ＴＮＦα関連疾患の治療
【課題】乾癬性関節炎を治療するための医薬組成物の提供。
【解決手段】治療的有効量の単離ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を含み、前記単離ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分は、特定配列番号のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、特定配列番号のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び特定配列番号のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）；並びに特定配列番号のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、特定配列番号のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び特定配列番号のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む医薬組成物。
【解決手段】治療的有効量の単離ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を含み、前記単離ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分は、特定配列番号のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、特定配列番号のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び特定配列番号のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）；並びに特定配列番号のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、特定配列番号のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び特定配列番号のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む医薬組成物。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
脊椎関節症、肺疾患、冠動脈疾患、代謝異常、貧血、疼痛、肝疾患、皮膚疾患、爪疾患、又は血管炎からなる群から選択されるＴＮＦα関連疾患が治療されるように、治療的有効量の高親和性中和ＴＮＦα抗体を患者へ投与することを含む、患者のＴＮＦα関連疾患を治療する方法。
【請求項２】
ベーチェット病、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、再狭窄、糖尿病、貧血、疼痛、クローン病関連疾患、若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、乾癬、乾癬性関節炎、及び慢性プラーク乾癬からなる群から選択されるＴＮＦα関連疾患が治療されるように、患者のＴＮＦα関連疾患を治療する方法。
【請求項３】
加齢による悪液質、アルツハイマー病、脳浮腫、炎症を伴う脳損傷、慢性疲労症候群、皮膚筋炎、薬物反応、脊髄の中及び／又は周辺の浮腫、家族性の周期熱、フェルティー症候群、線維症、糸球体腎炎（例えば、連鎖球菌感染後糸球体腎炎又はＩｇＡ腎症）、人工関節の緩み、顕微鏡的多発血管炎、混合結合組織病、多発性骨髄腫、癌及び悪液質、多臓器障害、骨髄異形成症候群、睾丸炎、骨溶解、急性膵炎、慢性膵炎及び膵膿瘍を含む膵炎、歯周病、多発性筋炎、進行性腎不全、偽痛風、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、リウマチ性心疾患、サルコイドーシス、硬化性胆管炎、卒中、胸腹部大動脈瘤（ＴＡＡＡ）修復、ＴＮＦ受容体関連周期性発熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、黄熱予防接種に関連する症状、耳の炎症性疾患、慢性耳炎又は小児の耳炎からなる群から選択されるＴＮＦα関連疾患の患者を治療する方法。本発明の更に別の実施形態では、ＴＮＦα関連疾患は、クローン病関連疾患、若年性関節炎／スチル病（ＪＲＡ）、ブドウ膜炎、坐骨神経症、前立腺炎、子宮内膜症、脈絡膜新生血管、狼瘡、シェーグレン症候群及び血管新生加齢性黄斑変性症であって、前記ＴＮＦα関連疾患が治療される。
【請求項４】
前記抗体が、単離したヒト抗体又はその抗原結合部分であり、表面プラズモン共鳴によって測定した場合に１ｘ１０−８Ｍ以下のＫｄと１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離しおよび前記ヒト抗体又はその抗原結合部分が標準的なインビトロＬ９２９アッセイにおいて１ｘ１０−７Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＴＮＦα細胞毒性を中和する、請求項１、２又は３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記抗体が、単離したヒト抗体又はその抗原結合部分であり、前記ヒト抗体又はその抗原結合部分は、
ａ）表面プラズモン共鳴によって測定した場合に１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離し、
ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含み、又は１、４、５、７若しくは８位へのアラニンの単一置換によって若しくは１、３、４、６、７、８及び／又は９位への１から５個の保存的なアミノ酸置換によって配列番号３を修飾したアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインを有し、
ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含み、又は２、３、４、５、６、８、９、１０若しくは１１位へのアラニンの単一置換によって若しくは２、３、４、５、６、８、９、１０、１１及び／又は１２位への１から５個の保存的なアミノ酸置換によって配列番号４を修飾したアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインを有する、
という特性を有する、請求項１、２又は３の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）とを有する単離したヒト抗体又はその抗原結合部分である、請求項１、２又は３の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記抗体がＤ２Ｅ７である、請求項１、２又は３の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
ベーチェット病、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、再狭窄、糖尿病、貧血、疼痛、クローン病関連疾患、若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、乾癬、乾癬性関節炎、及び慢性プラーク乾癬からなる群から選択されるＴＮＦα関連疾患が治療されるように、治療的有効量のＴＮＦα抗体又はその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含み、前記抗体は、表面プラズモン共鳴によって測定した場合に１ｘ１０−８Ｍ以下のＫｄ及び１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離しおよび標準的なインビトロＬ９２９アッセイにおいて１ｘ１０−７Ｍ以下のＩＣ５０で前記抗体がヒトＴＮＦα細胞毒性を中和する、ＴＮＦα関連疾患に罹患した患者を治療する方法。
【請求項９】
ベーチェット病、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、再狭窄、糖尿病、貧血、疼痛、クローン病関連疾患、若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、乾癬、乾癬性関節炎、及び慢性プラーク乾癬からなる群から選択されるＴＮＦα疾患が治療されるように、治療的有効量のＴＮＦα抗体又はその抗原結合フラグメントを投与することを含み、
前記ＴＮＦα抗体又はその抗原結合フラグメントは、
ａ）表面プラズモン共鳴によって測定した場合に１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離し、
ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含み、又は１、４、５、７若しくは８位へのアラニンの単一置換によって若しくは１、３、４、６、７、８及び／又は９位への１から５個の保存的なアミノ酸置換によって配列番号３を修飾したアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインを有し、
ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含み、又は２、３、４、５、６、８、９、１０若しくは１１位へのアラニンの単一置換によって若しくは２、３、４、５、６、８、９、１０、１１及び／又は１２位への１から５個の保存的なアミノ酸置換によって配列番号４を修飾したアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインを有する、
という特性を有している、ＴＮＦα関連疾患に罹患した患者を治療する方法。
【請求項１０】
配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）とを有する治療的有効量のＴＮＦα抗体又はその抗原結合フラグメントを投与して、ＴＮＦα関連疾患を治療することを含む、ベーチェット病、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、再狭窄、糖尿病、貧血、疼痛、クローン病関連疾患、若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、乾癬、乾癬性関節炎及び慢性プラーク乾癬から成る群から選択されるＴＮＦα関連疾患に罹患した患者を治療する方法。
【請求項１１】
前記ＴＮＦα抗体又はその抗原結合フラグメントがＤ２Ｅ７である、請求項８、９又は１０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ＴＮＦα抗体が、少なくとも１つの追加治療薬と共に投与される、請求項８、９又は１０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ＴＮＦα疾患が治療されるように、ベーチェット病、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、再狭窄、糖尿病、貧血、疼痛、クローン病関連疾患、若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、乾癬、乾癬性関節炎、及び慢性プラーク乾癬から成る群から選択されるＴＮＦα関連疾患に罹患した患者を治療する方法。
【請求項１４】
Ｄ２Ｅ７が、少なくとも一つの追加治療薬と共に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ａ）ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と薬剤的に許容される担体とを含む医薬組成物と、
ｂ）ＴＮＦα関連疾患に罹患した患者を治療するためのＴＮＦα抗体医薬組成物を患者に投与するための指示書と、を備えたキット。
【請求項１６】
ＴＮＦα関連疾患が、ベーチェット病、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、再狭窄、糖尿病、貧血、疼痛、クローン病関連疾患、若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、乾癬、乾癬性関節炎、及び慢性プラーク乾癬からなる群から選択される、請求項１５に記載のキット。
【請求項１７】
ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分がＤ２Ｅ７である、請求項１６に記載のキット。
【請求項１】
脊椎関節症、肺疾患、冠動脈疾患、代謝異常、貧血、疼痛、肝疾患、皮膚疾患、爪疾患、又は血管炎からなる群から選択されるＴＮＦα関連疾患が治療されるように、治療的有効量の高親和性中和ＴＮＦα抗体を患者へ投与することを含む、患者のＴＮＦα関連疾患を治療する方法。
【請求項２】
ベーチェット病、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、再狭窄、糖尿病、貧血、疼痛、クローン病関連疾患、若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、乾癬、乾癬性関節炎、及び慢性プラーク乾癬からなる群から選択されるＴＮＦα関連疾患が治療されるように、患者のＴＮＦα関連疾患を治療する方法。
【請求項３】
加齢による悪液質、アルツハイマー病、脳浮腫、炎症を伴う脳損傷、慢性疲労症候群、皮膚筋炎、薬物反応、脊髄の中及び／又は周辺の浮腫、家族性の周期熱、フェルティー症候群、線維症、糸球体腎炎（例えば、連鎖球菌感染後糸球体腎炎又はＩｇＡ腎症）、人工関節の緩み、顕微鏡的多発血管炎、混合結合組織病、多発性骨髄腫、癌及び悪液質、多臓器障害、骨髄異形成症候群、睾丸炎、骨溶解、急性膵炎、慢性膵炎及び膵膿瘍を含む膵炎、歯周病、多発性筋炎、進行性腎不全、偽痛風、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、リウマチ性心疾患、サルコイドーシス、硬化性胆管炎、卒中、胸腹部大動脈瘤（ＴＡＡＡ）修復、ＴＮＦ受容体関連周期性発熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、黄熱予防接種に関連する症状、耳の炎症性疾患、慢性耳炎又は小児の耳炎からなる群から選択されるＴＮＦα関連疾患の患者を治療する方法。本発明の更に別の実施形態では、ＴＮＦα関連疾患は、クローン病関連疾患、若年性関節炎／スチル病（ＪＲＡ）、ブドウ膜炎、坐骨神経症、前立腺炎、子宮内膜症、脈絡膜新生血管、狼瘡、シェーグレン症候群及び血管新生加齢性黄斑変性症であって、前記ＴＮＦα関連疾患が治療される。
【請求項４】
前記抗体が、単離したヒト抗体又はその抗原結合部分であり、表面プラズモン共鳴によって測定した場合に１ｘ１０−８Ｍ以下のＫｄと１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離しおよび前記ヒト抗体又はその抗原結合部分が標準的なインビトロＬ９２９アッセイにおいて１ｘ１０−７Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＴＮＦα細胞毒性を中和する、請求項１、２又は３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記抗体が、単離したヒト抗体又はその抗原結合部分であり、前記ヒト抗体又はその抗原結合部分は、
ａ）表面プラズモン共鳴によって測定した場合に１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離し、
ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含み、又は１、４、５、７若しくは８位へのアラニンの単一置換によって若しくは１、３、４、６、７、８及び／又は９位への１から５個の保存的なアミノ酸置換によって配列番号３を修飾したアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインを有し、
ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含み、又は２、３、４、５、６、８、９、１０若しくは１１位へのアラニンの単一置換によって若しくは２、３、４、５、６、８、９、１０、１１及び／又は１２位への１から５個の保存的なアミノ酸置換によって配列番号４を修飾したアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインを有する、
という特性を有する、請求項１、２又は３の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）とを有する単離したヒト抗体又はその抗原結合部分である、請求項１、２又は３の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記抗体がＤ２Ｅ７である、請求項１、２又は３の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
ベーチェット病、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、再狭窄、糖尿病、貧血、疼痛、クローン病関連疾患、若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、乾癬、乾癬性関節炎、及び慢性プラーク乾癬からなる群から選択されるＴＮＦα関連疾患が治療されるように、治療的有効量のＴＮＦα抗体又はその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含み、前記抗体は、表面プラズモン共鳴によって測定した場合に１ｘ１０−８Ｍ以下のＫｄ及び１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離しおよび標準的なインビトロＬ９２９アッセイにおいて１ｘ１０−７Ｍ以下のＩＣ５０で前記抗体がヒトＴＮＦα細胞毒性を中和する、ＴＮＦα関連疾患に罹患した患者を治療する方法。
【請求項９】
ベーチェット病、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、再狭窄、糖尿病、貧血、疼痛、クローン病関連疾患、若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、乾癬、乾癬性関節炎、及び慢性プラーク乾癬からなる群から選択されるＴＮＦα疾患が治療されるように、治療的有効量のＴＮＦα抗体又はその抗原結合フラグメントを投与することを含み、
前記ＴＮＦα抗体又はその抗原結合フラグメントは、
ａ）表面プラズモン共鳴によって測定した場合に１ｘ１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離し、
ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含み、又は１、４、５、７若しくは８位へのアラニンの単一置換によって若しくは１、３、４、６、７、８及び／又は９位への１から５個の保存的なアミノ酸置換によって配列番号３を修飾したアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインを有し、
ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含み、又は２、３、４、５、６、８、９、１０若しくは１１位へのアラニンの単一置換によって若しくは２、３、４、５、６、８、９、１０、１１及び／又は１２位への１から５個の保存的なアミノ酸置換によって配列番号４を修飾したアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインを有する、
という特性を有している、ＴＮＦα関連疾患に罹患した患者を治療する方法。
【請求項１０】
配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）とを有する治療的有効量のＴＮＦα抗体又はその抗原結合フラグメントを投与して、ＴＮＦα関連疾患を治療することを含む、ベーチェット病、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、再狭窄、糖尿病、貧血、疼痛、クローン病関連疾患、若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、乾癬、乾癬性関節炎及び慢性プラーク乾癬から成る群から選択されるＴＮＦα関連疾患に罹患した患者を治療する方法。
【請求項１１】
前記ＴＮＦα抗体又はその抗原結合フラグメントがＤ２Ｅ７である、請求項８、９又は１０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ＴＮＦα抗体が、少なくとも１つの追加治療薬と共に投与される、請求項８、９又は１０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ＴＮＦα疾患が治療されるように、ベーチェット病、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、再狭窄、糖尿病、貧血、疼痛、クローン病関連疾患、若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、乾癬、乾癬性関節炎、及び慢性プラーク乾癬から成る群から選択されるＴＮＦα関連疾患に罹患した患者を治療する方法。
【請求項１４】
Ｄ２Ｅ７が、少なくとも一つの追加治療薬と共に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ａ）ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と薬剤的に許容される担体とを含む医薬組成物と、
ｂ）ＴＮＦα関連疾患に罹患した患者を治療するためのＴＮＦα抗体医薬組成物を患者に投与するための指示書と、を備えたキット。
【請求項１６】
ＴＮＦα関連疾患が、ベーチェット病、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、再狭窄、糖尿病、貧血、疼痛、クローン病関連疾患、若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、乾癬、乾癬性関節炎、及び慢性プラーク乾癬からなる群から選択される、請求項１５に記載のキット。
【請求項１７】
ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分がＤ２Ｅ７である、請求項１６に記載のキット。
【公開番号】特開２０１３−５６８９２（Ｐ２０１３−５６８９２Ａ）
【公開日】平成２５年３月２８日（２０１３．３．２８）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−２２５７５５（Ｐ２０１２−２２５７５５）
【出願日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【分割の表示】特願２０１０−５７７１３（Ｐ２０１０−５７７１３）の分割
【原出願日】平成１５年７月１８日（２００３．７．１８）
【出願人】（５０３４４８５７２）アボツト・バイオテクノロジー・リミテツド (30)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年３月２８日（２０１３．３．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２２５７５５（Ｐ２０１２−２２５７５５）
【出願日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【分割の表示】特願２０１０−５７７１３（Ｐ２０１０−５７７１３）の分割
【原出願日】平成１５年７月１８日（２００３．７．１８）
【出願人】（５０３４４８５７２）アボツト・バイオテクノロジー・リミテツド (30)
【Ｆターム（参考）】
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