Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターの眼用使用
【課題】虚血性網膜症、前部虚血性視神経症、全ての形態の視神経炎、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、その乾燥型（乾燥型ＡＭＤ）および滲出型（滲出型ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜剥離、網膜色素変性（ＲＰ）などの眼疾患の処置用薬剤製造の提供。
【解決手段】遊離形または薬学的に許容される塩形の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、（２Ｒ）−２−アミノ−４−［３−（４−シクロヘキシルオキシブチル）−ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル］−２−メチルブタン−１−オールなどのＳ１Ｐ受容体アゴニストを含む薬剤の製造。
【解決手段】遊離形または薬学的に許容される塩形の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、（２Ｒ）−２−アミノ−４−［３−（４−シクロヘキシルオキシブチル）−ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル］−２−メチルブタン−１−オールなどのＳ１Ｐ受容体アゴニストを含む薬剤の製造。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼疾患の処置用薬剤の製造におけるＳ１Ｐ受容体アゴニストの使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明で処置され得る眼疾患は一般的に、特にアポトーシスによる網膜または角膜細胞の変性が直接的にまたは間接的に関係し得る眼障害および疾患を含む。本明細書で使用される眼疾患は一般的な虚血性網膜症、前部虚血性視神経症、全ての形態の視神経炎、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、その乾燥型（乾燥型ＡＭＤ）および滲出型（滲出型ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜剥離、網膜色素変性（ＲＰ）、スタルガルト病、ベストの卵黄状網膜変性（Best's vitelliform retinal degeneration）、レーバー先天性黒内障および他の遺伝性卵黄様変性、病的近視、未熟網膜症、およびレーバー遺伝性視神経症、角膜移植または屈折角膜手術の後遺症、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）またはドライアイおよびヘルペス性角膜炎を含む。
【０００３】
好ましくは、該眼疾患は：
乾燥型ＡＭＤ、滲出型ＡＭＤ、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）、網膜色素変性（ＲＰ）、および乾性角結膜炎（ＫＣＳ）
から選択され、そしてより好ましくは、該眼疾患は：
乾燥型ＡＭＤ、滲出型ＡＭＤ、ＤＭＥおよびＰＤＲ
から選択される。
好ましくは該眼疾患はまたＰＤＲである。
好ましくは該眼疾患はまたＤＭＥである。
好ましくは該眼疾患はまた乾性角結膜炎（ＫＣＳ）である。
より好ましくは、該眼疾患は乾燥型ＡＭＤおよび滲出型ＡＭＤから選択される。
【０００４】
本記載において、“処置”または“処置する”なる用語は障害に罹患する危険性があるかまたは障害に罹患していると疑われる患者ならびに病気であるかまたは障害もしくは病状を患っていると診断されている患者の処置を含む、防御的または予防的処置ならびに治癒的または障害修飾性処置の両方の意味である。
【０００５】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは１種またはそれ以上のスフィンゴシン−１リン酸受容体、例えば、Ｓ１Ｐ１からＳ１Ｐ８でアゴニストとしてシグナリングする化合物である。Ｓ１Ｐ受容体に結合するアゴニストは例えば、細胞内ヘテロ三量体Ｇ−タンパク質のＧα−ＧＴＰおよびＧβγ−ＧＴＰへの解離、ならびに／またはアゴニスト占有受容体のリン酸化および下流シグナル伝達経路／キナーゼの活性化の上昇をもたらし得る。
【０００６】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは典型的にスフィンゴシン類似体、例えば、２−置換２−アミノ−プロパン−１，３−ジオールまたは２−アミノ−プロパノール誘導体、例えば、式Ｘ
【化１】
〔式中、ＺはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、ＯＨにより置換されているフェニル、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨにより置換されているフェニルからなる群から選択される１から３個の置換基により置換されているＣ１−６アルキル、またはＲ４ｚがＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）
【化２】
｛式中、Ｚ１は直接結合またはＯ、好ましくはＯであり；
Ｒ５ｚおよびＲ６ｚのそれぞれは独立して、Ｈ、または所望により１、２または３個のハロゲン原子により置換されているＣ１−４アルキルである｝の残基であるＣＨ２−Ｒ４ｚであり
Ｒ１ｚはＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）の残基であり；そしてＲ２ｚおよびＲ３ｚのそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである〕の基を含む化合物である。
【０００７】
ＺおよびＲ１ｚの少なくとも１つが式（ａ）の残基であるかまたはそれを含む得られる分子が１種またはそれ以上のスフィンゴシン−１−リン酸受容体でアゴニストとしてシグナリングする限り、式Ｘの基が末端基として親水性または疎水性であってよく、そして１種またはそれ以上の脂肪族、脂環式、芳香族性および／またはヘテロ環式残基を含む部分に結合している官能基である。
【０００８】
好ましいＳ１Ｐ受容体アゴニストの例は、例えば下記のものである：
−ＥＰ６２７４０６Ａ１に記載の化合物、例えば、式Ｉ
【化３】
〔式中、Ｒ１は直鎖または分岐鎖である（Ｃ１２−２２）鎖であり
−これは鎖内に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６（ここで、Ｒ６はＨ、アルキル、アラルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである）、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有し得、ならびに／または
−これは置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有し得るか；または
Ｒ１が
−アルキルが直鎖または分岐鎖である（Ｃ６−２０）炭素鎖であるフェニルアルキルであるか；または
−アルキルが直鎖または分岐鎖である（Ｃ１−３０）炭素鎖であるフェニルアルキル（ここで該フェニルアルキルは
−所望によりハロゲンにより置換されている直鎖または分岐鎖である（Ｃ６−２０）炭素鎖、
−所望によりハロゲンにより置換されている直鎖または分岐鎖である（Ｃ６−２０）アルコキシ、
−直鎖または分岐鎖である（Ｃ６−２０）アルケニルオキシ、
−フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキル、
−Ｃ６−２０アルキルにより置換されているシクロアルキルアルキル、
−Ｃ６−２０アルキルにより置換されているヘテロアリールアルキル、
ヘテロ環式Ｃ６−２０アルキルまたは
−Ｃ２−２０アルキルにより置換されているヘテロ環式アルキルにより置換されている）であり、
ここで、
該アルキル部分は
−炭素鎖内に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、またはＮＲ６（ここで、Ｒ６は上記定義のとおりである）から選択される結合またはヘテロ原子、
−置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよく、そして、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のぞれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物；
【０００９】
−ＥＰ１００２７９２Ａ１に記載の化合物、例えば、式ＩＩ
【化４】
〔式中、ｍは１から９であり、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５はそれぞれ独立してＨ、アルキルまたはアシルである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物；
【００１０】
−ＥＰ０７７８２６３ Ａ１に記載の化合物、例えば、式ＩＩＩ
【化５】
〔式中、ＷはＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；非置換またはＯＨにより置換されているフェニル；Ｒ’’４Ｏ（ＣＨ２）ｎ；またはハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨにより置換されているフェニルからなる群から選択される１から３個の置換基により置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＸはＨまたはｐ個の炭素原子を有する非置換もしくは置換されている直鎖アルキルまたは（ｐ−１）個の炭素原子を有する非置換もしくは置換されている直鎖アルコキシであり、例えば、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、非置換フェニルならびにＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１から３個の置換基により置換されているフェニルからなる群から選択される１から３個の置換基により置換されており；ＹはＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロゲンであり、Ｚ２は単結合またはｑ個の炭素原子を有する直鎖アルキレンであり、
ｐおよびｑはそれぞれ独立して、１から２０の整数であるが、ただし６＜ｐ＋ｑ＜２３であり、ｍ’は１、２または３であり、ｎは２または３であり、
Ｒ’’１、Ｒ’’２、Ｒ’’３およびＲ’’４のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物；
【００１１】
−ＷＯ０２／１８３９５に記載の化合物、例えば、式ＩＶａまたはＩＶｂ
【化６】
〔式中、ＸａはＯ、Ｓ、ＮＲ１ｓまたは基−（ＣＨ２）ｎａ−であり（ここで、該基は非置換または１から４個のハロゲンにより置換されている）；ｎａは１または２であり、Ｒ１ｓはＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり（ここで、該アルキルは非置換またはハロゲンにより置換されている）；Ｒ１ａはＨ、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたはＯ（Ｃ１−４）アルキルであり（ここで、該アルキルは非置換または１から３個のハロゲンにより置換されている）；Ｒ１ｂはＨ、ＯＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり（ここで、該アルキルは非置換またはハロゲンにより置換されている）；各Ｒ２ａは独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルから選択され（ここで、該アルキルは非置換またはハロゲンにより置換されている）；Ｒ３ａはＨ、ＯＨ、ハロゲンまたはＯ（Ｃ１−４）アルキルであり（ここで、該アルキルは非置換またはハロゲンにより置換されている）；そしてＲ３ｂはＨ、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル（ここで、該アルキルは非置換またはヒドロキシにより置換されている）、またはＯ（Ｃ１−４）アルキル（ここで、該アルキルは非置換またはハロゲンにより置換されている）；Ｙａは−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、ＯまたはＳであり、そしてＲ４ａは（Ｃ４−１４）アルキルまたは（Ｃ４−１４）アルケニルである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物；
【００１２】
−ＷＯ０２／０７６９９５に記載の化合物、例えば、式Ｖ
【化７】
〔式中、
ｍｃは１、２または３であり；
ＸｃはＯまたは直接結合であり；
Ｒ１ｃはＨ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンにより置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；または所望によりＯＨにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２ｃは
【化８】
｛式中、Ｒ５ｃはＨまたは所望により１、２または３個のハロゲン原子により置換されているＣ１−４アルキルであり、そしてＲ６ｃはＨまたは所望によりハロゲンにより置換されているＣ１−４アルキルである｝であり；
Ｒ３ｃおよびＲ４ｃのそれぞれは独立して、Ｈ、所望によりハロゲンにより置換されているＣ１−４アルキル、またはアシルであり、そして
Ｒｃは所望により鎖中に酸素原子を有し得、所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されていてもよいＣ１３−２０アルキル；または式（ａ）
【化９】
｛式中、Ｒ７ｃはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そしてＲ８ｃは置換されているＣ１−２０アルカノイル、フェニルＣ１−１４アルキル（ここで、Ｃ１−１４アルキルは所望によりハロゲンまたはＯＨにより置換されていてもよい）、シクロアルキルＣ１−１４アルコキシまたはフェニルＣ１−１４アルコキシ（ここで、シクロアルキルまたはフェニル環は所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい）、フェニルＣ１−１４アルコキシＣ１−１４アルキル、フェノキシＣ１−１４アルコキシまたはフェノキシＣ１−１４アルキルである｝の基、
またＲｃはＲ１ｃがＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであるとき、Ｒ８ｃはＣ１−１４アルコキシである式（ａ）の基である〕の化合物、
または式ＶＩ
【化１０】
〔式中、
ｎｘは２、３または４であり、
Ｒ１ｘはＨ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；または所望によりＯＨにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２ｘはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルであり
Ｒ３ｘおよびＲ４ｘそれぞれは独立してＨ、所望によりハロゲンまたはアシルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５ｘはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そして
Ｒ６ｘはシクロアルキルにより置換されているＣ１−２０アルカノイル；シクロアルキルＣ１−１４アルコキシ（ここで、該シクロアルキル環は所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい）；フェニルＣ１−１４アルコキシ（ここで、該フェニル環は所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい）、
またＲ６ｘはＲ１ｘがＯＨにより置換されているＣ２−４アルキルであるときＣ４−１４アルコキシ、またはＲ１ｘがＣ１−４アルキルであるときペンチルオキシまたはヘキシルオキシである。
ただしＲ５ｘがＨであるか、またはＲ１ｘがメチルのいずれかであるとき、Ｒ６ｘはフェニル−ブチレンオキシ以外である〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物；
【００１３】
−ＷＯ０２／０６２６８ＡＩに記載の化合物、例えば、式ＶＩＩ
【化１１】
〔式中、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄのそれぞれは独立して、Ｈまたはアミノ−保護基であり；
Ｒ３ｄは水素、ヒドロキシ−保護基または式
【化１２】
の基であり、
Ｒ４ｄは低級アルキルであり；
ｎｄは１から６の整数であり；
Ｘｄはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−Ｄ−ＣＨ２−（ここで、Ｄはカルボニル、−ＣＨ（ＯＨ）−、Ｏ、ＳまたはＮである）を有する基、アリールまたは下記に定義のとおりの基から選択される３個までの置換基により置換されているアリールであり；
Ｙｄは単結合、Ｃ１−１０アルキレン、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基により置換されているＣ１−１０アルキレン、炭素鎖の中間または末端にＯまたはＳを有するＣ１−１０アルキレン、またはグループａおよびｂから選択される３個までの置換基により置換されている炭素鎖の中間または末端にＯまたはＳを有するＣ１−１０アルキレンであり；
Ｒ５ｄは水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基により置換されているシクロアルキル、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基により置換されているアリール、またはグループａおよびｂから選択される３個までの置換基により置換されているヘテロ環であり；
Ｒ６ｄおよびＲ７ｄのそれぞれは独立して、Ｈまたはグループａから選択される置換基であり；
Ｒ８ｄおよびＲ９ｄのそれぞれは独立して、Ｈまたは所望によりハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルである；
＜グループａ＞はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級脂肪族アシルアミノ、シアノまたはニトロであり；そして
＜グループｂ＞はシクロアルキル、アリール、ヘテロ環（ここで、所望によりそれぞれグループａから選択される３個までの置換基により置換されていてもよい）である；
ただし、Ｒ５ｄが水素であるとき、Ｙｄは単結合または直鎖Ｃ１−１０アルキレンのいずれかである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、またはエステル；
【００１４】
−ＪＰ−１４３１６９８５（ＪＰ２００２３１６９８５）に記載の化合物、例えば、式ＶＩＩＩ
【化１３】
〔式中、Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅ、Ｒ３ｅ、Ｒ４ｅ、Ｒ５ｅ、Ｒ６ｅ、Ｒ７ｅ、ｎｅ、ＸｅおよびＹｅはＪＰ−１４３１６９８５に記載のとおりである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物またはエステル；
【００１５】
−ＷＯ０３／２９１８４およびＷＯ０３／２９２０５に記載の化合物、例えば、式ＩＸ
【化１４】
〔式中、ＸｆはＯまたはＳであり、そしてＲ１ｆ、Ｒ２ｆ、Ｒ３ｆおよびｎｆはＷＯ０３／２９１８４およびＷＯ０３／２９２０５に記載のとおりであり、Ｒ４ｆおよびＲ５ｆのそれぞれは独立してＨまたは式
【化１５】
｛式中、Ｒ８ｆおよびＲ９ｆのそれぞれは独立して、Ｈまたは所望によりハロゲンにより置換されているＣ１−４アルキル｝の基である〕の化合物；例えば、２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオールまたは２−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオールまたはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物；
【００１６】
−ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１に記載の化合物、例えば、式Ｘ’
【化１６】
〔式中、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；ｍｇおよびｎｇのそれぞれは独立して０または１であり；ＡはＣＯＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（Ｃ１−３アルキル）ＯＨおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；Ｒ１ｇおよびＲ２ｇのそれぞれは独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨまたは所望によりハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；Ｒ３ｇはＨまたは所望によりハロゲンまたはＯＨにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｒ４ｇのそれぞれは独立してハロゲンまたは所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルもしくはＣ１−３アルコキシであり；そしてＲｇおよびＭのそれぞれはＷＯ０３／０６２２５２Ａ１のＢおよびＣ各々に対して示されているとおりの意味の１つを有する〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物；
【００１７】
−ＷＯ０３／０６２２４８Ａ２に記載の化合物、例えば、式ＸＩ
【化１７】
〔式中、Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；ｎは２、３または４であり；ＡはＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ２Ｈ２、−ＳＯ３ＨまたはＰＯ（Ｒ５ｈ）ＯＨ（ここで、Ｒ５ｈはＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フェニル、−ＣＯ−Ｃ１−３アルコキシおよび−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル（該フェニルまたはフェニル部分は所望により置換されていてもよい）から選択される）であり；Ｒ１ｈおよびＲ２ｈのそれぞれは独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、または所望によりハロゲノで置換されていてもよいＣ１−６アルキルもしくはフェニルであり；Ｒ３ｈはＨまたは所望によりハロゲンおよび／またはＯＨにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；Ｒ４ｈのそれぞれは独立してハロゲノ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）０，１または２Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アリールまたはアラルコキシ（ここで、該アルキル部分は所望により１−３個のハロゲンにより置換されていてもよい）であり；そしてＲｇおよびＭのそれぞれはＷＯ０３／０６２２４８Ａ２のＢおよびＣ各々に対して示されているとおりの意味の１つを有する〕の化合物；
【００１８】
−ＷＯ０４／０２６８１７Ａに記載の化合物、例えば、式ＸＩＩ
【化１８】
〔式中、
Ｒ１ｊはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、所望により置換されていてもよいフェノキシまたはアラルキルオキシであり、Ｒ２ｊはＨ、ハロゲン、トリハロ−メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり、Ｒ３ｊはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり、Ｒ４ｊはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、所望により置換されていてもよいベンジルもしくはベンゾイル、または低級脂肪族Ｃ１−５アシルであり、Ｒ５ｊはＨ、モノハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシメチル、Ｃ１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは−アルキニルであり、Ｒ６ｊおよびＲ７ｊのそれぞれは独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキル、またＲ７ｊは式
【化１９】
｛式中、Ｒ８ｊおよびＲ９ｊのそれぞれは独立して、Ｈまたは所望によりハロゲンにより置換されているＣ１−４アルキルである｝の基であり
ＸｊはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、そしてｎｊは１から４の整数である〕
の化合物、例えば、２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルブタン−１−オールまたは２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチルブタン−１−オール
【００１９】
−ＷＯ０４／１０３３０６Ａ、ＷＯ０５／０００８３３、ＷＯ０５／１０３３０９またはＷＯ０５／１１３３３０に記載の化合物、例えば、式ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂ
【化２０】
〔式中、
ＡｋはＣＯＯＲ５ｋ、ＯＰＯ（ＯＲ５ｋ）２、ＰＯ（ＯＲ５ｋ）２、ＳＯ２ＯＲ５ｋ、ＰＯＲ５ｋＯＲ５ｋまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり（ここで、Ｒ５ｋはＨまたはＣ１−６アルキルである）；
Ｗｋは結合、Ｃ１−３アルキレンまたはＣ２−３アルケニレンであり；
Ｙｋは、所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換されているＣ１−６アルキルおよびハロ−置換されているＣ１−６アルコキシから選択される１から３個の基により置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたはＣ３−９ヘテロアリールであり；
ＺｋはＷＯ０４／１０３３０６Ａに記載されているとおりのヘテロ環式基、例えばアゼチジンであり；
Ｒ１ｋは、所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−９ヘテロアリール、Ｃ３−９ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−４アルキルにより置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたはＣ３−９ヘテロアリールであり（ここで、Ｒ１ｋのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換されている−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシから選択される１から５個の基により置換されていてもよい）；
Ｒ２ｋはＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり：そして
Ｒ３ｋまたはＲ４ｋのそれぞれは独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロ置換されているＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシである〕の化合物およびそれらのＮ−オキシド誘導体またはそれらのプロドラッグ、またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。
【００２０】
本発明のさらなる態様によれば、本発明で使用するためのＳ１Ｐ受容体アゴニストはまた選択的Ｓ１Ｐ１受容体、例えば、３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイで評価するＳ１Ｐ１受容体に対するＥＣ５０とＳ１Ｐ３受容体に対するＥＣ５０の比により測定して、Ｓ１Ｐ１受容体に対してＳ１Ｐ３受容体より少なくとも２０倍、例えば、１００、５００、１０００または２０００倍の選択性を有する化合物であり得、該化合物は３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイにより評価してＳ１Ｐ１受容体への結合に対して１００ｎＭ以下のＥＣ５０を有する。代表的なＳ１Ｐ１受容体アゴニストは、例えば、ＷＯ０３／０６１５６７（この内容を出典明示により本明細書に包含させる）に記載されている化合物、例えば、式ＸＩＶまたはＸＶ
【化２１】
の化合物である。
【００２１】
式ＩからＸＶの化合物が分子中に１またはそれ以上の不斉中心を有するとき、本発明は、様々な光学異性体、ならびにラセミ体、ジアステレオマー異性体およびそれらを含む混合物を含むと理解されるべきである。アミノ基を有する炭素原子が非対称のとき、式ＩＩＩまたはＩＶｂの化合物は、好ましくはこの炭素原子でＲ−立体配置を有する。
【００２２】
上記式の化合物は遊離形または塩形で存在し得る。上記式の化合物の薬学的に許容される塩の例は無機酸との塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩、有機酸との塩、例えば、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、または適当なとき、金属、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムとの塩、アミン、例えば、トリエチルアミンとの塩および二塩基性アミノ酸、例えば、リシンとの塩を含む。本発明の化合物および塩は、水和物形態および溶媒和物形態を含む。
【００２３】
上記アシルはＲｙがＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルである基Ｒｙ−ＣＯ−であり得る。特に記載のない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは直鎖または分岐鎖であり得る。
【００２４】
式Ｉの化合物において、Ｒ１としての炭素鎖が置換されているとき、それは好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されている。炭素鎖が所望により置換されていてもよいフェニレンで中断されているとき、該炭素鎖は好ましくは非置換である。フェニレン部分が置換されているとき、それは好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されている。
【００２５】
式Ｉの好ましい化合物はＲ１が所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されていてもよいＣ１３−２０アルキルであるもの、およびより好ましくはＲ１が所望によりハロゲンにより置換されていてもよいＣ６−１４−アルキル鎖により置換されているフェニルアルキルであり、該アルキル部分が所望によりヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるものである。より好ましくは、Ｒ１がフェニル上を直鎖または分岐鎖である、好ましくは直鎖であるＣ６−１４アルキル鎖により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキルである。Ｃ６−１４アルキル鎖はオルト位、メタ位またはパラ位、好ましくはパラ位であり得る。
好ましくはＲ２からＲ５のそれぞれはＨである。
【００２６】
式Ｉの好ましい化合物は２−アミノ−２−テトラデシル−１，３−プロパンジオールである。式Ｉの特に好ましいＳ１Ｐ受容体アゴニストは遊離形または薬学的に許容される塩形のＦＴＹ７２０、すなわち、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（以下、化合物Ａと称する）、例えば、
【化２２】
で示される塩酸塩である。
【００２７】
式ＩＩの好ましい化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば、塩酸塩のＲ’２からＲ’５のそれぞれがＨであり、そしてｍが４であるものの１つ、すなわち、２−アミノ−２−｛２−［４−（１−オキソ−５−フェニルペンチル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール（以下、化合物Ｂと称する）であるものである。
【００２８】
式ＩＩＩの好ましい化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば、塩酸塩のＷがＣＨ３であり、Ｒ’’１からＲ’’３のそれぞれがＨであり、Ｚ２がエチレンであり、Ｘがヘプチルオキシであり、そしてＹがＨであるものの１つ、すなわち、２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチル−ブタノール、（以下、化合物Ｃと称する）であるものである。Ｒエナンチオマーが特に好ましい。
【００２９】
式ＩＶａの好ましい化合物はＦＴＹ７２０−ホスフェート（Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３ａがＯＨであり、ＸａがＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＯＨである）である。式ＩＶｂの好ましい化合物は化合物Ｃ−ホスフェート（Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３ｂがＯＨであり、ＸａがＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＯＨであり、ＹａがＯであり、そしてＲ４ａがヘプチルである）である。式Ｖの好ましい化合物は化合物Ｂ−ホスフェートである。
【００３０】
式Ｖの好ましい化合物はリン酸モノ−［（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ブチル］エステルである。
【００３１】
式ＶＩＩＩの好ましい化合物は（２Ｒ）−２−アミノ−４−［３−（４−シクロヘキシルオキシブチル）−ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル］−２−メチルブタン−１−オールである。
【００３２】
式ＩＸの好ましい化合物はＸｆがＳまたはＯであり、Ｒ１ｆがベンジルオキシであり、Ｒ２ｆ、Ｒ４ｆおよびＲ５ｆｊがそれぞれＨであり、Ｒ３ｆがＣｌであり、そしてｎｆが２である化合物である。
【００３３】
式ＸＩＩの好ましい化合物はＸｊがＳまたはＯであり、Ｒ１ｊがベンジルオキシであり、Ｒ２ｊ、Ｒ４ｊ、Ｒ６ｊおよびＲ７ｊがそれぞれＨであり、Ｒ３ｊがＣｌであり、Ｒ５ｊがヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルであり、そしてｎｊが２である化合物である。
【００３４】
個々のヒトＳ１Ｐ受容体に対するＳ１Ｐ受容体アゴニスト結合親和性は下記のアッセイにおいて測定できる：
【００３５】
ヒトＳ１Ｐ受容体のＨＥＫ２９３細胞への一時的トランスフェクション
ＥＤＧ受容体およびＧｉタンパク質をクローニングし、ＥＤＧ受容体、Ｇｉ−α、Ｇｉ−βおよびＧｉ−γに対する当量の４つのｃＤＮＡを混合し、リン酸カルシウム沈殿法を使用してＨＥＫ２９３細胞の単層をトランスフェクトする（M. Wigler et al., Cell. 1977;11;223およびDS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000;57;753）。簡潔には、２５μｇのＤＮＡおよび０．２５ＭのＣａＣｌを含むＤＮＡ混合物をＨＥＰＥＳ−緩衝化２ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４に加える。ＨＥＫ２９３細胞のサブコンフルエント単層を２５ｍＭのクロロキンで毒殺し、次いでＤＮＡ沈殿を細胞に適用する。４時間後、単層をリン酸緩衝食塩水で洗浄し、培地（９０％の１：１ ダルベッコ改変必須培地（ＤＭＥＭ）：Ｆ−１２＋１０％のウシ胎児血清）上に再び置く。細胞を、氷上で１０％のスクロースを含むＨＭＥバッファー（単位ｍＭ：２０ ＨＥＰＥＳ、５ ＭｇＣｌ２、１ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中で粉砕しＤＮＡの添加４８−７２時間後回収し、Ｄｏｕｎｃｅホモゲナイザーを使用して粉砕する。８００×ｇで遠心分離後、上清をスクロースを有さないＨＭＥで希釈し、１００，０００×ｇで１時間遠心分離する。得られるペレットを再ホモジェナイゼーションし、２時間１００，０００×ｇで遠心分離する。この粗膜ペレットをスクロースを有するＨＭＥに再懸濁し、等分し、液体窒素の浸漬することにより急速冷凍する。膜を７０℃で保存する。タンパク質濃度を分光的にＢｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイにより測定する。
【００３６】
Ｓ１Ｐ受容体／ＨＥＫ２９３膜を製造することを使用するＧＴＰγＳ結合アッセイ
ＧＴＰγＳ結合実験をDS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000; 57:753に記載のとおりに実施する。一時的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞からの２５μｇの膜調製物を使用して、Ｇ−タンパク質へのリガンド−介在ＧＴＰγＳ結合をＧＴＰ結合バッファー（単位ｍＭ：５０ ＨＥＰＥＳ、１００ ＮａＣｌ、１０ ＭｇＣｌ２、ｐＨ ７．５）中で測定する。リガンドを１０μＭのＧＤＰおよび０．１ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（１２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の存在下で膜に加え、３０℃で３０分間インキュベートする。結合したＧＴＰγＳをBrandel harvester（Gaithersburg, MD）を使用して結合していないものから分離し、液体シンチレーションカウンターで計数する。
【００３７】
式Ａの化合物は出典明示により本明細書に包含させる例えば、ＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９５／１６６９１、ＷＯ９６／４１８０７、ＵＳＰ ５，３６２，７１８またはＷＯ９９／１５５３０に記載されている。それらはこれらの参照文献に記載のとおり、または記載の方法に準じて製造し得る。
【００３８】
さらなる具体的なまたは代替的な一連の態様において、本発明は、また下記を提供する：
１．１．影響を受けている個体に治療有効量のＳ１Ｐ受容体アゴニストを投与することを含む眼疾患の処置法。
【００３９】
好ましいＳ１Ｐ受容体アゴニストは化合物Ａ、ＢもしくはＣ、（２Ｒ）−２−アミノ−４−［３−（４−シクロヘキシルオキシブチル）−ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル］−２−メチルブタン−１−オール、またはＸｆがＳまたはＯであり、Ｒ１ｆがベンジルオキシであり、Ｒ２ｆ、Ｒ４ｆおよびＲ５ｆｊがそれぞれＨであり、Ｒ３ｆがＣｌであり、そしてｎｆが２である式ＩＸの化合物である。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、投与は経口、経直腸、非経腸および局所投与に関連するものが好ましい。より好ましい投与は局所投与である。
【実施例】
【００４１】
記載されている眼疾患への効能は、例えば、下記動物モデルで立証され得る：
１）網膜変性の遺伝動物モデル、例えば、ｒｄマウス（Li et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001 ; 42: 2981-2989に記載されているとおりのもの）、Ｒｐｅ６５−欠損マウス（Van Hooser et al., PNAS 2000. ; 97: 8623-8628）、ＲＣＳラット（Faktorovich et al., Nature 1990; 347:83-86）、ｒｄｓマウス（Ali et al., Nature Genetics 2000, 25 : 306-310）、ｒｃｄ１イヌ（Suber et al., PNAS 1993; 90: 3968-3972）。
２）下記により誘発される実験的網膜変性
−マウス（Wenzel et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001; 42: 1653-1659に記載されているとおりのもの）またはラット（Faktorovich et al., J. Neurosci: 1992; 12: 3554-3567）における光暴露
−Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア（Kiuchi et al., Exp. Eye Res. 2002; 74: 383-392）またはヨウ素酸ナトリウム（Sorsby & Harding, Vision Res. 1962; 2: 139-148）の投与。
３）下記による視神経（ＯＮ）の損傷に関する実験モデル
−マウス（Levkovitch-Verbin et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000; 41: 4169-4174）およびラット（Yoles and Schwartz, Exp. Neurol. 1998; 153:1-7）におけるＯＮ挫滅
−ラット（Martin et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002; 43: 2236-2243, Solomon et al. J. Neurosci. Methods 1996; 70:21-25に記載されているとおりのもの）におけるＯＮ切断
−眼用管結紮（Lafuente et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001; 42:2074-2084に記載されているとおりのもの）または前房の挿管（Buchi et al., Ophthalmologica 1991; 203:138-147）後のラットの実験的一時的（急性）網膜虚血による、
−ラット（Stokely at al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002; 43: 3223-3230）またはウサギ（Takei et al., Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol 1993; 231:476-481）の眼球内エンドセリン−１注入。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、例えば、経腸または非経腸投与形態で約５％から約９０％、好ましくは約１０％から約８０％の活性成分を含む。経腸または非経腸投与のための本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形、例えば糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐薬、またアンプル剤の形態である。それらはそれ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥法により製造される。例えば、経口投与のための医薬組成物は活性成分と固体担体を合わせ、所望のとき得られる混合物を造粒し、所望によりまたは必要であれば、適当な賦形剤の添加後、混合物または顆粒を錠剤または糖衣錠コアに加工することにより得ることができる。
【００４３】
適当な担体は、とりわけ増量剤、例えば、糖、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、およびまた結合剤、例えば、例えば、コーン、小麦、米またはジャガイモデンプンを使用するデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、所望により、崩壊剤、例えば、上記デンプン、またカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムである。賦形剤はとりわけ流動剤、流動調節剤および滑剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、適当な、所望により、とりわけアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のコーティング溶液であるか、腸溶コーティングの製造のために、適当なセルロース製剤、例えば、酢酸フタル酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用される腸溶コーティングを施される。着色物質または色素を、例えば、同定の目的で、または、活性成分の異なる用量の指示のために錠剤または糖衣錠コーティングに付加し得る。
【００４４】
他の経口投与可能医薬製剤は硬ゼラチンカプセル、およびまたゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールからなる軟密閉カプセルである。硬ゼラチンカプセルは活性成分を顆粒の形態で、例えば、増量剤、例えば、ラクトース、結合剤、例えば、デンプン、および／または流動促進剤、例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および所望により安定化剤と一緒に含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は好ましくは適当な液体、例えば、脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁しており、安定化剤を加えることも同様に可能である。
【００４５】
適当な経直腸投与可能医薬組成物は、例えば、活性成分と坐薬基剤の組合せからなる坐薬である。適当な坐薬基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。活性成分と基剤の組合せを含むゼラチン経直腸カプセルがまた使用され得る。適当な基剤は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールおよびパラフィン炭化水素を含む。
【００４６】
とりわけ水溶性形態、例えば、水溶性塩の形態の活性成分の水溶液、およびまた適当な疎水性溶媒またはビヒクル、例えば、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドを使用する活性成分の対応する油性懸濁液、または粘度増加物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランおよび所望によりまた安定剤を含む水性懸濁液のような懸濁液の、注入および／または注射による非経腸投与が適当である。
【００４７】
本化合物はまた、例えば、点眼薬、眼用懸濁液または軟膏として、恐らく持続放出デバイス、例えば、結膜挿入、マイクロスフィアまたは他の眼周囲もしくは眼球内デポットデバイスを使用した結膜下、球周囲、球後または硝子体内注射として局所的または眼周囲に投与され得る。
【００４８】
活性成分の量は温血動物の種、年齢および個々の状態ならびにまた投与経路に依存する。体重約７５ｋｇの患者への経口投与の場合、通常の見積もられるおよその１日用量は約１０ｍｇから約５００ｍｇである。
【００４９】
局所投与の場合、およその見積もられる１日用量は投与経路に依存して０．００１から１０ｍｇで変化し得る。局所製剤における活性成分の量は一般的に経口または非経腸製剤よりもはるかに少ない。一般的に局所製剤における活性成分は総重量の０．０１％−１０重量％の範囲である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼疾患の処置用薬剤の製造におけるＳ１Ｐ受容体アゴニストの使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明で処置され得る眼疾患は一般的に、特にアポトーシスによる網膜または角膜細胞の変性が直接的にまたは間接的に関係し得る眼障害および疾患を含む。本明細書で使用される眼疾患は一般的な虚血性網膜症、前部虚血性視神経症、全ての形態の視神経炎、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、その乾燥型（乾燥型ＡＭＤ）および滲出型（滲出型ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜剥離、網膜色素変性（ＲＰ）、スタルガルト病、ベストの卵黄状網膜変性（Best's vitelliform retinal degeneration）、レーバー先天性黒内障および他の遺伝性卵黄様変性、病的近視、未熟網膜症、およびレーバー遺伝性視神経症、角膜移植または屈折角膜手術の後遺症、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）またはドライアイおよびヘルペス性角膜炎を含む。
【０００３】
好ましくは、該眼疾患は：
乾燥型ＡＭＤ、滲出型ＡＭＤ、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）、網膜色素変性（ＲＰ）、および乾性角結膜炎（ＫＣＳ）
から選択され、そしてより好ましくは、該眼疾患は：
乾燥型ＡＭＤ、滲出型ＡＭＤ、ＤＭＥおよびＰＤＲ
から選択される。
好ましくは該眼疾患はまたＰＤＲである。
好ましくは該眼疾患はまたＤＭＥである。
好ましくは該眼疾患はまた乾性角結膜炎（ＫＣＳ）である。
より好ましくは、該眼疾患は乾燥型ＡＭＤおよび滲出型ＡＭＤから選択される。
【０００４】
本記載において、“処置”または“処置する”なる用語は障害に罹患する危険性があるかまたは障害に罹患していると疑われる患者ならびに病気であるかまたは障害もしくは病状を患っていると診断されている患者の処置を含む、防御的または予防的処置ならびに治癒的または障害修飾性処置の両方の意味である。
【０００５】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは１種またはそれ以上のスフィンゴシン−１リン酸受容体、例えば、Ｓ１Ｐ１からＳ１Ｐ８でアゴニストとしてシグナリングする化合物である。Ｓ１Ｐ受容体に結合するアゴニストは例えば、細胞内ヘテロ三量体Ｇ−タンパク質のＧα−ＧＴＰおよびＧβγ−ＧＴＰへの解離、ならびに／またはアゴニスト占有受容体のリン酸化および下流シグナル伝達経路／キナーゼの活性化の上昇をもたらし得る。
【０００６】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは典型的にスフィンゴシン類似体、例えば、２−置換２−アミノ−プロパン−１，３−ジオールまたは２−アミノ−プロパノール誘導体、例えば、式Ｘ
【化１】
〔式中、ＺはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、ＯＨにより置換されているフェニル、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨにより置換されているフェニルからなる群から選択される１から３個の置換基により置換されているＣ１−６アルキル、またはＲ４ｚがＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）
【化２】
｛式中、Ｚ１は直接結合またはＯ、好ましくはＯであり；
Ｒ５ｚおよびＲ６ｚのそれぞれは独立して、Ｈ、または所望により１、２または３個のハロゲン原子により置換されているＣ１−４アルキルである｝の残基であるＣＨ２−Ｒ４ｚであり
Ｒ１ｚはＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）の残基であり；そしてＲ２ｚおよびＲ３ｚのそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである〕の基を含む化合物である。
【０００７】
ＺおよびＲ１ｚの少なくとも１つが式（ａ）の残基であるかまたはそれを含む得られる分子が１種またはそれ以上のスフィンゴシン−１−リン酸受容体でアゴニストとしてシグナリングする限り、式Ｘの基が末端基として親水性または疎水性であってよく、そして１種またはそれ以上の脂肪族、脂環式、芳香族性および／またはヘテロ環式残基を含む部分に結合している官能基である。
【０００８】
好ましいＳ１Ｐ受容体アゴニストの例は、例えば下記のものである：
−ＥＰ６２７４０６Ａ１に記載の化合物、例えば、式Ｉ
【化３】
〔式中、Ｒ１は直鎖または分岐鎖である（Ｃ１２−２２）鎖であり
−これは鎖内に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６（ここで、Ｒ６はＨ、アルキル、アラルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである）、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有し得、ならびに／または
−これは置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有し得るか；または
Ｒ１が
−アルキルが直鎖または分岐鎖である（Ｃ６−２０）炭素鎖であるフェニルアルキルであるか；または
−アルキルが直鎖または分岐鎖である（Ｃ１−３０）炭素鎖であるフェニルアルキル（ここで該フェニルアルキルは
−所望によりハロゲンにより置換されている直鎖または分岐鎖である（Ｃ６−２０）炭素鎖、
−所望によりハロゲンにより置換されている直鎖または分岐鎖である（Ｃ６−２０）アルコキシ、
−直鎖または分岐鎖である（Ｃ６−２０）アルケニルオキシ、
−フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキル、
−Ｃ６−２０アルキルにより置換されているシクロアルキルアルキル、
−Ｃ６−２０アルキルにより置換されているヘテロアリールアルキル、
ヘテロ環式Ｃ６−２０アルキルまたは
−Ｃ２−２０アルキルにより置換されているヘテロ環式アルキルにより置換されている）であり、
ここで、
該アルキル部分は
−炭素鎖内に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、またはＮＲ６（ここで、Ｒ６は上記定義のとおりである）から選択される結合またはヘテロ原子、
−置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよく、そして、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のぞれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物；
【０００９】
−ＥＰ１００２７９２Ａ１に記載の化合物、例えば、式ＩＩ
【化４】
〔式中、ｍは１から９であり、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５はそれぞれ独立してＨ、アルキルまたはアシルである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物；
【００１０】
−ＥＰ０７７８２６３ Ａ１に記載の化合物、例えば、式ＩＩＩ
【化５】
〔式中、ＷはＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；非置換またはＯＨにより置換されているフェニル；Ｒ’’４Ｏ（ＣＨ２）ｎ；またはハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨにより置換されているフェニルからなる群から選択される１から３個の置換基により置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＸはＨまたはｐ個の炭素原子を有する非置換もしくは置換されている直鎖アルキルまたは（ｐ−１）個の炭素原子を有する非置換もしくは置換されている直鎖アルコキシであり、例えば、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、非置換フェニルならびにＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１から３個の置換基により置換されているフェニルからなる群から選択される１から３個の置換基により置換されており；ＹはＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロゲンであり、Ｚ２は単結合またはｑ個の炭素原子を有する直鎖アルキレンであり、
ｐおよびｑはそれぞれ独立して、１から２０の整数であるが、ただし６＜ｐ＋ｑ＜２３であり、ｍ’は１、２または３であり、ｎは２または３であり、
Ｒ’’１、Ｒ’’２、Ｒ’’３およびＲ’’４のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物；
【００１１】
−ＷＯ０２／１８３９５に記載の化合物、例えば、式ＩＶａまたはＩＶｂ
【化６】
〔式中、ＸａはＯ、Ｓ、ＮＲ１ｓまたは基−（ＣＨ２）ｎａ−であり（ここで、該基は非置換または１から４個のハロゲンにより置換されている）；ｎａは１または２であり、Ｒ１ｓはＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり（ここで、該アルキルは非置換またはハロゲンにより置換されている）；Ｒ１ａはＨ、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたはＯ（Ｃ１−４）アルキルであり（ここで、該アルキルは非置換または１から３個のハロゲンにより置換されている）；Ｒ１ｂはＨ、ＯＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり（ここで、該アルキルは非置換またはハロゲンにより置換されている）；各Ｒ２ａは独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルから選択され（ここで、該アルキルは非置換またはハロゲンにより置換されている）；Ｒ３ａはＨ、ＯＨ、ハロゲンまたはＯ（Ｃ１−４）アルキルであり（ここで、該アルキルは非置換またはハロゲンにより置換されている）；そしてＲ３ｂはＨ、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル（ここで、該アルキルは非置換またはヒドロキシにより置換されている）、またはＯ（Ｃ１−４）アルキル（ここで、該アルキルは非置換またはハロゲンにより置換されている）；Ｙａは−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、ＯまたはＳであり、そしてＲ４ａは（Ｃ４−１４）アルキルまたは（Ｃ４−１４）アルケニルである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物；
【００１２】
−ＷＯ０２／０７６９９５に記載の化合物、例えば、式Ｖ
【化７】
〔式中、
ｍｃは１、２または３であり；
ＸｃはＯまたは直接結合であり；
Ｒ１ｃはＨ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンにより置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；または所望によりＯＨにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２ｃは
【化８】
｛式中、Ｒ５ｃはＨまたは所望により１、２または３個のハロゲン原子により置換されているＣ１−４アルキルであり、そしてＲ６ｃはＨまたは所望によりハロゲンにより置換されているＣ１−４アルキルである｝であり；
Ｒ３ｃおよびＲ４ｃのそれぞれは独立して、Ｈ、所望によりハロゲンにより置換されているＣ１−４アルキル、またはアシルであり、そして
Ｒｃは所望により鎖中に酸素原子を有し得、所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されていてもよいＣ１３−２０アルキル；または式（ａ）
【化９】
｛式中、Ｒ７ｃはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そしてＲ８ｃは置換されているＣ１−２０アルカノイル、フェニルＣ１−１４アルキル（ここで、Ｃ１−１４アルキルは所望によりハロゲンまたはＯＨにより置換されていてもよい）、シクロアルキルＣ１−１４アルコキシまたはフェニルＣ１−１４アルコキシ（ここで、シクロアルキルまたはフェニル環は所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい）、フェニルＣ１−１４アルコキシＣ１−１４アルキル、フェノキシＣ１−１４アルコキシまたはフェノキシＣ１−１４アルキルである｝の基、
またＲｃはＲ１ｃがＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであるとき、Ｒ８ｃはＣ１−１４アルコキシである式（ａ）の基である〕の化合物、
または式ＶＩ
【化１０】
〔式中、
ｎｘは２、３または４であり、
Ｒ１ｘはＨ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；または所望によりＯＨにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２ｘはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルであり
Ｒ３ｘおよびＲ４ｘそれぞれは独立してＨ、所望によりハロゲンまたはアシルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５ｘはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そして
Ｒ６ｘはシクロアルキルにより置換されているＣ１−２０アルカノイル；シクロアルキルＣ１−１４アルコキシ（ここで、該シクロアルキル環は所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい）；フェニルＣ１−１４アルコキシ（ここで、該フェニル環は所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい）、
またＲ６ｘはＲ１ｘがＯＨにより置換されているＣ２−４アルキルであるときＣ４−１４アルコキシ、またはＲ１ｘがＣ１−４アルキルであるときペンチルオキシまたはヘキシルオキシである。
ただしＲ５ｘがＨであるか、またはＲ１ｘがメチルのいずれかであるとき、Ｒ６ｘはフェニル−ブチレンオキシ以外である〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物；
【００１３】
−ＷＯ０２／０６２６８ＡＩに記載の化合物、例えば、式ＶＩＩ
【化１１】
〔式中、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄのそれぞれは独立して、Ｈまたはアミノ−保護基であり；
Ｒ３ｄは水素、ヒドロキシ−保護基または式
【化１２】
の基であり、
Ｒ４ｄは低級アルキルであり；
ｎｄは１から６の整数であり；
Ｘｄはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−Ｄ−ＣＨ２−（ここで、Ｄはカルボニル、−ＣＨ（ＯＨ）−、Ｏ、ＳまたはＮである）を有する基、アリールまたは下記に定義のとおりの基から選択される３個までの置換基により置換されているアリールであり；
Ｙｄは単結合、Ｃ１−１０アルキレン、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基により置換されているＣ１−１０アルキレン、炭素鎖の中間または末端にＯまたはＳを有するＣ１−１０アルキレン、またはグループａおよびｂから選択される３個までの置換基により置換されている炭素鎖の中間または末端にＯまたはＳを有するＣ１−１０アルキレンであり；
Ｒ５ｄは水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基により置換されているシクロアルキル、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基により置換されているアリール、またはグループａおよびｂから選択される３個までの置換基により置換されているヘテロ環であり；
Ｒ６ｄおよびＲ７ｄのそれぞれは独立して、Ｈまたはグループａから選択される置換基であり；
Ｒ８ｄおよびＲ９ｄのそれぞれは独立して、Ｈまたは所望によりハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルである；
＜グループａ＞はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級脂肪族アシルアミノ、シアノまたはニトロであり；そして
＜グループｂ＞はシクロアルキル、アリール、ヘテロ環（ここで、所望によりそれぞれグループａから選択される３個までの置換基により置換されていてもよい）である；
ただし、Ｒ５ｄが水素であるとき、Ｙｄは単結合または直鎖Ｃ１−１０アルキレンのいずれかである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、またはエステル；
【００１４】
−ＪＰ−１４３１６９８５（ＪＰ２００２３１６９８５）に記載の化合物、例えば、式ＶＩＩＩ
【化１３】
〔式中、Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅ、Ｒ３ｅ、Ｒ４ｅ、Ｒ５ｅ、Ｒ６ｅ、Ｒ７ｅ、ｎｅ、ＸｅおよびＹｅはＪＰ−１４３１６９８５に記載のとおりである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物またはエステル；
【００１５】
−ＷＯ０３／２９１８４およびＷＯ０３／２９２０５に記載の化合物、例えば、式ＩＸ
【化１４】
〔式中、ＸｆはＯまたはＳであり、そしてＲ１ｆ、Ｒ２ｆ、Ｒ３ｆおよびｎｆはＷＯ０３／２９１８４およびＷＯ０３／２９２０５に記載のとおりであり、Ｒ４ｆおよびＲ５ｆのそれぞれは独立してＨまたは式
【化１５】
｛式中、Ｒ８ｆおよびＲ９ｆのそれぞれは独立して、Ｈまたは所望によりハロゲンにより置換されているＣ１−４アルキル｝の基である〕の化合物；例えば、２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオールまたは２−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオールまたはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物；
【００１６】
−ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１に記載の化合物、例えば、式Ｘ’
【化１６】
〔式中、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；ｍｇおよびｎｇのそれぞれは独立して０または１であり；ＡはＣＯＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（Ｃ１−３アルキル）ＯＨおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；Ｒ１ｇおよびＲ２ｇのそれぞれは独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨまたは所望によりハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；Ｒ３ｇはＨまたは所望によりハロゲンまたはＯＨにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｒ４ｇのそれぞれは独立してハロゲンまたは所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルもしくはＣ１−３アルコキシであり；そしてＲｇおよびＭのそれぞれはＷＯ０３／０６２２５２Ａ１のＢおよびＣ各々に対して示されているとおりの意味の１つを有する〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物；
【００１７】
−ＷＯ０３／０６２２４８Ａ２に記載の化合物、例えば、式ＸＩ
【化１７】
〔式中、Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；ｎは２、３または４であり；ＡはＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ２Ｈ２、−ＳＯ３ＨまたはＰＯ（Ｒ５ｈ）ＯＨ（ここで、Ｒ５ｈはＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フェニル、−ＣＯ−Ｃ１−３アルコキシおよび−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル（該フェニルまたはフェニル部分は所望により置換されていてもよい）から選択される）であり；Ｒ１ｈおよびＲ２ｈのそれぞれは独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、または所望によりハロゲノで置換されていてもよいＣ１−６アルキルもしくはフェニルであり；Ｒ３ｈはＨまたは所望によりハロゲンおよび／またはＯＨにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；Ｒ４ｈのそれぞれは独立してハロゲノ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）０，１または２Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アリールまたはアラルコキシ（ここで、該アルキル部分は所望により１−３個のハロゲンにより置換されていてもよい）であり；そしてＲｇおよびＭのそれぞれはＷＯ０３／０６２２４８Ａ２のＢおよびＣ各々に対して示されているとおりの意味の１つを有する〕の化合物；
【００１８】
−ＷＯ０４／０２６８１７Ａに記載の化合物、例えば、式ＸＩＩ
【化１８】
〔式中、
Ｒ１ｊはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、所望により置換されていてもよいフェノキシまたはアラルキルオキシであり、Ｒ２ｊはＨ、ハロゲン、トリハロ−メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり、Ｒ３ｊはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり、Ｒ４ｊはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、所望により置換されていてもよいベンジルもしくはベンゾイル、または低級脂肪族Ｃ１−５アシルであり、Ｒ５ｊはＨ、モノハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシメチル、Ｃ１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは−アルキニルであり、Ｒ６ｊおよびＲ７ｊのそれぞれは独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキル、またＲ７ｊは式
【化１９】
｛式中、Ｒ８ｊおよびＲ９ｊのそれぞれは独立して、Ｈまたは所望によりハロゲンにより置換されているＣ１−４アルキルである｝の基であり
ＸｊはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、そしてｎｊは１から４の整数である〕
の化合物、例えば、２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルブタン−１−オールまたは２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチルブタン−１−オール
【００１９】
−ＷＯ０４／１０３３０６Ａ、ＷＯ０５／０００８３３、ＷＯ０５／１０３３０９またはＷＯ０５／１１３３３０に記載の化合物、例えば、式ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂ
【化２０】
〔式中、
ＡｋはＣＯＯＲ５ｋ、ＯＰＯ（ＯＲ５ｋ）２、ＰＯ（ＯＲ５ｋ）２、ＳＯ２ＯＲ５ｋ、ＰＯＲ５ｋＯＲ５ｋまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり（ここで、Ｒ５ｋはＨまたはＣ１−６アルキルである）；
Ｗｋは結合、Ｃ１−３アルキレンまたはＣ２−３アルケニレンであり；
Ｙｋは、所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換されているＣ１−６アルキルおよびハロ−置換されているＣ１−６アルコキシから選択される１から３個の基により置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたはＣ３−９ヘテロアリールであり；
ＺｋはＷＯ０４／１０３３０６Ａに記載されているとおりのヘテロ環式基、例えばアゼチジンであり；
Ｒ１ｋは、所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−９ヘテロアリール、Ｃ３−９ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−４アルキルにより置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたはＣ３−９ヘテロアリールであり（ここで、Ｒ１ｋのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換されている−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシから選択される１から５個の基により置換されていてもよい）；
Ｒ２ｋはＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり：そして
Ｒ３ｋまたはＲ４ｋのそれぞれは独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロ置換されているＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシである〕の化合物およびそれらのＮ−オキシド誘導体またはそれらのプロドラッグ、またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。
【００２０】
本発明のさらなる態様によれば、本発明で使用するためのＳ１Ｐ受容体アゴニストはまた選択的Ｓ１Ｐ１受容体、例えば、３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイで評価するＳ１Ｐ１受容体に対するＥＣ５０とＳ１Ｐ３受容体に対するＥＣ５０の比により測定して、Ｓ１Ｐ１受容体に対してＳ１Ｐ３受容体より少なくとも２０倍、例えば、１００、５００、１０００または２０００倍の選択性を有する化合物であり得、該化合物は３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイにより評価してＳ１Ｐ１受容体への結合に対して１００ｎＭ以下のＥＣ５０を有する。代表的なＳ１Ｐ１受容体アゴニストは、例えば、ＷＯ０３／０６１５６７（この内容を出典明示により本明細書に包含させる）に記載されている化合物、例えば、式ＸＩＶまたはＸＶ
【化２１】
の化合物である。
【００２１】
式ＩからＸＶの化合物が分子中に１またはそれ以上の不斉中心を有するとき、本発明は、様々な光学異性体、ならびにラセミ体、ジアステレオマー異性体およびそれらを含む混合物を含むと理解されるべきである。アミノ基を有する炭素原子が非対称のとき、式ＩＩＩまたはＩＶｂの化合物は、好ましくはこの炭素原子でＲ−立体配置を有する。
【００２２】
上記式の化合物は遊離形または塩形で存在し得る。上記式の化合物の薬学的に許容される塩の例は無機酸との塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩、有機酸との塩、例えば、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、または適当なとき、金属、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムとの塩、アミン、例えば、トリエチルアミンとの塩および二塩基性アミノ酸、例えば、リシンとの塩を含む。本発明の化合物および塩は、水和物形態および溶媒和物形態を含む。
【００２３】
上記アシルはＲｙがＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルである基Ｒｙ−ＣＯ−であり得る。特に記載のない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは直鎖または分岐鎖であり得る。
【００２４】
式Ｉの化合物において、Ｒ１としての炭素鎖が置換されているとき、それは好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されている。炭素鎖が所望により置換されていてもよいフェニレンで中断されているとき、該炭素鎖は好ましくは非置換である。フェニレン部分が置換されているとき、それは好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されている。
【００２５】
式Ｉの好ましい化合物はＲ１が所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されていてもよいＣ１３−２０アルキルであるもの、およびより好ましくはＲ１が所望によりハロゲンにより置換されていてもよいＣ６−１４−アルキル鎖により置換されているフェニルアルキルであり、該アルキル部分が所望によりヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるものである。より好ましくは、Ｒ１がフェニル上を直鎖または分岐鎖である、好ましくは直鎖であるＣ６−１４アルキル鎖により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキルである。Ｃ６−１４アルキル鎖はオルト位、メタ位またはパラ位、好ましくはパラ位であり得る。
好ましくはＲ２からＲ５のそれぞれはＨである。
【００２６】
式Ｉの好ましい化合物は２−アミノ−２−テトラデシル−１，３−プロパンジオールである。式Ｉの特に好ましいＳ１Ｐ受容体アゴニストは遊離形または薬学的に許容される塩形のＦＴＹ７２０、すなわち、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（以下、化合物Ａと称する）、例えば、
【化２２】
で示される塩酸塩である。
【００２７】
式ＩＩの好ましい化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば、塩酸塩のＲ’２からＲ’５のそれぞれがＨであり、そしてｍが４であるものの１つ、すなわち、２−アミノ−２−｛２−［４−（１−オキソ−５−フェニルペンチル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール（以下、化合物Ｂと称する）であるものである。
【００２８】
式ＩＩＩの好ましい化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば、塩酸塩のＷがＣＨ３であり、Ｒ’’１からＲ’’３のそれぞれがＨであり、Ｚ２がエチレンであり、Ｘがヘプチルオキシであり、そしてＹがＨであるものの１つ、すなわち、２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチル−ブタノール、（以下、化合物Ｃと称する）であるものである。Ｒエナンチオマーが特に好ましい。
【００２９】
式ＩＶａの好ましい化合物はＦＴＹ７２０−ホスフェート（Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３ａがＯＨであり、ＸａがＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＯＨである）である。式ＩＶｂの好ましい化合物は化合物Ｃ−ホスフェート（Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３ｂがＯＨであり、ＸａがＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＯＨであり、ＹａがＯであり、そしてＲ４ａがヘプチルである）である。式Ｖの好ましい化合物は化合物Ｂ−ホスフェートである。
【００３０】
式Ｖの好ましい化合物はリン酸モノ−［（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ブチル］エステルである。
【００３１】
式ＶＩＩＩの好ましい化合物は（２Ｒ）−２−アミノ−４−［３−（４−シクロヘキシルオキシブチル）−ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル］−２−メチルブタン−１−オールである。
【００３２】
式ＩＸの好ましい化合物はＸｆがＳまたはＯであり、Ｒ１ｆがベンジルオキシであり、Ｒ２ｆ、Ｒ４ｆおよびＲ５ｆｊがそれぞれＨであり、Ｒ３ｆがＣｌであり、そしてｎｆが２である化合物である。
【００３３】
式ＸＩＩの好ましい化合物はＸｊがＳまたはＯであり、Ｒ１ｊがベンジルオキシであり、Ｒ２ｊ、Ｒ４ｊ、Ｒ６ｊおよびＲ７ｊがそれぞれＨであり、Ｒ３ｊがＣｌであり、Ｒ５ｊがヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルであり、そしてｎｊが２である化合物である。
【００３４】
個々のヒトＳ１Ｐ受容体に対するＳ１Ｐ受容体アゴニスト結合親和性は下記のアッセイにおいて測定できる：
【００３５】
ヒトＳ１Ｐ受容体のＨＥＫ２９３細胞への一時的トランスフェクション
ＥＤＧ受容体およびＧｉタンパク質をクローニングし、ＥＤＧ受容体、Ｇｉ−α、Ｇｉ−βおよびＧｉ−γに対する当量の４つのｃＤＮＡを混合し、リン酸カルシウム沈殿法を使用してＨＥＫ２９３細胞の単層をトランスフェクトする（M. Wigler et al., Cell. 1977;11;223およびDS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000;57;753）。簡潔には、２５μｇのＤＮＡおよび０．２５ＭのＣａＣｌを含むＤＮＡ混合物をＨＥＰＥＳ−緩衝化２ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４に加える。ＨＥＫ２９３細胞のサブコンフルエント単層を２５ｍＭのクロロキンで毒殺し、次いでＤＮＡ沈殿を細胞に適用する。４時間後、単層をリン酸緩衝食塩水で洗浄し、培地（９０％の１：１ ダルベッコ改変必須培地（ＤＭＥＭ）：Ｆ−１２＋１０％のウシ胎児血清）上に再び置く。細胞を、氷上で１０％のスクロースを含むＨＭＥバッファー（単位ｍＭ：２０ ＨＥＰＥＳ、５ ＭｇＣｌ２、１ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中で粉砕しＤＮＡの添加４８−７２時間後回収し、Ｄｏｕｎｃｅホモゲナイザーを使用して粉砕する。８００×ｇで遠心分離後、上清をスクロースを有さないＨＭＥで希釈し、１００，０００×ｇで１時間遠心分離する。得られるペレットを再ホモジェナイゼーションし、２時間１００，０００×ｇで遠心分離する。この粗膜ペレットをスクロースを有するＨＭＥに再懸濁し、等分し、液体窒素の浸漬することにより急速冷凍する。膜を７０℃で保存する。タンパク質濃度を分光的にＢｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイにより測定する。
【００３６】
Ｓ１Ｐ受容体／ＨＥＫ２９３膜を製造することを使用するＧＴＰγＳ結合アッセイ
ＧＴＰγＳ結合実験をDS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000; 57:753に記載のとおりに実施する。一時的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞からの２５μｇの膜調製物を使用して、Ｇ−タンパク質へのリガンド−介在ＧＴＰγＳ結合をＧＴＰ結合バッファー（単位ｍＭ：５０ ＨＥＰＥＳ、１００ ＮａＣｌ、１０ ＭｇＣｌ２、ｐＨ ７．５）中で測定する。リガンドを１０μＭのＧＤＰおよび０．１ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（１２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の存在下で膜に加え、３０℃で３０分間インキュベートする。結合したＧＴＰγＳをBrandel harvester（Gaithersburg, MD）を使用して結合していないものから分離し、液体シンチレーションカウンターで計数する。
【００３７】
式Ａの化合物は出典明示により本明細書に包含させる例えば、ＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９５／１６６９１、ＷＯ９６／４１８０７、ＵＳＰ ５，３６２，７１８またはＷＯ９９／１５５３０に記載されている。それらはこれらの参照文献に記載のとおり、または記載の方法に準じて製造し得る。
【００３８】
さらなる具体的なまたは代替的な一連の態様において、本発明は、また下記を提供する：
１．１．影響を受けている個体に治療有効量のＳ１Ｐ受容体アゴニストを投与することを含む眼疾患の処置法。
【００３９】
好ましいＳ１Ｐ受容体アゴニストは化合物Ａ、ＢもしくはＣ、（２Ｒ）−２−アミノ−４−［３−（４−シクロヘキシルオキシブチル）−ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル］−２−メチルブタン−１−オール、またはＸｆがＳまたはＯであり、Ｒ１ｆがベンジルオキシであり、Ｒ２ｆ、Ｒ４ｆおよびＲ５ｆｊがそれぞれＨであり、Ｒ３ｆがＣｌであり、そしてｎｆが２である式ＩＸの化合物である。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、投与は経口、経直腸、非経腸および局所投与に関連するものが好ましい。より好ましい投与は局所投与である。
【実施例】
【００４１】
記載されている眼疾患への効能は、例えば、下記動物モデルで立証され得る：
１）網膜変性の遺伝動物モデル、例えば、ｒｄマウス（Li et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001 ; 42: 2981-2989に記載されているとおりのもの）、Ｒｐｅ６５−欠損マウス（Van Hooser et al., PNAS 2000. ; 97: 8623-8628）、ＲＣＳラット（Faktorovich et al., Nature 1990; 347:83-86）、ｒｄｓマウス（Ali et al., Nature Genetics 2000, 25 : 306-310）、ｒｃｄ１イヌ（Suber et al., PNAS 1993; 90: 3968-3972）。
２）下記により誘発される実験的網膜変性
−マウス（Wenzel et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001; 42: 1653-1659に記載されているとおりのもの）またはラット（Faktorovich et al., J. Neurosci: 1992; 12: 3554-3567）における光暴露
−Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア（Kiuchi et al., Exp. Eye Res. 2002; 74: 383-392）またはヨウ素酸ナトリウム（Sorsby & Harding, Vision Res. 1962; 2: 139-148）の投与。
３）下記による視神経（ＯＮ）の損傷に関する実験モデル
−マウス（Levkovitch-Verbin et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000; 41: 4169-4174）およびラット（Yoles and Schwartz, Exp. Neurol. 1998; 153:1-7）におけるＯＮ挫滅
−ラット（Martin et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002; 43: 2236-2243, Solomon et al. J. Neurosci. Methods 1996; 70:21-25に記載されているとおりのもの）におけるＯＮ切断
−眼用管結紮（Lafuente et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001; 42:2074-2084に記載されているとおりのもの）または前房の挿管（Buchi et al., Ophthalmologica 1991; 203:138-147）後のラットの実験的一時的（急性）網膜虚血による、
−ラット（Stokely at al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002; 43: 3223-3230）またはウサギ（Takei et al., Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol 1993; 231:476-481）の眼球内エンドセリン−１注入。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、例えば、経腸または非経腸投与形態で約５％から約９０％、好ましくは約１０％から約８０％の活性成分を含む。経腸または非経腸投与のための本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形、例えば糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐薬、またアンプル剤の形態である。それらはそれ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥法により製造される。例えば、経口投与のための医薬組成物は活性成分と固体担体を合わせ、所望のとき得られる混合物を造粒し、所望によりまたは必要であれば、適当な賦形剤の添加後、混合物または顆粒を錠剤または糖衣錠コアに加工することにより得ることができる。
【００４３】
適当な担体は、とりわけ増量剤、例えば、糖、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、およびまた結合剤、例えば、例えば、コーン、小麦、米またはジャガイモデンプンを使用するデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、所望により、崩壊剤、例えば、上記デンプン、またカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムである。賦形剤はとりわけ流動剤、流動調節剤および滑剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、適当な、所望により、とりわけアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のコーティング溶液であるか、腸溶コーティングの製造のために、適当なセルロース製剤、例えば、酢酸フタル酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用される腸溶コーティングを施される。着色物質または色素を、例えば、同定の目的で、または、活性成分の異なる用量の指示のために錠剤または糖衣錠コーティングに付加し得る。
【００４４】
他の経口投与可能医薬製剤は硬ゼラチンカプセル、およびまたゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールからなる軟密閉カプセルである。硬ゼラチンカプセルは活性成分を顆粒の形態で、例えば、増量剤、例えば、ラクトース、結合剤、例えば、デンプン、および／または流動促進剤、例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および所望により安定化剤と一緒に含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は好ましくは適当な液体、例えば、脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁しており、安定化剤を加えることも同様に可能である。
【００４５】
適当な経直腸投与可能医薬組成物は、例えば、活性成分と坐薬基剤の組合せからなる坐薬である。適当な坐薬基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。活性成分と基剤の組合せを含むゼラチン経直腸カプセルがまた使用され得る。適当な基剤は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールおよびパラフィン炭化水素を含む。
【００４６】
とりわけ水溶性形態、例えば、水溶性塩の形態の活性成分の水溶液、およびまた適当な疎水性溶媒またはビヒクル、例えば、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドを使用する活性成分の対応する油性懸濁液、または粘度増加物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランおよび所望によりまた安定剤を含む水性懸濁液のような懸濁液の、注入および／または注射による非経腸投与が適当である。
【００４７】
本化合物はまた、例えば、点眼薬、眼用懸濁液または軟膏として、恐らく持続放出デバイス、例えば、結膜挿入、マイクロスフィアまたは他の眼周囲もしくは眼球内デポットデバイスを使用した結膜下、球周囲、球後または硝子体内注射として局所的または眼周囲に投与され得る。
【００４８】
活性成分の量は温血動物の種、年齢および個々の状態ならびにまた投与経路に依存する。体重約７５ｋｇの患者への経口投与の場合、通常の見積もられるおよその１日用量は約１０ｍｇから約５００ｍｇである。
【００４９】
局所投与の場合、およその見積もられる１日用量は投与経路に依存して０．００１から１０ｍｇで変化し得る。局所製剤における活性成分の量は一般的に経口または非経腸製剤よりもはるかに少ない。一般的に局所製剤における活性成分は総重量の０．０１％−１０重量％の範囲である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼疾患の処置用薬剤の製造におけるＳ１Ｐ受容体アゴニストの使用。
【請求項２】
有効量のＳ１Ｐ受容体アゴニストを眼疾患を患っている対象に投与することを含む、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストにより処置できる眼疾患の処置法。
【請求項３】
該眼疾患が一般的な虚血性網膜症、前部虚血性視神経症、全ての形態の視神経炎、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、その乾燥型（乾燥型ＡＭＤ）および滲出型（滲出型ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜剥離、網膜色素変性（ＲＰ）、スタルガルト病、ベストの卵黄状網膜変性（Best's vitelliform retinal degeneration）、レーバー先天性黒内障および他の遺伝性網膜変性、病的近視、未熟網膜症、およびレーバー遺伝性視神経症、角膜移植または屈折角膜手術の後遺症、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）またはドライアイおよびヘルペス性角膜炎の群から選択される、請求項１または２に記載の方法または使用。
【請求項４】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが遊離形または薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物の式Ｘ
【化１】
〔式中、ＺはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、ＯＨにより置換されているフェニル、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨにより置換されているフェニルからなる群から選択される１から３個の置換基により置換されているＣ１−６アルキル、またはＲ４ｚがＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）
【化２】
｛式中、Ｚ１は直接結合またはＯ、好ましくはＯであり；
Ｒ５ｚおよびＲ６ｚのそれぞれは独立して、Ｈ、または所望により１、２または３個のハロゲン原子により置換されているＣ１−４アルキルである｝の残基であるＣＨ２−Ｒ４ｚであり
Ｒ１ｚはＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）の残基であり；そしてＲ２ｚおよびＲ３ｚのそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである〕の基（ここで、ＺおよびＲ１ｚの少なくとも１つが式（ａ）の残基であるかまたはそれを含む得られる分子が１種またはそれ以上のスフィンゴシン−１−リン酸受容体でアゴニストとしてシグナリングする限り、式Ｘの基が末端基として親水性または疎水性であってよく、そして１種またはそれ以上の脂肪族、脂環式、芳香族性および／またはヘテロ環式残基を含む部分に結合している官能基である）であるかまたはそれを含む、請求項１から３のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項５】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが遊離形または薬学的に許容される塩形の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、化合物ＢもしくはＣ、（２Ｒ）−２−アミノ−４−［３−（４−シクロヘキシルオキシブチル）−ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル］−２−メチルブタン−１−オール、またはＸｆはＳまたはＯであり、Ｒ１ｆはベンジルオキシであり、Ｒ２ｆ、Ｒ４ｆおよびＲ５ｆｊはそれぞれＨであり、Ｒ３ｆはＣｌであり、そしてｎｆは２である上記定義のとおりの式ＩＸの化合物である、請求項４に記載の方法または使用。
【請求項６】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが遊離形または薬学的に許容される塩形の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（化合物Ａ）である、請求項１から５のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項７】
該Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが眼にまたは眼の周りに局所的に投与される、請求項１から６のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項８】
該Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが遊離形または薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物の式（Ｉ）：
【化３】
〔式中、Ｒ１は直鎖または分岐鎖である（Ｃ１２−２２）鎖であり
これは鎖内に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６（ここで、Ｒ６はＨ、アルキル、アラルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである）、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有し得、ならびに／または
これは置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有し得るか；または
Ｒ１が
アルキルが直鎖または分岐鎖である（Ｃ６−２０）炭素鎖であるフェニルアルキルであるか；または
アルキルが直鎖または分岐鎖である（Ｃ１−３０）炭素鎖であるフェニルアルキル（ここで該フェニルアルキルは
所望によりハロゲンにより置換されている直鎖または分岐鎖である（Ｃ６−２０）炭素鎖、
所望によりハロゲンにより置換されている直鎖または分岐鎖である（Ｃ６−２０）アルコキシ、
直鎖または分岐鎖である（Ｃ６−２０）アルケニルオキシ、
フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキル、
Ｃ６−２０アルキルにより置換されているシクロアルキルアルキル、
Ｃ６−２０アルキルにより置換されているヘテロアリールアルキル、
ヘテロ環式Ｃ６−２０アルキルまたは
Ｃ２−２０アルキルにより置換されているヘテロ環式アルキルにより置換されている）であり、
ここで、
該アルキル部分は炭素鎖内に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、またはＮＲ６（ここで、Ｒ６は上記定義のとおりである）から選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、そして置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよく、そして、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のぞれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである〕の基であるかまたはそれを含む、請求項１から７のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項９】
該眼疾患が加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、その乾燥型（乾燥型ＡＭＤ）および滲出型（滲出型ＡＭＤ）である、請求項１から８のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１】
眼疾患の処置用薬剤の製造におけるＳ１Ｐ受容体アゴニストの使用。
【請求項２】
有効量のＳ１Ｐ受容体アゴニストを眼疾患を患っている対象に投与することを含む、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストにより処置できる眼疾患の処置法。
【請求項３】
該眼疾患が一般的な虚血性網膜症、前部虚血性視神経症、全ての形態の視神経炎、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、その乾燥型（乾燥型ＡＭＤ）および滲出型（滲出型ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜剥離、網膜色素変性（ＲＰ）、スタルガルト病、ベストの卵黄状網膜変性（Best's vitelliform retinal degeneration）、レーバー先天性黒内障および他の遺伝性網膜変性、病的近視、未熟網膜症、およびレーバー遺伝性視神経症、角膜移植または屈折角膜手術の後遺症、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）またはドライアイおよびヘルペス性角膜炎の群から選択される、請求項１または２に記載の方法または使用。
【請求項４】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが遊離形または薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物の式Ｘ
【化１】
〔式中、ＺはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、ＯＨにより置換されているフェニル、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨにより置換されているフェニルからなる群から選択される１から３個の置換基により置換されているＣ１−６アルキル、またはＲ４ｚがＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）
【化２】
｛式中、Ｚ１は直接結合またはＯ、好ましくはＯであり；
Ｒ５ｚおよびＲ６ｚのそれぞれは独立して、Ｈ、または所望により１、２または３個のハロゲン原子により置換されているＣ１−４アルキルである｝の残基であるＣＨ２−Ｒ４ｚであり
Ｒ１ｚはＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）の残基であり；そしてＲ２ｚおよびＲ３ｚのそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである〕の基（ここで、ＺおよびＲ１ｚの少なくとも１つが式（ａ）の残基であるかまたはそれを含む得られる分子が１種またはそれ以上のスフィンゴシン−１−リン酸受容体でアゴニストとしてシグナリングする限り、式Ｘの基が末端基として親水性または疎水性であってよく、そして１種またはそれ以上の脂肪族、脂環式、芳香族性および／またはヘテロ環式残基を含む部分に結合している官能基である）であるかまたはそれを含む、請求項１から３のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項５】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが遊離形または薬学的に許容される塩形の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、化合物ＢもしくはＣ、（２Ｒ）−２−アミノ−４−［３−（４−シクロヘキシルオキシブチル）−ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル］−２−メチルブタン−１−オール、またはＸｆはＳまたはＯであり、Ｒ１ｆはベンジルオキシであり、Ｒ２ｆ、Ｒ４ｆおよびＲ５ｆｊはそれぞれＨであり、Ｒ３ｆはＣｌであり、そしてｎｆは２である上記定義のとおりの式ＩＸの化合物である、請求項４に記載の方法または使用。
【請求項６】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが遊離形または薬学的に許容される塩形の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（化合物Ａ）である、請求項１から５のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項７】
該Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが眼にまたは眼の周りに局所的に投与される、請求項１から６のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項８】
該Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが遊離形または薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物の式（Ｉ）：
【化３】
〔式中、Ｒ１は直鎖または分岐鎖である（Ｃ１２−２２）鎖であり
これは鎖内に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６（ここで、Ｒ６はＨ、アルキル、アラルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである）、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有し得、ならびに／または
これは置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有し得るか；または
Ｒ１が
アルキルが直鎖または分岐鎖である（Ｃ６−２０）炭素鎖であるフェニルアルキルであるか；または
アルキルが直鎖または分岐鎖である（Ｃ１−３０）炭素鎖であるフェニルアルキル（ここで該フェニルアルキルは
所望によりハロゲンにより置換されている直鎖または分岐鎖である（Ｃ６−２０）炭素鎖、
所望によりハロゲンにより置換されている直鎖または分岐鎖である（Ｃ６−２０）アルコキシ、
直鎖または分岐鎖である（Ｃ６−２０）アルケニルオキシ、
フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキル、
Ｃ６−２０アルキルにより置換されているシクロアルキルアルキル、
Ｃ６−２０アルキルにより置換されているヘテロアリールアルキル、
ヘテロ環式Ｃ６−２０アルキルまたは
Ｃ２−２０アルキルにより置換されているヘテロ環式アルキルにより置換されている）であり、
ここで、
該アルキル部分は炭素鎖内に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、またはＮＲ６（ここで、Ｒ６は上記定義のとおりである）から選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、そして置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよく、そして、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のぞれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである〕の基であるかまたはそれを含む、請求項１から７のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項９】
該眼疾患が加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、その乾燥型（乾燥型ＡＭＤ）および滲出型（滲出型ＡＭＤ）である、請求項１から８のいずれかに記載の方法または使用。
【公開番号】特開２０１３−６３９９１（Ｐ２０１３−６３９９１Ａ）
【公開日】平成２５年４月１１日（２０１３．４．１１）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−２４６５３５（Ｐ２０１２−２４６５３５）
【出願日】平成２４年１１月８日（２０１２．１１．８）
【分割の表示】特願２００７−５５７４２４（Ｐ２００７−５５７４２４）の分割
【原出願日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年４月１１日（２０１３．４．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２４６５３５（Ｐ２０１２−２４６５３５）
【出願日】平成２４年１１月８日（２０１２．１１．８）
【分割の表示】特願２００７−５５７４２４（Ｐ２００７−５５７４２４）の分割
【原出願日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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