説明

SMOアンタゴニストとしての1,2,4−オキサジアゾール置換ピペリジン及びピペラジン誘導体

本発明は、ソッニック・ヘッジホッグ(Sonic Hedgehog)経路の阻害剤、特にSmoアンタゴニストである、式(1)の化合物:及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体に関する。したがって、本発明の化合物は、癌を含む、ヘッジホッグ経路の異常な活性化に関連した疾患、例えば、基底細胞癌、髄芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、骨癌、及び小細胞肺癌、及び上部胃腸管の癌の治療に有用である。
【化1】



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造式I:
【化1】

[式中、
w、x、y及びzの各々は、独立して、0、1、又は2であり;
Yは、CH、CR、又はNであり;
Lは、−(NR(O)(CR(NR(C=O)−であり;
aは、0又は1であり;
bは、0又は1であり;
cは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
dは、0又は1であり;
fは、0又は1であり;
Yが、CH又はCRであるとき、R、R、R、R、及びRの各々は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、カルボキシ、ニトロ、OR、CO、又はCONRであり;
Yが、Nであるとき、R、R、R、及びRの各々は、独立して、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、カルボキシ、CO、又はCONRであり;
は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、又は環であって:該環は、C6−10アリール;C6−10アリールオキシ;C6−10アリールカルボニル;C3−10シクロアルキル;オキセタニル;アゼチジニル;5若しくは6員の、飽和若しくは部分飽和ヘテロ環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する);5員の芳香族複素環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有するが、前記ヘテロ原子のうち2個以上がO又はSであることはない);6員の芳香族複素環(これは、1、2、又は3個のN原子を含有する);又は、7ないし15員の、不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する)であり;該環のいずれもが、独立して、(CH(C=O)10から選択される1、2、又は3個の基で置換されていてもよく;
eは、0、1、2、3、又は4であり;
gは、0又は1であり;
は、水素又はC1−6アルキルであり;
及びRの各々は、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、NR、又は、5若しくは6員の、飽和若しくは部分飽和ヘテロ環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する)であり、該環は、独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキルから選択される1、2、又は3個の基で置換されていてもよく;
Hetは、ピリジン−2−イル、又は、7ないし15員の、不飽和若しくは部分飽和ヘテロ環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する)であって、これは、独立して、R11から選択される1、2、又は3個の基で置換されていてもよく;
10及びR11の各々は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、オキシド、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシ、ニトロ、OR、NR、NRCOR、NRS(O)、NRS(O)NR、CO、CONR、S(O)、S(O)NR、又は環であって:該環は、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルC1−6アルキル、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、アゼチジニル、又は、5若しくは6員の、飽和若しくは部分飽和ヘテロ環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する)、5員の芳香族複素環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有するが、前記ヘテロ原子のうち2個以上がO又はSであることはない)、又は、6員の芳香族複素環(これは、1、2、又は3個のN原子を含有する)であり;該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、オキソ、オキシド、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから選択される1、2、又は3個の基で置換されていてもよく;
及びRの各々は、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、又はC3−10シクロアルキルであり;
rは、0、1、又は2であり;
Xは、C又はS=Oである]の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項2】
式II:
【化2】

[式中、
c、w、x、y、z、Y、R、R、R、R、R、R、R、R、R、及びHetは、請求項1に定義した通りである]の、請求項1に記載の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項3】
式III:
【化3】

[式中、
w、x、y、z、Y、R、R、R、R、R、R、及びHetは、請求項1に定義した通りである]の、請求項1に記載の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項4】
Hetが、8ないし10員の、不飽和又は部分飽和ヘテロ環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する)であり、これは、独立して、R11から選択される1、2、又は3個の基で置換されていてもよい、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項5】
式IV:
【化4】

[式中、
jとkとの和は、0、1、2、又は3であり;
c、w、x、y、z、Y、L、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R11、及びXは、請求項1に定義した通りである]の、請求項1に記載の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項6】
式V:
【化5】

[式中、
mは、0、1、又は2であり;
12は、水素又はR11であり;
c、w、x、y、z、Y、L、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R11、及びXは、請求項1に定義した通りである]の、請求項1に記載の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項7】
が、C1−6アルキル、例えばメチル ハロC1−6アルキル、例えばトリフルオロメチルであるか、又は環であって:該環が、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロチオピラニル、シクロプロピル、ナフチル、インドリル、ジヒドロキノリニル、フリル、ピリジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、キノリニル、ピペリジニル、ジヒドロインデニル、アダマンチル、ベンゾジオキソリル、シクロペンチル、イソオキサゾリル、アザアゾニアスピロノニル、トリアゾリル、ピラジニル、アザアゾニアスピロデシル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキシニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、オクタヒドロピロロジアゼピニル、オクタヒドロピロロピラジニル、スピロオクチル、又はビシクロペンチルであり;該環のいずれもが、独立して、(CH(C=O)10から選択される1、2、又は3個の基で置換されていてもよい、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項8】
Yが、Nである、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項9】
Yが、CH又はCRである、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項10】
先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を、薬学的に許容される担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項11】
治療において使用するための、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項12】
Smo拮抗作用によって改善し得る症状の、治療又は予防において使用するための、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項13】
癌の治療又は予防において使用するための、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項14】
前記癌が、基底細胞癌、髄芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、肉腫、リンパ腫、白血病、胃腸癌、多発性骨髄腫、神経膠腫、及び肝細胞癌から選択される、請求項13に記載の化合物。さらに、本発明の化合物によって治療又は予防し得るさらなる癌は、散発性及び家族性の基底細胞癌、散発性髄芽細胞腫、髄膜腫、乳癌、食道扁平上皮細胞癌、及び膀胱癌を包含する。
【請求項15】
請求項12ないし14のいずれか1項に記載の医療において使用するための医薬を製造するための、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体の使用。
【請求項16】
請求項1ないし9のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体と、抗癌剤との、同時の、別個の、又は連続的な投与のための組合せ。
【請求項17】
癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物、又は請求項1に記載の化合物を含んでなる組成物を、これを必要とする患者に投与することを含んでなる前記方法。

【公表番号】特表2011−529102(P2011−529102A)
【公表日】平成23年12月1日(2011.12.1)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−520595(P2011−520595)
【出願日】平成21年7月27日(2009.7.27)
【国際出願番号】PCT/GB2009/050926
【国際公開番号】WO2010/013037
【国際公開日】平成22年2月4日(2010.2.4)
【出願人】(501209427)イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー (90)
【Fターム(参考)】