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TMC278によるHIV感染の予防
説明

TMC278によるHIV感染の予防

【課題】現在臨床開発中の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター(NNRTI)であるHIV用医薬TMC278の有効な使用方法の提供。
【解決手段】TMC278、即ち、4−[[4−[[4−(2−シアノエテニル)−2,6−ジメチルフェニル]アミノ]−2−ピリミジニル]−アミノ]ベンゾニトリルの投与について、少なくとも1週間の時間間隔で間欠的に投与される、有効量のTMC278又は製薬学的に許容できるその酸付加塩及び担体を含んでなる非経口調合物の使用。該TMC278の血漿濃度は、有意の副作用を誘発する血漿レベルである最大血漿レベルと、HIVインヒビターがHIV感染の有効な予防を提供する最低の血漿レベルである最少血漿レベルの間を含んでなるレベルで、長時間にわたり維持されるように非経口調合物中のTMC278の有効量が選択されることが好ましい。該調合物は、皮下又は筋肉内に投与されることが好ましい。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は長期間の時間間隔で調合物を間欠的に投与することを含んでなる、HIVにより感染される危険のある被験体におけるHIV感染症の長期予防のためのNNRTI TMC278を含んでなる非経口調合物の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
後天的免疫不全症候群(AIDS)の原因であるヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症の処置は依然として主要な医学的難問である。HIVは免疫学的圧力をくぐり抜け、種々の細胞型及び増殖条件に順応し、そして近年利用可能な薬剤治療に対して耐性を発達させることができる。後者はヌクレオシド逆転写酵素インヒビター(NRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター(NNRTI)、ヌクレオチド逆転写酵素インヒビター(NtRTI)、HIV−プロテアーゼインヒビター(PI)及びより最近の融合インヒビターを包含する。
【0003】
これらの薬剤は、それぞれ、単独で使用される場合はウイルスの複製を一時的に抑制することができるのみである。HIVの不完全な抑制の原因である因子の中には、不十分な薬剤効力、コンプライアンス不在、限定された組織浸透力及び特定の細胞型内の薬剤特異的制約がある。これが、異なる活性プロファイルをもつ幾つかの抗HIV剤の組み合わせ治療の導入をもたらした。それらにより処置されるHIV患者集団における罹病率及び死亡率の有意な減少をもたらした「HAART」(高度活性抗レトロウイルス治療)の導入により著しい進歩がもたらされた。抗レトロウイルス治療に対する近年の指針は、初回処置に対してもこのような三重組み合わせ治療計画を推奨する。しかし、どの近年利用可能な薬剤治療も、HIVを完全に根絶することはできず、長期の治療が通常、AIDSに伴なう症状の発生をもはや誘発しないレベルまでウイルスの複製の抑制をもたらす。
【0004】
現在使用されている抗HIV剤は比較的大量の頻繁な投与を必要とする。投与される必要がある剤形の数及び/又は容量は一般に「ピル負担(pill−burden)」と呼ばれる。高いピル負担は、患者が各投与量を摂取するのにより長時間を費やさなければならない、そして患者が多数の又は大量のピルを保存しそして/又は運搬しなければならない、等のような多数の理由のために、望ましくない。高いピル負担は、また、患者が各自の全用量を摂取せず、それにより、処方された投与計画に従わない危険を増加させる。これは、その患者の処置の有効率を減少するのみならずまた、疾患誘発生物又はウイルスが薬剤に耐性になることをもたらす可能性がある。
【0005】
HIVウイルスにより感染した個体は、しばしば、かれらがウイルスを担持する事実を知らず、従って、他人に感染症を移す連続的危険を構成する。先進国においてすらまだ、これが現状であるが、人々がHIV診断手段を包含する医学的手当を受ける手段がないか又は限られる多数の開発途上国においてはとりわけ脅威である。従って、HIV伝染(transmission)の予防はHIVの蔓延に対する戦いにおける臨界的要素である。予防は、現在、とりわけ感染されている危険性のある集団にコンドームの使用を推奨し、HIVの存在に対する血液サンプルを注意深くモニターし、そして潜在感染被験者の血液との接触を回避することにより、性交による伝染を回避することに焦点を当てている。
【0006】
これらの方法にも拘わらず、特定の集団群がHIVに感染する差し迫った危険が常に存在する。これはとりわけ、医師、看護師及び歯科医のような、感染患者に医学的手当を提供する人々の場合である。危険にある他の集団群は、例えば、特に母乳栄養の代替物があまり明らかでない開発途上国における、母親が感染している母乳栄養を受ける幼児である

【0007】
従って、HIVの伝染に対する予防を提供する更なる方法が必要である。とりわけ、容易に適用できる有効な予防方法が必要である。このような予防法を提供することが本発明の目的である。
【0008】
1週間又はそれ以上の時間間隔でのNNRTI TMC278の非経口調合物の間欠的投与がHIVの伝染に対する予防を提供するのに十分な血漿レベルをもたらすことが見いだされた。感染する危険性のある個体のピル負担及び薬剤コンプライアンスの観点で有利である、減少された回数の投与が必要とされる。
【0009】
TMC278は現在臨床開発中のNNRTIである。この化合物は野生型HIVに対してのみならず、また多数のその突然変異バリアントに対して著明な活性を示す、著しく強力な薬剤である。化合物TMC278、その薬理学的作用並びに多数のその製法は特許文献1に記載されている。錠剤、カプセル、滴剤、座薬、経口液剤及び注射液剤を包含する種々の従来の製薬学的剤形がその中に例示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0010】
【特許文献1】国際公開第03/16306号パンフレット
【発明の概要】
【0011】
発明の要約
1つの局面において、本発明は、少なくとも1週間の時間間隔で間欠的に投与される、HIVにより感染される危険のある個体におけるHIV感染の長期予防のための薬品の製造のための、有効量のTMC278又は製薬学的に許容できるその酸付加塩及び担体を含んでなる非経口調合物の使用に関する。
【0012】
もう1つの局面において、本発明は、少なくとも1週間の時間間隔で間欠的に投与される、個体に、有効量のTMC278又は製薬学的に許容できるその酸付加塩及び担体を投与する方法を含んでなる、HIVにより感染する危険のある個体におけるHIV感染の長期間予防方法に関する。
【0013】
発明の詳細な記述
本発明に使用される化合物は、HIVインヒビターとして現在臨床開発中の既知のNNRTIである化合物TMC278(R278474とも呼ばれる)又は4−[[4−[[4−(2−シアノエテニル)−2,6−ジメチルフェニル]アミノ]−2−ピリミジニル]−アミノ]ベンゾニトリルである。この化合物、その特性及びその製法は国際公開第03/016306号パンフレットに記載されている。
【0014】
TMC278は塩基形態で又は酸付加塩形態のような適当な製薬学的に許容できる塩形態として使用することができる。製薬学的に許容できる付加塩は治療的に有効な無毒の塩形態を含んでなることを意味する。酸付加塩形態は、塩基形態を、無機酸、例えばハロゲン化水素酸(例えば塩酸、臭化水素酸等)、硫酸、硝酸、リン酸等あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、2−ヒドロキシプロパン酸、2−オキソプロパン酸、蓚酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファンミン酸、2−ヒドロキシ安息香酸、4−アミノ−2−ヒドロキシ安息香酸等の酸のような適当な酸で処理することにより得ることができる。本発明における使用に好ましいものはTMC27
8の塩基形態である。
【0015】
塩又は塩形態なる用語は、また、化合物TMC278が形成することができる水和物及び溶媒付加物形態を含んでなる。このような形態の例は例えば水和物、アルコラート等である。
【0016】
TMC278は立体異性体形態で、更にとりわけ、E−及びZ−異性体形態として存在する。両方の異性体を本発明に使用することができる。本明細書でTMC278に言及する時はいつでも、E−又はZ−形態並びに両形態のあらゆる混合物が包含されることを意味する。本発明における使用のためのTMC278の好ましい形態は、E−TMC278と呼ぶことができるE−異性体、すなわち(E)−4−[[4−[[4−(2−シアノエテニル)−2,6−ジメチルフェニル]アミノ]−2−ピリミジニル]−アミノ]ベンゾニトリルである。Z−TMC278と呼ぶことができる、TMC278のZ−異性体、すなわち(Z)−4−[[4−[[4−(2−シアノエテニル)−2,6−ジメチルフェニル]アミノ]−2−ピリミジニル]−アミノ]ベンゾニトリルも使用することができる。
【0017】
本明細書でTMC278のE−形態(すなわちE−TMC278)に言及する時はいつも、純粋なE−異性体又は、その中にE−形態が主として存在するE−及びZ−形態のいずれかの異性体混合物、すなわち50%を超えるかもしくはとりわけ80%を超えるE−形態、又は更に90%をも超えるE−形態を含有する異性体混合物を含んでなることを意味する。特に興味深いものは実質的にZ−形態を含まないE−形態である。これに関して、実質的に含まないことは、Z−形態を全くもしくはほとんど含まないE−Z−混合物、例えば90%程度、とりわけ95%もしくはさらに98%もしくは99%のE−形態を含有する異性体混合物を意味する。同様に、本明細書でTMC278のZ−形態(すなわちZ−TMC278)に言及する時はいつも、純粋なZ−異性体又は、その中にZ−形態が主として存在するZ−及びE−形態のいずれかの異性体混合物、すなわち50%を超えるかもしくはとりわけ80%を超えるZ−形態、又は更に90%をも超えるZ−形態を含有する異性体混合物を含んでなることを意味する。E−形態を実質的に含有しないZ−形態も使用することができる。これに関して、実質的に含まないことは、E−形態を全く又はほとんど含まないE−Z−混合物、例えば90%程度、とりわけ95%もしくはさらに98%もしくは99%のZ−形態を含有する異性体混合物を意味する。
【0018】
更に、本発明の使用のためにはTMC278の立体異性体形態の塩、とりわけ前記の塩、例えばZ−TMC278塩酸及びE−TMC278塩酸が包含されること意味する。
【0019】
本明細書で使用する時はいつも、用語「TMC278」はいずれかの製薬学的に許容できるその酸付加塩と同様に塩基形態及び更にTMC278の立体異性体形態並びに該立体異性体形態のいずれかの製薬学的に許容できる酸付加塩を表す。とりわけ用語「TMC278」はTMC278のE−異性体並びに製薬学的に許容できるその酸付加塩を表す。
【0020】
TMC278の非経口調合物は少なくとも1週間の時間間隔で間欠的に投与され、それは非経口調合物が、TMC278のどんな中間の更なる投与も伴なわずに投与されることを意味する。あるいは言い換えると、TMC278は、その間TMC278が投与されない少なくとも1週間の時間期間だけ、相互から分離された特定の時点に投与される。従って、投与スケジュールは単純で、少数回の投与を必要とし、すなわち限定された「ピル負担」を伴なう。これはすべて処方された投与計画に対する患者のコンプライアンスに有益に働く。
【0021】
TMC278の非経口調合物は少なくとも1週間の時間間隔で投与されるが、更に数週間、例えば2、3、4、5又は6週間のようなより長い時間間隔で、あるいは1カ月又は
数カ月、例えば2、3、4、5又は6カ月又はそれより長く、例えば7、8、9又は12カ月の時間間隔で投与することができる。1つの態様において、非経口調合物は1、2又は3カ月の時間間隔で1回投与される。非経口調合物の各投与間のこれらの比較的長い期間は「ピル負担」及びコンプライアンスのもっと更なる改善をもたらす。コンプライアンスを改善するために、患者は、調合物が週毎のスケジュールに基づいて投与される週の特定の日に、又は月間スケジュールの場合には月の特定の日にかれらの医薬を摂取するように指示されることができる。
【0022】
本発明に従う使用及び方法は、HIV感染症の長期予防のためであり、又は言い換えれば長期間にわたる予防のためである。
【0023】
例えば「HIV感染症の長期予防」又は「長期間」に関連して使用される「長期」により、数日間、例えば7、10又は12日、あるいは数週間、例えば2、3又は4週間、あるいは1カ月又は数カ月、例えば2、3、4、5又は6カ月間又はそれを超える、例えば7、8、9又は12カ月の期間が意味される。好ましい態様において、本発明に従う方法及び使用は、前記の1カ月又は数カ月の間の、HIV感染の予防に対するものである。
【0024】
用語[HIV感染症の予防]は、個体がHIVに感染することの防止又は回避に関する。感染源は通常HIVに感染したもう一人の個体であり、この場合のHIV感染の予防は感染個体から未感染個体へのウイルスの伝染の予防又は、ウイルスが未感染個体から身体中へ侵入することからの予防に関する。HIVウイルスの伝染は、性交による又は感染個体からの血液との接触(例えば感染個体に手当を提供する医学スタッフ)によるような、HIV移動のいずれかの知られた原因によるものであることができる。HIVの移動はまた、HIV感染血液との接触により、例えば血液サンプル処理時又は血液輸血により起りうる。それはまた、例えばHIV感染細胞を使用して実験室実験を実施している時に感染細胞との接触により起りうる。
【0025】
「有効な血漿レベル」により、HIV感染の有効な予防をもたらすHIVインヒビターTMC278の血漿レベルを意味する。
【0026】
非経口調合物は、好ましくは、例えば少なくとも1週間の時間間隔後に1回の注射により、例えば毎週1回の注射により、又は毎月1回の注射により、1回投与で投与される。
【0027】
それにより処置される被験体の血漿中のTMC278の濃度(又は「C」)は概括的に単位容量当りの質量、典型的には1ミリリットル当りのナノグラム(ng/ml)として表される。便宜的に、この濃度は本明細書では「血漿薬剤濃度」又は「血漿濃度」と呼ぶことができる。
【0028】
本発明に使用のための非経口調合物中のTMC278の量である、投与されるTMC278の用量は、TMC278の血漿濃度が最低血漿レベルより上に長期間中維持されるように選択される。これに関して、用語「最低血漿レベル」(又は「Cmin」)は最低有効血漿レベルを表し、後者はHIV感染の有効な予防を提供するTMC278の血漿レベルである。HIVにより感染した個体からHIVにより感染されていない個体へのHIVの伝染の場合にはこれは該伝染を抑制するのに有効な最低血漿レベルである。
【0029】
とりわけTMC278の血漿レベルは約4ng/mlの最低血漿レベルより上、よりとりわけ約5ng/ml、又は8ng/ml、更にとりわけ約10ng/ml、更によりとりわけ約15ng/ml、又は特定の場合には約20ng/ml又は40ng/mlすらのレベルに維持される。薬剤はより低いレベルではもはや有効でなく、それによりHIV感染の伝染の危険を増加するために、TMC278の血漿レベルは、好ましくは、これら
の最低血漿レベルより上で維持されるべきである。TMC278の血漿レベルは、安全領域をもち、そして突然変異HIVの発生を回避するために幾らか高いレベルに維持することができる。
【0030】
TMC278の利点は、それが何の有意な副作用を伴なわずに比較的高い血漿レベルまで使用することができる点である。これは、最高血漿レベルがそう臨界的(critical)ではないことを意味する。TMC278の血漿濃度は比較的高いレベルまで到達してもよいが、いずれの薬剤とも同様に、TMC278が重大な副作用を誘発する血漿レベルである最大血漿レベル(又はCmax)を超えてはならない。本明細書で使用される用語「有意な副作用」は、その副作用が患者の正常な機能に影響を与える程度に副作用が関連患者集団に存在することを意味する。TMC278に対するCmaxは細胞アッセイにおける試験データの外挿から又は臨床試験の評価から決定することができ、そして好ましくは約500ng/ml又は1000ng/mlすらの値を超えてはならない。
【0031】
従って、大部分の場合、投与されるTMC278の有効量は、血漿濃度が、長期間の間、最大血漿レベル(又は前記に明記されたCmax)と最低血漿レベル(又は前記に明記されたCmin)の間からなるレベルに維持されるように選択される。
【0032】
特定の場合には、TMC278の血漿レベルを、比較的低いレベル、例えば本明細書に明記された最低血漿レベルにできるだけ近いレベルに維持することが望ましいかも知れない。これは投与の頻度及び/又は各投与により投与されるTMC278の量を減少させるであろう。それは更に、感染されている危険にある健康人であり、従って副作用に耐える傾向が少ない、大部分の標的集団群における剤形の許容性に役立つであろう、望ましくない副作用を回避させるであろう。
【0033】
特に興味深いものは、そこでTMC278の最大血漿レベルが、RTインヒビターに治療的に作用させる最低血漿レベルにほぼ等しい、前記に明記されそして本明細書及び請求の範囲に明記される使用又は方法である。
【0034】
幾つかの態様において、TMC278の血漿レベルは最低血漿レベル(又は前記で明記されたCmin)と、TMC278が治療的に作用する最低血漿レベルに対応するレベルと定義される、TMC278のより低い最大血漿レベル(又はC’max)との間に維持される。TMC278が治療的に作用する最低レベルは、HIVのウイルス負荷が比較的低い、例えばウイルス負荷(特定の容量の血清中のウイルスRNAのコピー数として表す)が約200コピー/ml未満、とりわけ約100コピー/ml未満、よりとりわけ50コピー/ml未満、特にウイルスの検出限界未満であるように、HIVにより感染された個体におけるHIVの複製を抑制する工程に有効な最低血漿レベルである。
【0035】
他の態様において、TMC278の血漿レベルは、約10ng/ml、更にとりわけ約15ng/ml、更にとりわけ約20ng/ml、更によりとりわけ約40ng/mlの、より低い最大血漿レベル未満のレベルに維持される。特別の態様において、TMC278の血漿レベルは約13.5ng/mlのレベル未満に維持される。1つの態様において、TMC278の血漿レベルは、前記で明記された、より低い最大血漿レベルと、本段落で述べた最低血漿レベルの間に維持される。例えばTMC278の血漿レベルは約10ng/ml未満で、約4ng/mlの最低レベルより上に維持される。
【0036】
他の場合に、例えば、感染の高い危険性があり、そしてより頻繁なそして/又はより大量の用量が問題ではない場合には、比較的高いレベルのTMC278の血漿レベルを維持することが望ましいかも知れない。これらの場合には、最低血漿レベル(又はC’min)はTMC278が治療的に作用する最低血漿レベルに等しいことができる。
【0037】
前記のように、TMC278の血漿レベルは投与される各非経口用量中の有効成分の量に左右される。しかし、それは更に投与の頻度(すなわち各投与の間の時間間隔)に左右される。両者のパラメーターは血漿レベルを所望の値に導くために使用することができる。投与頻度が少ない場合は、用量はより高いであろう。
【0038】
TMC278の血漿レベルは最大値未満又は最低値より上に維持しなければならないが、それらはできるだけ短くなければならない、比較的短期間中に、最大値を超えても又は最低値より低下するかも知れない。従って,最大及び最低血漿レベルは特定の時間中、例えば15分以上の間の平均血漿レベルとして表すことができる。
【0039】
幾つかの場合には、その後に血漿レベルが前記のような「定常状態」を達成する、投与後の早い時期に小さい初期血漿濃度ピークがあるかも知れない。
【0040】
投与される用量は約0.2mg/日〜約50mg/日、とりわけ0.5mg/日〜約50mg/日、更にとりわけ約1mg/日〜約10mg/日又は約2mg/日〜約5mg/日、例えば約5mg/日を基礎にして計算することができる。これは約1.5mg〜約350mg、とりわけ3.5mg〜約350mg、とりわけ約7mg〜約70mg又は約14mg〜約35mg、例えば約35mgの毎週1回の用量あるいは6mg〜約350mg、とりわけ約15mg〜約1,500mg、更にとりわけ約30mg〜約300mg又は約60mg〜約150mg、例えば約150mgの毎月1回の用量に対応する。他の投与計画に対する用量は各投与間の日数で1日量をかけることにより容易に計算することができる。
【0041】
TMC278の血漿レベルは一旦投与されると、多少とも安定する、すなわちそれらは限定された範囲内で変動することが見いだされた。血漿レベルは長期間にわたり定常状態モードに近づくことが見いだされた。「定常状態」により、被験者の血漿中に存在する薬剤量が長期間にわたり多少とも同一レベルに留まる状態を意味する。TMC278の血漿レベルは概括的に薬剤が有効である最低血漿レベル未満へのどんな低下をも示さない。用語「多少とも同一レベルに留まる」は許容範囲内、例えば約30%以内、とりわけ約20%以内、更にとりわけ約10%以内の血漿濃度の小さい変動があることを排除しない。
【0042】
非経口TMC278調合物は好ましい静脈内投与により、あるいは皮下又は筋肉内投与により投与することができる。
【0043】
本発明は有効成分TMC278の非経口調合物の使用に基づき、従って担体の性状は非経口投与に適するように選択しなければならないであろう。例えば溶解度を助けるための他の成分を包含することができるが、大部分の場合、担体は少なくとも大部分は滅菌水を含んでなるであろう。例えば、担体が生理食塩溶液、ブドウ糖溶液又は生理食塩水とブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注射液を調製することができる。
【0044】
有効化合物の溶解度を高めるために、可溶化剤及び界面活性剤のような溶解度促進効果をもつ更なる成分を添加することができる。可溶化剤の例はシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体又はPEG 400のようなポリエチレングリコール(PEG)である。適したシクロデキストリンは、そこでシクロデキストリンのアンヒドログルコース単位の1個又は複数のヒドロキシ基がC1−6アルキル、特にメチル、エチル又はイソプロピル(例えばランダムにメチル化されたβ−CD)、ヒドロキシC1−6アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシ−プロピル又はヒドロキシブチル、カルボキシC1−6アルキル、特にカルボキシメチル又はカルボキシ−エチル、C1−6アルキルカルボニル、特にアセチルで置換されている、α−、β−、γ−シクロデキストリン又はエーテル及
びそれらの混合エーテル、である。錯体形成剤及び/又は可溶化剤として特に注目すべきものはβ−CD、ランダムにメチル化されたβ−CD、2,6−ジメチル−β−CD、2−ヒドロキシエチル−β−CD、2−ヒドロキシエチル−β−CD、2−ヒドロキシプロピル−β−CD及び(2−カルボキシメトキシ)プロピル−β−CD、そしてとりわけ2−ヒドロキシプロピル−β−CD(2−HP−β−CD)である。界面活性剤は界面活性剤のTweenTM シリーズ、例えばTween 20TMのようなポリエトキシル化ソルビタンエーテルを含んでなる。
【0045】
幾つかの場合には、TMC278を含む非経口調合物は適当な制御放出又は持続放出担体とともに又はそれの中に調合されてもよく、制御又は持続放出調合物と呼ばれる。このような調合物は、例えば1カ月又は数カ月の各投与間の期間が所望される場合に血漿レベルの変動をより良く制御し、そして/又は有効成分の放出を持続させるように選択することができる。
【0046】
本明細書で使用される「制御放出」は特定の期間中有効成分の放出のピーク又は低下を伴なわない有効成分の一定の放出を意味する。「持続放出」は、有効成分の放出が、延長された期間にわたり有効血漿レベルを維持するための何かの方法で延長される状況を意味する。持続放出剤形は通常、更に、延長された期間にわたり有効成分の制御された放出を示す。本明細書及び請求項に使用される用語「持続放出」は後者の状況を表すことを意味する。
【0047】
持続放出剤形のうちに、血漿濃度が前記に明記された値に維持されるようにTMC278が放出される、製薬学的に有効量のTMC278及び持続放出担体を含んでなる「デポー剤形」がある。デポー剤形は、有効成分の量が、それがそこから比較的長期間にわたり緩徐に放出される身体の部分に貯蔵される剤形を含んでなることを意味する。デポー投与注射物は数カ月のような更に長い期間中、HIVインヒビターの有効血漿レベルを維持しながらデポー部位から有効成分の緩徐な放出を更に促進するために使用することができる。
【0048】
例えば、有効成分のTMC278は、有効成分を緩徐に分解し、そして制御された速度で放出する小型ポリマー微細球中に封入することができる。微細球の1つの形態は、有効成分がポリラクチド/ポリグリコリドポリマー又はコポリマーのような生物分解性ポリマー中に封入されるものである。もう1つのポリマーに基づく方法は、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)とポリエチレングリコールのトリブロックコポリマーを使用するMacroMedからのReGelTM 法である。これらは加熱時にゲルになり、そして冷却時にそれらの元来の状態に復帰する感熱性そして生物分解性ポリマーである。これらのポリマー/ヒドロゲル系は投与温度で溶液として適用され、注射部位で不溶性ゲルになる。不溶性ゲルデポー物は注射直後に形成され、数週間の期間その部位に留まる。薬剤の放出はポリマーからの拡散及びその崩壊の組み合わせにより制御される。もう1つのタイプの持続放出注射用剤形は親油性薬剤又は親油性に改変されたプロドラッグの場合に使用することができるリポソーム系に基づく。リポソーム粒子は例えばポリエチレングリコールでコートして、免疫系中をくぐり抜けることができる。更にもう1つのタイプの持続放出注射用剤形は、SkyePharmaからのDepoFoamTM として知られる顕微鏡的、球状粒子である。本質的に脂質の性状をもつこれらの粒子は、送達される薬剤を封入する多数の小さい水性の室を含有する。
【0049】
本発明に従って投与される時、TMC278の非経口剤形はHIV感染の有効な予防をもたらす。薬剤投与の限定された数及び望ましくない副作用の不在が、処方された投与との患者のコンプライアンスに付加される。患者のコンプライアンスは更に、とりわけ注射部位における最少の刺激及び炎症を示す良好な局所許容性を示す非経口調合物を選択する
時に改善することができる。
【0050】
1つの態様において、TMC278の非経口剤形は唯一回投与される。これは個体が特定の期間中、感染に対する防御を要する場合に、例えばHIV感染の高い流行率をもつ国を旅行する時あるいはHIV感染した、又は感染の可能性の高い患者を一時的にのみ処置している医学関係者の場合に推奨することができる。これらの場合には、非経口調合物は好ましくは注意手段としてHIV感染の危険に対する露出又は可能な露出の前に投与される。
【0051】
従って、更なる局面において、調合物が唯一回投与される、HIVにより感染する危険のある個体におけるHIV感染の長期予防のための薬品製造のための、有効量のTMC278又は製薬学的に許容できるその酸付加塩及び担体を含んでなる非経口調合物の使用が提供される。もう1つの局面において、本発明は、調合物が1回投与される、有効量のTMC278又は製薬学的に許容できるその酸付加塩及び担体を個体に投与する方法を含んでなる、HIVにより感染する危険のある個体におけるHIV感染の長期予防のための方法に関する。
【0052】
本発明に従う使用のためのTMC278の非経口調合物はワクチンと同様な方法で使用することができる。1回又は特定の期間を空ける一連の注射がHIVによる感染に対する予防を提供することができる。感染されている1回の危険を冒す個体は、唯一回だけ処置されることができる。HIV感染患者を処置している人々のような恒常的危険を冒している人々を、便宜のために3又は6カ月又はそれ以上すらのような比較的長期の時間間隔であるように選択することができる特定の時間間隔で繰り返しの注射により処置することができる。
【実施例】
【0053】
本研究は2.5mg/kgのTMC278の30%ジメチルアセトアミド(DMA)/50%ポリエチレングリコール400(PEG400)水溶液の1回の筋肉内投与(IM)後のビーグル犬におけるTMC278の血漿動態学及び絶対的生体利用能を研究するために実施された。イヌはIM投与された。
【0054】
約3歳で、実験相の開始時に11と12kgの間の体重をもつ2匹の雄のビーグル犬(犬番号16924及び16854)を本実験に使用した。イヌに、左(犬番号16924)又は右(犬番号16854)の二頭大腿筋に調合物を注射することにより0.1ml/kg体重で筋肉内投与した。
【0055】
投与の1日前に、TMC278を25mg/mlで30%(w/v)DMA/50%(w/v)PEG400水溶液中に調合した。溶液の成分は:TMC278、DMA/30%(w/v)、PEG400 50%(w/v)及び発熱性物質を含まない水であった。調合物中のTMC278の含量はLCを使用して検査された。調合物中のTMC278の濃度は25mg/mlであった。
【0056】
血液サンプル(EDTA上4ml)を用量投与の0(=投与前)、0.5、1、2、4、8、24、32、48、72、96、144、192、240及び312時間後にイヌの頸静脈から採取した。採取後に、血液サンプルを融解氷上に即座に置き、光線を遮蔽した。血液サンプルを5℃で約1900×gで10分間遠心分離し、血漿分離させた。分離直後に、血漿サンプルを光線から遮蔽し、融解氷上に置き、分析時まで≦−18℃で保存した。凍結血漿サンプルを生物学的分析部門に移送した。TMC278は投与の312時間後に血漿サンプル中にまだ検出可能であったので、両イヌの更なる血液サンプルを36、50、64、78、92、106、120、134及び148日に採取した。これらの
サンプルも同様に処理し、分析した。
【0057】
投与後232日目に、超音波検査後に、腸骨リンパ節(注射部位側の)、非注射後肢からの筋肉及び注射側の筋肉に対して生検を実施した。すべての組織サンプルをできるだけ光線から遮蔽し、融解氷上で保存した。すべてのサンプルを光線から遮蔽して≦−18℃で保存した。最後に更なる血液サンプルを272日目に採取した。このサンプルを他の血液サンプルと同様に処理し、分析した。
【0058】
イヌ血漿中のTMC278の濃度を固相抽出(SPE)後の修飾された(qualified)研究LC−MS/MS法により決定した。TMC278の血漿濃度は適当なサンプルの清浄化後に決定した。サンプル(血漿の0.1mlアリコート)を固相抽出法(Bond Elut Certify固相カラム、130mg、SPE、Varian)を使用して抽出した。SPEカラムは3mlのメタノール、3mlの水及び1mlの酢酸1Mで状態調整した。
【0059】
3mlの酢酸を0.1mlの血漿アリコートに添加後、サンプルをカラム上で抽出し、次に1mlの水、1mlの酢酸1M及び3mlのメタノールでカラムを洗浄した。カラムを3mlのメタノール/NHOH25%(98:2,v/v)で溶離した。抽出物を蒸発乾燥させ、0.01Mのギ酸アンモニウム150μl(ギ酸によりpH4に調整)/メタノール(50/50)中に再溶解した。20μl−アリコートを逆相LC−カラム(100×4.6mmID、3μmのHypersil C18 BDSを充填)上に800μl/分の流速で注入した。溶離混合物はギ酸アンモニウム0.01M(ギ酸でpH4に調整)/メタノール(40:60,v/v)であった。質量分光計に対する流量は分離(splitting)後約100μl/分であった。LC−MS/MS分析をHPLC−システムに接続されたAPI−3000システム(Applied Biosystems)上で実施した。
【0060】
イヌ組織サンプル中のTMC278濃度はまた、修飾された研究LC−MS/MS法により決定した。組織サンプルをUltra−TurraxによりMilli−Q水中に10倍希釈によりホモジナイズした。組織ホモジネート(200μlアリコート)を600μlのメタノール(TMC278及び/又はメタノール含有)の添加により抽出した。渦巻き混合及び遠心分離後、上澄み液をHPLCバイヤルに移し、20μlのアリコートを注入した。LC及びMS条件は前記と同様であった。定量の下限は10.0ng/g組織であった。サンプルを生物学的分析期間中、光線から遮蔽した。
【0061】
個々の血漿濃度−時間プロファイルを非コンパートメント薬物動態学的分析にかけた。ピークの血漿濃度(Cmax)及び対応するピーク時間(Tmax)を決定した。0時間からt時間のAUC(AUC0−t、ここでtは定量限度を超える最後の測定可能な濃度を伴なう時点である)を、リニア/log台形ルール:すなわちTmaxまでのリニア台形ルール:AUC0−Tmax=Σ[(ti+1−t)・(C+Ci+1)/2]及び曲線の残りに対するlog台形:AUCTmax−t=Σ[(ti+1−t)・(C−Ci+1)/ln(C/Ci+1)(ここでC及びCi+1はそれぞれ、時間t及びti+1における血漿濃度である)により計算した。本調合物中のTMC278の無限に外挿された曲線下面積(AUC0−∞)及び絶対生物利用能は、血漿濃度が投与の72時間と312時間後の間は、かなり一定に留まるか又は僅かに増加したので、適切には計算することができなかった。半減期は、kがそれぞれの時間範囲にわたる速度定数に対応する、t1/2=ln(2)/kに従って、投与後1時間と24時間(t1/2,1−24h)の間、又は8時間と24時間の間(t1/2,8−24h)及び24時間と72時間の間(t1/2,24−72h)で計算された。平均(n=2)血漿濃度及び薬物動態学的パラメーターを計算した。
【0062】
個々の及び平均(n=2)の血漿濃度及び/又は幾つかの基礎的薬物動態学的パラメーターを表1及び表2に報告する。投与後232日目に採取された組織レベル(腸骨リンパ節、筋肉)を表3に示す。
【0063】
2.5ml/kgのTMC278の30%DMA/50%PEG400水溶液の筋肉内投与後、平均ピーク血漿濃度(Cmax)は31.9ng/mlに達した。個々のピーク血漿レベルは投与の1〜8時間以内に到達した。Cmax後、血漿レベルは投与24時間後まで急速に減少し、次に投与後72時間までは、より緩徐に減少し、63時間の半減期(t1/2,24−72h)を有した。投与72時間後に、血漿レベルはかなり一定に留まるか又は投与312時間後までは僅かに増加した。平均AUC0−312h値は1863ng.h/mlであった。
【0064】
血漿濃度は投与後72時間と312時間の間はかなり一定に留まるか又は僅かに増加したので、36、50、64、78、92、106、120、134及び148日に更なる血液サンプルを採取した。この消失期間中、血漿レベルはかなり一定に留まった(範囲:1.24〜4.23ng/ml)。従って、腸骨リンパ節(注射側)、非注射後肢からの筋肉及び注射側の筋肉上で生検を実施した。生検はイヌ番号16924のみにおいて232日目に実施した。筋肉内のTMC278レベルは定量限界(10.0ng/g)未満であった。リンパ節内のレベルは72.6ng/gに達し、それは148日目(すなわち平均1.33ng/ml)及び272日目(<1.00ng/ml)の血漿濃度に対して高かった。
【0065】
【表1】

【0066】
【表2】

【0067】
【表3】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも1週間の時間間隔で間欠的に投与される、HIVにより感染される危険のある個体におけるHIV感染の長期予防のための薬品の製造のための、有効量のTMC278又は製薬学的に許容できるその酸付加塩及び担体を含んでなる非経口調合物の使用。
【請求項2】
調合物が2週間毎に1回投与される請求項1に記載の使用。
【請求項3】
調合物が1カ月毎に1回投与される請求項1に記載の使用。
【請求項4】
TMC278の血漿濃度が、有意の副作用を誘発する血漿レベルである最大血漿レベルと、HIVインヒビターがHIV感染の有効な予防を提供する最低の血漿レベルである最少血漿レベルの間を含んでなるレベルで長時間にわたり維持されるように非経口調合物中のTMC278の有効量が選択される請求項1に記載の使用。
【請求項5】
血漿レベルが約15ng/mlに等しいか又はそれ以上、とりわけ約20ng/mlに等しいか又はそれ以上のレベルに維持される請求項4に記載の使用。
【請求項6】
調合物が皮下又は筋肉内に投与される請求項1〜5のいずれかに記載の使用。
【請求項7】
TMC278が塩基形態にある請求項1〜6のいずれかに記載の使用。
【請求項8】
調合物が少なくとも1週間の時間間隔で間欠的に投与される、個体に、有効量のTMC278又は製薬学的に許容できるその酸付加塩及び担体を投与することを含んでなる、HIVにより感染する危険のある個体におけるHIV感染の長期間予防方法。
【請求項9】
調合物が請求項2又は3に記載された通りに投与されるか、あるいは血漿濃度が請求項4又は5に記載された通りであるか、あるいは調合物が請求項6に記載の通りに投与される請求項8の方法。

【公開番号】特開2013−79275(P2013−79275A)
【公開日】平成25年5月2日(2013.5.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−287041(P2012−287041)
【出願日】平成24年12月28日(2012.12.28)
【分割の表示】特願2008−504756(P2008−504756)の分割
【原出願日】平成18年4月4日(2006.4.4)
【出願人】(504347371)テイボテク・フアーマシユーチカルズ (94)
【氏名又は名称原語表記】Tibotec Pharmaceuticals
【Fターム(参考)】