説明

Sp35抗体およびその使用

内因性Sp35はニューロン生存、軸索再生、稀突起神経膠細胞分化および髄鞘形成についての負のレギュレーター(負レギュレーター)である。抗Sp35抗体のような内因性Sp35機能をブロックする分子は、ニューロンおよび稀突起神経膠細胞機能不全の治療のための治療剤として用いることができる。本発明は、Sp35に対して特異的な抗体、および内因性Sp35機能のアンタゴニストとしてそのような抗体を使用する方法を提供する。本発明は、さらに、特異的なハイブリドーマおよびファージライブラリ−由来モノクローナル抗体、これらの抗体をコードする核酸、およびこれらの抗体を含むベクターおよび宿主を提供する。本発明は、さらに、有効量の抗Sp35抗体を治療を必要とする脊椎動物に投与することを含む、脊椎動物において稀突起神経膠細胞生存および髄鞘形成を促進する方法を提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
【化1】

よりなる群から選択される参照モノクローナル抗体と同一のSp35エピトープに特異的に結合する単離された抗体、またはその抗原結合断片。
【請求項2】
Sp35に特異的に結合する単離された抗体、またはその抗原結合断片であって、該抗体またはその断片は、
【化2】

よりなる群から選択される参照モノクローナル抗体がSp35に特異的に結合するのを競合的に阻害する単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項3】
Sp35に特異的に結合する単離された抗体、またはその抗原結合断片であって、該抗体またはその断片は、
【化3】

よりなる群から選択される単離された抗体、またはその抗原結合断片。
【請求項4】
線状エピトープに結合する請求項1〜3いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項5】
非線状立体配座エピトープに結合する請求項1〜3いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項6】
Sp35 LRRドメインに結合する請求項1〜5いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項7】
Sp35 LRRNTまたはLRRCTドメインに結合する請求項1〜5いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項8】
配列番号2のアミノ酸417〜532または配列番号2のアミノ酸495〜532からのSp35の領域に結合する請求項1〜5いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項9】
Sp35の塩基性領域ドメインに結合する請求項1〜5いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項10】
配列番号2のアミノ酸415〜424、または配列番号2のアミノ酸417〜424に結合する請求項9記載の抗体またはその断片。
【請求項11】
Sp35の免疫グロブリンドメインに結合する請求項1〜5いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項12】
配列番号2のアミノ酸419〜493に結合する請求項11記載の抗体またはその断片。
【請求項13】
Sp35のLLRCTドメインに結合する請求項1〜5いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項14】
配列番号2のアミノ酸363〜414、または配列番号2のアミノ酸363〜416に結合する請求項13記載の抗体またはその断片。
【請求項15】
多価であって、少なくとも2つの重鎖および少なくとも2つの軽鎖を含む請求項1〜14いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項16】
多特異的である請求項1〜15いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項17】
二特異的である請求項16記載の抗体またはその断片。
【請求項18】
ヒト化された請求項1〜17いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項19】
キメラである請求項1〜17いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項20】
霊長類化された請求項1〜17いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項21】
完全なヒト抗体である請求項1〜17いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項22】
Fab断片である請求項1〜21いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項23】
Fab’断片である請求項1〜21いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項24】
F(ab)断片である請求項1〜21いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項25】
Fv断片である請求項1〜21いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項26】
単一鎖抗体である請求項1〜21いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項27】
前記参照モノクローナル抗体に対する解離定数(K)未満のKによって特徴付けられる親和性で、Sp35ポリペプチドまたはその断片、あるいはSp35改変体ポリペプチドに特異的に結合する請求項1、2、または4〜26いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項28】
【化4−1】

【化4−2】

以下の解離定数(K)によって特徴付けられる親和性で、Sp35ポリペプチドまたはその断片、あるいはSp35改変体ポリペプチドに特異的に結合する請求項1〜26いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項29】
マウスSp35ポリペプチドまたはその断片と比較して、ヒトSp35ポリペプチドまたはその断片に優先的に結合する請求項1〜28いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項30】
Sp35媒介神経突起形成阻害のアンタゴニストである請求項1〜29いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項31】
Sp35媒介ニューロン細胞死のアンタゴニストである請求項1〜29いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項32】
Sp35媒介ミエリン形成阻害のアンタゴニストである請求項1〜29いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項33】
Sp35媒介稀突起神経膠細胞細胞死のアンタゴニストである請求項1〜29いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項34】
Sp35媒介稀突起神経膠細胞分化阻害のアンタゴニストである請求項1〜29いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項35】
Sp35媒介稀突起神経膠細胞増殖阻害のアンタゴニストである請求項1〜29いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項36】
前記抗体またはその断片に融合した異種ポリペプチドをさらに含む請求項1〜35いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項37】
前記抗体が治療剤、プロドラッグ、ペプチド、蛋白質、酵素、ウィルス、脂質、生物学的応答モディファイアー、医薬剤、またはPEGよりなる群から選択される剤にコンジュゲートされた請求項1〜36いずれか1項記載の抗体またはその断片。
【請求項38】
請求項1〜37いずれか1項記載の抗体またはその断片、および担体を含む組成物。
【請求項39】
VH領域およびVL領域を含む単離された抗体またはその抗原結合断片であって、該VHおよびVL領域が、各々、
【化5−1】

【化5−2】

よりなる群から選択される参照ポリペプチドに対して少なくとも90%同一であるポリペプチド配列を含み、ここで、該VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片はSp35に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項40】
VH領域およびVL領域を含む単離された抗体またはその抗原結合断片であって、該VHおよびVL領域は、各々、
【化6】

よりなる群から選択される参照ポリペプチドに対して、20未満の保存的アミノ酸置換を除いて同一であり、ここで、該VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35に特異的に結合する単離された抗体、またはその抗原結合断片。
【請求項41】
VH領域およびVL領域を含む単離された抗体またはその抗原結合断片であって、該VHおよびVL領域は、各々、
【化7】

よりなる群から選択されるポリペプチドを含む単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項42】
免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、該VHのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、各々、
【化8−1】

【化8−2】

よりなる群から選択される参照重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3ポリペプチド配列に対して少なくとも90%同一であり、ここで、該VHを含む抗体またはその抗原結合断片はSp35に特異的に結合する単離されたポリヌクレオチド。
【請求項43】
免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、該VHのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、各々、
【化9−1】

【化9−2】

よりなる群から選択される参照重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列に対して20未満の保存的アミノ酸置換を除いて同一であり、ここで、該VHを含む抗体またはその抗原結合断片はSp35に特異的に結合する単離されたポリヌクレオチド。
【請求項44】
前記VHのCDR1、CDR2、およびCDR3領域が
【化10−1】

【化10−2】

よりなる群から選択されるポリペプチド配列を含む請求項42または43いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項45】
免疫グロブリン重鎖(VH)をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、該VHの該CDR1、CDR2、およびCDR3領域が
【化11−1】

【化11−2】

よりなる群から選択される核酸配列によってコードされる単離されたポリヌクレオチド。
【請求項46】
配列番号158〜172、372、376、380および384よりなる群から選択される参照VHポリペプチド配列に対して少なくとも90%同一であるVH領域をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、該VHを含む抗体、またはその抗原結合断片はSp35に特異的に結合する単離されたポリヌクレオチド。
【請求項47】
配列番号158〜172、372、376、380および384よりなる群から選択される参照VHポリペプチド配列に対して、20未満の保存的アミノ酸置換を除いて同一であるVH領域をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、該VHを含む抗体またはその抗原結合断片はSp35に特異的に結合する単離されたポリヌクレオチド。
【請求項48】
前記VHが前記参照VHに対して同一である請求項46または47いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項49】
前記VHが配列番号173〜184、370、374、378および382よりなる群から選択される核酸配列によってコードされる請求項46または47いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項50】
前記VHに融合したシグナルペプチドをコードする核酸をさらに含む請求項42〜49いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項51】
前記VHに融合したCH1ドメインをコードする核酸をさらに含む請求項42〜49いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項52】
前記VHに融合したCH2ドメインをコードする核酸をさらに含む請求項42〜49いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項53】
前記VHに融合したCH3ドメインをコードする核酸をさらに含む請求項42〜49いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項54】
前記VHに融合したヒンジ領域をコードする核酸をさらに含む請求項42〜49いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項55】
前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片が
【化12】

よりなる群から選択されるモノクローナル抗体と同一のエピトープに特異的に結合する請求項42〜54いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項56】
前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片が、
【化13】

よりなる群から選択されるモノクローナル抗体がSp35に結合するのを競合的に阻害する請求項42〜54いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項57】
前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片が、
【化14】

以下の解離定数(K)によって特徴付けられる親和性で、Sp35ポリペプチドまたはその断片、あるいはSp35改変体ポリペプチドに特異的に結合する請求項42〜54いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項58】
免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、該VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域が、各々、
【化15−1】

【化15−2】

よりなる群から選択される参照軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列に対して少なくとも90%同一であり、ここで、該VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35に特異的に結合する単離されたポリヌクレオチド。
【請求項59】
免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、該VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、各々、
【化16−1】

【化16−2】

よりなる群から選択される参照軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列に対して20未満の保存的アミノ酸置換を除いて同一であり、ここで、該VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35に特異的に結合する単離されたポリヌクレオチド。
【請求項60】
前記VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域が
【化17−1】

【化17−2】

よりなる群から選択されるポリペプチド配列を含む請求項58または59いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項61】
免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、該VLの該CDR1、CDR2、およびCDR3領域が
【化18】

よりなる群から選択される核酸配列によってコードされる単離されたポリヌクレオチド。
【請求項62】
配列番号273〜286、373、377、381および385よりなる群から選択される参照VLポリペプチド配列に対して少なくとも90%同一であるVL領域をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、該VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35に特異的に結合する単離されたポリヌクレオチド。
【請求項63】
配列番号273〜286、373、377、381および385よりなる群から選択される参照VLポリペプチド配列に対して、20未満の保存的アミノ酸置換を除いて同一であるVL領域をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、該VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35に特異的に結合する単離されたポリヌクレオチド。
【請求項64】
前記VLが該参照VLに対して同一である請求項62または63いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項65】
前記VLが、配列番号185〜194、371、375、379、および383よりなる群から選択される核酸配列によってコードされる請求項64記載のポリヌクレオチド。
【請求項66】
前記VLに融合したシグナルペプチドをコードする核酸をさらに含む請求項58〜65いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項67】
前記VLに融合したCH1ドメインをコードする核酸をさらに含む請求項58〜65いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項68】
前記VLに融合したCH2ドメインをコードする核酸をさらに含む請求項58〜65いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項69】
前記VLに融合したCH3ドメインをコードする核酸をさらに含む請求項58〜65いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項70】
前記VLに融合したヒンジ領域をコードする核酸をさらに含む請求項58〜65いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項71】
前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が
【化19】

よりなる群から選択されるモノクローナル抗体と同一のエピトープに特異的に結合する請求項58〜70いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項72】
前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が
【化20−1】

【化20−2】

よりなる群から選択されるモノクローナル抗体がSp35に結合するのを競合的に阻害する請求項58〜70いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項73】
前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が
【化21】

以下の解離定数(K)によって特徴付けられる親和性で、Sp35ポリペプチドまたはその断片、あるいはSp35改変体ポリペプチドに特異的に結合する請求項58〜72いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項74】
異種ポリヌクレオチドをさらに含む請求項42〜73いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項75】
前記異種ポリヌクレオチドが異種ポリペプチドをコードする請求項74記載のポリヌクレオチド。
【請求項76】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が線状エピトープに特異的に結合する請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項77】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が非線状立体配座エピトープに特異的に結合する請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項78】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35 LRRドメインに特異的に結合する請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項79】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35 LRRNTドメインに特異的に結合する請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項80】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35 LRRCTドメインに特異的に結合する請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項81】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35免疫グロブリンドメインに特異的に結合する請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項82】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35塩基性領域に特異的に結合する請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項83】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が、少なくとも2つの重鎖および少なくとも2つの軽鎖を含む多価抗体分子である請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項84】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が多特異的である請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項85】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が二特異的である請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項86】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が一価、二価、多価、または二機能的である請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項87】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がヒト化された請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項88】
前記VH、前記VL、または該VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片がキメラである請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項89】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が霊長類化された請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項90】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が完全なヒト抗体である請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項91】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がFab断片である請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項92】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がFab’断片である請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項93】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がF(ab)断片である請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項94】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がFv断片である請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項95】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が単一鎖抗体である請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項96】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が、
【化22】

以下の解離定数(K)によって特徴付けられる親和性で、Sp35ポリペプチドまたはその断片、あるいはSp35改変体ポリペプチドに特異的に結合する請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項97】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が、マウスSp35ポリペプチドまたはその断片と比較して、ヒトSp35ポリペプチドまたはその断片に優先的に結合する請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項98】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35媒介神経突起形成阻害のアンタゴニストである請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項99】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35媒介ミエリン形成阻害のアンタゴニストである請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項100】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35媒介稀突起神経膠細胞死のアンタゴニストである請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項101】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35媒介稀突起神経膠細胞分化阻害のアンタゴニストである請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項102】
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35媒介稀突起神経膠細胞増殖阻害のアンタゴニストである請求項42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
【請求項103】
請求項42〜102いずれか1項記載のポリヌクレオチドを含む組成物。
【請求項104】
VHコーディングポリヌクレオチドおよびVLコーディングポリヌクレオチドを含む組成物であって、該VHコーディングポリヌクレオチドおよび該VLコーディングポリヌクレオチドが各々、
【化23−1】

【化23−2】

よりなる群から選択される参照ポリペプチドに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含み、ここで、該VHおよびVLコーディングポリヌクレオチドが一緒に、Sp35に特異的に結合する抗体またはその抗原断片をコードする組成物。
【請求項105】
VHコーディングポリヌクレオチドおよびVLコーディングポリヌクレオチドを含む組成物であって、該VHコーディングポリヌクレオチドおよび該VLコーディングポリヌクレオチドが、各々、
【化24】

よりなる群から選択される参照ポリペプチドに対して、20未満の保存的アミノ酸置換を除いて同一であるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含み、ここで、該VHおよびVLコーディングポリヌクレオチドが、一緒に、Sp35に特異的に結合する抗体またはその結合断片をコードする組成物。
【請求項106】
VHコーディングポリヌクレオチドおよびVLコーディングポリヌクレオチドを含む組成物であって、該VHコーディングポリヌクレオチドおよび該VLコーディングポリヌクレオチドは、各々、
【化25−1】

【化25−2】

よりなる群から選択される参照ポリペプチドに対して同一であるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む組成物。
【請求項107】
前記VHコーディングポリヌクレオチドおよび前記VLコーディングポリヌクレオチドが各々、
【化26】

よりなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む請求項104〜106いずれか1項記載の組成物。
【請求項108】
前記VHコーディングポリヌクレオチドおよび前記VLコーディングポリヌクレオチドが、該ポリヌクレオチドによってコードされるVHおよびVLポリペプチドが単一鎖抗体またはその断片に含まれるように、同一オープンリーディングフレームに含有される請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項109】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が線状エピトープに特異的に結合する請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項110】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が非線状立体配座エピトープに特異的に結合する請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項111】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35 LRRドメインに特異的に結合する請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項112】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35 LRRNTドメインに特異的に結合する請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項113】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35 LRRCTドメインに特異的に結合する請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項114】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35免疫グロブリンドメインに特異的に結合する請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項115】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35塩基性領域に特異的に結合する請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項116】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、少なくとも2つの重鎖および少なくとも2つの軽鎖を含む多価抗体分子である請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項117】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、多特異的である請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項118】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、二特異的である請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項119】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、一価、二価、多価、または二機能的である請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項120】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、ヒト化されている請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項121】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、キメラである請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項122】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、霊長類化されている請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項123】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、完全なヒト抗体である請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項124】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、Fab断片である請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項125】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、Fab’断片である請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項126】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、F(ab)断片である請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項127】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、Fv断片である請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項128】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、単一鎖抗体である請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項129】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、
【化27】

以下の解離定数(K)によって特徴付けられる親和性で、Sp35ポリペプチドまたはその断片、あるいはSp35改変体ポリペプチドに特異的に結合する請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項130】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、マウスSp35ポリペプチドまたはその断片と比較して、ヒトSp35ポリペプチドまたはその断片に優先的に結合する請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項131】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、Sp35媒介神経突起形成阻害のアンタゴニストである請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項132】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、Sp35媒介ミエリン形成阻害のアンタゴニストである請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項133】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、Sp35媒介稀突起神経膠細胞細胞死のアンタゴニストである請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項134】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、Sp35媒介稀突起神経膠細胞分化阻害のアンタゴニストである請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項135】
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、Sp35媒介稀突起神経膠細胞増殖阻害のアンタゴニストである請求項104〜107いずれか1項記載の組成物。
【請求項136】
請求項42〜102いずれか1項記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項137】
前記ポリヌクレオチドがプロモーターと作動可能に会合している請求項136記載のベクター。
【請求項138】
VHをコードする前記ポリヌクレオチド、およびVLをコードする前記ポリヌクレオチドがインフレームで融合し、それに作動可能に会合した単一プロモーターから同時転写され、かつ単一鎖抗体またはその抗原結合断片に同時翻訳される請求項136記載のベクター。
【請求項139】
VHをコードする前記ポリヌクレオチド、およびVLをコードする前記ポリヌクレオチドがそれに作動可能に会合する単一プロモーターから同時転写される請求項136記載のベクター。
【請求項140】
VHをコードする前記ポリヌクレオチドおよびVLをコードする前記ポリヌクレオチドの間におかれたIRES配列をさらに含む請求項139記載のベクター。
【請求項141】
VHをコードする前記ポリヌクレオチドおよびVLをコードする前記ポリヌクレオチドが別々に転写され、各々は別々のプロモーターに作動可能に会合している請求項139記載のベクター。
【請求項142】
前記別々のプロモーターが同一のプロモーターのコピーである請求項141記載のベクター。
【請求項143】
前記別々のプロモーターが同一でない請求項141記載のベクター。
【請求項144】
請求項136〜143いずれか1項記載のベクターを含む組成物。
【請求項145】
請求項45〜57または74〜102いずれか1項記載のVHコーディングポリヌクレオチドを含む第一のベクター、および請求項58〜73または74〜102いずれか1項記載のVLコーディングポリヌクレオチドを含む第二のベクターを含む組成物。
【請求項146】
請求項42〜102いずれか1項記載のポリヌクレオチド、または請求項136〜145いずれか1項記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項147】
少なくとも第一および第二のベクターを含む宿主細胞であって、該第一および該第二のベクターは同一でなく、該第一のベクターは免疫グロブリン重鎖可変領域をコードする請求項42〜57または74〜112いずれか1項記載のポリヌクレオチドを含み、該第二のベクターは免疫グロブリン軽鎖可変領域をコードする請求項58〜73または74〜102いずれか1項記載のポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
【請求項148】
請求項146〜147いずれか1項記載の宿主細胞を培養し、前記抗体を回収することを含む、抗Sp35抗体の生産方法。
【請求項149】
請求項148の方法によって生産された抗Sp35抗体、またはその抗原結合断片。
【請求項150】
免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)を含む単離されたポリペプチドであって、該VHのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、各々、
【化28−1】

【化28−2】

よりなる群から選択される参照重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列に対して少なくとも90%同一であり、ここで、該VHを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35に特異的に結合する単離されたポリペプチド。
【請求項151】
免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)を含む単離されたポリペプチドであって、該VHのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、各々、
【化29−1】

【化29−2】

よりなる群から選択される参照重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列に対して20未満の保存的アミノ酸置換を除いて同一であり、ここで、該VHを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35に特異的に結合する単離されたポリペプチド。
【請求項152】
免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)を含む単離されたポリペプチドであって、該VHのCDR1、CDR2、およびCDR3領域が
【化30−1】

【化30−2】

よりなる群から選択される単離されたポリペプチド。
【請求項153】
配列番号158〜172、372、376、380および384よりなる群から選択される参照VH配列に対して少なくとも90%同一であるVHを含む単離されたポリペプチドであって、該VHを含む抗体、またはその抗原結合断片がSp35に特異的に結合する単離されたポリペプチド。
【請求項154】
配列番号158〜172、372、376、380および384よりなる群から選択される参照VH配列に、20未満の保存的アミノ酸置換を除いて同一であるVHを含む単離されたポリペプチドであって、該VHを含む抗体、またはその抗原結合断片がSp35に特異的に結合する単離されたポリペプチド。
【請求項155】
前記VHが配列番号158〜172、373、377、381および385よりなる群から選択される請求項153記載のポリペプチド。
【請求項156】
前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片が
【化31】

よりなる群から選択されるモノクローナル抗体と同一のエピトープに特異的に結合する請求項150〜155いずれか1項記載のポリペプチド。
【請求項157】
前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片が
【化32】

よりなる群から選択されるモノクローナル抗体がSp35に結合するのを競合的に阻害する請求項150〜155いずれか1項記載のポリペプチド。
【請求項158】
前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片が、
【化33】

以下の解離定数(K)によって特徴付けられる親和性で、Sp35ポリペプチドまたはその断片、あるいはSp35改変体ポリペプチドに特異的に結合する請求項150〜157いずれか1項記載のポリペプチド。
【請求項159】
免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)を含む単離されたポリペプチドであって、該VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域が、各々、
【化34−1】

【化34−2】

よりなる群から選択される参照軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列に対して少なくとも90%同一であり、ここで、該VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35に特異的に結合する単離されたポリペプチド。
【請求項160】
免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)を含む単離されたポリペプチドであって、該VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、各々、
【化35−1】

【化35−2】

よりなる群から選択される参照軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列に対して20未満の保存的アミノ酸置換を除いて同一であり、ここで、該VLを含む抗体またはその抗原結合断片はSp35に特異的に結合する単離されたポリペプチド。
【請求項161】
免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)を含む単離されたポリペプチドであって、該VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は
【化36−1】

【化36−2】

よりなる群から選択される単離されたポリペプチド。
【請求項162】
配列番号273〜286、373、377、381および385よりなる群から選択される参照VL配列に対して少なくとも90%同一であるVLを含む単離されたポリペプチドであって、該VLを含む抗体またはその抗原結合断片はSp35に特異的に結合する単離されたポリペプチド。
【請求項163】
配列番号273〜286、373、377、381および385よりなる群から選択される参照VL配列に対して、20未満の保存的アミノ酸置換を除いて同一であるVLを含む単離されたポリペプチドであって、該VLを含む抗体またはその抗原結合断片はSp35に特異的に結合する単離されたポリペプチド。
【請求項164】
前記VLが配列番号273〜286、373、377、381および385よりなる群から選択される請求項162または163いずれか1項記載のポリペプチド。
【請求項165】
前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が
【化37】

よりなる群から選択されるモノクローナル抗体と同一のエピトープに特異的に結合する請求項159〜164いずれか1項記載のポリペプチド。
【請求項166】
前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が
【化38】

よりなる群から選択されるモノクローナル抗体がSp35に結合するのを競合的に阻害する請求項159〜164いずれか1項記載のポリペプチド。
【請求項167】
前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が
【化39−1】

【化39−2】

以下の解離定数(K)によって特徴付けられる親和性で、Sp35ポリペプチドまたはその断片、あるいはSp35改変体ポリペプチドに特異的に結合する請求項159〜166いずれか1項記載のポリペプチド。
【請求項168】
前記ポリペプチドに融合した異種ポリペプチドをさらに含む請求項150〜167いずれか1項記載のポリペプチド。
【請求項169】
前記ポリペプチドが治療剤、プロドラッグ、ペプチド、蛋白質、酵素、ウィルス、脂質、生物学的応答モディファイアー、医薬剤、またはPEGよりなる群から選択される剤にコンジュゲートされた請求項150〜168いずれか1項記載のポリペプチド。
【請求項170】
請求項150〜169いずれか1項記載のポリペプチドを含む組成物であって、前記VHおよび前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35に特異的に結合する組成物。
【請求項171】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が線状エピトープに特異的に結合する請求項150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170記載の組成物。
【請求項172】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が非線状立体配座エピトープに特異的に結合する請求項150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170記載の組成物。
【請求項173】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片がSp35 LRRドメインに特異的に結合する請求項150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170記載の組成物。
【請求項174】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片がSp35 LRRNTドメインに特異的に結合する請求項150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170記載の組成物。
【請求項175】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片がSp35 LRRCTドメインに特異的に結合する請求項150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170記載の組成物。
【請求項176】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片がSp35塩基性領域に特異的に結合する請求項150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170記載の組成物。
【請求項177】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片がSp35免疫グロブリンドメインに特異的に結合する請求項150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170記載の組成物。
【請求項178】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が、少なくとも2つの重鎖および少なくとも2つの軽鎖を含む多価抗体分子である請求項150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170記載の組成物。
【請求項179】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が多特異的である請求項150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170記載の組成物。
【請求項180】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が二特異的である請求項150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170記載の組成物。
【請求項181】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が一価、二価、多価、または二機能的である請求項150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170記載の組成物。
【請求項182】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片がヒト化された請求項150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170記載の組成物。
【請求項183】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片がキメラである請求項150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170記載の組成物。
【請求項184】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が霊長類化された請求項150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170記載の組成物。
【請求項185】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が完全なヒト抗体である請求項150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170記載の組成物。
【請求項186】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片がFab断片である請求項150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170記載の組成物。
【請求項187】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片がFab’断片である請求項150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170記載の組成物。
【請求項188】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片がF(ab)断片である請求項150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170記載の組成物。
【請求項189】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片がFv断片である請求項150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170記載の組成物。
【請求項190】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が単一鎖抗体である請求項150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170記載の組成物。
【請求項191】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が、
【化40】

以下の解離定数(K)によって特徴付けられる親和性で、Sp35ポリペプチドまたはその断片、あるいはSp35改変体ポリペプチドに特異的に結合する請求項150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170記載の組成物。
【請求項192】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が、マウスSp35ポリペプチドまたはその断片と比較して、ヒトSp35ポリペプチドまたはその断片に優先的に結合する請求項150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170記載の組成物。
【請求項193】
請求項150〜192いずれか1項記載のポリペプチド、および担体を含む組成物。
【請求項194】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が、Sp35媒介神経突起形成阻害のアンタゴニストである請求項150〜192いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170〜193いずれか1項記載の組成物。
【請求項195】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が、Sp35媒介ミエリン形成阻害のアンタゴニストである請求項150〜192いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170〜193いずれか1項記載の組成物。
【請求項196】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が、Sp35媒介稀突起神経膠細胞細胞死のアンタゴニストである請求項150〜192いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170〜193いずれか1項記載の組成物。
【請求項197】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が、Sp35媒介稀突起神経膠細胞分化阻害のアンタゴニストである請求項150〜192いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170〜193いずれか1項記載の組成物。
【請求項198】
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が、Sp35媒介稀突起神経膠細胞増殖阻害のアンタゴニストである請求項150〜192いずれか1項記載のポリペプチド、または請求項170〜193いずれか1項記載の組成物。
【請求項199】
請求項150〜169いずれか1項記載のポリペプチドを含む単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項200】
有効量の、請求項1〜41または199いずれか1項記載の単離されたSp35抗体またはその断片、請求項42〜102いずれか1項記載の単離されたポリヌクレオチド、請求項150〜192または194〜198いずれか1項記載の単離されたポリペプチド、または請求項103〜135、144、または193いずれか1項記載の組成物よりなる群から選択される剤を負傷に罹った動物に投与することを含むCNS負傷を治療する方法。
【請求項201】
前記CNS負傷が外傷性脳負傷、脊髄負傷、および視神経負傷よりなる群から選択される請求項200記載の方法。
【請求項202】
有効量の、請求項1〜41または199いずれか1項記載の単離されたSp35抗体またはその断片、請求項42〜102いずれか1項記載の単離されたポリヌクレオチド、請求項150〜192または194〜198いずれか1項記載の単離されたポリペプチド、または請求項103〜135、144または193いずれか1項記載の組成物よりなる群から選択される剤を治療を必要とする動物に投与することを含む、CNSにおけるニューロン成長の阻害に関連する病気または障害を治療する方法。
【請求項203】
前記病気または障害がALS、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病性神経障害、および脳卒中よりなる群から選択される請求項202記載の方法。
【請求項204】
有効量の、請求項1〜41または199いずれか1項記載の単離されたSp35抗体またはその断片、請求項42〜102いずれか1項記載の単離されたポリヌクレオチド、請求項150〜192、または194〜198いずれか1項記載の単離されたポリペプチド、または請求項103〜135、144または193いずれか1項記載の組成物よりなる群から選択される剤を治療を必要とする動物に投与することを含む、稀突起神経膠細胞の成長または分化の阻害に関連する病気または障害を治療する方法。
【請求項205】
有効量の、請求項1〜41または199いずれか1項記載の単離されたSp35抗体またはその断片、請求項42〜102いずれか1項記載の単離されたポリヌクレオチド、請求項150〜192、または194〜198いずれか1項記載の単離されたポリペプチド、または請求項103〜135、144または193いずれか1項記載の組成物よりなる群から選択される剤を治療を必要とする動物に投与することを含む、CNSニューロンの脱髄または髄鞘脱落に関連する病気または障害を治療する方法。
【請求項206】
前記病気または障害が多発性硬化症(MS)、進行性多病巣性白質脳障害(PML)、脳脊髄炎(EPL)、中枢橋ミエリン分解(CPM)、ウォーラー変性、副腎脳白質ジストロフィー、アレキサンダー病、およびペリツェウス−メルツバッヒャー病(PMZ)よりなる群から選択される請求項205記載の方法。
【請求項207】
前記病気または障害が多発性硬化症である請求項206記載の方法。
【請求項208】
前記動物が哺乳動物である請求項200〜207いずれか1項記載の方法。
【請求項209】
前記哺乳動物がヒトである請求項208記載の方法。
【請求項210】
NgR1を、有効量の、請求項1〜41または199いずれか1項記載の単離されたSp35抗体またはその断片、請求項42〜102いずれか1項記載の単離されたポリヌクレオチド、請求項150〜192または194〜198いずれか1項記載の単離されたポリヌクレオチド、または請求項103〜135、144または193いずれか1項記載の組成物よりなる群から選択される剤と接触させることを含む、NgR1によるシグナル変換を阻害する方法。
【請求項211】
ニューロンを、有効量の、請求項1〜41または199いずれか1項記載の単離されたSp35抗体またはその断片、請求項42〜102いずれか1項記載の単離されたポリヌクレオチド、請求項150〜192または194〜198いずれか1項記載の単離されたぺポリペプチド、または請求項103〜135、144または193いずれか1項記載の組成物よりなる群から選択される剤と接触させることを含む、中枢神経系(CNS)ニューロンの軸索成長の阻害を減少させる方法。
【請求項212】
ニューロンを、有効量の、請求項1〜42または199いずれか1項記載の単離されたSp35抗体またはその断片、請求項42〜102いずれか1項記載の単離されたポリヌクレオチド、請求項150〜192または194〜198いずれか1項記載の単離されたポリペプチド、または請求項103〜135、144または193いずれか1項記載の組成物よりなる群から選択される剤と接触させることを含む、CNSニューロンの成長錐体崩壊を阻害する方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4−1】
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【図4−2】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【公表番号】特表2009−502123(P2009−502123A)
【公表日】平成21年1月29日(2009.1.29)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−520375(P2008−520375)
【出願日】平成18年7月7日(2006.7.7)
【国際出願番号】PCT/US2006/026271
【国際公開番号】WO2007/008547
【国際公開日】平成19年1月18日(2007.1.18)
【出願人】(592221528)バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【Fターム(参考)】