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TLR3結合剤
説明

TLR3結合剤

本発明は、TLR3に特異的に結合し、場合によってさらに、シグナル伝達を調節する、例えば阻害する、抗体(例えばモノクローナル抗体)、抗体断片、およびその誘導体に関する。本発明はまた、かかる抗体を産生する細胞;かかる抗体を作製する方法;抗体の断片、変異体、および誘導体;これらを含む医薬組成物;抗体を使用し、疾患、例えば自己免疫疾患、炎症性疾患などを診断、処置または予防する方法、に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
TLR3ポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体であって、dsRNA TLR3リガンドと前記TLR3ポリペプチドとの結合を遮断することなく、前記TLR3ポリペプチドによってシグナル伝達を阻害する、モノクローナル抗体。
【請求項2】
TLR3ポリペプチドへの結合において、場合によって酸性および/または中性条件下で、
(a)VHおよびVL領域としてそれぞれ配列番号34および35を有する抗体(34A3)、
(b)VHおよびVL領域としてそれぞれ配列番号10および11を有する抗体(29H3)、
(c)VHおよびVL領域としてそれぞれ配列番号18および19を有する抗体(28F11)、
(d)VHおよびVL領域としてそれぞれ配列番号26および27を有する抗体(23C8)、および
(e)VHおよびVL領域としてそれぞれ配列番号2および3を有する抗体(31C3)
からなる群から選択される抗体と競合する、請求項1に記載の抗体。
【請求項3】
(a)配列番号61、64および65から選択される軽鎖CDR1(LCDR1)アミノ酸配列;
(b)配列番号62、66および67から選択される軽鎖CDR2(LCDR2)アミノ酸配列;および
(c)配列番号63、68、69および70から選択される軽鎖CDR3(LCDR3)アミノ酸配列
を含む軽鎖を含む、請求項1〜2に記載の抗体。
【請求項4】
(a)配列番号71〜76から選択される重鎖CDR1(HCDR1)アミノ酸配列;
(b)配列番号77〜81から選択される重鎖CDR2(HCDR2)アミノ酸配列;および
(c)配列番号82〜85から選択される重鎖CDR3(HCDR3)アミノ酸配列
を含む重鎖を含む、請求項1〜3に記載の抗体
【請求項5】
ヒトTLR3ポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体であって、その二価結合親和性においてサブナノモルKで、酸性条件下で、前記TLR3ポリペプチドに特異的に結合する、モノクローナル抗体。
【請求項6】
dsRNA TLR3リガンドと前記TLR3ポリペプチドとの結合を遮断することなく、TLR3シグナル伝達を調節する、請求項5に記載の抗体。
【請求項7】
TLR3シグナル伝達を阻害する、請求項5〜6のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項8】
樹状細胞内でのTLR3シグナル伝達を調節する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項9】
二価結合親和性においてサブナノモルKで、酸性条件下で、前記TLR3ポリペプチドに特異的に結合する、請求項1〜4および6〜8のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項10】
前記酸性条件は、4.5〜6.5の間のpHを含む、請求項5〜9のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項11】
二価結合親和性においてサブナノモルKで、中性条件下で、TLR3ポリペプチドに特異的に結合する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項12】
前記中性条件は、6.6〜7.4のpHを含む、請求項11に記載の抗体。
【請求項13】
TLR3ポリペプチドへの結合において、場合によって酸性および/または中性条件下で、
(a)VHおよびVL領域としてそれぞれ配列番号34および35を有する抗体(34A3)、
(b)VHおよびVL領域としてそれぞれ配列番号10および11を有する抗体(29H3)、
(c)VHおよびVL領域としてそれぞれ配列番号18および19を有する抗体(28F11)、
(d)VHおよびVL領域としてそれぞれ配列番号26および27を有する抗体(23C8)、および
(e)VHおよびVL領域としてそれぞれ配列番号2および3を有する抗体(31C3)
からなる群から選択される抗体と競合する、抗体。
【請求項14】
(a)(i)配列番号4、5および6でそれぞれ示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列と、(ii)配列番号7、8および9でそれぞれ示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列と、を有する抗体;
(b)(i)配列番号12、13および14でそれぞれ示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列と、(ii)配列番号15、16および17でそれぞれ示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列と、を有する抗体;
(c)(i)配列番号20、21および22でそれぞれ示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列と、(ii)配列番号23、24および25でそれぞれ示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列と、を有する抗体;
(d)(i)配列番号28、29および30でそれぞれ示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列と、(ii)配列番号31、32および33でそれぞれ示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列と、を有する抗体;ならびに
(e)(i)配列番号36、37および38でそれぞれ示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列と、(ii)配列番号39、40および41でそれぞれ示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列と、を有する抗体;
からなる群から選択され、ここで前記配列のいずれかにおける前記アミノ酸の1つ、2つ、3つもしくはそれより多くが、異なるアミノ酸によって置換されうる、請求項1〜13のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項15】
マウス抗体である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項16】
キメラ、ヒトまたはヒト化抗体である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項17】
IgGアイソタイプである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項18】
前記抗体の前記アイソタイプは、IgG4である、請求項17に記載の抗体。
【請求項19】
FcγRに実質的に結合しないFc領域を含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項20】
Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、二重特異性抗体、一本鎖抗体断片、または複数の異なる抗体断片を含む多重特異性抗体から選択される抗体断片である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項21】
毒性部分にコンジュゲートされるかまたは共有結合される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項22】
TLR3発現細胞、場合によって癌細胞による内在化能がある、請求項1〜21のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項23】
検出可能な部分にコンジュゲートされるかまたは共有結合される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項24】
請求項1〜23のいずれか一項に記載の抗体をキメラ化またはヒト化することによって得られる抗体。
【請求項25】
請求項1〜24のいずれか一項に記載の抗体を含み、場合により、請求項1〜24のいずれか一項に記載の抗体を特異的に認識する標識二次抗体をさらに含む、キット。
【請求項26】
請求項1〜24のいずれか一項に記載の抗体を産生するハイブリドーマまたは組換え宿主細胞。
【請求項27】
請求項13または14に記載の抗体を産生する、請求項26に記載の細胞。
【請求項28】
抗体31C3または抗体29H3を産生する、請求項26に記載の細胞。
【請求項29】
哺乳類対象におけるTLR3ポリペプチドに特異的に結合する抗体を産生する方法であって、a)非ヒト哺乳動物を、ヒトTLR3ポリペプチドを含む免疫原で免疫するステップと、b)前記免疫動物から、酸性および中性条件下で前記TLR3ポリペプチドに高親和性に結合し、かつTLR3シグナル伝達を調節する抗体を選択するステップと、を含む、方法。
【請求項30】
選択された前記抗体は、中性条件の場合と比較して、酸性条件下で、TLR3ポリペプチドに対する結合親和性の実質的低下を全く有しない、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
前記抗体は、TLR3リガンドとTLR3ポリペプチドとの結合を遮断することなく、TLR3シグナル伝達を阻害するように選択される、請求項29に記載の方法。
【請求項32】
哺乳類対象におけるTLR3ポリペプチドに特異的に結合する抗体を産生する方法であって、a)非ヒト哺乳動物を、ヒトTLR3ポリペプチドを含む免疫原で免疫するステップと、b)前記免疫動物から、TLR3リガンドとTLR3ポリペプチドとの結合を遮断することなく、TLR3シグナル伝達を阻害する抗体を選択するステップと、を含む、方法。
【請求項33】
ステップ(b)において調製された前記抗体は、モノクローナル抗体である、請求項29〜32のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
ヒトTLR3ポリペプチドに特異的に結合する前記抗体の能力が評価されるステップをさらに含む、請求項29〜33のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
ヒトTLR3ポリペプチドへの結合において、抗体29H3および/または31C3と競合する前記抗体の能力が評価されるステップをさらに含む、請求項29〜34のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記選択されたモノクローナル抗体の断片または誘導体を作製するステップをさらに含む、請求項29〜35のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記断片または誘導体は、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、二重特異性抗体、一本鎖抗体断片、複数の異なる抗体断片を含む多重特異性抗体、ヒト化抗体、およびキメラ抗体からなる群から選択される、請求項36に記載の方法。
【請求項38】
請求項1〜23のいずれか一項に記載の抗体あるいは請求項24または29〜37に従って得ることができる抗体、ならびに薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
【請求項39】
自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、感染、肝硬変および敗血からなる群から選択される疾患を処置または予防するための方法であって、それを必要とする患者に、請求項1〜24または38のいずれか一項に記載の治療有効量の抗体または医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項40】
前記疾患は、感染である、請求項39に記載の方法。
【請求項41】
前記疾患は、感染に関連した炎症である、請求項39に記載の方法。
【請求項42】
前記疾患は、肺炎症である、請求項39または41に記載の方法。
【請求項43】
前記疾患は、関節リウマチである、請求項39に記載の方法。
【請求項44】
前記疾患は、敗血である、請求項39に記載の方法。
【請求項45】
前記疾患は、肝硬変である、請求項39に記載の方法。
【請求項46】
前記疾患は、糖尿病である、請求項39に記載の方法。
【請求項47】
前記疾患は、骨粗鬆症である、請求項39に記載の方法。
【請求項48】
前記疾患は、関節リウマチを有する患者における骨粗鬆症である、請求項39に記載の方法。
【請求項49】
前記患者に、免疫調節剤、コルチコステロイド、免疫抑制剤、抗生物質、抗ウイルス剤および抗炎症剤からなる群から選択される適切な追加的な治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項39〜48のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
癌を処置または予防するための方法であって、それを必要とする患者に、請求項21または22のいずれか一項に記載の治療有効量の抗体または医薬組成物を投与するステップを含む、方法。

【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【図18A】
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【図18B】
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【図19A】
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【図19B】
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【図20−1】
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【図20−2】
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【公表番号】特表2012−532851(P2012−532851A)
【公表日】平成24年12月20日(2012.12.20)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−519021(P2012−519021)
【出願日】平成22年7月9日(2010.7.9)
【国際出願番号】PCT/EP2010/059946
【国際公開番号】WO2011/004028
【国際公開日】平成23年1月13日(2011.1.13)
【出願人】(506000184)イナート・ファルマ (15)
【氏名又は名称原語表記】INNATE PHARMA
【Fターム(参考)】