説明

STOP−1に関する組成物と方法

本発明は、疾患の治療と予防、及び医療診断学と研究に有用なSTOP−1ポリペプチドに関する新規のポリペプチド、抗体、アンタゴニスト、アゴニスト、増強物質、核酸分子、組成物及び方法に関する。また本発明は、ここに記載した方法に有用なSTOP−1に特異的に結合する抗体のコンセンサス配列及び特異的配列に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヒトSTOP−1のオリゴマー型に特異的に結合するモノクローナル抗体。
【請求項2】
ヒトSTOP−1のアミノ酸33−52又は33−53に特異的に結合するモノクローナル抗体。
【請求項3】
ヒトSTOP−1のアミノ酸94−243に特異的に結合するモノクローナル抗体。
【請求項4】
モノクローナル抗体がヒトSTOP−1のオリゴマー型に結合する、請求項3に記載のモノクローナル抗体。
【請求項5】
(a) 第一アミノ酸配列に以下を含む:
T−I−X1−X2−X3−X4
X1が、S、N又はTである;
X2がG、N、S又はAである;
X3がY、S又はTである;及び
X4がD又はWである。
(b) 第二アミノ酸配列に以下を含む:
X1−X2−I−X3−P−X4−X5−G−X6−T−X7(配列番号:115)
X1がG又はA;
(1)X2がS、T、Aからなる群から選択されるアミノ酸であり、X3がR、W 及びYからなる群から選択されるアミノ酸である;又は
(2)X3がS、T、Aからなる群から選択されるアミノ酸であり、X2がR、W及びYからなる群から選択されるアミノ酸である;
X4がY又はFである;
X5がG、S、T 又はAである;
X6がN、Y又はA;
X7がN、Y又はD;及び
(c) 第三アミノ酸配列が以下の配列を含む:
C−X1−X2−X3−G−G−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11(配列番号:116)
X1がA、S又はTである;
X2が塩基性アミノ酸である;
X3が任意のアミノ酸である;
X4が疎水性アミノ酸である;
X5−X8の何れか一が、任意のアミノ酸又は欠損したものであり、X5−X8の少なくとも一が芳香族のアミノ酸又は疎水性アミノ酸である;
X9が芳香族又は疎水性アミノ酸である;
X10がD又はAである;及び
X11がY又はVである
を含んでなるモノクローナル抗体。
【請求項3】
第一アミノ酸がTISGSD、TITNSD及びTISGSWからなる群の何れか一から選択される、請求項5に記載の抗体。
【請求項4】
第二アミノ酸がGRISPYGGNTN、ATIYPYGGYTY及びAWIAPYSGATDからなる群の何れか一から選択される、請求項5に記載の抗体。
【請求項5】
第三アミノ酸がCARVGGLKLLFDY、CARGGGMDGYVMDY及びCAREGGLYWVFDYからなる群の何れか一から選択される、請求項5に記載の抗体。
【請求項6】
抗体が、
(a)第一アミノ酸配列TISGSD;
(b)第二アミノ酸配列GRISPYGGNTN;及び
(c)第三アミノ酸配列CARVGGLKLLFDY;
又は該抗体の変異型を含んでなる、請求項5に記載の抗体。
【請求項7】
抗体が、
(a)第一アミノ酸配列TITNSD;
(b)第二アミノ酸配列ATIYPYGGYTY;及び
(c)第三アミノ酸配列CARGGGMDGYVMDY;
又は該抗体の変異型を含んでなる、請求項5に記載の抗体。
【請求項8】
抗体が、
(a)第一アミノ酸配列TISGSW;
(b)第二アミノ酸配列AWIAPYSGATD;及び
(c)第二アミノ酸配列CAREGGLYWVFDY;
又は該抗体の変異型を含んでなる、請求項5に記載の抗体。
【請求項9】
(a)第一アミノ酸配列TISNYG;(b)第二アミノ酸配列GRISPSNGSTY;及び(c)第三アミノ酸配列CAKCSVRFAY、又は該抗体の変異型を含んでなるモノクローナル抗体。
【請求項10】
(a)第一アミノ酸配列TINNYD;(b)第二アミノ酸配列GYISPPSGATY;及び(c)第三アミノ酸配列CARMVGMRRGVMDY、又は該抗体の変異型を含んでなるモノクローナル抗体。
【請求項11】
第一アミノ酸配列がカバットナンバリングシステムに従って、重鎖28−33残基内にあり、第二アミノ酸配列がカバットナンバリングシステムに従って重鎖49−58残基内にあり、第三アミノ酸配列がカバットナンバリングシステムに従って92−102残基内にある、請求項5ないし10の何れか一に記載のモノクローナル抗体。
【請求項12】
(a)図27の重鎖配列;
(b)図28の重鎖配列;
(c)図29の重鎖配列;
(d)図30の重鎖配列;
(e)図31の重鎖配列;又は
(f)図34の重鎖配列;
又はそれらの変異型のアミノ酸配列を含んでなるモノクローナル抗体。
【請求項13】
(a)図27の軽鎖配列;又は
(b)図34の軽鎖配列;
又はそれらの変異型のアミノ酸配列を含んでなる、請求項12に記載のモノクローナル抗体。
【請求項14】
アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)(10801 University Blvd., Manassas, VA 20110-2209, USA)に、2003年3月25日にV0350−4−S7として委託された核酸分子によりコードされるS7、2003年3月25日に名称V0350−2b−S4、として委託された核酸分子によりコードされるS4、2003年3月25日に名称V0350−2b−S9、として委託された核酸分子によりコードされるS9、2003年3月25日に名称V0350−4−S16、として委託された核酸分子によりコードされるS16、2003年3月25日に名称V0350−5として委託された核酸分子によりコードされるF5、及び、名称6B12.1.7として2003年3月28日に寄託されたハイブリドーマ細胞系によって生成される6B12からなる群から選択される抗体の生物学的特徴を有するモノクローナル抗体。
【請求項15】
STOP−1への抗体の結合が、名称V0350−4−S7としてATCCに委託された核酸分子によってコードされるS7、名称V0350−2b−S4、としてATCCに委託された核酸分子によってコードされるS4、名称V0350−2b−S9、としてATCCに委託された核酸分子によってコードされるS9、名称V0350−4−S16、としてATCCに委託された核酸分子によってコードされるS16、名称V0350−5としてATCCに委託された核酸分子によってコードされるF5、及び、名称6B12.1.7としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞系によって生成される6B12からなる群から選択される第二モノクローナル抗体によって阻害される、STOP−1に特異的に結合するモノクローナル抗体。
【請求項16】
抗体が名称V0350−4−S7としてATCCに委託された核酸分子によってコードされるS7、名称V0350−2b−S4、としてATCCに委託された核酸分子によってコードされるS4、名称V0350−2b−S9、としてATCCに委託された核酸分子によってコードされるS9、名称V0350−4−S16、としてATCCに委託された核酸分子によってコードされるS16、名称V0350−5としてATCCに委託された核酸分子によってコードされるF5、及び、名称6B12.1.7としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞系によって生成される6B12、及びそれらの変異型からなる群から選択される抗体の軽鎖及び重鎖の配列を含んでなる、STOP−1に特異的に結合するモノクローナル抗体。
【請求項17】
抗体がキメラ抗体又はヒト化抗体である、請求項1ないし16の何れか一に記載の抗体。
【請求項18】
抗体が抗体フラグメント又は二重特異性抗体である、請求項1ないし16の何れか一に記載の抗体。
【請求項19】
抗体が、成長阻害剤、細胞障害性剤、検出試薬、生物学的利用能を改善する作用剤、及び抗体の半減期を改善する作用剤からなる群から選択される作用剤とコンジュゲートしている、請求項17又は18に記載の抗体。
【請求項20】
前記細胞障害性剤が毒素、抗生物質および放射性同位元素からなる群から選択される、請求項19に記載の抗体。
【請求項21】
前記抗体が細菌内で生成される、請求項1ないし16の何れか一に記載の抗体。
【請求項22】
前記抗体がCHO細胞内で生成される、請求項1ないし16の何れか一に記載の抗体。
【請求項23】
細胞から分泌されることができないSTOP−1ポリペプチドを含んでなるSTOP−1ポリペプチド変異体。
【請求項24】
ポリペプチドが残基186で変異している、請求項23に記載のポリペプチド変異体。
【請求項25】
他のSTOP−1にジスルフィド結合することができないSTOP−1ポリペプチドを含んでなるSTOP−1ポリペプチド変異体。
【請求項26】
ポリペプチドが残基55で変異している、請求項24に記載のポリペプチド変異体。
【請求項27】
請求項1ないし18の何れか一に記載の抗体又は請求項23ないし26の何れか一に記載のポリペプチドをコードする核酸分子。
【請求項28】
請求項27に記載の核酸分子を含んでなるベクター。
【請求項29】
請求項27に記載の核酸分子を含んでなる宿主細胞。
【請求項30】
STOP−1アンタゴニスト及び薬学的に受容可能な担体を含んでなる組成物であり、該アンタゴニストがSTOP−1に特異的に結合し、該結合がモノクローナル抗体6B12によって阻害される組成物。
【請求項31】
アンタゴニストがヒトSTOP−1の残基33−52内の残基に特異的に結合する、請求項30に記載の組成物。
【請求項33】
STOP−1ポリペプチドのアンタゴニスト及び間質性標的作用剤を含んでなる組成物。
【請求項34】
請求項1ないし18の何れか一に記載のモノクローナル抗体を含んでなる組成物。
【請求項35】
請求項23ないし26の何れか一に記載のポリペプチドを含んでなる組成物。
【請求項36】
更に、間質性標的作用剤を含む、請求項34又は35に記載の組成物。
【請求項37】
間質性標的作用剤がアンタゴニストに共有結合している、請求項34に記載の組成物。
【請求項38】
間質性標的作用剤がモノクローナル抗体に共有結合している、請求項34に記載の組成物。
【請求項39】
間質性標的作用剤がポリペプチドに共有結合している、請求項35に記載の組成物。
【請求項40】
間質性標的作用剤が腫瘍の間質細胞を認識する、請求項33ないし36の何れか一に記載の組成物。
【請求項41】
請求項27に記載の核酸分子を含んでなる組成物。
【請求項42】
請求項27に記載の核酸分子を含む細胞を培養する工程を含んでなる、STOP−1ポリペプチド又は抗STOP−1抗体の生成方法。
【請求項43】
細胞が細菌細胞又は哺乳動物細胞である、請求項42に記載の方法。
【請求項44】
STOP−1ポリペプチドをコードする核酸分子を含み、プロテオグリカン合成を欠損している哺乳動物細胞を培養する工程を含んでなるSTOP−1ポリペプチドの生成方法。
【請求項45】
プロテオグリカン合成が欠損している細胞系統がガラクトシルトランスフェラーゼI活性を欠損している、請求項41に記載の方法。
【請求項46】
細胞系統がCHO−psbg細胞系統である、請求項45に記載の方法。
【請求項47】
患者からの検査すべき組織におけるSTOP−1タンパク質の量と正常組織におけるSTOP−1タンパク質の量を比較する工程を含む、患者の腫瘍の診断方法又はモニタリング方法。
【請求項48】
正常組織と腫瘍組織のSTOP−1の量を間質性細胞での発現量に基づいて評価する、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
請求項1ないし18の何れか一に記載のモノクローナル抗体を用いて、患者からの検査すべき組織におけるSTOP−1タンパク質の量と正常組織におけるSTOP−1タンパク質の量を比較する工程を含む、患者の腫瘍の診断方法又はモニタリング方法。
【請求項50】
正常組織と腫瘍組織のSTOP−1の量を間質性細胞での発現量に基づいて評価する、請求項49に記載の方法。
【請求項51】
患者の腫瘍の成長を阻害するのに有効な量のSTOP−1アンタゴニストを患者に投与することを含む、STOP−1を過剰発現している腫瘍の成長の予防方法又は阻害方法。
【請求項52】
患者の腫瘍の成長を阻害するのに有効な量の請求項30ないし38の何れか一に記載の組成物を患者に投与することを含む、STOP−1を過剰発現している腫瘍の成長の阻害方法。
【請求項53】
腫瘍が間質性領域を有する、請求項52に記載の方法。
【請求項54】
腫瘍が、線維腫瘍、肉腫、腺癌、肝臓癌、円形細胞腫瘍、乳癌、大腸癌、肺癌、卵巣がん、黒色腫、子宮体癌、神経膠腫、膵癌及び脈管癌からなる群から選択したものである、請求項52に記載の方法。
【請求項55】
細胞からのSTOP−1の分泌を抑制する工程を含む、STOP−1を過剰発現する細胞の成長の阻害方法。
【請求項56】
分泌が細胞から分泌されないSTOP−1タンパク質を細胞内で過剰に発現することによって阻害される、請求項55に記載の方法。
【請求項57】
分泌されることができないSTOP−1タンパク質が残基186で変異している、請求項56に記載の方法。
【請求項58】
(1)STOP−1コード化DNA分子の第55システイン残基を変異する;
(2)第55システイン残基に変異があるSTOP−1タンパク質を天然に生じるSTOP−1タンパク質存在下にて発現させる;及び
(3)第55システイン残基に変異があるSTOP−1タンパク質を天然に生じるSTOP−1タンパク質と共にインキュベートする
ことからなる群から選択した工程を含む、STOP−1分子間のジスルフィド結合を阻害する方法。
【請求項59】
細胞外基質分解酵素-7(MMP-7)及び細胞外基質分解酵素-9(MMP-9)からなる群から選択したプロテアーゼと共にSTOP−1をインキュベートする工程を含む、STOP−1断片化方法。
【請求項60】
更に、生成したSTOP−1断片化生成物をモニタリングする工程を含む、請求項59に記載の方法。
【請求項61】
STOP−1ポリペプチドが含まれることが疑われる試料を抗STOP−1抗体に曝し、該試料の成分と該抗体との結合を検出することを含む、試料中に存在するSTOP−1ポリペプチドの検出方法。
【請求項62】
(a)修飾したSTOP−1ポリペプチド、STOP−1ポリペプチド変異体、又はSTOP−1アンタゴニストを含む組成物;
(b)該組成物を内包している容器;と
(c)該容器に貼付したラベル、または、該容器内に包含するパッケージ挿入物であって、増殖性疾患の治療での該ポリペプチド変異体、修飾ポリペプチド又はアンタゴニストの使用を示しているもの
とを含んでなる製造品。
【請求項63】
STOP−1アンタゴニストが、(1)6B12抗体が結合するヒトSTOP−1内の残基に結合する;(2)ヒトSTOP−1の少なくとも残基33−52又は33−53内の残基に結合する;及び(3)6B12抗体のSTOP−1への結合に競合することができる、からなる群から選択される何れかの活性を有する、請求項51に記載の方法。
【請求項64】
癌細胞又は内皮細胞に該細胞の移動を誘導させるのに有効な量のSTOP−1ポリペプチドを投与することを含む、インビトロでの細胞移動誘導方法。
【請求項65】
第一の内皮細胞又は癌細胞にSTOP−1を曝し、第二の内皮細胞又は癌細胞にSTOP−1と候補アンタゴニスト又はアゴニストを曝し、第一と第二の内皮細胞又は癌細胞の移動を比較する工程を含む、STOP−1の候補アンタゴニスト又はアゴニストの活性を試験する方法。
【請求項66】
細胞がHUVEC細胞である、請求項64又は65に記載の方法。
【請求項67】
哺乳動物の対象体の過剰な、不適当な又は制御不能な血管形成が関連する疾患又は症状の治療方法であって、疾患を治療するのに有効な量のSTOP−1アンタゴニストを対象体に投与することを含み、該STOP−1アンタゴニストが(1)6B12抗体が結合するヒトSTOP−1内の残基に結合する;(2)ヒトSTOP−1の少なくとも残基33−52内の残基に結合する;及び(3)6B12抗体のSTOP−1への結合に競合することができることからなる群から選択した何れかの活性を有する、治療方法。
【請求項68】
薬学的に受容可能な担体と、STOP−1ポリペプチドを含むイムノアドヘシンと、抗体のFc部位を含んでなる組成物。
【請求項69】
組成物がSTOP−1ポリペプチドを3以上含むSTOP−1のオリゴマー型を含む、請求項68に記載の組成物。
【請求項70】
薬学的に受容可能な担体と、STOP−1ポリペプチドの細胞表面への結合を増強する分子を含んでなる組成物。
【請求項71】
分子が細胞表面上でSTOP−1を凝集する、請求項70に記載の組成物。
【請求項72】
増強する分子が抗STOP−1抗体である、請求項70に記載の組成物。
【請求項73】
(a)STOP−1の細胞への結合を増強する分子を含む組成物又は請求項68ないし72に記載の組成物;
(b)該組成物を内包する容器;と
(c)該容器に貼付したラベル、または、該容器内に包含するパッケージ挿入物であって、血管形成の増加により得をする疾病の治療又は寛解での該分子又はアゴニストの使用を示しているもの
とを含んでなる製造品。
【請求項74】
治療的有効量のSTOP−1増強物質又は請求項68ないし72の何れか一に記載の組成物を投与することによって、血管形成の増加により得をする患者の血管形成誘導方法。
【請求項75】
アゴニストが抗STOP−1抗体である、請求項74に記載の方法。
【請求項76】
STOP−1候補アンタゴニストがある条件下にて癌細胞にSTOP−1を曝し、STOP−1候補アンタゴニストがない条件下にて癌細胞にSTOP−1を曝し、STOP−1候補アンタゴニストのある条件下とない条件下での癌細胞とSTOP−1との結合を比較する工程を含む、STOP−1候補アンタゴニストの同定方法又は評価方法。
【請求項77】
STOP−1アンタゴニストのある条件下にて癌細胞にSTOP−1を曝し、癌細胞とSTOP−1との結合を定量又は観察する工程を含む、STOP−1アンタゴニストの評価方法。
【請求項78】
癌細胞が乳癌細胞である、請求項76又は請求項77に記載の方法。
【請求項79】
STOP−1候補アンタゴニストがある条件下にて内皮細胞にSTOP−1を曝し、STOP−1候補アンタゴニストがない条件下にて内皮細胞にSTOP−1を曝し、STOP−1候補アンタゴニストのある条件下とない条件下での内皮細胞とSTOP−1との結合を比較する工程を含む、STOP−1候補アンタゴニストの同定方法又は評価方法。
【請求項80】
STOP−1アンタゴニストのある条件下にて内皮細胞にSTOP−1を曝し、癌細胞とSTOP−1との結合を定量又は観察する工程を含む、STOP−1アンタゴニストの評価方法。
【請求項81】
STOP−1増強物質のある条件下にて内皮細胞にSTOP−1を曝し、癌細胞とSTOP−1との結合を定量又は観察する工程を含む、STOP−1増強物質の評価方法。
【請求項82】
STOP−1アゴニストのある条件下にて内皮細胞にSTOP−1を曝し、癌細胞とSTOP−1との結合を定量又は観察する工程を含む、STOP−1アゴニストの評価方法。

【図1】
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【図2】
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【図11】
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【図15】
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【図18】
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【図21】
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【図19】
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【図20】
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【図23】
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【図35】
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【図36】
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【図37】
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【図38】
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【図39】
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【図40】
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【図41】
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【図42】
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【図43】
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【図44】
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【図45】
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【公表番号】特表2007−525173(P2007−525173A)
【公表日】平成19年9月6日(2007.9.6)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−513069(P2006−513069)
【出願日】平成16年4月16日(2004.4.16)
【国際出願番号】PCT/US2004/011793
【国際公開番号】WO2004/094476
【国際公開日】平成16年11月4日(2004.11.4)
【出願人】(596168317)ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】GENENTECH,INC.
【Fターム(参考)】