Ｓ１Ｐ受容体結合能を有する化合物およびその医薬用途
【構成】
一般式（ＩＡ−１−１）
【化１】
で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのカルボキシ基がエステル化された化合物。
【効果】Ｓ１Ｐ受容体（特にＥＤＧ−６、好ましくはＥＤＧ−１およびＥＤＧ−６）結合能を有する化合物、例えば一般式（ＩＡ−１−１）で示される本発明化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグはＳ１Ｐ受容体（特にＥＤＧ−６、好ましくはＥＤＧ−１およびＥＤＧ−６）結合能を有し、移植に対する拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患等の予防および／または治療に有用である。
一般式（ＩＡ−１−１）
【化１】
で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのカルボキシ基がエステル化された化合物。
【効果】Ｓ１Ｐ受容体（特にＥＤＧ−６、好ましくはＥＤＧ−１およびＥＤＧ−６）結合能を有する化合物、例えば一般式（ＩＡ−１−１）で示される本発明化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグはＳ１Ｐ受容体（特にＥＤＧ−６、好ましくはＥＤＧ−１およびＥＤＧ−６）結合能を有し、移植に対する拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患等の予防および／または治療に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＡ−１−１）
【化１】
［式中、環Ａは環状基を表し、環Ｂはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｘは置換されていてもよい−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）8−、−ＣＨ2−Ｏ−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−、−（ＣＨ2）3−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−、−シクロプロピレン−ＣＨ2−Ｏ−（ただし、各基の右側が環Ｂと結合するものとする。）を表し、Ｙ1-1は置換されていてもよいエチレン基、置換されていてもよいプロピレン基、または置換されていてもよいプロペニレン基を表し、Ｙ2-1は置換されていてもよいエチレン基を表し、Ｒ7は水素原子または置換基を表し、ｎは０または１を表し、ｎが０の場合、ｍは１を表し、かつＲ1は水素原子または置換基を表し、ｎが１の場合、ｍは０または１〜７の整数を表し、かつＲ1は置換基（ｍが２以上のとき複数のＲ1は同じでも異なっていてもよい。）を表し、Ｒ1およびＲ7で示される「置換基」、および「さらに置換基を有していてもよい」における「置換基」としては、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニル基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキリデン基、置換されていてもよい環状基、オキソ基、水酸基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルオキシ基、置換されていてもよい環状基で保護されていてもよい水酸基、置換されていてもよいＣ１〜２０アシルオキシ基、チオキソ基、メルカプト基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルチオ基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルチオ基、置換されていてもよい環状基で置換されたメルカプト基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルスルフィニル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルスルフィニル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルスルフィニル基、置換されていてもよい環状基で置換されたスルフィニル基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルスルホニル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルスルホニル基、置換されていてもよい環状基で置換されたスルホニル基、置換されていてもよいスルフィノ基、置換されていてもよいスルホ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいカルボニル基、置換されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいＣ１〜２０アシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、シアノ基、置換されていてもよいアミジノ基、ニトロ基、ニトロソ基、置換されていてもよいイミノ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子を表すものとする。
ここで、上記「置換されていてもよい」における「置換」基は、Ｃ１〜２０アルキル基、Ｃ２〜２０アルケニル基、Ｃ２〜２０アルキニル基、Ｃ１〜２０アルキリデン基、環状基、環状基で置換されたＣ１〜２０アルキル基、オキソ基、水酸基、Ｃ１〜２０アルキルオキシ基、Ｃ２〜２０アルケニルオキシ基、Ｃ２〜２０アルキニルオキシ基、環状基で保護されていてもよい水酸基、Ｃ１〜２０アシルオキシ基、チオキソ基、メルカプト基、Ｃ１〜２０アルキルチオ基、Ｃ２〜２０アルケニルチオ基、Ｃ２〜２０アルキニルチオ基、環状基で置換されたメルカプト基、Ｃ１〜２０アルキルスルフィニル基、Ｃ２〜２０アルケニルスルフィニル基、Ｃ２〜２０アルキニルスルフィニル基、環状基で置換されたスルフィニル基、Ｃ１〜２０アルキルスルホニル基、Ｃ２〜２０アルケニルスルホニル基、Ｃ２〜２０アルキニルスルホニル基、環状基で置換されたスルホニル基、環状基で置換されたＣ１〜２０アルキルスルホニル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、カルボキシ基、Ｃ１〜２０アシル基、環状基で置換されたＣ１〜２０アシル基、環状基で置換されたカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、アミジノ基、ニトロ基、ニトロソ基、イミノ基、アミノ基、ハロゲン原子を表す。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのカルボキシ基がエステル化された化合物。
【請求項２】
環Ａがシクロヘキサン、シクロペンタン、ベンゼン、ナフタレン、キノリンまたはチオフェン環である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂが置換基を有していてもよいＣ５〜１２の単環または二環式炭素環である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂが置換基を有していてもよいベンゼンまたはナフタレン環である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
(1) Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エニル｝−β−アラニン、 (5) Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［２−メチル−４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エニル｝−β−アラニン、 (8) Ｎ−｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン、(9) ３−（｛（２Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロピル）フェニル］−２−ブテニル｝アミノ）プロパン酸、または(10) ３−（｛（２Ｅ）−３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−２−メチルフェニル］−２−プロペニル｝アミノ）プロパン酸 である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の一般式（ＩＡ−１−１）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのカルボキシ基がエステル化された化合物を含有してなる医薬組成物。
【請求項７】
Ｓ１Ｐ受容体結合剤である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＥＤＧ−１結合能を有していてもよいＥＤＧ−６結合剤である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＥＤＧ−１結合能を有していてもよいＥＤＧ−６結合剤がＥＤＧ−１アゴニスト作用を有していてもよいＥＤＧ−６アゴニストである請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＥＤＧ−１および／またはＥＤＧ−６が関与する疾患の予防および／または治療剤である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＥＤＧ−１および／またはＥＤＧ−６が関与する疾患が移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患および／またはアレルギー性疾患である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＥＤＧ−１および／またはＥＤＧ−６が関与する疾患が腎臓、肝臓、心臓、肺、皮膚移植片、角膜、骨、骨髄細胞および／または膵島細胞の移植に対する拒絶反応、膠原病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、自己免疫性糖尿病、肺線維症、アトピー性皮膚炎および／または喘息である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】
免疫抑制剤である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１４】
リンパ球減少作用剤である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１記載の一般式（ＩＡ−１−１）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのカルボキシ基がエステル化された化合物と、代謝拮抗薬、アルキル化薬、Ｔ細胞活性化阻害薬、カルシニューリン阻害薬、増殖シグナル阻害薬、ステロイド薬、免疫抑制薬、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質、抗ウィルス薬および抗真菌薬から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１】
一般式（ＩＡ−１−１）
【化１】
［式中、環Ａは環状基を表し、環Ｂはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｘは置換されていてもよい−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）8−、−ＣＨ2−Ｏ−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−、−（ＣＨ2）3−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−、−シクロプロピレン−ＣＨ2−Ｏ−（ただし、各基の右側が環Ｂと結合するものとする。）を表し、Ｙ1-1は置換されていてもよいエチレン基、置換されていてもよいプロピレン基、または置換されていてもよいプロペニレン基を表し、Ｙ2-1は置換されていてもよいエチレン基を表し、Ｒ7は水素原子または置換基を表し、ｎは０または１を表し、ｎが０の場合、ｍは１を表し、かつＲ1は水素原子または置換基を表し、ｎが１の場合、ｍは０または１〜７の整数を表し、かつＲ1は置換基（ｍが２以上のとき複数のＲ1は同じでも異なっていてもよい。）を表し、Ｒ1およびＲ7で示される「置換基」、および「さらに置換基を有していてもよい」における「置換基」としては、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニル基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキリデン基、置換されていてもよい環状基、オキソ基、水酸基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルオキシ基、置換されていてもよい環状基で保護されていてもよい水酸基、置換されていてもよいＣ１〜２０アシルオキシ基、チオキソ基、メルカプト基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルチオ基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルチオ基、置換されていてもよい環状基で置換されたメルカプト基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルスルフィニル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルスルフィニル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルスルフィニル基、置換されていてもよい環状基で置換されたスルフィニル基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルスルホニル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルスルホニル基、置換されていてもよい環状基で置換されたスルホニル基、置換されていてもよいスルフィノ基、置換されていてもよいスルホ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいカルボニル基、置換されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいＣ１〜２０アシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、シアノ基、置換されていてもよいアミジノ基、ニトロ基、ニトロソ基、置換されていてもよいイミノ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子を表すものとする。
ここで、上記「置換されていてもよい」における「置換」基は、Ｃ１〜２０アルキル基、Ｃ２〜２０アルケニル基、Ｃ２〜２０アルキニル基、Ｃ１〜２０アルキリデン基、環状基、環状基で置換されたＣ１〜２０アルキル基、オキソ基、水酸基、Ｃ１〜２０アルキルオキシ基、Ｃ２〜２０アルケニルオキシ基、Ｃ２〜２０アルキニルオキシ基、環状基で保護されていてもよい水酸基、Ｃ１〜２０アシルオキシ基、チオキソ基、メルカプト基、Ｃ１〜２０アルキルチオ基、Ｃ２〜２０アルケニルチオ基、Ｃ２〜２０アルキニルチオ基、環状基で置換されたメルカプト基、Ｃ１〜２０アルキルスルフィニル基、Ｃ２〜２０アルケニルスルフィニル基、Ｃ２〜２０アルキニルスルフィニル基、環状基で置換されたスルフィニル基、Ｃ１〜２０アルキルスルホニル基、Ｃ２〜２０アルケニルスルホニル基、Ｃ２〜２０アルキニルスルホニル基、環状基で置換されたスルホニル基、環状基で置換されたＣ１〜２０アルキルスルホニル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、カルボキシ基、Ｃ１〜２０アシル基、環状基で置換されたＣ１〜２０アシル基、環状基で置換されたカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、アミジノ基、ニトロ基、ニトロソ基、イミノ基、アミノ基、ハロゲン原子を表す。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのカルボキシ基がエステル化された化合物。
【請求項２】
環Ａがシクロヘキサン、シクロペンタン、ベンゼン、ナフタレン、キノリンまたはチオフェン環である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂが置換基を有していてもよいＣ５〜１２の単環または二環式炭素環である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂが置換基を有していてもよいベンゼンまたはナフタレン環である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
(1) Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エニル｝−β−アラニン、 (5) Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［２−メチル−４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エニル｝−β−アラニン、 (8) Ｎ−｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピル｝−β−アラニン、(9) ３−（｛（２Ｅ）−３−［４−（３−フェニルプロピル）フェニル］−２−ブテニル｝アミノ）プロパン酸、または(10) ３−（｛（２Ｅ）−３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−２−メチルフェニル］−２−プロペニル｝アミノ）プロパン酸 である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の一般式（ＩＡ−１−１）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのカルボキシ基がエステル化された化合物を含有してなる医薬組成物。
【請求項７】
Ｓ１Ｐ受容体結合剤である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＥＤＧ−１結合能を有していてもよいＥＤＧ−６結合剤である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＥＤＧ−１結合能を有していてもよいＥＤＧ−６結合剤がＥＤＧ−１アゴニスト作用を有していてもよいＥＤＧ−６アゴニストである請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＥＤＧ−１および／またはＥＤＧ−６が関与する疾患の予防および／または治療剤である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＥＤＧ−１および／またはＥＤＧ−６が関与する疾患が移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患および／またはアレルギー性疾患である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＥＤＧ−１および／またはＥＤＧ−６が関与する疾患が腎臓、肝臓、心臓、肺、皮膚移植片、角膜、骨、骨髄細胞および／または膵島細胞の移植に対する拒絶反応、膠原病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、自己免疫性糖尿病、肺線維症、アトピー性皮膚炎および／または喘息である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】
免疫抑制剤である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１４】
リンパ球減少作用剤である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１記載の一般式（ＩＡ−１−１）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのカルボキシ基がエステル化された化合物と、代謝拮抗薬、アルキル化薬、Ｔ細胞活性化阻害薬、カルシニューリン阻害薬、増殖シグナル阻害薬、ステロイド薬、免疫抑制薬、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質、抗ウィルス薬および抗真菌薬から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬。
【公開番号】特開２０１１−５７６８８（Ｐ２０１１−５７６８８Ａ）
【公開日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２４２１５３（Ｐ２０１０−２４２１５３）
【出願日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【分割の表示】特願２００５−５１３５４４（Ｐ２００５−５１３５４４）の分割
【原出願日】平成１６年８月２７日（２００４．８．２７）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【分割の表示】特願２００５−５１３５４４（Ｐ２００５−５１３５４４）の分割
【原出願日】平成１６年８月２７日（２００４．８．２７）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
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