説明

S1Pモジュレーターとしての(チオ)モルホリン誘導体

【化1】


本発明は、式(I)[ここで、R1は、シアノ、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、(4−6C)シクロアルケニル、それぞれ場合によっては(1−4C)アルキルで置換されている(6−8C)ビシクロアルキル、(8−10C)二環基、ハロゲン、1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている(1−4C)アルキル、(2−4C)アルキニル、1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている(1−4C)アルコキシ、アミノ、ジ(1−4C)アルキルアミノ、−SO−(1−4C)アルキル、−CO−(1−4C)アルキル、−CO−O−(1−4C)アルキル、−NH−CO−(1−4C)アルキルおよび(3−6C)シクロアルキルから独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基でそれぞれ場合によっては置換されているフェニル、ビフェニル、ナフチル、それぞれ場合によっては(1−4C)アルキルで置換されているフェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル若しくは単環式複素環で置換されているフェニル、ハロゲン、(1−4C)アルキル、または(1−4C)アルキルで場合によっては置換されているフェニルで場合によっては置換されている単環式複素環、ならびに(1−4C)アルキルで場合によっては置換されている二環式複素環から選択され;Aは、−CO−O−、−O−CO−、−NH−CO−、−CO−NH、−C=C−、−CCH−O−および結合基−Y−(CH−X−から選択され、ここでYはR1に結合されかつ結合、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CH−O−、−CO−、−O−CO−、−CO−O−、−CO−NH−、−NH−CO−、−C=C−および−C≡C−から選択され;nは1から10までの整数であり;ならびに、Xはフェニレン/ピリジル基に結合されかつ結合、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−NH、−CO−、−C=C−および−C≡C−から選択され;環構造Bは場合によっては1個の窒素原子を含有し;R2は、H、1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている(1−4C)アルキル、1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている(1−4C)アルコキシ、またはハロゲンであり;ならびに、R3は(1−4C)アルキレン−R5であり、ここでアルキレン基は(CHで置換されてシクロプロピル部分を形成しうるか、または1若しくは2個のハロゲン原子で置換されうるか、あるいはR3は(3−6C)シクロアルキレン−R5若しくは−CO−CH−R5であり、ここでR5は−OH、−PO、−OPO、−COOH、−COO(1−4C)アルキル若しくはテトラゾル−5−イルであり;R4はH若しくは(1−4C)アルキルであり;R6はH、(1−4C)アルキル若しくはオキソから独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基であり;Wは−O−、−S−、−SO−若しくは−SO−である]の(チオ)モルホリン誘導体;またはそれらの製薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物に関するが;但し、式(I)の誘導体は、2−(4−エチルフェニル)−4−モルホリノエタノール若しくは4−[4−(2−ヒドロキシエチル)−2−モルホリニル]ベンゼンアセトニトリルまたはそれらの製薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物でない。本発明の化合物はS1P受容体に対する親和性を有し、そしてS1P受容体に媒介される疾患および状態の処置、軽減若しくは予防で使用されうる。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】

ここで
R1は
シアノ、
(2−4C)アルキニル、
(1−4C)アルキル、
(3−6C)シクロアルキル、
(4−6C)シクロアルケニル、
それぞれ場合によっては(1−4C)アルキルで置換されている(6−8C)ビシクロアルキル、(8−10C)二環基、
ハロゲン、1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている(1−4C)アルキル、(2−4C)アルキニル、1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている(1−4C)アルコキシ、アミノ、ジ(1−4C)アルキルアミノ、−SO−(1−4C)アルキル、−CO−(1−4C)アルキル、−CO−O−(1−4C)アルキル、−NH−CO−(1−4C)アルキルおよび(3−6C)シクロアルキルから独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基でそれぞれ場合によっては置換されている、フェニル、ビフェニル、ナフチル、
それぞれ場合によっては(1−4C)アルキルで置換されているフェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル若しくは単環式複素環で置換されているフェニル、
ハロゲン、(1−4C)アルキル、または(1−4C)アルキルで場合によっては置換されているフェニルで場合によっては置換されている単環式複素環、
ならびに
(1−4C)アルキルで場合によっては置換されている二環式複素環
から選択され;
Aは、−CO−O−、−O−CO−、−NH−CO−、−CO−NH、−C=C−、−CCH−O−および結合基−Y−(CH−X−から選択され、ここで
YはR1に結合されかつ結合、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CH−O−、−CO−、−O−CO−、−CO−O−、−CO−NH−、−NH−CO−、−C=C−および−C≡C−から選択され;
nは1から10までの整数であり;ならびに
Xはフェニレン/ピリジル基に結合されかつ結合、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−NH、−CO−、−C=C−および−C≡C−から選択され;
環構造Bは場合によっては1個の窒素原子を含有し;
R2は、H、1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている(1−4C)アルキル、1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている(1−4C)アルコキシ、またはハロゲンであり;
ならびに
R3は(1−4C)アルキレン−R5であり、ここでアルキレン基は(CHで置換されてシクロプロピル部分を形成しうるか、または1若しくは2個のハロゲン原子で置換されうるか、あるいはR3は(3−6C)シクロアルキレン−R5若しくは−CO−CH−R5であり、ここでR5は−OH、−PO、−OPO、−COOH、−
COO(1−4C)アルキル若しくはテトラゾル−5−イルであり;
R4はH若しくは(1−4C)アルキルであり;
R6はH、(1−4C)アルキル若しくはオキソから独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基であり;
Wは−O−、−S−、−SO−若しくは−SO−である、
の(チオ)モルホリン誘導体;
またはそれらの製薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物;但し式(I)の誘導体は
2−(4−エチルフェニル)−4−モルホリノエタノール若しくは
4−[4−(2−ヒドロキシエチル)−2−モルホリニル]ベンゼンアセトニトリル
でない、
の(チオ)モルホリン誘導体。
【請求項2】
環構造Bがフェニレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
構造(II)
【化2】

を有する、請求項1若しくは2に記載の化合物。
【請求項4】
R3が、−(CH−OH、−CH−COOH、−(CH−COOH、−(CH−COOH、−CH−CHCH−COOH、−CH−C(CH−COOH、−CHCH−CH−COOH、−CH−CF−COOH、−CO−CH−COOH、1,3−シクロブチレン−COOH、−(CH−PO、−(CH−PO、−(CH−OPO、−(CH−OPO、−CH−テトラゾル−5−イル、−(CH−テトラゾル−5−イルおよび−(CH−テトラゾル−5−イルから選択され;
かつ、Wが−O−若しくは−S−である、
請求項1ないし3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項5】
R2が、H、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Cl若しくはFであり;
かつ、R4がH若しくはメチルである、
請求項1ないし4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項6】
Aが、−CO−O−、−NH−CO−、−CO−NH、−C=C−、−CCH−O−および結合基−Y−(CH−X−から選択され、ここでYはR1に結合されかつ結合、−O−、−SO−、−CH−O−、−CO−、−CO−O−、−NH−CO−、−C=C−および−C≡C−から選択され;nが1から7までの整数であり;ならびにXがフェニレン/ピリジル基に結合されかつ結合、−O−、−S−および−NHから選択される、請求項1ないし5のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項7】
R1が、シアノ、エチニル、(1−4C)アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル、メチルで場合によっては置換されているインダニル、ビフェニル、ナフチル、
クロロ、フルオロ、ブロモ、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび(3−6C)シクロアルキルから独立に選択される1、2若しくは3置換基で場合によっては置換されているフェニル、
フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル、ピラゾリル若しくはトリアゾリルで一置換されているフェニル、
それぞれ、クロロ、(1−4C)アルキル、若しくは(1−4C)アルキルで置換されているフェニルで場合によっては置換されている、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ならびにそれぞれ(1−4C)アルキルで場合によっては置換されている、インドリル、イミダゾピリジニル、ジヒドロベンゾフラニルおよびベンズジオキサニルから選択される、請求項1ないし6のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項8】
R1が、(1−4C)アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジニルおよびフェニルから選択され、ここで後者2種の基が、クロロ、フルオロ、ブロモ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されている、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
R1が(1−4C)アルキルおよびジクロロフェニルから選択される、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
R1が2,6−ジクロロフェニルであり;Aが結合基−Y−(CH−X−であり、ここでYがR1に結合されておりかつ結合であり、nが1であり、そしてXがフェニレン基に結合されておりかつ−O−であり;環構造Bがフェニレンであり;R2がHであり;R3が−(CH−COOHでありならびにR4がHである、構造(II)を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
R1が(1−4C)アルキルであり;Aが結合基−Y−(CH−X−であり、ここでYがR1に結合されておりかつ結合であり、nが1ないし6から選択される整数であり、およびXがフェニレン基に結合されておりかつ−O−若しくは結合であり;環構造Bがフェニレンであり;R2がHであり;R3が−(CH−COOH、−(CH−COOH、−CH−CHCH−COOH、−CH−C(CH−COOH、−CHCH−CH−COOH、−(CH−PO、−(CH−POおよび−(CH−OPOから選択され;ならびにR4がHである、構造(II)を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
R1および−(CH−が一緒に直鎖状オクチル基であり、Xが−O−でありかつR3が−(CH−POである、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
(3−{2−[4−(ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(6−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−(2−{4−[3−(2−プロピル−チアゾル−5−イルオキシ)−プロポキシ]−フェニル}−モルホリン−4−イル)プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−フェノキシ−エトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−[2−(4−ヘキス−5−イニルオキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル]プロ
ピオン酸、
3−{2−[4−(4−アセトキシ−ブトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−(2−{4−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−フェニル}−モルホリン−4−イル)プロピオン酸、
3−(2−{4−[2−(ナフタレン−2−イルオキシ)−エトキシ]−フェニル}−モルホリン−4−イル)プロピオン酸、
3−[2−(4−フェニルカルバモイルメトキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル]プロピオン酸、
3−{2−[4−(4−ピラゾル−1−イル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(1−メチル−1H−ピラゾル−3−イルメトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(6−シアノ−ヘキシルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−[2−(4−フェネチルオキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル]プロピオン酸、
3−{2−[4−(3−フェニル−プロポキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(3−ベンジルオキシ−プロポキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(7−メトキシ−ヘプチルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−(2−{4−[3−(4−tert−ブチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イルメトキシ]−フェニル}−モルホリン−4−イル)プロピオン酸、
3−{2−[4−(5−オキソ−ヘキシルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−[2−(4−シクロヘキシルメトキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル]プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−ベンゼンスルホニル−エトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(3−フェノキシ−プロポキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(4−[1,2,4]トリアゾル−1−イル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−エトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(4−フェノキシ−ブトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−オキソ−2−フェニル−エトキシ)−フェニル]−モルホリン−
4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−(2−{4−[2−(1H−インドル−3−イル)−エトキシ]−フェニル}−モルホリン−4−イル)プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
(+)−3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
(−)−3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−(2−(4−オクチル−フェニル)−モルホリン−4−イル)プロピオン酸、
4−[2−(4−オクチル−フェニル)−モルホリン−4−イル]酪酸、
3−[2−(4−ヘキシルオキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル]プロピオン酸、4−[2−(4−ヘキシルオキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル]酪酸、
3−[2−(4−ヘプチルオキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル]プロピオン酸、4−[2−(4−ヘプチルオキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル]酪酸、
3−(2−(4−オクチルオキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル)プロピオン酸、(+)−3−[2−(4−オクチルオキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル]プロピオン酸、
(−)−3−[2−(4−オクチルオキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル]プロピオン酸、
4−[2−(4−オクチルオキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル]酪酸、
2,2−ジメチル−3−(2−(4−オクチルオキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル)プロピオン酸、
3−[2−(4−オクチルオキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル]酪酸、
2−メチル−3−[2−(4−オクチルオキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル]プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−6−フルオロベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,4−ジクロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−フェニルカルバモイル)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−フェノキシメチル)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−(2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−ビニル]−フェニル}−モルホリン−4−イル)プロピオン酸、
3−[2−(4−フェネチル−フェニル)−モルホリン−4−イル]プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4
−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−メチル−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−メチル−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−メチル−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−[2−メチル−2−(4−オクチルオキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル]プロピオン酸、
4−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}酪酸、
3−(2−{4−[1−(2,6−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−フェニル}−モルホリン−4−イル)プロピオン酸、
3−(2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−エチル]−フェニル}−モルホリン−4−イル)プロピオン酸、
3−{2−[3−メトキシ−4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,3−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−[2−(4−シクロペンチルメトキシ−2−メチル−フェニル)−モルホリン−4−イル]プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[2−メチル−4−(ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[2−メチル−4−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[2−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,5−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリ
ン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[2−メチル−4−(2−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イルメトキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(ビフェニル−2−イルメトキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[2−メチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(3,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[2−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(4−イソプロピル−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[2−メチル−4−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[2−メチル−4−(2−フェネチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(3,4−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(3,5−ジメチル−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(4−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[2−メチル−4−(チオフェン−2−イルメトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(3−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(ビフェニル−4−イルメトキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメトキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[2−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(4−ブトキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−[2−(4−シクロヘキシルメトキシ−2−メチル−フェニル)−モルホリン−4−イル]プロピオン酸、
3−{2−[2−メチル−4−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−フェニル
]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[2−メチル−4−(3−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,3−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[2−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[2−メチル−4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[2−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[2−メチル−4−(2,3,4−トリメトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(シクロヘキス−3−エニルメトキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(4−ブチル−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸
3−{2−[2−メチル−4−(4−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(3−ジメチルアミノ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[2−メチル−4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−ヨード−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(3,5−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[2−メチル−4−(2,4,5−トリメトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(4−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(4−tert−ブチル−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[2−メチル−4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イ
ル}酢酸、
3−[2−(4−オクチルオキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル]−3−オキソプロピオン酸、
2,2−ジフルオロ−3−[2−(4−オクチルオキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル]プロピオン酸、
2−[2−(4−オクチルオキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル]−エタノール、2−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}−エタノール、
{3−[2−(4−オクチルオキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル]−プロピル}ホスホン酸、
{2−[2−(4−オクチルオキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル]−エチル}ホスホン酸、
リン酸モノ{2−[2−(4−オクチルオキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル]−エチル}エステル、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}−2−メチルプロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}酪酸、
リン酸モノ(2−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}−エチル)エステル、
3−{2−[3−メチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,3−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−6−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,3,6−トリクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−6−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−5−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−5−エチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−5−プロピル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−5−イソプロピル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,4,6−トリクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−4−ヨード−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−(2−{4−[3−(2−フルオロ−フェニル)−プロポキシ]−フェニル}−モルホリン−4−イル)プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−4−エチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−5−オキソ−モルホリン−4−イル]プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−[2−(4−オクチルオキシ−フェニル)−5−オキソ−モルホリン−4−イル]プロピオン酸、
3−(2−{4−[3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロポキシ]−フェニル}−モルホリン−4−イル)プロピオン酸、
3−(2−{4−[3−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−プロポキシ]−フェニル}−モルホリン−4−イル)プロピオン酸、
3−(2−{4−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−プロポキシ]−フェニル}−モルホリン−4−イル)プロピオン酸、
3−(2−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−プロポキシ]−フェニル}−モルホリン−4−イル)プロピオン酸、
3−(2−{4−[3−(2−クロロ−フェニル)−プロポキシ]−フェニル}−モルホリン−4−イル)プロピオン酸、
3−(2−{4−[3−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−プロポキシ]−フェニル}−モルホリン−4−イル)プロピオン酸、
3−{2−[3−クロロ−4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[3−クロロ−4−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[3−クロロ−4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−フルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−2−フルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[2−フルオロ−4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−3−エチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−6−エチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−6−イソプロピル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−6−シクロプロピル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−6−イソブチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5,5−ジメチル−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−[5,5−ジメチル−2−(4−オクチルオキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル]プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−[2−(4−オクチルオキシ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−モルホリン−4−イル]プロピオン酸、
3−{6−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−[2,2−ジメチル−6−(4−オクチルオキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル]プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−4−プロピル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−4−イソプロピル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−4−プロプ−1−イニル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−6−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−3−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
2,6−ジクロロ−安息香酸4−[4−(2−カルボキシ−エチル)−モルホリン−2−イル]−フェニルエステル、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}シクロブタン-カルボン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルスルファニル)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−ベンジルスルファニル)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルスルファニル)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−[2−(4−オクチルスルファニル−フェニル)−モルホリン−4−イル]プロピオン酸、
3−{2−[4−(4,4−ジメチル−シクロヘキシルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−6−エチル−ベンジルオキシ)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−6−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−6−イソプロピル−ベンジルオキシ)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−6−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−6−シクロプロピル−ベンジルオキシ)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジエチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸
3−{2−[2−クロロ−4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−6−ジフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−6−ジフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル]プロピオン酸、3−[2−(3−オクチルオキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル]プロピオン酸、3−{2−[3−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[3−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−チオモルホリン−4−イル]プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−チオモルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−チオモルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−[2−(4−オクチルオキシ−フェニル)−チオモルホリン−4−イル]プロピオン酸、
3−{2−[5−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−イル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(インダン−1−イルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(7−メチル−インダン−1−イルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−(2−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−モルホリン−4−イル)プロピオン酸、
3−{2−[4−(3−フェニル−プロプ−2−イニルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−(2−{4−[3−フェニル−アリルオキシ]−フェニル}−モルホリン−4−イル)プロピオン酸、
3−(2−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−2−イニルオキシ]−フェニル}−モルホリン−4−イル)プロピオン酸、
3−{2−[4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}−3−オキソプロピオン酸、
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}−2,2−ジフルオロプロピオン酸、
(3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}−プロピル)ホスホン酸、
2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−4−(1(2)H−テトラゾル−5−イルメチル)−モルホリン、
3−{2−[4−(2−オキソ−2−フェニル−エチル)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸
2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−4−[2−(2H−テトラゾル−5−イル)−エチル]−モルホリン、および
3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}−2,2−ジメチルプロピオン酸
から選択される、請求項1に記載の化合物、
またはその製薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物。
【請求項14】
(−)−3−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル}プロピオン酸である、請求項1に記載の化合物。
【請求項15】
治療での使用のための請求項1ないし14のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項16】
請求項1ないし14のいずれか1つに記載の化合物および最低1種の製薬学的に許容できる補助物質を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項17】
いずれかのS1P受容体が関与している若しくはいずれかのS1P受容体を介する内因性S1Pシグナル伝達系の調節が関与している疾患および状態の処置、軽減若しくは予防のための医薬品の製造のための、請求項1ないし14のいずれか1つに記載の化合物の使用。
【請求項18】
疾患が、とりわけ認知障害、アルツハイマー病、(血管性)認知症、ニーマン・ピック病、および統合失調症における失認、強迫性行動、大うつ病、自閉症、多発性硬化症、ならびに疼痛から選択される神経変性障害のようなCNS障害であり、ならびに、とりわけ、疾患が加齢性認知機能低下のような認知障害である、請求項17に記載の使用。
【請求項19】
認知障害、アルツハイマー病、(血管性)認知症、ニーマン・ピック病、および統合失調症における失認、強迫性行動、大うつ病、自閉症、多発性硬化症、ならびに疼痛から選択される神経変性障害、とりわけ、障害が加齢性認知機能低下のような認知障害である、の処置、軽減若しくは予防のための医薬品の製造のためのS1P5アゴニストの使用。

【図1】
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【公表番号】特表2013−503141(P2013−503141A)
【公表日】平成25年1月31日(2013.1.31)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−526075(P2012−526075)
【出願日】平成22年8月27日(2010.8.27)
【国際出願番号】PCT/EP2010/062552
【国際公開番号】WO2011/023795
【国際公開日】平成23年3月3日(2011.3.3)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.パイレックス
【出願人】(501439149)アボツト・ヘルスケア・プロダクツ・ベー・ブイ (71)
【氏名又は名称原語表記】Abbott Healthcare Products B.V.
【Fターム(参考)】