説明

TIM−1、TIM−2、およびTIM−4の機能を調節することによって免疫応答を調節する方法

【課題】TIM(T cell immunoglobulin domain and mucibn domain)ファミリーの、tim−1、tim−2もしくはtim−4の機能調節による、免疫応答の調節方法を提供する。
【解決手段】活性を調節する因子、またはtim−1とtim−4との間もしくはtim−2とtim−2リガンドとの間の物理的相互作用を調節する因子を被験体に投与することにより、自己免疫障害等のTh1、Th2媒介性障害を調節する方法。また、tim−1とtim−4との間の物理的相互作用を調節する因子を同定するための方法。さらに、新規可溶性tim−4ポリペプチドおよびこれをコードする核酸。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
Th1媒介性障害を処置する必要のある被験体においてTh1媒介性障害を処置または
予防する方法であって、該方法は、該被験体におけるtim−1、tim−2またはti
m−4の発現または活性を低減する因子の治療有効量を該被験体に投与する工程を包含す
る、方法。
【請求項2】
前記Th1媒介性障害が自己免疫疾患である、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、1型糖尿病、橋本甲状腺炎、クローン病、関節リ
ウマチ、全身性エリテマトーデス、胃炎、自己免疫肝炎、溶血性貧血、自己免疫性血友病
、自己免疫性リンパ増殖性症候群(ALPS)、自己免疫性ブドウ膜網膜炎(autoi
mmune uveoretinitis)、糸球体腎炎、ギヤン−バレー症候群、乾癬
および重症筋無力症からなる群より選択される、請求項2に記載の方法。
【請求項4】
前記Th1媒介性障害が、対移植片性宿主病(host versus graft
disease;HVGD)である、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
前記Th1媒介性障害が、対宿主性移植片病(GVHD)である、請求項1に記載の方
法。
【請求項6】
前記被験体が、器官移植レシピエントである、請求項4に記載の方法。
【請求項7】
前記被験体が、同種異系細胞のレシピエントである、請求項4に記載の方法。
【請求項8】
前記因子が、tim−1ポリヌクレオチド、tim−2ポリヌクレオチドまたはtim
−4ポリヌクレオチドに特異的なRNAiアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求
項1に記載の方法。
【請求項9】
前記因子が、tim−1のtim−4に対する結合を低減する、請求項1に記載の方法

【請求項10】
前記因子が、tim−1のtim−4に対する結合を競合的に阻害する、請求項9に記
載の方法。
【請求項11】
前記因子が、
(i)tim−1もしくはtim−4に特異的に結合し得る、抗体;または
(ii)tim−1もしくはtim−4に特異的に結合し得る、そのフラグメント
を含む、請求項9に記載の方法。
【請求項12】
前記因子が、
(i)tim−1もしくはtim−4に特異的に結合し得る、抗体;または
(ii)tim−1もしくはtim−4に特異的に結合し得る、そのフラグメント
のいずれも含まない、請求項9に記載の方法。
【請求項13】
前記因子が、
(i)配列番号3のアミノ酸31〜133;
(ii)配列番号4のアミノ酸31〜134;
(iii)配列番号3のアミノ酸31〜133と少なくとも90%同一であるアミノ酸
配列;
(iv)配列番号4のアミノ酸31〜134と少なくとも90%同一であるアミノ酸配
列;または
(v)配列番号3、配列番号4、配列番号9、配列番号10、配列番号11および配列
番号12からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むtim−4ポリペプチドと少なく
とも90%同一であるアミノ酸配列
を含むポリペプチドを含む、請求項9に記載の方法。
【請求項14】
前記因子が、
(a)ヒト血清アルブミン;または
(b)免疫グロブリンのFcドメイン
をさらに含む、請求項13に記載の方法。
【請求項15】
前記因子が、
(i)配列番号1のアミノ酸21〜126;
(ii)配列番号2のアミノ酸21〜129;
(iii)配列番号1のアミノ酸21〜126と少なくとも90%同一であるアミノ酸
配列;または
(iv)配列番号2のアミノ酸21〜129と少なくとも90%同一であるアミノ酸配

を含むポリペプチドを含む、請求項9に記載の方法。
【請求項16】
前記因子が、tim−2のセマホリン4A(semaphorin4A)に対する結合
を競合的に阻害する、請求項1に記載の方法。
【請求項17】
前記因子が、
(i)配列番号13のアミノ酸25〜127;または
(iii)配列番号13のアミノ酸25〜127と少なくとも90%同一であるアミノ
酸配列
を含むポリペプチドを含む、請求項16に記載の方法。
【請求項18】
前記因子が、
(a)ヒト血清アルブミン;または
(b)免疫グロブリンのFcドメイン
をさらに含む、請求項17に記載の方法。
【請求項19】
Th2媒介性障害を処置する必要のある被験体においてTh2媒介性障害を処置または
予防する方法であって、該方法は、該被験体におけるtim−1、tim−2またはti
m−4の発現または活性を増加させる因子の治療有効量を該被験体に投与する工程を包含
する、方法。
【請求項20】
前記Th2媒介性障害が、アトピー性障害である、請求項19に記載の方法。
【請求項21】
前記Th2媒介性障害が、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、胃腸のアレルギー、
食物アレルギー、好中球増加症、結膜炎または糸球体腎炎である、請求項19に記載の方
法。
【請求項22】
前記因子が、
(i)配列番号3のアミノ酸31〜133;
(ii)配列番号4のアミノ酸31〜134;
(iii)配列番号3のアミノ酸31〜133と少なくとも90%同一であるアミノ酸
配列;
(iv)配列番号4のアミノ酸31〜134と少なくとも90%同一であるアミノ酸配
列;または
(v)配列番号3、配列番号4、配列番号9、配列番号10、配列番号11および配列
番号12からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むtim−4ポリペプチドと少なく
とも90%同一であるアミノ酸配列
を含むポリペプチドを含む、請求項19に記載の方法。
【請求項23】
前記因子が、
(a)ヒト血清アルブミン;または
(b)免疫グロブリンのFcドメイン
をさらに含む、請求項22に記載の方法。
【請求項24】
前記因子が、tim−1の細胞内ドメインのリン酸化を増加させる、請求項19に記載
の方法。
【請求項25】
Th1免疫応答を促進する必要のある被験体においてTh1免疫応答を促進する方法で
あって、該方法は、tim−1、tim−2またはtim−4の活性を上昇させる因子の
治療有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項26】
前記被験体が過形成性状態に罹患している、請求項25に記載の方法。
【請求項27】
前記過形成性状態が、腎臓ガン、カポージ肉腫、慢性白血病、前立腺ガン、乳ガン、肉
腫、膵臓ガン、白血病、卵巣癌腫、直腸ガン、咽喉ガン、黒色腫、結腸ガン、膀胱ガン、
リンパ腫、肥満細胞腫、肺ガン、乳腺腺癌(mammary adenocarcino
ma)、咽頭扁平上皮ガン、精巣ガン、胃腸ガン、もしくは胃ガン、またはそれらの組合
せである、請求項26に記載の方法。
【請求項28】
被験体における移植寛容を増加させるための方法であって、tim−1、tim−2ま
たはtim−4の活性を低減する因子の治療有効量を該被験体に投与し、それにより被験
体における移植寛容を増加させる工程を包含する、方法。
【請求項29】
前記因子が、
(i)配列番号3のアミノ酸31〜133;
(ii)配列番号4のアミノ酸31〜134;
(iii)配列番号3のアミノ酸31〜133と少なくとも90%同一である、アミノ
酸配列;
(iv)配列番号4のアミノ酸31〜134と少なくとも90%同一であるアミノ酸配
列;または
(v)配列番号3、配列番号4、配列番号9、配列番号10、配列番号11および配列
番号12からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むtim−4ポリペプチドと少なく
とも90%同一であるアミノ酸配列
を含むポリペプチドを含む、請求項28に記載の方法。
【請求項30】
前記因子が、
(a)ヒト血清アルブミン;または
(b)免疫グロブリンのFcドメイン
をさらに含む、請求項21に記載の方法。
【請求項31】
tim−1ポリペプチドとtim−4ポリペプチドとの間の結合を調節する因子を同定
する方法であって:
(a)該tim−1ポリペプチドと該tim−4ポリペプチドとを、試験因子の存在下
で接触させる工程;および
(b)該tim−1ポリペプチドと該tim−4ポリペプチドとの結合に対する該試験
因子の影響を決定する工程
を包含し、それにより、該tim−1ポリペプチドと該tim−4ポリペプチドとの間の
結合を調節する因子が同定される、方法。
【請求項32】
免疫応答を調節する因子を同定する方法であって、該方法は、
(a)tim−1ポリペプチドとtim−4ポリペプチドとを、試験因子の存在下で接
触させる工程;および
(b)該tim−1ポリペプチドと該tim−4ポリペプチドとの結合に対する該試験
因子の影響を決定する工程
を包含し、それにより、免疫応答を調節する因子が同定される、方法。
【請求項33】
工程(b)が、前記試験因子の存在下でのtim−1/tim−4複合体の形成を、適
切なコントロールと比較する工程を包含する、請求項31または請求項32に記載の方法

【請求項34】
前記適切なコントロールが、前記試験因子の非存在下での第一のポリペプチドと第二の
ポリペプチドとの間での複合体の形成を含む、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
前記因子が、tim−1とtim−4との間での結合を増加させる、請求項31または
請求項32に記載の方法。
【請求項36】
前記因子が、tim−1とtim−4との間での結合を減少させる、請求項31または
請求項32に記載の方法。
【請求項37】
前記因子が、低分子化合物、抗体またはポリペプチドである、請求項31または請求項
32に記載の方法。
【請求項38】
第一のポリペプチドもしくは第二のポリペプチドまたはその両方が、細胞において発現
される、請求項31または請求項32に記載の方法。
【請求項39】
前記複合体の形成を検出する工程が、レポーター遺伝子の発現を検出することを包含し
、ここで、該レポーター遺伝子の発現は、該複合体の形成に依存する、請求項38に記載
の方法。
【請求項40】
第一のポリペプチドもしくは第二のポリペプチドまたはその両方が、蛍光分子で標識さ
れる、請求項31または32に記載の方法。
【請求項41】
前記tim−4ポリペプチドが、
(i)配列番号3のアミノ酸31〜133;
(ii)配列番号4のアミノ酸31〜134;
(iii)配列番号3のアミノ酸31〜133と少なくとも90%同一であるアミノ酸
配列;
(iv)配列番号4のアミノ酸31〜134と少なくとも90%同一であるアミノ酸配
列;または
(v)配列番号3、配列番号4、配列番号9、配列番号10、配列番号11および配列
番号12からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むtim−4ポリペプチドと少なく
とも90%同一であるアミノ酸配列
を含む、請求項31または請求項32に記載の方法。
【請求項42】
前記tim−1ポリペプチドが、
(i)配列番号1のアミノ酸21〜126;
(ii)配列番号2のアミノ酸21〜129;
(iii)配列番号1のアミノ酸21〜126と少なくとも90%同一であるアミノ酸
配列;または
(iv)配列番号2のアミノ酸21〜129と少なくとも90%同一であるアミノ酸配
列;
を含む、請求項31または請求項32に記載の方法。
【請求項43】
tim−4のtim−1に対する結合に寄与する、tim−4中のアミノ酸残基を同定
する方法であって、該方法は、
(a)(i)tim−4 IgVドメインを含むポリペプチドであって、ここで該ti
m−4 IgVドメインが、配列番号4の残基31〜134に示すtim−4 IgVド
メインに対して1と10との間のアミノ酸残基置換を有する、ポリペプチドと
(ii)tim−4に結合し得る、tim−1ポリペプチドと
を接触させる工程
(b)該ポリペプチドと該tim−1ポリペプチドとの間の複合体の形成を検出する工
程;および
(c)該複合体の形成を適切なコントロールに対して比較する工程
を包含し、ここで、該複合体の形成の程度が、該適切なコントロールと異なるならば、ア
ミノ酸は、tim−1への結合に寄与すると同定される、方法。
【請求項44】
前記適切なコントロールが、
(i)前記tim−1ポリペプチドと、
(ii)配列番号3のアミノ酸31〜133または配列番号4のアミノ酸31〜134
を含む、コントロールポリペプチドと
の間での複合体の形成を含む、請求項43に記載の方法。
【請求項45】
前記tim−1ポリペプチドが、
(i)配列番号1のアミノ酸21〜126;
(ii)配列番号2のアミノ酸21〜129;
(iii)配列番号1のアミノ酸21〜126と少なくとも90%同一であるアミノ酸
配列;または
(iv)配列番号2のアミノ酸21〜129と少なくとも90%同一であるアミノ酸配

を含む、請求項43に記載の方法。
【請求項46】
試験ポリペプチドがtim−1ポリペプチドに結合するか否かを決定する方法であって
、該試験ポリペプチドが、配列番号3のアミノ酸31〜133に少なくとも90%同一で
あるアミノ酸配列を含み、該方法が、
(a)該試験ポリペプチドをtim−1ポリペプチドと接触させる工程;および
(b)該試験ポリペプチドと該tim−1ポリペプチドとの間での複合体の形成を検出
する工程
を包含し、ここで、複合体が形成されるならば、該試験ポリペプチドは、該tim−1ポ
リペプチドに結合すると決定される、方法。
【請求項47】
前記tim−1ポリペプチドが、
(i)配列番号1のアミノ酸21〜126;
(ii)配列番号2のアミノ酸21〜129;
(iii)配列番号1のアミノ酸21〜126と少なくとも90%同一であるアミノ酸
配列;または
(iv)配列番号2のアミノ酸21〜129と少なくとも90%同一であるアミノ酸配

を含む、請求項46に記載の方法。
【請求項48】
試験ポリペプチドがtim−4ポリペプチドに結合するか否かを決定する方法であって
、該試験ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸21〜126に少なくとも90%同一で
あるアミノ酸配列を含み、該方法が、
(a)該試験ポリペプチドをtim−4ポリペプチドと接触させる工程;および
(b)該試験ポリペプチドと該tim−4ポリペプチドとの間での複合体の形成を検出
する工程
を包含し、ここで、複合体が検出されるならば、該試験ポリペプチドは、該tim−4ポ
リペプチドに結合すると決定される、方法。
【請求項49】
前記tim−4ポリペプチドが、
(i)配列番号3のアミノ酸31〜133;
(ii)配列番号4のアミノ酸31〜134;
(iii)配列番号3のアミノ酸31〜133と少なくとも90%同一であるアミノ酸
配列;
(iv)配列番号4のアミノ酸31〜134と少なくとも90%同一であるアミノ酸配
列;または
(v)配列番号3、配列番号4、配列番号9、配列番号10、配列番号11および配列
番号12からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むtim−4ポリペプチドと少なく
とも90%同一であるアミノ酸配列
を含む、請求項48に記載の方法。
【請求項50】
被験体におけるアトピー性疾患を予防する方法であって、該方法は、治療有効量のポリ
ペプチドを該被験体に投与する工程を包含し、該ポリペプチドは、
(i)配列番号3のアミノ酸31〜133;
(ii)配列番号4のアミノ酸31〜134;
(iii)配列番号3のアミノ酸31〜133と少なくとも90%同一であるアミノ酸
配列;
(iv)配列番号4のアミノ酸31〜134と少なくとも90%同一であるアミノ酸配
列;または
(v)配列番号3、配列番号4、配列番号9、配列番号10、配列番号11および配列
番号12からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むtim−4ポリペプチドと少なく
とも90%同一であるアミノ酸配列
を含む、方法。
【請求項51】
A型肝炎感染を処置または予防する必要のある被験体におけるA型肝感染を処置または
予防する方法であって、該方法は、治療有効量のポリペプチドを該被験体に投与する工程
を包含し、該ポリペプチドは、
(i)配列番号3のアミノ酸31〜133;
(ii)配列番号4のアミノ酸31〜134;
(iii)配列番号3のアミノ酸31〜133と少なくとも90%同一であるアミノ酸
配列;
(iv)配列番号4のアミノ酸31〜134と少なくとも90%同一であるアミノ酸配
列;または
(v)配列番号3、配列番号4、配列番号9、配列番号10、配列番号11および配列
番号12からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むtim−4ポリペプチドと少なく
とも90%同一であるアミノ酸配列
を含む、方法。
【請求項52】
前記被験体が、A型肝炎に罹患していない、請求項51に記載の方法。
【請求項53】
前記被験体が、A型肝炎ウイルスに感染していない、請求項51に記載の方法。
【請求項54】
前記被験体が、抗A型肝炎抗体についてセロネガティブである、請求項51に記載の方
法。
【請求項55】
前記被験体が小児である、請求項51に記載の方法。
【請求項56】
前記アトピー性疾患が、喘息、鼻炎、湿疹および枯草熱からなる群より選択される、請
求項51に記載の方法。
【請求項57】
tim−4 IgVドメイン、tim−4細胞内ドメイン、および短縮型tim−4ム
チンドメインを含む単離されたポリペプチドであって、該ポリペプチドは、tim−4膜
貫通ドメインを含まない、ポリペプチド。
【請求項58】
前記ポリペプチドが、ヒトポリペプチドまたはマウスポリペプチドである、請求項57
に記載のポリペプチド。
【請求項59】
前記tim−4 IgVドメインが、配列番号3のアミノ酸31〜133を含む、請求
項57に記載のポリペプチド。
【請求項60】
前記tim−4 IgVドメインが、配列番号4のアミノ酸31〜134を含む、請求
項57に記載のポリペプチド。
【請求項61】
配列番号9に示すアミノ酸配列を含む、請求項57に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項62】
配列番号11に示すアミノ酸配列を含む、請求項57に記載の単離されたポリペプチド

【請求項63】
免疫グロブリンのFcドメインまたはアルブミンポリペプチドをさらに含む、請求項5
7に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項64】
組成物であって、請求項57に記載の単離されたポリペプチドおよび薬学的に受容可能
なキャリアを含む、組成物。
【請求項65】
請求項57に記載のポリペプチドをコードする、単離された核酸。
【請求項66】
tim−4 IgVドメインおよび短縮型tim−4ムチンドメインを含む単離された
ポリペプチドであって、該ポリペプチドは、tim−4膜貫通ドメインもtim−4細胞
内ドメインも含まない、ポリペプチド。
【請求項67】
配列番号10に示すアミノ酸配列を含む、請求項66に記載の単離されたポリペプチド

【請求項68】
免疫グロブリンのFcドメインまたはアルブミンポリペプチドをさらに含む、請求項6
6に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項69】
組成物であって、請求項66に記載の単離されたポリペプチドおよび薬学的に受容可能
なキャリアを含む、組成物。
【請求項70】
請求項66に記載のポリペプチドをコードする、単離された核酸。
【請求項71】
T細胞増幅の増強を必要とする被験体におけるT細胞増幅を増強する方法であって、該
方法は、T細胞増幅を増強するに十分な量のtim−4ポリペプチドを該被験体に投与す
る工程を包含する、方法。
【請求項72】
前記被験体が病原体に罹患している、請求項71に記載の方法。
【請求項73】
T細胞増幅の抑制を必要とする被験体においてT細胞増幅を抑制する方法であって、該
方法は、T細胞増幅を抑制するに十分な量のtim−4ポリペプチドを該被験体に投与す
る工程を包含する、方法。
【請求項74】
前記被験体がTh1媒介性障害またはTh2媒介性障害に罹患している、請求項73に
記載の方法。

【図1A】
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【図1B】
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【図2A】
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【図2B】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12A】
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【図12B】
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【図12C】
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【図12D】
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【図12E】
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【図13】
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【図14A】
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【図14B】
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【図15A】
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【図15B】
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【図15C】
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【図15D】
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【図16】
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【図17A】
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【図17B】
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【図18A】
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【図18B】
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【図18C】
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【図19A】
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【図19B】
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【図20】
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【公開番号】特開2012−70749(P2012−70749A)
【公開日】平成24年4月12日(2012.4.12)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2011−255899(P2011−255899)
【出願日】平成23年11月24日(2011.11.24)
【分割の表示】特願2007−503106(P2007−503106)の分割
【原出願日】平成17年3月14日(2005.3.14)
【出願人】(504412945)ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル, インコーポレイテッド (54)
【出願人】(305049506)ベス イスラエル デアコネス メディカル センター (8)
【復代理人】
【識別番号】110000774
【氏名又は名称】特許業務法人 もえぎ特許事務所
【Fターム(参考)】