本発明は新規化合物群、かかる化合物を含む免疫原性組成物および医薬組成物およびトール様受容体７と関連する疾患または障害の処置または予防のためのかかる化合物の使用法を提供する。一つの面において、本化合物はワクチンの有効性を亢進するためのアジュバントとして有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】

〔式中：
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ(Ｒ^５)_２ＯＨ、−Ｌ^１Ｒ^５、−Ｌ^２Ｒ^５、−Ｌ^２Ｒ^６、−ＯＬ^２Ｒ^５または−ＯＬ^２Ｒ^６であり；
Ｌ^１は−Ｃ(Ｏ)−または−Ｏ−であり；
Ｌ^２はＣ_１−Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたは−((ＣＲ^４Ｒ^４)_ｐＯ)_ｑ(ＣＨ_２)_ｐ−であり、ここで、Ｌ^２のＣ_１−Ｃ_６アルキレンおよびＣ_２−Ｃ_６アルケニレンは場合により１〜４個のフルオロ基で置換されていてよく；
各Ｌ^３は独立してＣ_１−Ｃ_６アルキレンおよび−((ＣＲ^４Ｒ^４)_ｐＯ)_ｑ(ＣＨ_２)_ｐ−から選択され、ここで、Ｌ^３のＣ_１−Ｃ_６アルキレンは場合により１〜４個のフルオロ基で置換されていてよく；
Ｌ^４はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｒ^２はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は−Ｌ^３Ｒ^５、−Ｌ^１Ｒ^５、−Ｌ^３Ｒ^７、−Ｌ^３Ｌ^４Ｌ^３Ｒ^７、−Ｌ^３Ｌ^４Ｒ^５、−Ｌ^３Ｌ^４Ｌ^３Ｒ^５、−ＯＬ^３Ｒ^５、−ＯＬ^３Ｒ^７、−ＯＬ^３Ｌ^４Ｒ^７、−ＯＬ^３Ｌ^４Ｌ^３Ｒ^７、−ＯＲ^８、−ＯＬ^３Ｌ^４Ｒ^５および−ＯＬ^３Ｌ^４Ｌ^３Ｒ^５から選択され；
各Ｒ^４は独立してＨおよびフルオロから選択され；
Ｒ^５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)_２であり；
Ｒ^６は−ＣＦ_２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)_２または−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；
Ｒ^７は−ＣＦ_２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)_２または−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；
Ｒ^８はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
各ｐは独立して１、２、３、４、５および６から選択され、
ｑは１、２、３または４である；
ただし、Ｒ^３が−ＯＲ^８であるとき、Ｒ^１は−Ｃ(Ｒ^５)_２ＯＨ、−Ｌ^１Ｒ^５、−Ｌ^１Ｒ^６、−Ｌ^２Ｒ^５、−Ｌ^２Ｒ^６、−ＯＬ^２Ｒ^５または−ＯＬ^２Ｒ^６であり、ここで、Ｒ^６は−ＣＦ_２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)_２であり、Ｒ^７は−ＣＦ_２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)_２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^２がＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３が−ＯＬ^３Ｒ^５または−ＯＬ^３Ｒ^７であり；
Ｒ^５が−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)_２であり；
Ｒ^７が−ＣＦ_２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)_２であり、
Ｌ^３がＣ_１−Ｃ_６アルキレンである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^２がＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３が−ＯＬ^３Ｒ^５または−ＯＬ^３Ｒ^７であり；
Ｒ^５が−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)_２であり；
Ｒ^７が−ＣＦ_２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)_２であり；
Ｌ^３が−((ＣＲ^４Ｒ^４)_ｐＯ)_ｑ(ＣＨ_２)_ｐ−であり；
Ｒ^４がＨであり；
ｑが１または２であり
ｐが２がである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ^１が−Ｌ^２Ｒ^６であり；
Ｒ^２がＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３が−ＯＬ^３Ｒ^５または−ＯＬ^３Ｒ^７であり；
Ｒ^５が−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)_２であり；
Ｒ^６が−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；
Ｒ^７が−ＣＦ_２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)_２であり；
Ｌ^２がＣ_１−Ｃ_６アルキレンであり、
Ｌ^３がＣ_１−Ｃ_６アルキレンである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ^１が−Ｌ^２Ｒ^６であり；
Ｒ^２がＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３が−ＯＬ^３Ｒ^５または−ＯＬ^３Ｒ^７であり；
Ｒ^５が−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)_２であり；
Ｒ^６が−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；
Ｒ^７が−ＣＦ_２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)_２であり；
Ｌ^２がＣ_１−Ｃ_６アルキレンであり；
Ｌ^３が−((ＣＲ^４Ｒ^４)_ｐＯ)_ｑ(ＣＨ_２)_ｐ−であり；
Ｒ^４がＨであり；
ｑが１または２であり、
ｐが２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ^１が−Ｃ(Ｒ^５)_２ＯＨ、−Ｌ^１Ｒ^５、−Ｌ^２Ｒ^５または−Ｌ^１Ｒ^６であり；
Ｒ^２がＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３が−ＯＲ^８であり；
Ｒ^８がＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^５が−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)_２であり；
Ｒ^６が−ＣＦ_２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)_２であり；
Ｌ^１が−Ｃ(Ｏ)−であり、
Ｌ^２がＣ_１−Ｃ_６アルキレンまたはＣ_２−Ｃ_６アルケニレンであり、各々、場合により１〜４個のフルオロ基で置換されていてよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^２がＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３が−ＯＬ^３Ｌ^４Ｒ^５、−ＯＬ^３Ｌ^４Ｌ^３Ｒ^５または−ＯＬ^３Ｌ^４Ｌ^３Ｒ^７であり；
Ｒ^５が−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)_２であり；
Ｒ^７が−ＣＦ_２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)_２であり；
各Ｌ^３が独立してＣ_１−Ｃ_６アルキレンであり、
Ｌ^４がフェニレンである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^２がＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３が−Ｌ^１Ｒ^５であり；
Ｒ^５が−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)_２であり、
Ｌ^１が−Ｃ(Ｏ)−または−Ｏ−である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ^８がメチルである、請求項１または６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ^１がメチルである、請求項１〜３または７〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ^２がメチルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
４−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロブチルホスホン酸；
３−(５−アミノ−２−(４−(４,４−ジフルオロ−４−ホスホノブトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸；
３−(５−アミノ−２−(４−(２−(３,３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ)エトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸；
３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(２−(２−(２−ホスホノエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸；
リン酸二水素４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェニル；
(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチルホスホン酸；
５−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロペンチルホスホン酸；
４−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロブチルホスホン酸；
３−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルホスホン酸；
２−(４−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)フェニル)−１,１−ジフルオロエチルホスホン酸；
２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)−１,１−ジフルオロ−２−オキソエチルホスホン酸；
(Ｅ)−２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)ビニルホスホン酸；
２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)エチルホスホン酸；
(Ｅ)−２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)−１−フルオロビニルホスホン酸；
３−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)フェニルホスホン酸；
５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−カルボニルホスホン酸；
３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(３−ホスホノプロポキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸；
３−(５−アミノ−２−(４−(２−(２−(３,３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸；
３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(２−(２−ホスホノエトキシ)エトキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸；
２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エチルホスホン酸；
６−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)ヘキシルホスホン酸；
６−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロヘキシルホスホン酸；
４−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)ベンジルホスホン酸；
２−(２−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸；
３−[５−アミノ−２−(２−{４−[２−(３,３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ)エトキシ]−２−メチルフェニル}エチル)ベンゾ[ｆ]１,７−ナフチリジン−８−イル]プロパン酸；
{５−[４−(２−{５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ]１,７−ナフチリジン−２−イル}エチル)−３−メチルフェノキシ]ペンチル}ホスホン酸および
{４−[４−(２−{５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ]１,７−ナフチリジン−２−イル}エチル)−３−メチルフェノキシ]ブチル}ホスホン酸。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
ＴＬＲ７受容体アゴニストである請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の治療有効量を含む、ＴＬＲ７受容体活性と関連する疾患または障害の処置剤。
【請求項１５】
患者におけるＴＬＲ７受容体の調節が関係する疾患または障害の処置用医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
系または対象に請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、ＴＬＲ７受容体の活性化方法。
【請求項１７】
処置を必要とする系または対象に、ＴＬＲ７受容体アゴニストである請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、ＴＬＲ７受容体の調節が関係する疾患または障害の処置方法。
【請求項１８】
疾患または状態が感染性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、皮膚疾患または自己免疫性疾患である、請求項１７に記載の処置方法。
【請求項１９】
疾患または状態が喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、光線性角化症、基底細胞癌、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、癌、乳癌、ＨＩＶまたは狼瘡である、請求項１７に記載の処置方法。
【請求項２０】
感染性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、皮膚疾患または自己免疫性疾患から選択されるＴＬＲ７受容体活性と関連する疾患を処置するための医薬処置方法に使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、光線性角化症、基底細胞癌、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、癌、乳癌、ＨＩＶまたは狼瘡である、請求項２０に記載の化合物。

【図１】

【図２】

【公表番号】特表２０１３−５０３８８４（Ｐ２０１３−５０３８８４Ａ）
【公表日】平成２５年２月４日（２０１３．２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２８０２１（Ｐ２０１２−５２８０２１）
【出願日】平成２２年９月１日（２０１０．９．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４７５８７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４９６７７
【国際公開日】平成２３年４月２８日（２０１１．４．２８）
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス　アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】