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TDF関連化合物およびその類似体
説明

TDF関連化合物およびその類似体

【課題】TDF様受容体の機能的モジュレーターとして働く組織分化因子(TDF)類似体を同定、設計、製造、および組成物を提供する。
【解決手段】特定のアミノ酸配列を有する組織分化因子関連ポリペプチド(TDFRP)化合物。TDF様受容体の機能的モジュレーターとして働く分子の設計、同定、および製造する際に有用である、構造に基づく方法および組成物。TDF関連障害を検出、予防、および治療する方法。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
SEQ ID NO:1〜314およびその改変体、類似体、相同体、またはフラグメントからなる群より選択されるアミノ酸配列を含む化合物。
【請求項2】
SEQ ID NO:315〜556およびその改変体、類似体、相同体、またはフラグメントからなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む化合物。
【請求項3】
SEQ ID NO:1〜314およびその改変体、類似体、相同体、またはフラグメントからなる群より選択されるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列。
【請求項4】
請求項2または3記載の核酸を含むベクター。
【請求項5】
核酸分子に作動可能に連結されたプロモーターをさらに含む、請求項4記載のベクター。
【請求項6】
請求項5記載のベクターを含む細胞。
【請求項7】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項8】
請求項1記載の化合物に免疫特異的に結合する抗体またはそのフラグメント。
【請求項9】
モノクローナル抗体である、請求項8記載の抗体。
【請求項10】
ヒト化抗体である、請求項9記載の抗体。
【請求項11】
請求項8記載の抗体、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項12】
請求項5記載の核酸分子、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項13】
以下の工程を含む、化合物を調製するための方法:
(a)化合物の発現を提供する条件下で、請求項5記載の核酸を含む細胞を培養する工程;および
(b)発現された化合物を回収する工程。
【請求項14】
以下の工程を含む、試料中の請求項1記載の化合物の存在または量を決定するための方法:
(a)試料を提供する工程;
(b)化合物に免疫特異的に結合する抗体と試料を接触させる工程;および
(c)化合物に結合した抗体の存在または量を決定し、それによって、試料中の化合物の存在または量を決定する工程。
【請求項15】
以下の工程を含む、試料中の請求項2または3記載の核酸分子の存在または量を決定するための方法:
(a)試料を提供する工程;
(b)核酸分子に結合するプローブと試料を接触させる工程;および
(c)核酸分子に結合したプローブの存在または量を決定し、それによって、試料中の核酸分子の存在または量を決定する工程。
【請求項16】
以下の工程を含む、請求項1記載の化合物に結合する化合物を同定する方法:
(a)化合物を請求項1記載の化合物と接触させる工程;および
(b)化合物が請求項1の化合物に結合するか否かを決定する工程。
【請求項17】
被験体における組織分化因子関連障害または疾患を治療または予防するために十分な量の請求項1記載の少なくとも1種の化合物を、そのような治療または予防が所望される被験体に投与する工程を含む、組織分化因子関連障害または疾患を治療または予防する方法。
【請求項18】
組織分化因子関連障害が、組織変性疾患および組織再生からなる群より選択される、請求項17記載の方法。
【請求項19】
組織変性疾患が、腎臓病、外傷性脳または脊髄損傷、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、関節炎、気腫、骨粗鬆症、心筋症、肝硬変、変性神経疾患、ホールト-オーラム疾患、眼疾患、糖尿病性腎症、変性骨疾患、肝疾患、歯周病、糖尿病性腎症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、循環器病、炎症性疾患、免疫疾患、骨疾患、生殖器疾患、造血性疾患、電離放射線による細胞損傷、低酸素による細胞損傷および癌からなる群より選択される、請求項18記載の方法。
【請求項20】
組織再生が、筋肉、樹状組織、神経組織、腎臓組織、脳組織、骨組織、皮膚組織、肺組織、筋肉組織、卵巣組織、精巣組織、心臓組織、脾臓組織、軟骨組織、神経組織、歯周組織、象牙質組織、肝臓組織、血管組織、結合組織、リンパ組織、造血組織、および腎組織からなる群より選択される、請求項18記載の方法。
【請求項21】
被験体がヒトである、請求項17記載の方法。
【請求項22】
被験体における組織分化因子関連障害を治療または予防するために十分な量で請求項5記載の核酸を、そのような治療または予防が所望される被験体に投与する工程を含む、組織分化因子関連障害または疾患を治療または予防する方法。
【請求項23】
被験体がヒトである、請求項22記載の方法。
【請求項24】
1つまたは複数の容器中に、請求項7記載の薬学的組成物およびその内容物を使用するための説明書を含むキット。
【請求項25】
1つまたは複数の容器中に、請求項11記載の薬学的組成物およびその内容物を使用するための説明書を含むキット。
【請求項26】
1つまたは複数の容器中に、請求項12記載の薬学的組成物およびその内容物を使用するための説明書を含むキット。
【請求項27】
以下の工程を含む、第1の哺乳動物中の組織分化因子受容体のレベルの変化に関連する疾患の存在またはその疾患に対する素因を決定するための方法:
(a)第1の哺乳動物被験体から試験試料を供給する工程;
(b)請求項1記載の化合物と、第1の哺乳動物被験体からの試験試料を接触させる工程;および
(c)化合物/組織分化因子受容体複合体のレベルを検出する工程;
(d)第1の哺乳動物被験体からの試料中の組織分化因子受容体の発現のレベルを定量する工程;
(e)疾患を有さないか、または疾患に対する素因を有さないことが知られている第2の哺乳動物被験体からの対照試料中に存在する組織分化因子受容体の量に対して、工程(a)の試料中の組織分化因子受容体の量を比較し、ここで、対照試料と比較した第1の被験体における組織分化因子受容体の発現レベルの変化が、疾患の存在または疾患に対する素因を示す、工程。
【請求項28】
病的状態を軽減するために十分である量で化合物を哺乳動物に投与する工程を含み、化合物がSEQ ID NO:1〜314からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む化合物に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有する化合物である、哺乳動物中で病的状態を治療する方法。
【請求項29】
病的状態を軽減するために十分な量で、請求項8記載の抗体を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における病的状態を治療する方法。
【請求項30】
SEQ ID NO:1〜314、またはそのフラグメント、改変体、または相同体からなる群より選択される化合物の発現または活性を調節する少なくとも1種の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における組織分化因子関連障害を治療する方法。
【請求項31】
組織分化因子関連障害が、腎臓病、外傷性脳損傷、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、関節炎、気腫、骨粗鬆症、心筋症、肝硬変、変性神経疾患、ホールト-オーラム疾患、眼疾患、糖尿病性腎症、変性骨疾患、変形性関節症、関節リウマチ、肝疾患、歯周病、糖尿病性腎症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、循環器病、炎症性疾患、免疫疾患、骨疾患、生殖器疾患、造血性疾患、電離放射線による細胞損傷、低酸素による細胞損傷および癌からなる群より選択される、請求項30記載の方法。
【請求項32】
SEQ ID NO:1〜314からなる群より選択される、組織分化因子関連障害または疾患を治療する際における使用のための化合物。
【請求項33】
化合物がSEQ ID NO:1〜314からなる群より選択される、組織分化因子関連障害の治療のための薬剤の製造のための化合物の使用。
【請求項34】
以下の工程を含む、請求項1記載のTDFRP化合物に結合する化合物を同定する方法:
a)候補化合物を提供する工程;
b)候補化合物とTDFRP化合物との間で複合体が形成される条件下で請求項1のTDFRP化合物と候補化合物を接触させる工程;
c)複合体の共結晶が形成する条件下で複合体をインキュベートする工程;
d)x線散乱によって複合体の構造的原子配位を決定する工程;および
e)複合体の構造をモデリングしてTDFRP化合物への候補化合物の結合を決定する工程。
【請求項35】
請求項34記載の方法によって調製される、化合物および試験化合物の結晶調製物。
【請求項36】
以下の工程を含む、請求項1記載のTDFRP化合物に結合する化合物を同定する方法:
a)候補化合物を提供する工程;
b)候補化合物とTDFRP化合物との間で複合体が形成される条件下で請求項1のTDFRP化合物と候補化合物を接触させる工程;
c)核磁気共鳴吸収分析または質量分析の方法によって複合体の結合または構造を決定する工程;および任意に
d)複合体の構造をモデリングする工程。
【請求項37】
非ヒト哺乳動物細胞中にゲノムに組み込まれ、調節領域である第1のセグメント、およびSEQ ID NO:1〜208からなる群より選択される化合物をコードするポリヌクレオチド配列である第2のセグメントを有する核酸化合物を含み、第1のセグメントが第2のセグメントに作動可能に連結されている、トランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項38】
トランスジェニックマウスである、請求項37記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項39】
第1のセグメントが、細胞または組織特異的調節に供される調節可能な発現エレメントである、請求項37記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項40】
請求項37記載の非ヒトトランスジェニック哺乳動物から誘導されるかまたは培養される、組織または細胞。
【請求項41】
被験体における組織分化因子関連障害または疾患を治療または予防するために十分な量の1種または複数の治療剤と組み合わせて、請求項1記載の少なくとも1種の化合物を、そのような治療または予防が所望される被験体に投与する工程を含む、組織分化因子関連障害または疾患を治療または予防する方法。
【請求項42】
少なくとも1種の請求項1記載の化合物と組み合わせて使用される治療剤が、TDF受容体についての低分子模倣体、TDFアゴニスト、TDFアンタゴニスト、骨形成タンパク質、ACE阻害剤、抗新生物剤、抗生物質、ワクチン、免疫抑制剤、抗高血圧剤およびヘッジホッグシグナル伝達経路のメディエーターからなる群より選択される、請求項41記載の方法。
【請求項43】
化合物が以下のポリペプチドからなる群より選択される、請求項41記載の方法:


【請求項44】
請求項1記載の化合物の2種またはそれ以上から構成される複数ドメインTDFRP。
【請求項45】
ドメインがリンカーによって接続される、請求項44記載の複数ドメインTDFRP。
【請求項46】
被験体における組織分化因子関連障害または疾患を治療または予防するために十分である量で請求項44記載の複数ドメインTDFRPを、このような治療または予防が所望される被験体に投与する工程を含む、組織分化因子関連障害または疾患を治療または予防する方法。
【請求項47】
被験体における組織分化因子関連障害または疾患を治療または予防するために十分である量で、1種または複数の治療剤と組み合わせた請求項44記載の複数ドメインTDFRPをこのような治療または予防が所望される被験体に投与する工程を含む、組織分化因子関連障害または疾患を治療または予防する方法。
【請求項48】
哺乳動物に移植された場合に哺乳動物における障害を治療または予防する、SEQ ID NO:1〜314およびその改変体、類似体、相同体、またはフラグメントからなる群より選択されるアミノ酸配列から構成されるコーティングを有する移植可能な医療用デバイスを含むデバイス。
【請求項49】
コーティングが以下のポリペプチドからなる群より選択される化合物である、請求項48記載のデバイス:


【請求項50】
哺乳動物に移植された場合に哺乳動物における障害を治療または予防する、SEQ ID NO:315〜556のポリヌクレオチド、およびその改変体、類似体、相同体、またはフラグメントからなる群より選択されるヌクレオチド配列から構成されるコーティングを有する移植可能な医療用デバイスを含むデバイス。
【請求項51】
以下の工程を含み、哺乳動物への移植のために適切であるデバイスを作製する方法:
a.移植可能な医療用デバイスを入手する工程;および
b.SEQ ID NO:1〜425、またはSEQ ID NO:315〜556のポリヌクレオチド、およびその改変体、類似体、相同体、またはフラグメントからなる群より選択されるアミノ酸配列から構成されるコーティングで医療用デバイスをコートする工程。
【請求項52】
以下の工程を含む、哺乳動物の障害を治療または予防するデバイスを使用する方法:
a.障害を有する哺乳動物を同定する工程;
b.SEQ ID NO:1〜314、またはSEQ ID NO:315〜556のポリヌクレオチド、およびその改変体、類似体、相同体、またはフラグメントからなる群より選択されるアミノ酸配列から構成されるコーティングをさらに有する移植可能な医療用デバイスを入手する工程;ならびに
c.哺乳動物にデバイスを移植する工程。
【請求項53】
CX2X3X4X5X6X7X8X9X10CX12X13X14X15X16(SEQ ID NO:289)のアミノ酸のコア配列を含み、ここでX2がTyrまたはPheであり、X3がPheまたはTyrであり;X4がAspまたはAsnであり;X5がAspまたはAsnであり;X6がSerまたはThrであり;X7がSerまたはThrであり;X8がAsn、Gln、SerまたはThrであり;X9がVal、Ile、Leu、またはAlaであり;X10がIle、Leu、Ala、またはGlyであり;X12がLysまたはArgであり;X13がLysまたはArgであり;X14がTyrまたはPheであり;X15がArgまたはLysであり;およびX16がSer、Thr、Asn、Glnであるかまたは存在しない、PDFRP。
【請求項54】
CX2X3DDSX7X8X9X10CKX13X14RX16(SEQ ID NO:290)のアミノ酸のコア配列を含み、ここでX2がTyrまたはPheであり、X3がPheまたはTyrであり;X7がSerまたはThrであり;X8がAsn、Gln、SerまたはThrであり;X9がVal、Ile、Leu、またはAlaであり;X10がIle、Leu、Ala、またはGlyであり;X13がLysまたはArgであり;X14がTyrまたはPheであり;およびX16がSer、Thr、Asn、Glnであるかまたは存在しない、PDFRP。
【請求項55】
CX2X3NDSX7X8X9X10CKX13X14RX16(SEQ ID NO:291)のアミノ酸のコア配列を含み、ここでX2がTyrまたはPheであり、X3がPheまたはTyrであり;X7がSerまたはThrであり;X8がAsn、Gln、SerまたはThrであり;X9がVal、Ile、Leu、またはAlaであり;X10がIle、Leu、Ala、またはGlyであり;X13がLysまたはArgであり;X14がTyrまたはPheであり;およびX16がSer、Thr、Asn、Glnであるかまたは存在しない、PDFRP。
【請求項56】
CX2X3DNSX7X8X9X10CKX13X14RX16(SEQ ID NO:292)のアミノ酸のコア配列を含み、ここでX2がTyrまたはPheであり、X3がPheまたはTyrであり;X7がSerまたはThrであり;X8がAsn、Gln、SerまたはThrであり;X9がVal、Ile、Leu、またはAlaであり;X10がIle、Leu、Ala、またはGlyであり;X13がLysまたはArgであり;X14がTyrまたはPheであり;およびX16がSer、Thr、Asn、Glnであるかまたは存在しない、PDFRP。
【請求項57】
CX2X3NNSX7X8X9X10CKX13X14RX16(SEQ ID NO:293)のアミノ酸のコア配列を含み、ここでX2がTyrまたはPheであり、X3がPheまたはTyrであり;X7がSerまたはThrであり;X8がAsn、Gln、SerまたはThrであり;X9がVal、Ile、Leu、またはAlaであり;X10がIle、Leu、Ala、またはGlyであり;X13がLysまたはArgであり;X14がTyrまたはPheであり;およびX16がSer、Thr、Asn、Glnであるかまたは存在しない、PDFRP。
【請求項58】
CYX3DDSX7X8X9X10CKX13YRX16(SEQ ID NO:294)のアミノ酸のコア配列を含み、ここでX3がPheまたはTyrであり;X7がSerまたはThrであり;X8がAsn、Gln、SerまたはThrであり;X9がVal、Ile、Leu、またはAlaであり;X10がIle、Leu、Ala、またはGlyであり;X13がLysまたはArgであり;およびX16がSer、Thr、Asn、Glnであるかまたは存在しない、PDFRP。
【請求項59】
CYX3NDSX7X8X9X10CKX13YRX16(SEQ ID NO:295)のアミノ酸のコア配列を含み、ここでX3がPheまたはTyrであり;X7がSerまたはThrであり;X8がAsn、Gln、SerまたはThrであり;X9がVal、Ile、Leu、またはAlaであり;X10がIle、Leu、Ala、またはGlyであり;X13がLysまたはArgであり;およびX16がSer、Thr、Asn、Glnであるかまたは存在しない、PDFRP。
【請求項60】
CYX3DNSX7X8X9X10CKX13YRX16(SEQ ID NO:296)のアミノ酸のコア配列を含み、ここでX3がPheまたはTyrであり;X7がSerまたはThrであり;X8がAsn、Gln、SerまたはThrであり;X9がVal、Ile、Leu、またはAlaであり;X10がIle、Leu、Ala、またはGlyであり;X13がLysまたはArgであり;およびX16がSer、Thr、Asn、Glnであるかまたは存在しない、PDFRP。
【請求項61】
CYX3NNSX7X8X9X10CKX13YRX16(SEQ ID NO:297)のアミノ酸のコア配列を含み、ここでX3がPheまたはTyrであり;X7がSerまたはThrであり;X8がAsn、Gln、SerまたはThrであり;X9がVal、Ile、Leu、またはAlaであり;X10がIle、Leu、Ala、またはGlyであり;X13がLysまたはArgであり;およびX16がSer、Thr、Asn、Glnであるかまたは存在しない、PDFRP。
【請求項62】
CX2X3DDSSX8X9X10CKX13X14RX16(SEQ ID NO:298)のアミノ酸のコア配列を含み、ここでX2がTyrまたはPheであり;X3がPheまたはTyrであり;X8がAsn、Gln、SerまたはThrであり;X9がVal、Ile、Leu、またはAlaであり;X10がIle、Leu、Ala、またはGlyであり;X13がLysまたはArgであり;X14がTyrまたはPheであり;およびX16がSer、Thr、Asn、Glnであるかまたは存在しない、PDFRP。
【請求項63】
CX2X3NDSSX8X9X10CKX13X14RX16(SEQ ID NO:299)のアミノ酸のコア配列を含み、ここでX2がTyrまたはPheであり;X3がPheまたはTyrであり;X8がAsn、Gln、SerまたはThrであり;X9がVal、Ile、Leu、またはAlaであり;X10がIle、Leu、Ala、またはGlyであり;X13がLysまたはArgであり;X14がTyrまたはPheであり;およびX16がSer、Thr、Asn、Glnであるかまたは存在しない、PDFRP。
【請求項64】
CX2X3DNSSX8X9X10CKX13X14RX16(SEQ ID NO:300)のアミノ酸のコア配列を含み、ここでX2がTyrまたはPheであり;X3がPheまたはTyrであり;X8がAsn、Gln、SerまたはThrであり;X9がVal、Ile、Leu、またはAlaであり;X10がIle、Leu、Ala、またはGlyであり;X13がLysまたはArgであり;X14がTyrまたはPheであり;およびX16がSer、Thr、Asn、Glnであるかまたは存在しない、PDFRP。
【請求項65】
CX2X3NNSSX8X9X10CKX13X14RX16(SEQ ID NO:301)のアミノ酸のコア配列を含み、ここでX2がTyrまたはPheであり;X3がPheまたはTyrであり;X8がAsn、Gln、SerまたはThrであり;X9がVal、Ile、Leu、またはAlaであり;X10がIle、Leu、Ala、またはGlyであり;X13がLysまたはArgであり;X14がTyrまたはPheであり;およびX16がSer、Thr、Asn、Glnであるかまたは存在しない、PDFRP。
【請求項66】
CYX3DDSSX8X9X10CKX13YRX16(SEQ ID NO:302)のアミノ酸のコア配列を含み、ここでX3がPheまたはTyrであり;X8がAsn、Gln、SerまたはThrであり;X9がVal、Ile、Leu、またはAlaであり;X10がIle、Leu、Ala、またはGlyであり;X13がLysまたはArgであり;およびX16がSer、Thr、Asn、Glnであるかまたは存在しない、PDFRP。
【請求項67】
CYX3NDSSX8X9X10CKX13YRX16(SEQ ID NO:303)のアミノ酸のコア配列を含み、ここでX3がPheまたはTyrであり;X8がAsn、Gln、SerまたはThrであり;X9がVal、Ile、Leu、またはAlaであり;X10がIle、Leu、Ala、またはGlyであり;X13がLysまたはArgであり;およびX16がSer、Thr、Asn、Glnであるかまたは存在しない、PDFRP。
【請求項68】
CYX3DNSSX8X9X10CKX13YRX16(SEQ ID NO:304)のアミノ酸のコア配列を含み、ここでX3がPheまたはTyrであり;X8がAsn、Gln、SerまたはThrであり;X9がVal、Ile、Leu、またはAlaであり;X10がIle、Leu、Ala、またはGlyであり;X13がLysまたはArgであり;およびX16がSer、Thr、Asn、Glnであるかまたは存在しない、PDFRP。
【請求項69】
CYX3NNSSX8X9X10CKX13YRX16(SEQ ID NO:305)のアミノ酸のコア配列を含み、ここでX3がPheまたはTyrであり;X8がAsn、Gln、SerまたはThrであり;X9がVal、Ile、Leu、またはAlaであり;X10がIle、Leu、Ala、またはGlyであり;X13がLysまたはArgであり;およびX16がSer、Thr、Asn、Glnであるかまたは存在しない、PDFRP。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7A】
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【図7B】
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【図7C】
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【図8A】
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【図8B】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17A】
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【図17B】
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【図18】
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【図19】
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【図20】
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【図21】
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【図22】
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【図23】
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【公開番号】特開2013−34477(P2013−34477A)
【公開日】平成25年2月21日(2013.2.21)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−193673(P2012−193673)
【出願日】平成24年9月4日(2012.9.4)
【分割の表示】特願2011−156396(P2011−156396)の分割
【原出願日】平成17年6月17日(2005.6.17)
【出願人】(506418688)スラソス セラピューティックス インコーポレーテッド (5)
【Fターム(参考)】