ＴＩＭ−３ポリペプチド
本発明は、ｔｉｍ−３ ＩｇＶドメインおよびｔｉｍ−３細胞内ドメインを含み、ｔｉｍ−３ムチンドメインまたはｔｉｍ−３膜貫通ドメインを含まない単離ポリペプチドおよびポリペプチドをコードする核酸に関する。さらに、本発明は、治療有効量のｔｉｍ−３活性を調整する薬剤を被験体に投与する工程を含む、被験体の免疫応答を調整する方法に関する。免疫応答には、免疫寛容、移植免疫寛容、Ｔｈ１応答、およびＴｈ２応答が含まれるが、これらに限定されない。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｔｉｍ−３ ＩｇＶドメインおよびｔｉｍ−３細胞内ドメインを含む単離ポリペプチドであって、該ポリペプチドが、ｔｉｍ−３ムチンドメインまたはｔｉｍ−３膜貫通ドメインを含まない、単離ポリペプチド。
【請求項２】
前記ポリペプチドが、ヒトポリペプチドである、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
前記ポリペプチドが、マウスポリペプチドである、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項４】
前記ｔｉｍ−３ ＩｇＶドメインが、配列番号１３のアミノ酸２２〜１３１を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項５】
前記ｔｉｍ−３ ＩｇＶドメインが、配列番号１４のアミノ酸２２〜１３２を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項６】
前記ｔｉｍ−３細胞内ドメインが、配列番号１３のアミノ酸２２６〜３０１を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項７】
前記ｔｉｍ−３細胞内ドメインが、配列番号１４のアミノ酸２１７〜２８１を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項８】
配列番号２に示されるアミノ鎖配列を含む、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項９】
配列番号６に示されるアミノ鎖配列を含む、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１０】
配列番号４に示されるアミノ鎖配列を含む、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１１】
前記ポリペプチドが、配列番号８に示されるアミノ酸配列をさらに含む、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１２】
免疫グロブリンのＦｃドメインをさらに含む、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１３】
請求項１に記載の単離ポリペプチドおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する、組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載のポリペプチドをコードする、単離核酸。
【請求項１５】
配列番号１に示される核酸配列を含む、請求項１４に記載の単離核酸。
【請求項１６】
配列番号３に示される核酸配列を含む、請求項１４に記載の単離核酸。
【請求項１７】
高ストリンジェンシー条件下で可溶性ｔｉｍ−３をコードする核酸にハイブリダイズするが、高ストリンジェンシー条件下で全長ｔｉｍ−３をコードする核酸にはハイブリダイズしない、単離核酸。
【請求項１８】
前記可溶性ｔｉｍ−３をコードする核酸が、配列番号１に示される核酸配列を含む、請求項１７に記載の単離核酸。
【請求項１９】
配列番号５に示される核酸配列を含む、請求項１８に記載の単離核酸。
【請求項２０】
前記全長ｔｉｍ−３をコードする核酸が、配列番号１１に示される核酸配列を含む、請求項１７に記載の単離核酸。
【請求項２１】
配列番号１５に示される核酸配列を含む、請求項１８に記載の単離核酸。
【請求項２２】
前記可溶性ｔｉｍ−３をコードする核酸が、配列番号３に示される核酸配列を含む、請求項１７に記載の単離核酸。
【請求項２３】
配列番号７に示される核酸配列を含む、請求項２２に記載の単離核酸。
【請求項２４】
前記全長ｔｉｍ−３をコードする核酸が、配列番号１２に示される核酸配列を含む、請求項１７に記載の単離核酸。
【請求項２５】
請求項１７に記載の単離核酸によってコードされる単離ポリペプチド。
【請求項２６】
（ｉ）ｔｉｍ−３のＩｇＶドメインを含むポリペプチド、および（ｉｉ）増殖性状態の処置またはＴｈ２媒介状態の処置のための被験体への組成物の投与についての説明書を包含する、薬学的パッケージ。
【請求項２７】
前記増殖性状態が、腎細胞癌、カポジ肉腫、慢性白血病、前立腺癌、乳癌、肉腫、膵臓癌、白血病、卵巣癌、直腸癌、咽頭癌、黒色腫、結腸癌、膀胱癌、リンパ腫、肥満細胞腫、肺癌、乳腺癌、咽頭扁平上皮細胞癌、精巣癌、ホジキンリンパ腫、消化管癌、または胃癌である、請求項２６に記載の薬学的パッケージ。
【請求項２８】
（ｉ）ガレクチン−９ポリペプチドを含むポリペプチド、および（ｉｉ）自己免疫障害を処置するために、被験体へ組成物を投与するための説明書を備える、薬学的パッケージ。
【請求項２９】
配列番号２に示されるアミノ酸配列を有するポリペプチドに結合するが、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を有するポリペプチドには結合しない、単離抗体またはそのフラグメント。
【請求項３０】
前記抗体が、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合する、請求項２９に記載の抗体。
【請求項３１】
前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項２９に記載の抗体。
【請求項３２】
請求項３１に記載のモノクローナル抗体を分泌する、ハイブリドーマ細胞株。
【請求項３３】
配列番号４に示されるアミノ酸配列を有するポリペプチドに結合するが、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を有するポリペプチドには結合しない、単離抗体またはそのフラグメント。
【請求項３４】
前記抗体が、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合する、請求項３３に記載の抗体。
【請求項３５】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項３３に記載の抗体。
【請求項３６】
請求項３５に記載のモノクローナル抗体を分泌する、ハイブリドーマ細胞株。
【請求項３７】
免疫応答の調節を必要とする被験体の免疫応答を調節する方法であって、該被験体に治療有効量のｔｉｍ−３活性を調節する因子を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３８】
免疫応答を調節する工程が、Ｔｈ１応答を増加させるかＴｈ２応答を減少させる工程を包含し、前記因子がｔｉｍ−３活性を減少させる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記被験体が増殖性状態を罹患している、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記増殖性状態が、腎細胞癌、カポジ肉腫、慢性白血病、前立腺癌、乳癌、肉腫、膵臓癌、白血病、卵巣癌、直腸癌、咽頭癌、黒色腫、結腸癌、膀胱癌、リンパ腫、肥満細胞腫、肺癌、乳腺癌、咽頭扁平上皮細胞癌、精巣癌、消化管癌、胃癌、ホジキンリンパ腫、またはこれらの組み合わせである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記被験体がＴｈ２媒介性障害を罹患している、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
Ｔｈ２媒介性障害が、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、消化管アレルギー、食物アレルギー、好酸球増加症、結膜炎、または糸球体腎炎である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記因子が、可溶性ｔｉｍ−３の発現を阻害する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
前記因子が、抗体またはそのフラグメントである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗体またはそのフラグメントが、ｔｉｍ−３に結合する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗体またはそのフラグメントが、ｔｉｍ−３の細胞外ドメインに結合する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記因子が、配列番号１３のアミノ酸３０〜１２８を含むポリペプチドに結合する抗体または抗体フラグメントである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記因子が、ｔｉｍ−３へのガレクチン−９の結合を減少させる、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記因子が、
（ｉ）配列番号１３のアミノ酸３０〜１２８；または
（ｉｉｉ）配列番号１３のアミノ酸３０〜１２８と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、
を含むポリペプチドを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項５０】
前記ポリペプチドが、ペグ化されている、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ポリペプチドが、
（ａ）ヒト血清アルブミン；または
（ｂ）免疫グロブリンのＦｃドメイン
を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記因子が、ｔｉｍ−３のＩｇＶドメイン、ｔｉｍ−３の細胞内ドメイン、および免疫グロブリンのＦｃドメインを含むポリペプチドを含むが、ｔｉｍ−３のムチンドメインまたはｔｉｍ−３の膜貫通ドメインを含むポリペプチドを含まない、請求項３８に記載の方法。
【請求項５３】
前記因子が、ｔｉｍ−３ポリペプチドまたはガレクチン−９ポリペプチドの発現レベルを減少させる、請求項３８に記載の方法。
【請求項５４】
前記因子が、二本鎖ＲＮＡアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記因子が、ガレクチン−９への全長ｔｉｍ−３の結合を阻害する、請求項３８に記載の方法。
【請求項５６】
前記因子が、（ｉ）配列番号１３のアミノ酸３０〜１２８を含むポリペプチドの（ｉｉ）ガレクチン−９への結合を阻害する、請求項３８に記載の方法。
【請求項５７】
ガレクチン−９が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
ガレクチン−９が、配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記因子が、炭水化物を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項６０】
前記炭水化物が、ラクトースまたはβ−ガラクトシドである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記因子が、グリコシル化ポリペプチドを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記因子が、ペクチンまたは修飾ペクチンを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
免疫応答を調節する工程が、Ｔｈ１応答を減少させるかＴｈ２応答を増加させる工程を包含し、前記因子がｔｉｍ−３活性を増加させる、請求項３７に記載の方法。
【請求項６４】
前記被験体が、自己免疫疾患を罹患している、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、橋本甲状腺炎、クローン病、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、胃炎、自己免疫性肝炎、溶血性貧血、自己免疫性血友病、自己免疫性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、糸球体腎炎、ギヤン−バレー症候群、乾癬、または重症筋無力症である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記被験体が、移植片対宿主病（ＨＶＧＤ）を罹患している、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記被験体が、器官移植レシピエントである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
前記因子が、抗体、抗体フラグメント、またはポリペプチドである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６９】
前記抗体が、ｔｉｍ−３およびガレクチン−９に特異的な二重特異性抗体である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
ｔｉｍ−３への前記因子の結合が、ｔｉｍ−３の細胞内ドメインのリン酸化を増加させる、請求項６３に記載の方法。
【請求項７１】
前記因子が、ｔｉｍ−３リガンドである、請求項６３に記載の方法。
【請求項７２】
全長ｔｉｍ−３への前記ｔｉｍ−３リガンドの結合が、ｔｉｍ−３の細胞内ドメインのリン酸化を増加させる、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記ｔｉｍ−３リガンドが、ガレクチン−９ポリペプチドを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記因子が、ガレクチン−９の２つの炭水化物認識ドメイン（ＣＲＤ）の少なくとも１つを含むポリペプチドである、請求項６３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ポリペプチドが、ガレクチン−９の２つのＣＲＤドメインを含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記因子が、配列番号１０または配列番号１８に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項７７】
前記ポリペプチドが、配列番号１０または配列番号１８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記ポリペプチドが、配列番号１０または配列番号１８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
ｔｉｍ−３ポリペプチドとガレクチン−９ポリペプチドとの間の結合を調節する因子を同定する方法であって、以下：
（ａ）試験因子の存在下でｔｉｍ−３ポリペプチドとガレクチン−９ポリペプチドとを接触させる工程；および、
（ｂ）該ｔｉｍ−３ポリペプチドと該ガレクチン−９ポリペプチドとの結合に対する該試験因子の効果を決定する工程；
を包含し、それにより、ｔｉｍ−３ポリペプチドとガレクチン−９ポリペプチドとの間の結合を調節する因子を同定する、方法。
【請求項８０】
免疫応答を調節する因子を同定する方法であって、以下：
（ａ）試験因子の存在下でｔｉｍ−３ポリペプチドとガレクチン−９ポリペプチドとを接触させる工程；および
（ｂ）該ｔｉｍ−３ポリペプチドと該ガレクチン−９ポリペプチドとの結合に対する該試験因子の効果を決定する工程；
を包含し、それにより、免疫応答を調節する因子を同定する、方法。
【請求項８１】
工程（ｂ）が、試験因子の存在下でのｔｉｍ−３／ガレクチン−９複合体の形成を、適切なコントロールと比較する工程を包含する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記適切なコントロールが、前記試験因子の非存在下での第１のポリペプチドと第２のポリペプチドとの間の複合体の形成を含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記因子が、ｔｉｍ−３とガレクチン−９との間の結合を増加させる、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
前記因子が、ｔｉｍ−３とガレクチン−９との間の結合を減少させる、請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
前記因子が、低分子化合物、抗体、またはポリペプチドである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８６】
前記ｔｉｍ−３ポリペプチド、前記ガレクチン−９ポリペプチド、またはその両方が細胞内で発現する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８７】
前記複合体の形成を検出する工程が、レポーター遺伝子の発現を検出する工程を包含し、該レポーター遺伝子の発現が該複合体の形成に依存する、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記ｔｉｍ−３ポリペプチド、前記ガレクチン−９ポリペプチド、またはその両方が、蛍光分子で標識されている、請求項８０に記載の方法。
【請求項８９】
前記ガレクチン−９ポリペプチドが、
（ｉ）配列番号１０のアミノ酸１〜３２３、
（ｉｉ）配列番号１９のアミノ酸１〜３５５、
（ｉｉｉ）配列番号１０のアミノ酸１〜３２３と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、または
（ｉｉｉ）配列番号１９のアミノ酸１〜３５５と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、
を含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項９０】
前記ｔｉｍ−３ポリペプチドが、
（ｉ）配列番号１３のアミノ酸３０〜１２８、または
（ｉｉ）配列番号１３のアミノ酸３０〜１２８と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、
を含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項９１】
前記免疫応答が、Ｔｈ１免疫応答である、請求項８０に記載の方法。
【請求項９２】
前記免疫応答が、Ｔｈ２免疫応答である、請求項８０に記載の方法。
【請求項９３】
薬物発見ビジネスを実施する方法であって、以下：
（ａ）ｔｉｍ−３とガレクチン−９との間の結合に影響を及ぼす化合物を同定する工程；
（ｂ）動物における有効性および毒性について、工程（ａ）で同定された化合物またはそのさらなるアナログの治療プロファイリングを行う工程；および、
（ｃ）工程（ｂ）で許容可能な治療プロフィールを有すると同定された１つ以上の化合物を含む薬学的調製物を処方する工程；
を包含する、方法。
【請求項９４】
薬物発見ビジネスを実施する方法であって、以下：
（ａ）ｔｉｍ−３とガレクチン−９との間の結合に影響を及ぼす化合物を同定する工程；
（ｂ）動物における有効性および毒性について工程（ａ）で同定された化合物またはそのさらなるアナログの治療プロファイリングを必要に応じて行う工程；ならびに、
（ｃ）工程（ａ）で同定された化合物またはそのアナログに関するさらなる薬物の開発および／または販売に対する権利を第三者に供与する工程；
を包含する、方法。
【請求項９５】
前記工程（ａ）で同定された化合物またはそのアナログの販売に基づいて特許権使用料を徴収する工程をさらに包含する、請求項８４に記載の方法。
【請求項９６】
可溶性ｔｉｍ−３を発現する細胞を、可溶性ｔｉｍ−３の発現を減少させるのに十分な量の二本鎖ＲＮＡと接触させる工程を包含する、ｔｉｍ−３活性を増加させる方法であって、該二本鎖ＲＮＡが、該細胞中の全長ｔｉｍ−３の発現を阻害せず、それによりｔｉｍ−３活性を増加させる、方法。
【請求項９７】
前記二本鎖ＲＮＡが、高ストリンジェンシー条件下で配列番号１を含む核酸とハイブリダイズするが、高ストリンジェンシー条件下で配列番号１１を含む核酸とはハイブリダイズしない、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記二本鎖ＲＮＡが、配列番号１５に示される核酸配列を含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記二本鎖ＲＮＡが、ｓｉＲＮＡまたはヘアピンＲＮＡである、請求項９６に記載の方法。
【請求項１００】
前記接触させる工程が、被験体への前記二本鎖ＲＮＡの投与によって達成される、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０１】
可溶性ｔｉｍ−３をコードする核酸の存在を検出する工程を包含する、可溶性ｔｉｍ−３遺伝子発現を検出する方法であって、該可溶性ｔｉｍ−３をコードする核酸の検出が、可溶性ｔｉｍ−３遺伝子発現を示す、方法。
【請求項１】
ｔｉｍ−３ ＩｇＶドメインおよびｔｉｍ−３細胞内ドメインを含む単離ポリペプチドであって、該ポリペプチドが、ｔｉｍ−３ムチンドメインまたはｔｉｍ−３膜貫通ドメインを含まない、単離ポリペプチド。
【請求項２】
前記ポリペプチドが、ヒトポリペプチドである、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
前記ポリペプチドが、マウスポリペプチドである、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項４】
前記ｔｉｍ−３ ＩｇＶドメインが、配列番号１３のアミノ酸２２〜１３１を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項５】
前記ｔｉｍ−３ ＩｇＶドメインが、配列番号１４のアミノ酸２２〜１３２を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項６】
前記ｔｉｍ−３細胞内ドメインが、配列番号１３のアミノ酸２２６〜３０１を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項７】
前記ｔｉｍ−３細胞内ドメインが、配列番号１４のアミノ酸２１７〜２８１を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項８】
配列番号２に示されるアミノ鎖配列を含む、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項９】
配列番号６に示されるアミノ鎖配列を含む、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１０】
配列番号４に示されるアミノ鎖配列を含む、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１１】
前記ポリペプチドが、配列番号８に示されるアミノ酸配列をさらに含む、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１２】
免疫グロブリンのＦｃドメインをさらに含む、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１３】
請求項１に記載の単離ポリペプチドおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する、組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載のポリペプチドをコードする、単離核酸。
【請求項１５】
配列番号１に示される核酸配列を含む、請求項１４に記載の単離核酸。
【請求項１６】
配列番号３に示される核酸配列を含む、請求項１４に記載の単離核酸。
【請求項１７】
高ストリンジェンシー条件下で可溶性ｔｉｍ−３をコードする核酸にハイブリダイズするが、高ストリンジェンシー条件下で全長ｔｉｍ−３をコードする核酸にはハイブリダイズしない、単離核酸。
【請求項１８】
前記可溶性ｔｉｍ−３をコードする核酸が、配列番号１に示される核酸配列を含む、請求項１７に記載の単離核酸。
【請求項１９】
配列番号５に示される核酸配列を含む、請求項１８に記載の単離核酸。
【請求項２０】
前記全長ｔｉｍ−３をコードする核酸が、配列番号１１に示される核酸配列を含む、請求項１７に記載の単離核酸。
【請求項２１】
配列番号１５に示される核酸配列を含む、請求項１８に記載の単離核酸。
【請求項２２】
前記可溶性ｔｉｍ−３をコードする核酸が、配列番号３に示される核酸配列を含む、請求項１７に記載の単離核酸。
【請求項２３】
配列番号７に示される核酸配列を含む、請求項２２に記載の単離核酸。
【請求項２４】
前記全長ｔｉｍ−３をコードする核酸が、配列番号１２に示される核酸配列を含む、請求項１７に記載の単離核酸。
【請求項２５】
請求項１７に記載の単離核酸によってコードされる単離ポリペプチド。
【請求項２６】
（ｉ）ｔｉｍ−３のＩｇＶドメインを含むポリペプチド、および（ｉｉ）増殖性状態の処置またはＴｈ２媒介状態の処置のための被験体への組成物の投与についての説明書を包含する、薬学的パッケージ。
【請求項２７】
前記増殖性状態が、腎細胞癌、カポジ肉腫、慢性白血病、前立腺癌、乳癌、肉腫、膵臓癌、白血病、卵巣癌、直腸癌、咽頭癌、黒色腫、結腸癌、膀胱癌、リンパ腫、肥満細胞腫、肺癌、乳腺癌、咽頭扁平上皮細胞癌、精巣癌、ホジキンリンパ腫、消化管癌、または胃癌である、請求項２６に記載の薬学的パッケージ。
【請求項２８】
（ｉ）ガレクチン−９ポリペプチドを含むポリペプチド、および（ｉｉ）自己免疫障害を処置するために、被験体へ組成物を投与するための説明書を備える、薬学的パッケージ。
【請求項２９】
配列番号２に示されるアミノ酸配列を有するポリペプチドに結合するが、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を有するポリペプチドには結合しない、単離抗体またはそのフラグメント。
【請求項３０】
前記抗体が、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合する、請求項２９に記載の抗体。
【請求項３１】
前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項２９に記載の抗体。
【請求項３２】
請求項３１に記載のモノクローナル抗体を分泌する、ハイブリドーマ細胞株。
【請求項３３】
配列番号４に示されるアミノ酸配列を有するポリペプチドに結合するが、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を有するポリペプチドには結合しない、単離抗体またはそのフラグメント。
【請求項３４】
前記抗体が、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合する、請求項３３に記載の抗体。
【請求項３５】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項３３に記載の抗体。
【請求項３６】
請求項３５に記載のモノクローナル抗体を分泌する、ハイブリドーマ細胞株。
【請求項３７】
免疫応答の調節を必要とする被験体の免疫応答を調節する方法であって、該被験体に治療有効量のｔｉｍ−３活性を調節する因子を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３８】
免疫応答を調節する工程が、Ｔｈ１応答を増加させるかＴｈ２応答を減少させる工程を包含し、前記因子がｔｉｍ−３活性を減少させる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記被験体が増殖性状態を罹患している、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記増殖性状態が、腎細胞癌、カポジ肉腫、慢性白血病、前立腺癌、乳癌、肉腫、膵臓癌、白血病、卵巣癌、直腸癌、咽頭癌、黒色腫、結腸癌、膀胱癌、リンパ腫、肥満細胞腫、肺癌、乳腺癌、咽頭扁平上皮細胞癌、精巣癌、消化管癌、胃癌、ホジキンリンパ腫、またはこれらの組み合わせである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記被験体がＴｈ２媒介性障害を罹患している、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
Ｔｈ２媒介性障害が、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、消化管アレルギー、食物アレルギー、好酸球増加症、結膜炎、または糸球体腎炎である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記因子が、可溶性ｔｉｍ−３の発現を阻害する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
前記因子が、抗体またはそのフラグメントである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗体またはそのフラグメントが、ｔｉｍ−３に結合する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗体またはそのフラグメントが、ｔｉｍ−３の細胞外ドメインに結合する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記因子が、配列番号１３のアミノ酸３０〜１２８を含むポリペプチドに結合する抗体または抗体フラグメントである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記因子が、ｔｉｍ−３へのガレクチン−９の結合を減少させる、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記因子が、
（ｉ）配列番号１３のアミノ酸３０〜１２８；または
（ｉｉｉ）配列番号１３のアミノ酸３０〜１２８と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、
を含むポリペプチドを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項５０】
前記ポリペプチドが、ペグ化されている、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ポリペプチドが、
（ａ）ヒト血清アルブミン；または
（ｂ）免疫グロブリンのＦｃドメイン
を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記因子が、ｔｉｍ−３のＩｇＶドメイン、ｔｉｍ−３の細胞内ドメイン、および免疫グロブリンのＦｃドメインを含むポリペプチドを含むが、ｔｉｍ−３のムチンドメインまたはｔｉｍ−３の膜貫通ドメインを含むポリペプチドを含まない、請求項３８に記載の方法。
【請求項５３】
前記因子が、ｔｉｍ−３ポリペプチドまたはガレクチン−９ポリペプチドの発現レベルを減少させる、請求項３８に記載の方法。
【請求項５４】
前記因子が、二本鎖ＲＮＡアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記因子が、ガレクチン−９への全長ｔｉｍ−３の結合を阻害する、請求項３８に記載の方法。
【請求項５６】
前記因子が、（ｉ）配列番号１３のアミノ酸３０〜１２８を含むポリペプチドの（ｉｉ）ガレクチン−９への結合を阻害する、請求項３８に記載の方法。
【請求項５７】
ガレクチン−９が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
ガレクチン−９が、配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記因子が、炭水化物を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項６０】
前記炭水化物が、ラクトースまたはβ−ガラクトシドである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記因子が、グリコシル化ポリペプチドを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記因子が、ペクチンまたは修飾ペクチンを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
免疫応答を調節する工程が、Ｔｈ１応答を減少させるかＴｈ２応答を増加させる工程を包含し、前記因子がｔｉｍ−３活性を増加させる、請求項３７に記載の方法。
【請求項６４】
前記被験体が、自己免疫疾患を罹患している、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、橋本甲状腺炎、クローン病、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、胃炎、自己免疫性肝炎、溶血性貧血、自己免疫性血友病、自己免疫性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、糸球体腎炎、ギヤン−バレー症候群、乾癬、または重症筋無力症である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記被験体が、移植片対宿主病（ＨＶＧＤ）を罹患している、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記被験体が、器官移植レシピエントである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
前記因子が、抗体、抗体フラグメント、またはポリペプチドである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６９】
前記抗体が、ｔｉｍ−３およびガレクチン−９に特異的な二重特異性抗体である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
ｔｉｍ−３への前記因子の結合が、ｔｉｍ−３の細胞内ドメインのリン酸化を増加させる、請求項６３に記載の方法。
【請求項７１】
前記因子が、ｔｉｍ−３リガンドである、請求項６３に記載の方法。
【請求項７２】
全長ｔｉｍ−３への前記ｔｉｍ−３リガンドの結合が、ｔｉｍ−３の細胞内ドメインのリン酸化を増加させる、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記ｔｉｍ−３リガンドが、ガレクチン−９ポリペプチドを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記因子が、ガレクチン−９の２つの炭水化物認識ドメイン（ＣＲＤ）の少なくとも１つを含むポリペプチドである、請求項６３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ポリペプチドが、ガレクチン−９の２つのＣＲＤドメインを含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記因子が、配列番号１０または配列番号１８に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項７７】
前記ポリペプチドが、配列番号１０または配列番号１８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記ポリペプチドが、配列番号１０または配列番号１８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
ｔｉｍ−３ポリペプチドとガレクチン−９ポリペプチドとの間の結合を調節する因子を同定する方法であって、以下：
（ａ）試験因子の存在下でｔｉｍ−３ポリペプチドとガレクチン−９ポリペプチドとを接触させる工程；および、
（ｂ）該ｔｉｍ−３ポリペプチドと該ガレクチン−９ポリペプチドとの結合に対する該試験因子の効果を決定する工程；
を包含し、それにより、ｔｉｍ−３ポリペプチドとガレクチン−９ポリペプチドとの間の結合を調節する因子を同定する、方法。
【請求項８０】
免疫応答を調節する因子を同定する方法であって、以下：
（ａ）試験因子の存在下でｔｉｍ−３ポリペプチドとガレクチン−９ポリペプチドとを接触させる工程；および
（ｂ）該ｔｉｍ−３ポリペプチドと該ガレクチン−９ポリペプチドとの結合に対する該試験因子の効果を決定する工程；
を包含し、それにより、免疫応答を調節する因子を同定する、方法。
【請求項８１】
工程（ｂ）が、試験因子の存在下でのｔｉｍ−３／ガレクチン−９複合体の形成を、適切なコントロールと比較する工程を包含する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記適切なコントロールが、前記試験因子の非存在下での第１のポリペプチドと第２のポリペプチドとの間の複合体の形成を含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記因子が、ｔｉｍ−３とガレクチン−９との間の結合を増加させる、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
前記因子が、ｔｉｍ−３とガレクチン−９との間の結合を減少させる、請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
前記因子が、低分子化合物、抗体、またはポリペプチドである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８６】
前記ｔｉｍ−３ポリペプチド、前記ガレクチン−９ポリペプチド、またはその両方が細胞内で発現する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８７】
前記複合体の形成を検出する工程が、レポーター遺伝子の発現を検出する工程を包含し、該レポーター遺伝子の発現が該複合体の形成に依存する、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記ｔｉｍ−３ポリペプチド、前記ガレクチン−９ポリペプチド、またはその両方が、蛍光分子で標識されている、請求項８０に記載の方法。
【請求項８９】
前記ガレクチン−９ポリペプチドが、
（ｉ）配列番号１０のアミノ酸１〜３２３、
（ｉｉ）配列番号１９のアミノ酸１〜３５５、
（ｉｉｉ）配列番号１０のアミノ酸１〜３２３と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、または
（ｉｉｉ）配列番号１９のアミノ酸１〜３５５と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、
を含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項９０】
前記ｔｉｍ−３ポリペプチドが、
（ｉ）配列番号１３のアミノ酸３０〜１２８、または
（ｉｉ）配列番号１３のアミノ酸３０〜１２８と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、
を含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項９１】
前記免疫応答が、Ｔｈ１免疫応答である、請求項８０に記載の方法。
【請求項９２】
前記免疫応答が、Ｔｈ２免疫応答である、請求項８０に記載の方法。
【請求項９３】
薬物発見ビジネスを実施する方法であって、以下：
（ａ）ｔｉｍ−３とガレクチン−９との間の結合に影響を及ぼす化合物を同定する工程；
（ｂ）動物における有効性および毒性について、工程（ａ）で同定された化合物またはそのさらなるアナログの治療プロファイリングを行う工程；および、
（ｃ）工程（ｂ）で許容可能な治療プロフィールを有すると同定された１つ以上の化合物を含む薬学的調製物を処方する工程；
を包含する、方法。
【請求項９４】
薬物発見ビジネスを実施する方法であって、以下：
（ａ）ｔｉｍ−３とガレクチン−９との間の結合に影響を及ぼす化合物を同定する工程；
（ｂ）動物における有効性および毒性について工程（ａ）で同定された化合物またはそのさらなるアナログの治療プロファイリングを必要に応じて行う工程；ならびに、
（ｃ）工程（ａ）で同定された化合物またはそのアナログに関するさらなる薬物の開発および／または販売に対する権利を第三者に供与する工程；
を包含する、方法。
【請求項９５】
前記工程（ａ）で同定された化合物またはそのアナログの販売に基づいて特許権使用料を徴収する工程をさらに包含する、請求項８４に記載の方法。
【請求項９６】
可溶性ｔｉｍ−３を発現する細胞を、可溶性ｔｉｍ−３の発現を減少させるのに十分な量の二本鎖ＲＮＡと接触させる工程を包含する、ｔｉｍ−３活性を増加させる方法であって、該二本鎖ＲＮＡが、該細胞中の全長ｔｉｍ−３の発現を阻害せず、それによりｔｉｍ−３活性を増加させる、方法。
【請求項９７】
前記二本鎖ＲＮＡが、高ストリンジェンシー条件下で配列番号１を含む核酸とハイブリダイズするが、高ストリンジェンシー条件下で配列番号１１を含む核酸とはハイブリダイズしない、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記二本鎖ＲＮＡが、配列番号１５に示される核酸配列を含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記二本鎖ＲＮＡが、ｓｉＲＮＡまたはヘアピンＲＮＡである、請求項９６に記載の方法。
【請求項１００】
前記接触させる工程が、被験体への前記二本鎖ＲＮＡの投与によって達成される、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０１】
可溶性ｔｉｍ−３をコードする核酸の存在を検出する工程を包含する、可溶性ｔｉｍ−３遺伝子発現を検出する方法であって、該可溶性ｔｉｍ−３をコードする核酸の検出が、可溶性ｔｉｍ−３遺伝子発現を示す、方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図９Ｄ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図９Ｄ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【公表番号】特表２００８−５０００１３（Ｐ２００８−５０００１３Ａ）
【公表日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３４２５２（Ｐ２００６−５３４２５２）
【出願日】平成１６年１０月４日（２００４．１０．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３２７４９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３３１４４
【国際公開日】平成１７年４月１４日（２００５．４．１４）
【出願人】（５００１１５０２２）ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル，インコーポレイテッド (4)
【出願人】（３０５０４９５０６）ベス イスラエル デアコネス メディカル センター (8)
【上記１名の代理人】
【識別番号】１００１３３９０５
【弁理士】
【氏名又は名称】石井 良夫
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月４日（２００４．１０．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３２７４９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３３１４４
【国際公開日】平成１７年４月１４日（２００５．４．１４）
【出願人】（５００１１５０２２）ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル，インコーポレイテッド (4)
【出願人】（３０５０４９５０６）ベス イスラエル デアコネス メディカル センター (8)
【上記１名の代理人】
【識別番号】１００１３３９０５
【弁理士】
【氏名又は名称】石井 良夫
【Ｆターム（参考）】
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