
実施例１０：過剰量の、トルエン中のＴＰＰの使用、それに続くＨ２Ｏ２酸化
二重ジャケット付き容器中アルゴン下で、ＤＴＤＡ １３．５ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、トルエン ６５ｇ（７５ml）に懸濁した。Ｎ−メチルモルホリン １１．６ｇ（１１５mmol、１．１５当量）を加えた。暗褐色の懸濁液を１００℃に加熱すると、懸濁液は清澄な溶液になった。酸クロリド ２３．７ｇ（１００mmol、１．０当量、アッセイ：９７．３％（％質量））をこの溶液に１００℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で５時間撹拌した。
【００９７】
反応混合物を２５℃に冷却し、そしてそれぞれ水 ２０ｇで２回抽出した。トルエン相を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物に、トルエン ５９ｇ（６８ml）を加えた。
【００９８】
トリフェニルホスフィン １４．７ｇ（５６mmmol、０．５６当量）を、トルエン ３６ｇ（４２ml）に溶解し、そしてトルエン中の上記アミドジスルフィド溶液を２５℃で加えた。イソ酪酸無水物 ９．８２ｇ（６２mmol、０．６２１当量）を加え、そしてトルエン ９ｇ（１０ml）ですすいだ。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で５時間撹拌した。ＩＰＣサンプルは、３６．７％ＴＰＰＯ、０．１６％アミドチオフェノール、０％アミドジスルフィド及び６０．２％チオエステルを示した。
【００９９】
反応混合物を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物にヘプタン １０９ｇ（１６０ml）を加えた。懸濁液を２５〜３０℃に温め、そしてメタノール ８９ｇ（１１２ml）及び水 ４８ｇ（４８ml）の混合物を加えた。Ｈ２Ｏ２３．４ｇ（水中１０％溶液）（１０mmol、０．１０当量）を加え、そして二相混合物を３０分間撹拌した。水相を除去し、そして有機相を、それぞれメタノール ８９ｇ（１１２ml）及び水 ４８ｇ（４８ml）の混合物で３回抽出した。各抽出後、相を１０分間分離させた。水相を廃棄した。
【０１００】
チオエステル溶液を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。油状残留物に、エタノール １１７ｇ（１４８ml）を加え、そして溶液が清澄になるまで懸濁液を５０℃で加熱した。外部加熱（５０℃）を備えたラボフィルターユニットに、活性炭フィルターパッドを入れた。
【０１０１】
赤褐色のチオエステル溶液を、上記フィルターユニットを通して５０℃でほぼ２０分以内に濾過すると、該溶液は明褐色になった。フラスコ及びフィルターユニットをエタノール １６ｇ（２０ml）で洗浄した。溶液を５０℃でポリッシングフィルターを通してエルレンマイヤーフラスコ内に濾過した。フラスコ及びフィルターユニットを、エタノール １６ｇ（２０ml）ですすいだ。
【０１０２】
濾過したチオエステルエタノール溶液を二重ジャケット付き容器内に５０℃で移した。フラスコをエタノール １６ｇ（２０ml）ですすいだ。
【０１０３】
この清澄な溶液を２０℃に冷却し、そしてエタノール／水 １：１（ｍ／ｍ） ２．０ｇ（２．３ml）中のチオエステル（０．３mmol、０．００３当量）接種用結晶の懸濁液を用いて接種した。接種した溶液を、十分に混合された懸濁液を得るまで（６０分間）撹拌し、次に撹拌しながら、Dosimat（登録商標）を使用して、２４℃で６０分以内に水を加えた。添加を完了した後、結晶化混合物を３０分間撹拌し、そして次に３．５時間以内に−１０℃（Ｔｉ）に冷却し、そしてこの温度で６０分間さらに撹拌した。懸濁液をペーパー上での濾過により単離し、そして単離した結晶をエタノール ３６ｇ（４５ml）及び水 １５ｇの混合物（−１０℃に冷却した）で洗浄した。湿った結晶（ほぼ４５ｇ）を、重量が一定になるまで減圧下４５℃で１６時間乾燥させた。チオエステル ３４．０ｇ（アッセイ９９．７％、８７mmol、収率８７．０％）を得た。
【０１０４】
実施例１１：過剰量の、ヘプタン中のＴＰＰの使用、それに続くＨ２Ｏ２酸化
二重ジャケット付き容器中アルゴン下で、２，２’−ジチオジアニリン １３．４ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、ヘプタン ５１ｇ（７５ml）に懸濁した。Ｎ−メチルモルホリン １１．６ｇ（１１５mmol、１．１５当量）を加えた。暗褐色の懸濁液を１００℃に加熱すると、懸濁液は清澄な溶液になった。ＣＡＴ−酸クロリド（ＣＡＴ１３） ２３．７ｇ（１００mmol、１．０当量、アッセイ：９７．３（％質量））をこの溶液に１００℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を圧力下（最大２バール）１１３℃に加熱し、そして次にこの温度で７時間撹拌した。
【０１０５】
反応混合物を２５℃に冷却し、そしてそれぞれ水 ２０ｇで２回抽出した。ヘプタン相を常圧で加熱還流し、そしてヘプタン相が乾燥するまでＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して共沸した。ヘプタン相を室温に冷却した。
【０１０６】
トリフェニルホスフィン １４．７ｇ（５６mmmol、０．５６当量）及びヘプタン ２４ｇ（３５ml）を、ヘプタン中の上記溶液に２５℃で入れた。イソ酪酸無水物 ９．８２ｇ（６２mmol、０．６２１当量）を加え、そしてヘプタン ７ｇ（１０ml）ですすいだ。反応混合物を加熱還流し（１００℃）、そして次に還流下で５時間撹拌した。ＩＰＣサンプルは、１０．８％ＴＰＰＯ、０％アミドチオフェノール、０％アミドジスルフィド及び８４．３％チオエステルを示した。
【０１０７】
反応混合物を３５℃に冷却し、そしてヘプタン ２７ｇ（４０ml）ならびにメタノール ８９ｇ（１１２ml）及び水 ３７ｇの混合物で希釈した。３％Ｈ２Ｏ２溶液 １１．３ｇ（１０mmol、０．１０当量）を加え、そして二相混合物を３５℃で３０分間撹拌した。水相を分離し、そして有機相を、それぞれメタノール ８９ｇ（１１２ml）及び水 ４８ｇ（４８ml）の混合物で４回抽出した。相は必ず１０分間分離させた。水相を廃棄した。
【０１０８】
チオエステルヘプタン溶液を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。油状残留物に、エタノール１１７ｇ（１４８ml）を加え、そして溶液が清澄になるまで懸濁液を５０℃で加熱した。外部加熱（５０℃）を備えたラボフィルターユニットに、活性炭フィルターパッドを入れた。
【０１０９】
赤褐色のチオエステルエタノール溶液を、上記フィルターユニットを通して５０℃でほぼ２０分以内に濾過すると、該溶液は明褐色になった。フラスコ及びフィルターユニットをエタノール １６ｇ（２０ml）で洗浄した。溶液を、ポリッシュフィルター上５０℃でエルレンマイヤーフラスコ内に濾過した。フラスコ及びフィルターユニットを、エタノール １６ｇ（２０ml）ですすいだ。
【０１１０】
濾過したチオエステルエタノール溶液を二重ジャケット付き容器内に５０℃で移した。フラスコをエタノール １６ｇ（２０ml）ですすいだ。
【０１１１】
この清澄な溶液を１８〜２０℃に冷却し、そしてエタノール／水 １：１（ｍ／ｍ） ２．０ｇ（２．３ml）中のチオエステル（０．３mmol、０．００３当量）接種用結晶の懸濁液を用いて接種した。この懸濁液を、十分に混合された懸濁液を得るまで（６０分）撹拌し、その後に撹拌しながら、Dosimat（登録商標）を使用して、２４℃で６０分以内に水を加えた。添加を完了した後、結晶化混合物を３０分間撹拌し、そして次に３．５時間以内に−１０℃（Ｔｉ）に冷却し、そしてこの温度で最低６０分間さらに撹拌した。懸濁液をペーパー上での濾過により単離し、そして単離した結晶をエタノール ３６ｇ（４５ml）及び水 １５ｇの混合物（−１０℃に冷却した）で洗浄した。湿った結晶（４２．５ｇ）を、重量が一定になるまで減圧下４５℃で１６時間乾燥させた。チオエステル ３４．６ｇ（８８．９mmol、収率８８．９％）を得た。
【０１１２】
実施例１２：多段遠心抽出機を用いたＴＰＰＯの抽出（Rousselet & RobatelからのＬＸ５２６を使用したモデル）
【化５】
二重ジャケット付き容器内で、ＤＴＤＡ １１４kg（４５９mol、０．５４当量）及びＮＭＭ９９kg（９７９mol、１．１５当量）をトルエン ５５５kg（６４０ｌ）に懸濁した。懸濁液を１００℃に加熱すると、懸濁液は清澄な溶液になった。酸クロリド １９７kg（８５４mol、１．０当量、アッセイは補正した）をこの溶液に１００℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で６時間撹拌した。
【０１１３】
反応混合物を別の二重ジャケット付き容器に移し、そしてトルエン ４３kg（４９ｌ）ですすいだ。反応混合物を室温に冷却し、そして水 １７１kgで２回抽出した。溶媒 １００kgを減圧下５０℃で蒸発させた。溶媒を蒸発させながら、定容量でトルエン ５００kg（４３４ｌ）を残留物に加えた。
【０１１４】
ＴＰＰ １２１kg（４６１mol、０．５４当量）を、トルエン ２８２kg（３２５ｌ）に溶解し、続いてトルエン中の上記アミドジスルフィド溶液を２５℃で加えた。イソ酪酸無水物 ８４kg（５３１mol、０．６２当量）を加えた。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で６時間撹拌した。
【０１１５】
反応混合物を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物にヘプタン ９３０kg（１３４８ｌ）を加えた。この溶液を４０℃に温め、そしてＭｅＯＨ １８１kg（２２９ｌ）及び水 ９８kg（９８ｌ）の混合物で抽出した。水相を廃棄した。
【０１１６】
ヘプタン溶液（供給 １２００ｌ／時）を、１８００rpmで６段遠心抽出機を介してメタノール／水（６５／３５）（供給 ８００ｌ／時）を用いて４０℃で抽出した。容器をヘプタン １０４kg（１５０ｌ）ですすぎ、そしてヘプタンを、同一条件下で抽出機においてメタノール／水（６５／３５）に対して抽出した。
【０１１７】
チオエステルヘプタン溶液を減圧下５５℃で完全に蒸発させた。油状残留物にＥｔＯＨ １２５８kg（１５９３ｌ）を加え、そして溶液が清澄になるまで懸濁液を５０℃で加熱した。外部加熱（５０℃）を備えた１６インチ（16''）フィルターユニットに、３個の活性炭フィルターモジュールを入れた。
【０１１８】
エタノール中の赤褐色のチオエステル溶液を、上記フィルターユニット及び追加のポリッシングフィルター（５μm）を通して５０℃でほぼ２時間以内に濾過すると、該溶液は黄色を帯びた。容器及びフィルターをＥｔＯＨ １５６kg（１９８ｌ）ですすいだ。
【０１１９】
この清澄な溶液を室温に冷却し、そしてＥｔＯＨ／水 １：１（ｍ／ｍ） １７kg中のチオエステル１kg（２．６mol、０．００３当量）接種用結晶 １kgの懸濁液で接種した。接種した溶液を、十分に混合された懸濁液を得るまで（６０分）撹拌し、そして次に、撹拌しながら、水 ６１５kg（６１５ｌ）を室温で６０分以内に加えた。添加を完了した後、結晶化混合物を３０分間撹拌し、そして次に−１０℃（Ｔｉ）に３．５時間以内に冷却し、そしてこの温度で最低６０分間さらに撹拌した。
【０１２０】
懸濁液を遠心分離器で分離し、そして単離した結晶を、ＥｔＯＨ ３０７kg（３９０ｌ）及び水 １２８kgの混合物（−１０℃に冷却した）で洗浄した。
【０１２１】
湿った結晶（ほぼ３７８kg）を減圧下４５℃で１１時間、球状乾燥器（spherical dryer）内で乾燥させた。チオエステル ２９８．８kg（アッセイ９９．５％、７６３mol、収率８９．３％）を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有用な医薬活性化合物である、Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−フェニル］−２−メチルチオプロピオナートの製造のための方法に関する。
【０００２】
第一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
で示される化合物の製造のための方法を提供し、この方法は、式（II）：
【化２】
で示される化合物をイソ酪酸無水物及び例えばホスフィン、ホスフィナイト、ホスホナイト又はホスフィットなどの還元剤と反応させることを含む。
【０００３】
好ましくは、還元剤は、トリイソプロピルホスファイト、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィン、より好ましくはトリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィン、最も好ましくはトリフェニルホスフィンである。
【０００４】
好ましくは、還元的アシル化は、少なくとも０．１（mol／Ｌ）の先に記載したような還元剤の存在下で実施する。
【０００５】
本発明の別の実施態様において、過剰量のホスフィン、ホスファイト、ホスフィナイト又はホスフィナイトは、例えばOxone（登録商標）（ペルオキソ一硫酸カリウム又は一過硫酸カリウム三塩として知られている）又は過酸化水素などの酸化剤によって酸化することができる。最も好ましくは、酸化剤は、過酸化水素である。
【０００６】
好ましい実施態様において、アシル化に続いて、有機溶媒から水／アルコール抽出により、それぞれのホスフィンオキシド、ホスファート、ホスフィナート又はホスホナートの除去を行う。
【０００７】
特に断りない限り、本明細書及び特許請求の範囲に使用される下記の用語は、以下に示す意味を有する。
【０００８】
「（Ｃ１−８）アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含有する分岐又は直鎖炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルなどを示す。（Ｃ１−６）アルキルが、好ましい。
【０００９】
「（Ｃ１−６）アルコキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、本明細書で定義したとおりの（Ｃ１−６）アルキル部分である）で示される部分を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を非限定的に含む。
【００１０】
「アルコール」は、ヒドロキシ基で置換されている、先に定義したとおりの（Ｃ１−８）アルキルを示す。アルコールの例は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール及びブタノールを非限定的に含む。メタノールが、好ましい。
【００１１】
「（Ｃ３−８）シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含有する単一飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどを示す。
【００１２】
「フェニル（Ｃ１−３）アルキル」は、基Ｒ８ａｃ−Ｒ８ａｄ−（式中、Ｒａｃ及びＲａｄは、それぞれ先に定義したとおりの「場合により置換されているフェニル」及び「（Ｃ１−３）アルキル」である）を示す。
【００１３】
「ホスフィン」は、式ＰＲ３（式中、各「Ｒ」は、同一か又は異なってもよく、そして先に定義したとおりの、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、フェニル又はフェニル（Ｃ１−３）アルキルから独立して選択される）で示される化合物を示す。代表例は、トリフェニルホスフィン、トリシクロペンチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリブチルホスフィン ジエチルフェニルホスフィン又はトリベンジルホスフィンを非限定的に含む。最も好ましくは、ホスフィンは、トリフェニルホスフィンである。
【００１４】
「ホスフィナイト」は、式Ｐ（ＯＲ）Ｒ２（式中、各Ｒは、同一か又は異なってもよく、そして先に定義したとおりの、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、フェニル又はフェニル（Ｃ１−３）アルキルから独立して選択される）で示される化合物を示す。代表例は、Ｐ，Ｐ−ジフェニル−亜ホスフィン酸フェニルエステルを非限定的に含む。
【００１５】
「ホスホナイト」は、式Ｐ（ＯＲ）２Ｒ（式中、各Ｒは、同一か又は異なってもよく、そして先に定義したとおりの、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、フェニル又はフェニル（Ｃ１−３）アルキルから独立して選択される）で示される化合物を示す。代表例は、Ｐ−フェニル−亜ホスホン酸ジフェニルエステルを非限定的に含む。
【００１６】
「ホスファイト」は、式Ｐ（ＯＲ）３（式中、各Ｒは、同一か又は異なってもよく、そして先に定義したとおりの、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、フェニル又はフェニル（Ｃ１−３）アルキルから独立して選択される）で示される化合物を示す。最も好ましくは、ホスファイトは、トリイソプロピルホスファイトである。
【００１７】
特に断りない限り、本明細書に示される反応のために使用される有機溶媒は、エーテル様溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルもしくはジブチルエーテル、ジメチルアセタールもしくはジオキサン）、エステル様溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル）、脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタンもしくはペンタン）、飽和脂環式炭化水素溶媒（例えば、シクロヘキサンもしくはシクロペンタン）又は芳香族溶媒（例えば、トルエンもしくはｔ−ブチル−ベンゼン）又はニトリル（例えば、アセトニトリル）又はアミド（例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン）又は塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）又はジメチルスルホキシドを含む。最も好ましくは、反応のための溶媒は、ヘプタン又はトルエンである。
【００１８】
特に断りない限り、本明細書で示される抽出のために使用される有機溶媒は、エーテル様溶媒（例えば、メチルテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル又はジブチルエーテル、ジメチルアセタール又はジオキサン）、エステル様溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル）、脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン又はペンタン）、飽和脂環式炭化水素溶媒（例えば、シクロヘキサン又はシクロペンタン）又は芳香族溶媒（例えば、トルエン又はｔ−ブチル−ベンゼン）を含む。最も好ましくは、抽出のための溶媒は、ヘプタンである。
【００１９】
式（II）で示される化合物は、スキーム１：
【化３】
［式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである］にしたがって調製することができる。特に、本方法は、式（IV）で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体と、ハロゲン化剤、例えば、ＰＸ３、ＰＸ５、ＳＯＸ２又はＮＣＸなどとを反応させて、式（III）で示されるハロゲン化アシルを得ることを含む。ハロゲン化工程は好ましくは、トリ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミンの存在下で実施される。さらに、本方法は、ハロゲン化アシルとビス（２−アミノフェニル）ジスルフィドとを反応させて、塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ジ−Ｎ−メチルピペラジン、ピリジン）の存在下で、ビス（２−アミノフェニル）ジスルフィドのアミノ基をアシル化することを含む。
【００２０】
好ましくは、ハロゲン化剤は、塩化チオニル、五塩化リン、塩化オキサリル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、三臭化リン及びフッ化シアヌル、塩化シアヌル、最も好ましくは塩化チオニル及びホスゲンから選択される。式（III）（式中、Ｘは、Ｃｌである）で示されるハロゲン化アシルが、最も好ましい。
【００２１】
さらに、本発明は、本明細書に記載したような結晶化工程を含んでもよい。
【００２２】
Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−フェニル］−２−メチルチオプロピオナート（チオエステル）は、組合せた冷却及び溶媒−反溶媒方法によって結晶化されうる。溶媒及び反溶媒（anti-solvent）は、混和性であるべきである。両方の添加モード―反溶媒からチオエステル溶液に（好ましい）又はチオエステル溶液から反溶媒に―が可能である。反溶媒としての水に対する適切な溶媒は、アセトン、エタノール、イソプロパノール、プロパノールを非限定的に含む。最も好ましくは、チオエステルは、エタノール（溶媒）及び水（反溶媒）から結晶化させる。
【００２３】
結晶化のために、チオエステルをエタノールに昇温で溶解し（好ましくは、４０℃から７０℃の間）、そして過飽和が達成されるまで冷却する（好ましくは、室温に）。チオエステル種結晶を、好ましくはＥｔＯＨ／水 １：１（ｍ／ｍ）中の懸濁液として、加える。接種後、この懸濁液を適切な時間熟成させる（好ましくは６０分間）。その後に撹拌しながら、所望のエタノール対水比が達成されるまで、水を加える（優先的に、エタノール：水＝７：３（ｍ／ｍ））。添加を完了した後、この結晶化混合物を約３０分間撹拌し、そして次に最終温度に冷却し（優先的に−１０℃）、そしてこの温度でさらに熟成させる。この結晶を濾過により単離し、エタノール−水（好ましくはＥｔＯＨ：水 ３：１（ｍ／ｍ）の混合物で洗浄する。その後、湿った結晶を、最も好ましくは４０℃減圧下で重量が一定になるまで乾燥させる。
【００２４】
代替的に、添加のモードは、変更することができる。エタノール中のチオエステルの熱溶液を、好ましくはチオエステル種結晶を含有する水相に加える。この場合、エタノール：水比は、７：３（ｍ／ｍ）より小さく、好ましくは６：４（ｍ／ｍ）又はさらにそれよりも小さくてよい。懸濁液は、先に記載したようにさらに処理する
【００２５】
チオエステルはまた、非極性溶媒中、例えば、ヘキサン（類）、シクロヘキサン、ヘプタン、ペンタンなど中のチオエステルの溶液を冷却することによって結晶化することができる。最も好ましくは、チオエステルは、ヘプタンから結晶化させる。
【００２６】
別の実施態様では、本発明は、以下の工程をさらに含む。
ａ）アセトン、エタノール、イソプロパノール又はプロパノール中の式（Ｉ）で示される化合物の溶液を４０℃〜７０℃の温度で形成する工程、
ｂ）過飽和まで、好ましくは室温にこの溶液を冷却する工程；（ここで、過飽和は、当業者によってよく理解されており、J.W. Mullin, "Crystallization", fourth edition, Butterworth-Heinemann, 2001, ISBN 0 7506 4833 3, pages 123-131を参照されたい）；
ｃ）式（Ｉ）で示される化合物の種結晶を加える工程；
ｄ）この懸濁液を、好ましくは少なくとも１０分間、最も好ましくは６０分間、場合により熟成させる工程；
ｅ）所望の溶媒／水比が得られるまで（好ましくは溶媒／水比は、９：１〜１対９の間、より好ましくは８：２から２：８の間、最も好ましくは７：３（ｍ／ｍ）である）、撹拌しながら水を加える工程；
ｆ）この結晶化混合物を場合によりさらに撹拌する工程；
ｇ）結晶化混合物を０℃未満の温度、より好ましくは０℃から−２０℃の間、最も好ましくは−１０℃に冷却して、その溶液から式（Ｉ）で示される化合物の結晶化及び沈殿をもたらす工程；
ｈ）この混合物の液体成分から式（Ｉ）で示される結晶質化合物を分離する工程であって、好ましくは、式（Ｉ）で示される結晶質化合物を濾過する（filter out）工程。
【００２７】
出発物質及び試薬は、それらの合成経路は本明細書において明確に開示されていないが、一般的に商業的供給源から入手可能であるか又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される。例えば、式（IV）で示される化合物は、Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)、国際公開公報第２００７／０５１７１４号又は国際公開公報第２００８／０７４６７７号に記載されている手順にしたがって調製することができる。
【００２８】
一般に、本出願に使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法を生成するBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOM（商標）2000に基づく。本明細書において示される化学構造は、MDL ISIS（商標）バージョン2.5 SP2を使用して作成した。本明細書において構造中の炭素、酸素又は窒素原子に現れるいかなる空原子価も、水素原子の存在を示している。
【００２９】
以下の実施例は、さらなる例示の目的のために提供されており、そして請求されている発明の範囲を限定するようには意図されない。
【００３０】
以下の略語及び定義が使用される：Ａｒ（アルゴン）；酸クロリド（１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニルクロリド）；アミドジスルフィド（Ｎ，Ｎ’−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキサンカルボキサミド］）；アミドチオフェノール（１−（２−エチルブチル）−Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−シクロヘキサンカルボキサミド）；チオエステル（Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］−フェニル］−２−メチルチオプロピオナート）；ＤＴＤＡ（２，２’−ジチオジアニリン）；eq.（当量）；ｇ（グラム）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＩＰＣ（工程間管理）；ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）；ｈ（時間）；Ｍ（モル濃度［モル／Ｌ］）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ml（ミリリットル）；ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）；ＲＴ（室温）；ＴＢＰ（トリブチルホスフィン）；ＴＥＰ（トリエチルホスフィット）；ＴＰＰ（トリフェニルホスフィン）、ＴＰＰＯ（トリフェニルホスフィンオキシド）、メチルチオエーテル（１−（２−エチルブチル）−Ｎ−［２−（メチルチオ）フェニル］−シクロヘキサンカルボキサミド）、エチルチオエーテル（１−（２−エチルブチル）−Ｎ−［２−（エチルチオ）フェニル］−シクロヘキサンカルボキサミド、イソプロピルチオエーテル（１−（２−エチルブチル）−Ｎ−［２−（イソプロピルチオ）フェニル］−シクロヘキサンカルボキサミド。
【００３１】
実施例１：還流でのトルエン中トリフェニルホスフィンの使用
【化４】
二重ジャケット付き容器（double jacket vessel）中アルゴン下で、ＤＴＤＡ １３．４ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、トルエン ６５ｇ（７５ml）に懸濁した。ＮＭＭ １１．６ｇ（１１５mmol、１．１５当量）を加えた。暗褐色の懸濁液を１００℃に加熱すると、その懸濁液は清澄な溶液になった。酸クロリド ２４．５ｇ（１００mmol、１．０当量、アッセイ：９４．２（％質量））を、１００℃で３０分間かけてこの溶液に加えた。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で７時間撹拌した。
【００３２】
反応混合物を室温に冷却し、そして水 ２０ｇで２回抽出した。トルエン相を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。トルエン ５９ｇ（６８ml）を残留物に加えた。
【００３３】
ＴＰＰ １４．２ｇ（５４mmol、０．５４当量）をトルエン ３６ｇ（４２ml）に溶解し、続いてトルエン中の上記アミドジスルフィド溶液を２５℃で加えた。イソ酪酸無水物 ９．８２ｇ（６２mmol、０．６２１当量）を加え、そしてトルエン ９ｇ（１０ml）ですすいだ。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で６時間撹拌した。ＩＰＣサンプルが、３８．６％ＴＰＰＯ、０％アミドチオフェノール、０％アミドジスルフィド及び６１．０％チオエステルを示した。
【００３４】
反応混合物を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物にヘプタン １０９ｇ（１６０ml）を加えた。この溶液を４０℃に温め、そしてそれぞれＭｅＯＨ ８９ｇ（１１２ml）及び水 ４８ｇ（４８ml）の混合物で４回抽出した。各抽出後、相を１０分間分離させた。水相を廃棄した。
【００３５】
チオエステルヘプタン溶液を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。油状残留物にＥｔＯＨ １１７ｇ（１４８ml）を加え、そして溶液が清澄になるまで懸濁液を５０℃で加熱した。外部加熱（５０℃）を備えたラボフィルターユニットに、活性炭フィルターパッドを入れた。
【００３６】
エタノール中の赤褐色のチオエステル溶液を、上記フィルターユニットを通して５０℃でほぼ２０分以内に濾過すると、該溶液は明褐色になった。フラスコ及びフィルターユニットをＥｔＯＨ １６ｇ（２０ml）で洗浄した。この溶液を５０℃でポリッシングフィルター（Millipore（登録商標））を通してエルレンマイヤーフラスコ内に濾過した。フラスコ及びフィルターユニットを、ＥｔＯＨ １６ｇ（２０ml）ですすいだ。ＥｔＯＨ溶液およそ１７０ｇ（アッセイ・チオエステル１９．８％、８７．８％収率）を得た。
【００３７】
濾過したチオエステルＥｔＯＨ溶液を、５０℃で二重ジャケット付き容器内に移した。フラスコをＥｔＯＨ １６ｇ（２０ml）ですすいだ。
【００３８】
この清澄な溶液を室温に冷却し、そしてＥｔＯＨ／水 １：１（ｍ／ｍ） ２．０ｇ（２．３ml）中のチオエステル（０．３mmol、０．００３当量）接種用結晶の懸濁液を用いて接種した。接種した溶液を、十分に混合された懸濁液を得るまで（６０分）撹拌し、そして次に撹拌しながら、Dosimat（登録商標）（Metrohm（登録商標）自動ディスペンサー）を使用して、室温で６０分以内に水を加えた。添加を完了した後、結晶化混合物を３０分間撹拌し、そして次に３．５時間以内に−１０℃（Ｔｉ）に冷却し、そしてこの温度で最低６０分間さらに撹拌した。懸濁液をペーパー上での濾過により単離し、そして単離した結晶をＥｔＯＨ ３６ｇ（４５ml）及び水 １５ｇの混合物（−１０℃に冷却した）で洗浄した。湿った結晶（ほぼ４５ｇ）を、重量が一定になるまで減圧下４５℃で１６時間乾燥させた。チオエステル ３２．９ｇ（８３．９mmol、収率８３．９％）を得た。
【００３９】
実施例２：還流でのトルエン中トリブチルホスフィンの使用
二重ジャケット付き容器中アルゴン下で、ＤＴＤＡ １３．４ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、トルエン ６５ｇ（７５ml）に懸濁した。ＮＭＭ １１．６ｇ（１１５mmol、１．１５当量）を加えた。暗褐色の懸濁液を１００℃に加熱すると、懸濁液は清澄な溶液になった。酸クロリド ２３．９ｇ（１００mmol、１．０当量、アッセイ：９６．７（％質量））をこの溶液に１００℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で６時間撹拌した。
【００４０】
反応混合物を室温に冷却し、そして水 ２０ｇで２回洗浄した。トルエン相を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物に、トルエン ５９ｇ（６８ml）を加えた。
【００４１】
上記トルエン溶液を別の容器内に移し、そしてトルエン １７ｇ（２０ml）ですすいだ。このトルエン溶液に、滴下漏斗を介してイソ酪酸無水物 ９．８１ｇ（６２mmol、０．６２当量）を室温で加えた。滴下漏斗をトルエン ９ｇ（１０ml）ですすいだ。その後、ＴＢＰ １１．５ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、滴下漏斗を介して室温で２５分以内に加えた。滴下漏斗をトルエン １０ｇ（１２ml）ですすいだ。３時間後、追加のイソ酪酸無水物 ０．０８ｇ（０．５mmol、０．００５当量）を加え、そして反応混合物をさらに９０分間撹拌した。ＩＰＣサンプルは、０．５２％アミドチオフェノール、０％アミドジスルフィド及び９０．８％チオエステルを示した。
【００４２】
反応混合物を減圧下４０〜８５℃で完全に蒸発させた。残留物にヘプタン １０９ｇ（１６０ml）を加えた。このヘプタン溶液を、それぞれＭｅＯＨ ８９ｇ（１１２ml）及び水 ４８ｇ（４８ml）の混合物で４回、室温で洗浄した。各抽出後、相を１０分間分離させた。水相を廃棄した。
【００４３】
チオエステルヘプタン溶液を減圧下４５〜６０℃で完全に蒸発させた。油状残留物にＥｔＯＨ １１７ｇ（１４８ml）を加え、そして溶液が清澄になるまで懸濁液を５０℃で加熱した。外部加熱（５０℃）を備えたラボフィルターユニットに、活性炭フィルターパッド及び０．４５μm膜（Millipore（登録商標））フィルターを入れた。
【００４４】
赤褐色のチオエステルＥｔＯＨ溶液を、上記フィルターユニットを通して５０℃でほぼ２０分以内に濾過すると、該溶液は明褐色になった。フラスコ及びフィルターユニットをＥｔＯＨ ３２ｇ（４０ml）で洗浄した。ＥｔＯＨ溶液 １８０ｇ（１８．８％チオエステルを含有する、８６．９％収率）を得た。
【００４５】
濾過したチオエステルＥｔＯＨ溶液を、二重ジャケット付き容器内に５０℃で移した。フラスコをＥｔＯＨ １６ｇ（２０ml）ですすいだ。
【００４６】
この清澄な溶液を室温に冷却し、そしてＥｔＯＨ／水 １：１（ｍ／ｍ） ２．０ｇ（２．３ml）中のチオエステル（０．３mmol、０．００３当量）接種用結晶の懸濁液を用いて接種した。接種した溶液を、十分に混合された懸濁液を得るまで（６０分）撹拌し、そして次に撹拌しながら、Dosimat（登録商標）（Metrohm自動ディスペンサー）を使用して、室温で６０分以内に水 ７２ｇを加えた。添加を完了した後、結晶化混合物を３０分間撹拌し、そして次に１０℃／時の傾斜で−１０℃（Ｔｉ）に冷却し、そしてこの温度で６０分間さらに撹拌した。懸濁液をペーパー上での濾過により単離し、そして単離した結晶をＥｔＯＨ ３６ｇ（４５ml）及び水 １５ｇの混合物（−１０℃に冷却した）で洗浄した。湿った結晶（４０．７ｇ）を、重量が一定になるまで減圧下４５℃で１６時間乾燥させた。チオエステル ３３．０ｇ（アッセイ９９．１％、８３．８mmol、収率８３．８％）を得た。
【００４７】
実施例３：還流でのトルエン中トリエチルホスフィット（ＴＥＰ）の使用、
二重ジャケット付き容器中アルゴン下で、ＤＴＤＡ １３．４ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、トルエン ６５ｇ（７５ml）に懸濁した。ＮＭＭ １１．６ｇ（１１５mmol、１．１５当量）を加えた。暗褐色の懸濁液を１００℃に加熱すると、懸濁液は清澄な溶液になった。酸クロリド ２３．９ｇ（１００mmol、１．０当量、アッセイ：９６．７（％質量））をこの溶液に１００℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で６時間撹拌した。
【００４８】
反応混合物を室温に冷却し、そして水 ２０ｇで２回洗浄した。トルエン相を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物に、トルエン ５９ｇ（６８ml）を加えた。
【００４９】
上記トルエン溶液を別の容器内に移し、そしてトルエン １７ｇ（２０ml）ですすいだ。このトルエン溶液に、滴下漏斗を介してイソ酪酸無水物 ９．８１ｇ（６２mmol、０．６２当量）を室温で加えた。滴下漏斗をトルエン １７ｇ（２０ml）ですすいだ。その後、ＴＥＰ ９．１６ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、滴下漏斗を介して室温で２５分以内に加えた。滴下漏斗をトルエン １０ｇ（１２ml）ですすいだ。反応混合物を６０℃に加熱し、そしてこの温度で２０分間撹拌した。ＩＰＣサンプルが、０％アミドチオフェノール、０％アミドジスルフィド、８７．９％チオエステル及び５．０％エチルチオエーテルを示した。
【００５０】
反応混合物を減圧下４０〜８５℃で完全に蒸発させた。残留物にヘプタン １０９ｇ（１６０ml）を加えた。このヘプタン溶液を、それぞれＭｅＯＨ ８９ｇ（１１２ml）及び水 ４８ｇ（４８ml）の混合物で４回、室温で洗浄した。各抽出後、相を１０分間分離させた。水相を廃棄した。
【００５１】
チオエステルヘプタン溶液を減圧下４５〜６０℃で完全に蒸発させた。油状残留物にＥｔＯＨ １１７ｇ（１４８ml）を加え、そして溶液が清澄になるまで懸濁液を５０℃で加熱した。外部加熱（５０℃）を備えたラボフィルターユニットに、活性炭フィルターパッド及び０．４５μm膜（Millipore（登録商標））フィルターを入れた。
【００５２】
赤褐色のチオエステルＥｔＯＨ溶液を、上記フィルターユニットを通して５０℃でほぼ２０分以内に濾過すると、該溶液は明褐色になった。フラスコ及びフィルターユニットをＥｔＯＨ ３２ｇ（４０ml）で洗浄した。
【００５３】
濾過したチオエステルＥｔＯＨ溶液を、二重ジャケット付き容器内に５０℃で移した。フラスコをＥｔＯＨ １６ｇ（２０ml）ですすいだ。
【００５４】
この清澄な溶液を室温に冷却し、そしてＥｔＯＨ／水 １：１（ｍ／ｍ） ２．０ｇ（２．３ml）中のチオエステル（０．３mmol、０．００３当量）接種用結晶の懸濁液を用いて接種した。接種した溶液を、十分に混合された懸濁液を得るまで（６０分）撹拌し、そして次に撹拌しながら、Dosimat（登録商標）（Metrohm自動ディスペンサー）を使用して、室温で６０分以内に水 ７２ｇを加えた。添加を完了した後、結晶化混合物を３０分間撹拌し、そして次に１０℃／時の傾斜で−１０℃（Ｔｉ）に冷却し、そしてこの温度で６０分間さらに撹拌した。懸濁液をペーパー上での濾過により単離し、そして単離した結晶をＥｔＯＨ ３６ｇ（４５ml）及び水 １５ｇの混合物（−１０℃に冷却した）で洗浄した。湿った結晶（３８．６ｇ）を、重量が一定になるまで減圧下４５℃で１６時間乾燥させた。チオエステル ３３．２ｇ（アッセイ９９．５％、８４．４mmol、収率８４．４％）を得た。０．４８％のエチルチオエーテルが観察された。
【００５５】
実施例４：還流下でのトルエン中ＴＥＰの使用
二重ジャケット付き容器中アルゴン下で、ＤＴＤＡ １３．４ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、トルエン ６５ｇ（７５ml）に懸濁した。ＮＭＭ １１．６ｇ（１１５mmol、１．１５当量）を加えた。暗褐色の懸濁液を１００℃に加熱すると、懸濁液は清澄な溶液になった。酸クロリド ２３．９ｇ（１００mmol、１．０当量、アッセイ：９６．７（％質量））をこの溶液に１００℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で６時間撹拌した。
【００５６】
反応混合物を室温に冷却し、そしてそれぞれ水 ２０ｇで２回洗浄した。トルエン相を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物に、トルエン ５９ｇ（６８ml）を加えた。
【００５７】
上記トルエン溶液を別の容器内に移し、そしてトルエン １７ｇ（２０ml）ですすいだ。このトルエン溶液に、滴下漏斗を介してイソ酪酸無水物 ９．８１ｇ（６２mmol、０．６２当量）を室温で加えた。滴下漏斗をトルエン １７ｇ（２０ml）ですすいだ。その後、ＴＥＰ ９．１６ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、滴下漏斗を介して２４〜３０℃で２０分以内に加えた。滴下漏斗をトルエン １０ｇ（１２ml）ですすいだ。反応混合物を３０℃に加熱し、そしてその温度で３０分間撹拌した。ＩＰＣサンプルが、０％アミドチオフェノール、０％アミドジスルフィド、８７．６％チオエステル及び５．２％エチルチオエーテルを示した。
【００５８】
トルエン溶液を、それぞれ水 １００ｇ（１００ml）で、室温で５回洗浄した。相は必ず５分間分離させた。水相を廃棄した。
【００５９】
チオエステルトルエン溶液を減圧下４５〜６０℃で完全に蒸発させた。油状残留物に、ＥｔＯＨ １１７ｇ（１４８ml）を加え、そして溶液が清澄になるまで懸濁液を５０℃で加熱した。外部加熱（５０℃）を備えたラボフィルターユニットに、活性炭フィルターパッド及び０．４５μm膜（millipore（登録商標））フィルターを入れた。
【００６０】
赤褐色のチオエステルＥｔＯＨ溶液を、上記フィルターユニットを通して５０℃でほぼ２０分以内に濾過すると、該溶液は明褐色になった。フラスコ及びフィルターユニットをＥｔＯＨ ３２ｇ（４０ml）で洗浄した。
【００６１】
濾過したチオエステルＥｔＯＨ溶液を、二重ジャケット付き容器内に５０℃で移した。フラスコをＥｔＯＨ １６ｇ（２０ml）ですすいだ。
【００６２】
この清澄な溶液を室温に冷却し、そしてＥｔＯＨ／水 １：１（ｍ／ｍ） ２．０ｇ（２．３ml）中のチオエステル（０．３mmol、０．００３当量）接種用結晶の懸濁液を用いて接種した。接種した溶液を、十分に混合された懸濁液を得るまで（６０分）撹拌し、そして次に撹拌しながら、Dosimat（登録商標）（Metrohm（登録商標）自動ディスペンサー）を使用して、室温で６０分以内に水 ７２ｇを加えた。添加を完了した後、結晶化混合物を３０分間撹拌し、そして次に１０℃／時の傾斜で−１０℃（Ｔｉ）に冷却し、そしてこの温度で６０分間さらに撹拌した。懸濁液をペーパー上での濾過により単離し、そして単離した結晶をそれぞれＥｔＯＨ ３６ｇ（４５ml）及び水 １５ｇの混合物（−１０℃に冷却した）で２回洗浄した。湿った結晶（４３．９ｇ）を、重量が一定になるまで減圧下４５℃で１６時間乾燥させた。チオエステル ３３．１ｇ（アッセイ９９．５％、８４．５mmol、収率８４．５％）を得た。０．４１％のエチルチオエーテルが観察された。
【００６３】
実施例５：トリエチルホスファイト（−２０℃での反応）を用い、トリエチルホスファートを抽出せず
二重ジャケット付き容器中アルゴン下で、ＤＴＤＡ １３．４ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、トルエン ６５ｇ（７５ml）に懸濁した。ＮＭＭ １１．６ｇ（１１５mmol、１．１５当量）を加えた。暗褐色の懸濁液を１００℃に加熱すると、懸濁液は清澄な溶液になった。酸クロリド ２４．１ｇ（１００mmol、１．０当量、アッセイ：９５．８（％質量））をこの溶液に１００℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で６時間撹拌した。
【００６４】
反応混合物を室温に冷却し、そしてそれぞれ水 ２０ｇで２回洗浄した。トルエン相を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物に、トルエン ５９ｇ（６８ml）を加えた。
【００６５】
上記トルエン溶液を別の容器内に移し、そしてトルエン １７ｇ（２０ml）ですすいだ。このトルエン溶液に、滴下漏斗を介してイソ酪酸無水物 ９．８２ｇ（６２mmol、０．６２当量）を室温で加えた。滴下漏斗をトルエン ２８ｇ（３２ml）ですすいだ。その後、反応混合物を−２０℃ Ｔｉに冷却し、そしてＴＥＰ ９．１６ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、シリンジポンプを介して−２０℃ Ｔｉで６０分以内に加えた。反応混合物を６０分間撹拌した。ＩＰＣサンプルが、２．１％アミドチオフェノール、０％アミドジスルフィド、９３．４％チオエステル及び２．１％エチルチオエーテルを示した。
【００６６】
反応混合物を減圧下４５〜６０℃で完全に蒸発させた。油状残留物に、エタノール １１７ｇ（１４８ml）を加え、そして溶液が清澄になるまで懸濁液を５０℃で加熱した。外部加熱（５０℃）を備えたラボフィルターユニットに、活性炭フィルターパッド及び０．４５μm膜（millipore（登録商標））フィルターを入れた。
【００６７】
赤褐色のチオエステルエタノール溶液を、上記フィルターユニットを通して５０℃でほぼ２０分以内に濾過すると、該溶液は明褐色になった。フラスコ及びフィルターユニットをエタノール ３２ｇ（４０ml）で洗浄した。
【００６８】
濾過したチオエステルエタノール溶液を、二重ジャケット付き容器内に５０℃で移した。フラスコをエタノール １６ｇ（２０ml）ですすいだ。
【００６９】
この清澄な溶液を２０℃に冷却し、そしてエタノール／水 １：１（ｍ／ｍ） ２．０ｇ（２．３ml）中のチオエステル（０．３mmol、０．００３当量）接種用結晶の懸濁液を用いて接種した。接種した溶液を、十分に混合された懸濁液を得るまで（６０分）撹拌し、そして次に撹拌しながら、Dosimat（登録商標）（Metrohm（登録商標）自動ディスペンサー）を使用して、２０〜２４℃で６０分以内に水 ７２ｇを加えた。添加を完了した後、結晶化混合物を３０分間撹拌し、そして次に１０℃／時の傾斜で−１０℃（Ｔｉ）に冷却し、そしてこの温度で一晩さらに撹拌した。懸濁液をペーパー上での濾過により単離し、そして単離した結晶をそれぞれエタノール ３６ｇ（４５ml）及び水 １５ｇの混合物（−１０℃に冷却した）で２回洗浄した。湿った結晶（４３．７ｇ）を、重量が一定になるまで減圧下４５℃で６時間乾燥させた。チオエステル ３４．１ｇ（アッセイ９８．７％、８６．４mmol、収率８６．３％）を得た。０．３２％のエチルチオエーテルが観察された。
【００７０】
実施例６：０℃でのトリイソプロピルホスファイト（ＴＩＰ）の使用、トリイソプロピルホスファート抽出せず
二重ジャケット付き容器中アルゴン下で、ＤＴＤＡ １３．４ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、トルエン ６５ｇ（７５ml）に懸濁した。Ｎ−メチルモルホリン １１．６ｇ（１１５mmol、１．１５当量）を加えた。暗褐色の懸濁液を１００℃に加熱すると、懸濁液は清澄な溶液になった。酸クロリド ２４．１ｇ（１００mmol、１．０当量、アッセイ：９５．９（％質量））をこの溶液に１００℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で６時間撹拌した。
【００７１】
反応混合物を２５℃に冷却し、そしてそれぞれ水 ２０ｇで２回洗浄した。トルエン相を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物に、トルエン ５９ｇ（６８ml）を加えた。
【００７２】
上記トルエン溶液を別の容器内に移し、そしてトルエン １７ｇ（２０ml）ですすいだ。このトルエン溶液に、滴下漏斗を介してイソ酪酸無水物 ９．８２ｇ（６２mmol、０．６２当量）を室温で加えた。滴下漏斗をトルエン ２８ｇ（３２ml）ですすいだ。その後、反応混合物を−２〜０℃ Ｔｉに冷却し、そしてトリイソプロピルホスファイト １１．８４ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、シリンジポンプを介して０℃ Ｔｉで６０分以内に加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。ＩＰＣサンプルが、＜０．１％アミドチオフェノール、０．１７％アミドジスルフィド、９５．７％チオエステル及び１．６％イソプロピルチオエーテルを示した。
【００７３】
反応混合物を減圧下４５〜６０℃で完全に蒸発させた。油状残留物に、エタノール １１７ｇ（１４８ml）を加え、そして溶液が清澄になるまで懸濁液を５０℃で加熱した。外部加熱（５０℃）を備えたラボフィルターユニットに、活性炭フィルターパッド及び０．４５μm膜（millipore（登録商標））フィルターを入れた。
【００７４】
赤褐色のチオエステルエタノール溶液を、上記フィルターユニットを通して５０℃でほぼ２０分以内に濾過すると、該溶液は明褐色になった。フラスコ及びフィルターユニットをエタノール ３２ｇ（４０ml）で洗浄した。
【００７５】
濾過したチオエステルエタノール溶液を、二重ジャケット付き容器内に５０℃で移した。フラスコをエタノール １６ｇ（２０ml）ですすいだ。
【００７６】
この清澄な溶液を２０℃に冷却し、そしてエタノール／水 １：１（ｍ／ｍ） ２．０ｇ（２．３ml）中のチオエステル（０．３mmol、０．００３当量）接種用結晶の懸濁液を用いて接種した。接種した溶液を、十分に混合された懸濁液を得るまで（６０分）撹拌し、そして次に撹拌しながら、Dosimat（登録商標）（Metrohm（登録商標）自動ディスペンサー）を使用して、２０〜２４℃で６０分以内に水 ７２ｇを加えた。添加を完了した後、結晶化混合物を３０分間撹拌し、そして次に１０℃／時の傾斜で−１０℃（Ｔｉ）に冷却し、そしてこの温度で一晩さらに撹拌した。懸濁液をペーパー上での濾過により単離し、そして単離した結晶をそれぞれエタノール ３６ｇ（４５ml）及び水 １５ｇの混合物（−１０℃に冷却した）で２回洗浄した。湿った結晶（５５．１ｇ）を減圧下４５℃で週末にかけて乾燥させた。チオエステル ３４．７ｇ（アッセイ９９．５％、８８．６mmol、収率８８．６％）を得た。０．１０％のイソプロピルチオエーテルが観察された。
【００７７】
実施例７：ＴＩＰを用いた還元前のクエンチしたアミドジスルフィド反応混合物とイソ酪酸無水物との８０℃での前処理
二重ジャケット付き容器中アルゴン下で、ＤＴＤＡ ４．０ｇ（１６．２mmol、０．５４当量）を、トルエン １９．５ｇ（２２．５ml）に懸濁した。Ｎ−メチルモルホリン ３．４９ｇ（３４．５mmol、１．１５当量）を加えた。暗褐色の懸濁液を１００℃に加熱すると、懸濁液は清澄な溶液になった。酸クロリド ７．１５ｇ（３０mmol、１．０当量、アッセイ：９６．８（％質量））をこの溶液に１００℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で６時間撹拌した。
【００７８】
反応混合物を２５℃に冷却し、そしてそれぞれ水 ６ｇで２回洗浄した。トルエン相を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物に、トルエン １７．７ｇ（２０．４ml）を加えた。
【００７９】
上記トルエン溶液を別の容器内に移し、そしてトルエン １１．８ｇ（１３．６ml）ですすいだ。このトルエン溶液に、イソ酪酸無水物 ３．０８ｇ（１９．５mmol、０．６５当量）を室温で加えた。反応混合物を、２０℃で６０分間、５０℃で６０分間、そして８０℃で３時間３０分間撹拌した。その後、反応混合物を１０℃ Ｔｉに冷却し、そしてトリイソプロピルホスファイト ３．２ｇ（１４．６mmol、０．４９当量）を、シリンジポンプを介して１０℃ Ｔｉで６０分以内に加えた。反応混合物を９０分間撹拌し、その後、追加のトリイソプロピルホスファイト ３７７mgを加えた。さらに３時間の撹拌後、ＩＰＣサンプルが、０％アミドチオフェノール、０％アミドジスルフィド、９０．４％チオエステル及び０．３６％イソプロピルチオエーテルを示した。
【００８０】
実施例８：室温でのジクロロメタン中のＴＰＰの使用
二重ジャケット付き容器中アルゴン下で、ＤＴＤＡ ３１．０ｇ（１２５mmol、０．５４当量）を、トルエン １４６ｇに懸濁した。
ＮＭＭ ２６．９ｇ（２６６mmol、１．１５当量）を加えた。暗褐色の懸濁液を１００℃に加熱すると、懸濁液は清澄な溶液になった。酸クロリド ５４．９ｇ（２３２mmol、１．０当量、アッセイ：９７．３（％質量））をこの溶液に１００℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で７時間撹拌した。
【００８１】
反応混合物を室温に冷却し、そしてそれぞれ水 ４５ｇで２回抽出した。トルエン相を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物に塩化メチレン １８０ｇを加えた。
【００８２】
ＴＰＰ ３２．８ｇ（１２５mmol、０．５４当量）をジクロロメタン １１１ｇに溶解し、続いてジクロロメタン中の上記アミドジスルフィド溶液を２５℃で加えた。イソ酪酸無水物 ２２．８ｇ（１４４mmol、０．６２１当量）を加え、そしてジクロロメタン ２９ｇですすいだ。反応混合物を室温で３６時間撹拌した（２時間後の結果：４．３％アミドチオフェノール、＜０．１％アミドジスルフィド；３６時間後の結果：１．７％アミドチオフェノール、＜０．１％アミドジスルフィド）。
【００８３】
反応混合物を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物にヘプタン ２２４ｇを加えた。溶液を４０℃に温め、そしてＭｅＯＨ １９９ｇ及び水 １１０ｇの混合物で４回抽出した。相は必ず１０分間分離させた。水相を廃棄した。
【００８４】
チオエステルヘプタン溶液を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。油状残留物に、ＥｔＯＨ ２６２ｇを加え、そして溶液が清澄になるまで懸濁液を５０℃で加熱した。外部加熱（５０℃）を備えたラボフィルターユニットに、活性炭フィルターパッドを入れた。
【００８５】
赤褐色のチオエステルＥｔＯＨ溶液を、上記フィルターユニットを通して５０℃でほぼ２０分以内に濾過すると、該溶液は明褐色になった。フラスコ及びフィルターユニットをＥｔＯＨ ３４ｇで洗浄した。溶液を、ポリッシング（millipore（登録商標））フィルター上５０℃でエルレンマイヤーフラスコ内に濾過した。
【００８６】
濾過したチオエステルＥｔＯＨ溶液を二重ジャケット付き容器内に５０℃で移した。フラスコをＥｔＯＨ ３４ｇですすいだ。
【００８７】
この清澄な溶液を室温に冷却し、そしてＥｔＯＨ／水 １：１（ｍ／ｍ） ４．４ｇ中のチオエステル接種用結晶 ２６２mgの懸濁液を用いて接種した。接種した溶液を、十分に混合された懸濁液を得るまで（６０分）撹拌し、そして次に撹拌しながら、Dosimat（登録商標）（metrohm（登録商標）自動ディスペンサー）を使用して、室温で６０分以内に水 １６０ｇを加えた。添加を完了した後、結晶化混合物を３０分間撹拌し、そして次に−１０℃（Ｔｉ）に３．５時間以内に冷却し、そしてこの温度で最低６０分間さらに撹拌した。懸濁液をペーパー上での濾過により単離し、そして単離した結晶をＥｔＯＨ ８０ｇ及び水 ３４ｇの混合物（−１０℃に冷却した）で洗浄した。湿った結晶（ほぼ９８ｇ）を、重量が一定になるまで減圧下４０℃で１６時間乾燥させた。チオエステル ７８．８ｇ（アッセイ９７．１％、収率８３．７％、０．４％アミドチオフェノール）を得た。
【００８８】
実施例９：室温でのトルエン中ＴＰＰの使用
二重ジャケット付き容器中アルゴン下で、ＤＴＤＡ ３１．０ｇ（１２５mmol、０．５４当量）を、トルエン １４６ｇに懸濁した。
ＮＭＭ ２６．９ｇ（２６６mmol、１．１５当量）を加えた。暗褐色の懸濁液を１００℃に加熱すると、懸濁液は清澄な溶液になった。酸クロリド ５４．９ｇ（２３２mmol、１．０当量、アッセイ：９７．３（％質量））をこの溶液に１００℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で７時間撹拌した。
【００８９】
反応混合物を室温に冷却し、そしてそれぞれ水 ４５ｇで２回抽出した。トルエン相を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物に、トルエン １３２ｇを加えた。
【００９０】
ＴＰＰ ３２．８ｇ（１２５mmol、０．５４当量）をトルエン ８０ｇに溶解し、続いてトルエン中の上記アミドジスルフィド溶液を２５℃で加えた。イソ酪酸無水物 ２２．８ｇ（１４４mmol、０．６２１当量）を加え、そしてトルエン ２０ｇですすいだ。反応混合物を室温で２４時間撹拌した（３時間後の結果：１０．６％アミドチオフェノール、＜０．１％アミドジスルフィド；２４時間後の結果：４．９％アミドチオフェノール、＜０．１％アミドジスルフィド）。
【００９１】
反応混合物を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物にヘプタン ２２４ｇを加えた。溶液を４０℃に温め、そしてＭｅＯＨ １９９ｇ及び水 １１０ｇの混合物で４回抽出した。相は必ず１０分間分離させた。水相を廃棄した。
【００９２】
チオエステルヘプタン溶液を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。油状残留物に、ＥｔＯＨ ２６２ｇを加え、そして溶液が清澄になるまで懸濁液を５０℃で加熱した。外部加熱（５０℃）を備えたラボフィルターユニットに、活性炭フィルターパッドを入れた。
【００９３】
赤褐色のチオエステルＥｔＯＨ溶液を、上記フィルターユニットを通して５０℃でほぼ２０分以内に濾過すると、該溶液は明褐色になった。フラスコ及びフィルターユニットをＥｔＯＨ ３４ｇで洗浄した。溶液を、ポリッシング（millipore（登録商標））フィルター上５０℃でエルレンマイヤーフラスコ内に濾過した。
【００９４】
濾過したチオエステルＥｔＯＨ溶液を二重ジャケット付き容器内に５０℃で移した。フラスコをＥｔＯＨ ３４ｇですすいだ。
【００９５】
この清澄な溶液を室温に冷却し、そしてＥｔＯＨ／水 １：１（ｍ／ｍ） ４．４ｇ中のチオエステル接種用結晶 ２６２mgの懸濁液を用いて接種した。接種した溶液を、十分に混合された懸濁液を得るまで（６０分）撹拌し、そして次に撹拌しながら、Dosimat（登録商標）（metrohm自動ディスペンサー）を使用して、室温で６０分以内に水 １６０ｇを加えた。添加を完了した後、結晶化混合物を３０分間撹拌し、そして次に−１０℃（Ｔｉ）に３．５時間以内に冷却し、そしてこの温度で最低６０分間さらに撹拌した。懸濁液をペーパー上での濾過により単離し、そして単離した結晶をＥｔＯＨ ８０ｇ及び水 ３４ｇの混合物（−１０℃に冷却した）で洗浄した。湿った結晶（ほぼ１１９ｇ）を、重量が一定になるまで減圧下４０℃で１６時間乾燥させた。チオエステル ８１ｇ（アッセイ９８．４％、収率８８．２％、１．０％アミドチオフェノール）を得た。
【００９６】
実施例１０：過剰量の、トルエン中のＴＰＰの使用、それに続くＨ２Ｏ２酸化
二重ジャケット付き容器中アルゴン下で、ＤＴＤＡ １３．５ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、トルエン ６５ｇ（７５ml）に懸濁した。Ｎ−メチルモルホリン １１．６ｇ（１１５mmol、１．１５当量）を加えた。暗褐色の懸濁液を１００℃に加熱すると、懸濁液は清澄な溶液になった。酸クロリド ２３．７ｇ（１００mmol、１．０当量、アッセイ：９７．３％（％質量））をこの溶液に１００℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で５時間撹拌した。
【００９７】
反応混合物を２５℃に冷却し、そしてそれぞれ水 ２０ｇで２回抽出した。トルエン相を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物に、トルエン ５９ｇ（６８ml）を加えた。
【００９８】
トリフェニルホスフィン １４．７ｇ（５６mmmol、０．５６当量）を、トルエン ３６ｇ（４２ml）に溶解し、そしてトルエン中の上記アミドジスルフィド溶液を２５℃で加えた。イソ酪酸無水物 ９．８２ｇ（６２mmol、０．６２１当量）を加え、そしてトルエン ９ｇ（１０ml）ですすいだ。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で５時間撹拌した。ＩＰＣサンプルは、３６．７％ＴＰＰＯ、０．１６％アミドチオフェノール、０％アミドジスルフィド及び６０．２％チオエステルを示した。
【００９９】
反応混合物を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物にヘプタン １０９ｇ（１６０ml）を加えた。懸濁液を２５〜３０℃に温め、そしてメタノール ８９ｇ（１１２ml）及び水 ４８ｇ（４８ml）の混合物を加えた。Ｈ２Ｏ２３．４ｇ（水中１０％溶液）（１０mmol、０．１０当量）を加え、そして二相混合物を３０分間撹拌した。水相を除去し、そして有機相を、それぞれメタノール ８９ｇ（１１２ml）及び水 ４８ｇ（４８ml）の混合物で３回抽出した。各抽出後、相を１０分間分離させた。水相を廃棄した。
【０１００】
チオエステル溶液を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。油状残留物に、エタノール １１７ｇ（１４８ml）を加え、そして溶液が清澄になるまで懸濁液を５０℃で加熱した。外部加熱（５０℃）を備えたラボフィルターユニットに、活性炭フィルターパッドを入れた。
【０１０１】
赤褐色のチオエステル溶液を、上記フィルターユニットを通して５０℃でほぼ２０分以内に濾過すると、該溶液は明褐色になった。フラスコ及びフィルターユニットをエタノール １６ｇ（２０ml）で洗浄した。溶液を５０℃でポリッシングフィルターを通してエルレンマイヤーフラスコ内に濾過した。フラスコ及びフィルターユニットを、エタノール １６ｇ（２０ml）ですすいだ。
【０１０２】
濾過したチオエステルエタノール溶液を二重ジャケット付き容器内に５０℃で移した。フラスコをエタノール １６ｇ（２０ml）ですすいだ。
【０１０３】
この清澄な溶液を２０℃に冷却し、そしてエタノール／水 １：１（ｍ／ｍ） ２．０ｇ（２．３ml）中のチオエステル（０．３mmol、０．００３当量）接種用結晶の懸濁液を用いて接種した。接種した溶液を、十分に混合された懸濁液を得るまで（６０分間）撹拌し、次に撹拌しながら、Dosimat（登録商標）を使用して、２４℃で６０分以内に水を加えた。添加を完了した後、結晶化混合物を３０分間撹拌し、そして次に３．５時間以内に−１０℃（Ｔｉ）に冷却し、そしてこの温度で６０分間さらに撹拌した。懸濁液をペーパー上での濾過により単離し、そして単離した結晶をエタノール ３６ｇ（４５ml）及び水 １５ｇの混合物（−１０℃に冷却した）で洗浄した。湿った結晶（ほぼ４５ｇ）を、重量が一定になるまで減圧下４５℃で１６時間乾燥させた。チオエステル ３４．０ｇ（アッセイ９９．７％、８７mmol、収率８７．０％）を得た。
【０１０４】
実施例１１：過剰量の、ヘプタン中のＴＰＰの使用、それに続くＨ２Ｏ２酸化
二重ジャケット付き容器中アルゴン下で、２，２’−ジチオジアニリン １３．４ｇ（５４mmol、０．５４当量）を、ヘプタン ５１ｇ（７５ml）に懸濁した。Ｎ−メチルモルホリン １１．６ｇ（１１５mmol、１．１５当量）を加えた。暗褐色の懸濁液を１００℃に加熱すると、懸濁液は清澄な溶液になった。ＣＡＴ−酸クロリド（ＣＡＴ１３） ２３．７ｇ（１００mmol、１．０当量、アッセイ：９７．３（％質量））をこの溶液に１００℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を圧力下（最大２バール）１１３℃に加熱し、そして次にこの温度で７時間撹拌した。
【０１０５】
反応混合物を２５℃に冷却し、そしてそれぞれ水 ２０ｇで２回抽出した。ヘプタン相を常圧で加熱還流し、そしてヘプタン相が乾燥するまでＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して共沸した。ヘプタン相を室温に冷却した。
【０１０６】
トリフェニルホスフィン １４．７ｇ（５６mmmol、０．５６当量）及びヘプタン ２４ｇ（３５ml）を、ヘプタン中の上記溶液に２５℃で入れた。イソ酪酸無水物 ９．８２ｇ（６２mmol、０．６２１当量）を加え、そしてヘプタン ７ｇ（１０ml）ですすいだ。反応混合物を加熱還流し（１００℃）、そして次に還流下で５時間撹拌した。ＩＰＣサンプルは、１０．８％ＴＰＰＯ、０％アミドチオフェノール、０％アミドジスルフィド及び８４．３％チオエステルを示した。
【０１０７】
反応混合物を３５℃に冷却し、そしてヘプタン ２７ｇ（４０ml）ならびにメタノール ８９ｇ（１１２ml）及び水 ３７ｇの混合物で希釈した。３％Ｈ２Ｏ２溶液 １１．３ｇ（１０mmol、０．１０当量）を加え、そして二相混合物を３５℃で３０分間撹拌した。水相を分離し、そして有機相を、それぞれメタノール ８９ｇ（１１２ml）及び水 ４８ｇ（４８ml）の混合物で４回抽出した。相は必ず１０分間分離させた。水相を廃棄した。
【０１０８】
チオエステルヘプタン溶液を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。油状残留物に、エタノール１１７ｇ（１４８ml）を加え、そして溶液が清澄になるまで懸濁液を５０℃で加熱した。外部加熱（５０℃）を備えたラボフィルターユニットに、活性炭フィルターパッドを入れた。
【０１０９】
赤褐色のチオエステルエタノール溶液を、上記フィルターユニットを通して５０℃でほぼ２０分以内に濾過すると、該溶液は明褐色になった。フラスコ及びフィルターユニットをエタノール １６ｇ（２０ml）で洗浄した。溶液を、ポリッシュフィルター上５０℃でエルレンマイヤーフラスコ内に濾過した。フラスコ及びフィルターユニットを、エタノール １６ｇ（２０ml）ですすいだ。
【０１１０】
濾過したチオエステルエタノール溶液を二重ジャケット付き容器内に５０℃で移した。フラスコをエタノール １６ｇ（２０ml）ですすいだ。
【０１１１】
この清澄な溶液を１８〜２０℃に冷却し、そしてエタノール／水 １：１（ｍ／ｍ） ２．０ｇ（２．３ml）中のチオエステル（０．３mmol、０．００３当量）接種用結晶の懸濁液を用いて接種した。この懸濁液を、十分に混合された懸濁液を得るまで（６０分）撹拌し、その後に撹拌しながら、Dosimat（登録商標）を使用して、２４℃で６０分以内に水を加えた。添加を完了した後、結晶化混合物を３０分間撹拌し、そして次に３．５時間以内に−１０℃（Ｔｉ）に冷却し、そしてこの温度で最低６０分間さらに撹拌した。懸濁液をペーパー上での濾過により単離し、そして単離した結晶をエタノール ３６ｇ（４５ml）及び水 １５ｇの混合物（−１０℃に冷却した）で洗浄した。湿った結晶（４２．５ｇ）を、重量が一定になるまで減圧下４５℃で１６時間乾燥させた。チオエステル ３４．６ｇ（８８．９mmol、収率８８．９％）を得た。
【０１１２】
実施例１２：多段遠心抽出機を用いたＴＰＰＯの抽出（Rousselet & RobatelからのＬＸ５２６を使用したモデル）
【化５】
二重ジャケット付き容器内で、ＤＴＤＡ １１４kg（４５９mol、０．５４当量）及びＮＭＭ９９kg（９７９mol、１．１５当量）をトルエン ５５５kg（６４０ｌ）に懸濁した。懸濁液を１００℃に加熱すると、懸濁液は清澄な溶液になった。酸クロリド １９７kg（８５４mol、１．０当量、アッセイは補正した）をこの溶液に１００℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で６時間撹拌した。
【０１１３】
反応混合物を別の二重ジャケット付き容器に移し、そしてトルエン ４３kg（４９ｌ）ですすいだ。反応混合物を室温に冷却し、そして水 １７１kgで２回抽出した。溶媒 １００kgを減圧下５０℃で蒸発させた。溶媒を蒸発させながら、定容量でトルエン ５００kg（４３４ｌ）を残留物に加えた。
【０１１４】
ＴＰＰ １２１kg（４６１mol、０．５４当量）を、トルエン ２８２kg（３２５ｌ）に溶解し、続いてトルエン中の上記アミドジスルフィド溶液を２５℃で加えた。イソ酪酸無水物 ８４kg（５３１mol、０．６２当量）を加えた。反応混合物を加熱還流し（１１５℃）、そして次に還流下で６時間撹拌した。
【０１１５】
反応混合物を減圧下５０℃で完全に蒸発させた。残留物にヘプタン ９３０kg（１３４８ｌ）を加えた。この溶液を４０℃に温め、そしてＭｅＯＨ １８１kg（２２９ｌ）及び水 ９８kg（９８ｌ）の混合物で抽出した。水相を廃棄した。
【０１１６】
ヘプタン溶液（供給 １２００ｌ／時）を、１８００rpmで６段遠心抽出機を介してメタノール／水（６５／３５）（供給 ８００ｌ／時）を用いて４０℃で抽出した。容器をヘプタン １０４kg（１５０ｌ）ですすぎ、そしてヘプタンを、同一条件下で抽出機においてメタノール／水（６５／３５）に対して抽出した。
【０１１７】
チオエステルヘプタン溶液を減圧下５５℃で完全に蒸発させた。油状残留物にＥｔＯＨ １２５８kg（１５９３ｌ）を加え、そして溶液が清澄になるまで懸濁液を５０℃で加熱した。外部加熱（５０℃）を備えた１６インチ（16''）フィルターユニットに、３個の活性炭フィルターモジュールを入れた。
【０１１８】
エタノール中の赤褐色のチオエステル溶液を、上記フィルターユニット及び追加のポリッシングフィルター（５μm）を通して５０℃でほぼ２時間以内に濾過すると、該溶液は黄色を帯びた。容器及びフィルターをＥｔＯＨ １５６kg（１９８ｌ）ですすいだ。
【０１１９】
この清澄な溶液を室温に冷却し、そしてＥｔＯＨ／水 １：１（ｍ／ｍ） １７kg中のチオエステル１kg（２．６mol、０．００３当量）接種用結晶 １kgの懸濁液で接種した。接種した溶液を、十分に混合された懸濁液を得るまで（６０分）撹拌し、そして次に、撹拌しながら、水 ６１５kg（６１５ｌ）を室温で６０分以内に加えた。添加を完了した後、結晶化混合物を３０分間撹拌し、そして次に−１０℃（Ｔｉ）に３．５時間以内に冷却し、そしてこの温度で最低６０分間さらに撹拌した。
【０１２０】
懸濁液を遠心分離器で分離し、そして単離した結晶を、ＥｔＯＨ ３０７kg（３９０ｌ）及び水 １２８kgの混合物（−１０℃に冷却した）で洗浄した。
【０１２１】
湿った結晶（ほぼ３７８kg）を減圧下４５℃で１１時間、球状乾燥器（spherical dryer）内で乾燥させた。チオエステル ２９８．８kg（アッセイ９９．５％、７６３mol、収率８９．３％）を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６】
で示される化合物の製造のための方法であって、
式（III）：
【化７】
で示される化合物をイソ酪酸無水物及び還元剤と反応させることを含む、方法。
【請求項２】
アシル化を少なくとも０．１０Ｍの還元剤を用いて実施する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記還元剤が、ホスフィン、ホスフィナイト、ホスホナイト又はホスファイトである、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
酸化剤を用いた過剰量の還元剤の酸化をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
酸化剤が、Oxone（登録商標）又は過酸化水素であり、当該酸化剤は最も好ましくは、過酸化水素である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記還元剤が、ホスフィンである、請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
前記還元剤が、トリフェニルホスフィンである、請求項１〜６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
水／アルコール混合物と共に有機溶媒の存在下での式（Ｉ）で示される化合物からの、ホスフィンオキシド、ホスフィナート、ホスホナート又はホスファートの抽出をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
水／アルコール混合物と共に有機溶媒の存在下での式（Ｉ）で示される化合物からの、ホスフィンオキシド、より好ましくはトリフェニルホスフィンオキシドの抽出をさらに含む、請求項６又は７のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
溶媒としての水混和性溶媒及び反溶媒としての水から、式（Ｉ）で示される化合物を結晶化することをさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
水混和性溶媒が、アセトン、エタノール、イソプロパノール、プロパノール又はこれらの混合物、最も好ましくはエタノールである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
非極性溶媒、好ましくはヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ペンタンから、最も好ましくはヘプタンからの結晶化をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
以下の工程：
ａ）アセトン、エタノール、イソプロパノール又はプロパノール中の式（Ｉ）で示される化合物の溶液を４０℃〜７０℃の温度で形成する工程、
ｂ）過飽和まで、好ましくは室温に当該溶液を冷却する工程；
ｃ）式（Ｉ）で示される化合物の種結晶を加える工程；
ｄ）当該懸濁液を、好ましくは少なくとも１０分間、最も好ましくは６０分間、場合により熟成させる工程；
ｅ）所望の溶媒／水比が得られるまで（より好ましくはエタノール：水は７：３（ｍ／ｍ）である）、撹拌しながら水を加える工程；
ｆ）当該結晶化混合物を場合によりさらに撹拌する工程；
ｇ）当該結晶化混合物を０℃未満の温度、より好ましくは０℃から−２０℃の間、最も好ましくは−１０℃に冷却して、その溶液から式（Ｉ）で示される化合物の結晶化及び沈殿をもたらす工程、
ｈ）当該混合物の液体成分から式（Ｉ）で示される当該結晶質化合物を分離する工程であって、好ましくは、式（Ｉ）で示される当該結晶質化合物を濾過す工程、
をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）で示される化合物、結晶質Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−フェニル］−２−メチルチオプロピオナートを製造するための方法であって、
ａ）アセトン、エタノール、イソプロパノール又はプロパノール中の式（Ｉ）で示される化合物の溶液を４０℃〜７０℃の温度で形成する工程、
ｂ）過飽和まで、好ましくは室温に当該溶液を冷却する工程；
ｃ）式（Ｉ）で示される化合物の種結晶を加える工程；
ｄ）当該懸濁液を、好ましくは少なくとも１０分間、最も好ましくは６０分間、場合により熟成させる工程；
ｅ）所望の溶媒／水比が得られるまで（より好ましくはエタノール：水は７：３（ｍ／ｍ）である）、撹拌しながら水を加える工程；
ｆ）当該結晶化混合物を場合によりさらに撹拌する工程；
ｇ）当該結晶化混合物を０℃未満の温度、より好ましくは０℃から−２０℃の間、最も好ましくは−１０℃に冷却して、その溶液から式（Ｉ）で示される化合物の結晶化及び沈殿をもたらす工程、
ｈ）当該混合物の液体成分から式（Ｉ）で示される当該結晶質化合物を分離する工程であって、好ましくは、式（Ｉ）で示される当該結晶質化合物を濾過する工程、
を含む、方法。
【請求項１５】
以下の工程：
ａ）アセトン、エタノール、イソプロパノール又はプロパノール中の式（Ｉ）で示される化合物の溶液を４０℃〜７０℃の温度で形成する工程、
ｂ）過飽和まで、好ましくは室温に当該溶液を冷却する工程；
ｃ）式（Ｉ）で示される化合物の種結晶を加える工程；
ｄ）当該懸濁液を、好ましくは少なくとも１０分間、最も好ましくは６０分間、場合により熟成させる工程；
ｅ）所望の溶媒／水比が得られるまで（より好ましくはエタノール：水は７：３（ｍ／ｍ）である）、撹拌しながら水を加える工程；
ｆ）当該結晶化混合物を場合によりさらに撹拌する工程；
ｇ）当該結晶化混合物を０℃未満の温度、より好ましくは０℃から−２０℃の間、最も好ましくは−１０℃に冷却して、その溶液から式（Ｉ）で示される化合物の結晶化及び沈殿をもたらす工程、
ｈ）当該混合物の液体成分から式（Ｉ）で示される当該結晶質化合物を分離する工程であって、好ましくは、式（Ｉ）で示される当該結晶質化合物を濾過する工程、を含む方法によって製造される、Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−フェニル］−２−メチルチオプロピオナート結晶形態。
【請求項１６】
本明細書に前述の発明。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６】
で示される化合物の製造のための方法であって、
式（III）：
【化７】
で示される化合物をイソ酪酸無水物及び還元剤と反応させることを含む、方法。
【請求項２】
アシル化を少なくとも０．１０Ｍの還元剤を用いて実施する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記還元剤が、ホスフィン、ホスフィナイト、ホスホナイト又はホスファイトである、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
酸化剤を用いた過剰量の還元剤の酸化をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
酸化剤が、Oxone（登録商標）又は過酸化水素であり、当該酸化剤は最も好ましくは、過酸化水素である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記還元剤が、ホスフィンである、請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
前記還元剤が、トリフェニルホスフィンである、請求項１〜６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
水／アルコール混合物と共に有機溶媒の存在下での式（Ｉ）で示される化合物からの、ホスフィンオキシド、ホスフィナート、ホスホナート又はホスファートの抽出をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
水／アルコール混合物と共に有機溶媒の存在下での式（Ｉ）で示される化合物からの、ホスフィンオキシド、より好ましくはトリフェニルホスフィンオキシドの抽出をさらに含む、請求項６又は７のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
溶媒としての水混和性溶媒及び反溶媒としての水から、式（Ｉ）で示される化合物を結晶化することをさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
水混和性溶媒が、アセトン、エタノール、イソプロパノール、プロパノール又はこれらの混合物、最も好ましくはエタノールである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
非極性溶媒、好ましくはヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ペンタンから、最も好ましくはヘプタンからの結晶化をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
以下の工程：
ａ）アセトン、エタノール、イソプロパノール又はプロパノール中の式（Ｉ）で示される化合物の溶液を４０℃〜７０℃の温度で形成する工程、
ｂ）過飽和まで、好ましくは室温に当該溶液を冷却する工程；
ｃ）式（Ｉ）で示される化合物の種結晶を加える工程；
ｄ）当該懸濁液を、好ましくは少なくとも１０分間、最も好ましくは６０分間、場合により熟成させる工程；
ｅ）所望の溶媒／水比が得られるまで（より好ましくはエタノール：水は７：３（ｍ／ｍ）である）、撹拌しながら水を加える工程；
ｆ）当該結晶化混合物を場合によりさらに撹拌する工程；
ｇ）当該結晶化混合物を０℃未満の温度、より好ましくは０℃から−２０℃の間、最も好ましくは−１０℃に冷却して、その溶液から式（Ｉ）で示される化合物の結晶化及び沈殿をもたらす工程、
ｈ）当該混合物の液体成分から式（Ｉ）で示される当該結晶質化合物を分離する工程であって、好ましくは、式（Ｉ）で示される当該結晶質化合物を濾過す工程、
をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）で示される化合物、結晶質Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−フェニル］−２−メチルチオプロピオナートを製造するための方法であって、
ａ）アセトン、エタノール、イソプロパノール又はプロパノール中の式（Ｉ）で示される化合物の溶液を４０℃〜７０℃の温度で形成する工程、
ｂ）過飽和まで、好ましくは室温に当該溶液を冷却する工程；
ｃ）式（Ｉ）で示される化合物の種結晶を加える工程；
ｄ）当該懸濁液を、好ましくは少なくとも１０分間、最も好ましくは６０分間、場合により熟成させる工程；
ｅ）所望の溶媒／水比が得られるまで（より好ましくはエタノール：水は７：３（ｍ／ｍ）である）、撹拌しながら水を加える工程；
ｆ）当該結晶化混合物を場合によりさらに撹拌する工程；
ｇ）当該結晶化混合物を０℃未満の温度、より好ましくは０℃から−２０℃の間、最も好ましくは−１０℃に冷却して、その溶液から式（Ｉ）で示される化合物の結晶化及び沈殿をもたらす工程、
ｈ）当該混合物の液体成分から式（Ｉ）で示される当該結晶質化合物を分離する工程であって、好ましくは、式（Ｉ）で示される当該結晶質化合物を濾過する工程、
を含む、方法。
【請求項１５】
以下の工程：
ａ）アセトン、エタノール、イソプロパノール又はプロパノール中の式（Ｉ）で示される化合物の溶液を４０℃〜７０℃の温度で形成する工程、
ｂ）過飽和まで、好ましくは室温に当該溶液を冷却する工程；
ｃ）式（Ｉ）で示される化合物の種結晶を加える工程；
ｄ）当該懸濁液を、好ましくは少なくとも１０分間、最も好ましくは６０分間、場合により熟成させる工程；
ｅ）所望の溶媒／水比が得られるまで（より好ましくはエタノール：水は７：３（ｍ／ｍ）である）、撹拌しながら水を加える工程；
ｆ）当該結晶化混合物を場合によりさらに撹拌する工程；
ｇ）当該結晶化混合物を０℃未満の温度、より好ましくは０℃から−２０℃の間、最も好ましくは−１０℃に冷却して、その溶液から式（Ｉ）で示される化合物の結晶化及び沈殿をもたらす工程、
ｈ）当該混合物の液体成分から式（Ｉ）で示される当該結晶質化合物を分離する工程であって、好ましくは、式（Ｉ）で示される当該結晶質化合物を濾過する工程、を含む方法によって製造される、Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−フェニル］−２−メチルチオプロピオナート結晶形態。
【請求項１６】
本明細書に前述の発明。
【公表番号】特表２０１２−５３１４５３（Ｐ２０１２−５３１４５３Ａ）
【公表日】平成２４年１２月１０日（２０１２．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１８０７４（Ｐ２０１２−５１８０７４）
【出願日】平成２２年６月２８日（２０１０．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５９１１２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０００７９３
【国際公開日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月１０日（２０１２．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月２８日（２０１０．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５９１１２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０００７９３
【国際公開日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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