Notice: Undefined variable: fterm_desc_sub in /mnt/www/biblio_conv.php on line 353
TRPV3機能調節用化合物
説明

TRPV3機能調節用化合物

【課題】TRPファミリーメンバーを調節する方法と組成を提供する。
【解決手段】TRPV3の活性化を含む病状の治療又は予防方法であって、又はTRPV3活性の減少により重症度を減少できる方法で、1マイクロモル以下のIC50でTRPV3仲介電流(current)を抑制する有効量の化合物投与を含む方法。


Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/disp_n7.php on line 301

【特許請求の範囲】
【請求項1】
TRPV3の活性化を含む病状の治療又は予防方法であって、又はTRPV3活性の減少により重症度を減少できる方法で、1マイクロモル以下のIC50でTRPV3仲介電流(current)を抑制する有効量の化合物投与を含む方法。
【請求項2】
前記化合物が1マイクロモル以下のIC50でTRPV3仲介内向き電流を抑制する請求項1の方法。
【請求項3】
前記化合物が1マイクロモル以下のIC50でTRPV3仲介外向き電流を抑制する請求項1の方法。
【請求項4】
前記化合物が5マイクロモル以下のIC50でTRPV3仲介電流の少なくとも95%を抑制する請求項1の方法。
【請求項5】
前記化合物が一以上のTRPV5、TRPV6、NaV1.2、ミトコンドリアユニポータ及びhERGチャネル活性抑制でのIC50より少なくとも一桁小さいIC50でTRPV3を抑制する請求項1の方法。
【請求項6】
前記化合物がTRPV1抑制のIC50より少なくとも一桁小さいIC50でTRPV3を抑制する請求項1の方法。
【請求項7】
前記化合物がTRPV1抑制のIC50より少なくとも一桁小さいIC50でTRPV3を抑制する請求項5の方法。
【請求項8】
前記化合物が10マイクロモルを超えるIC50でTRPV1を抑制する請求項1の方法。
【請求項9】
前記化合物が10マイクロモルを超えるIC50でTRPV1を抑制する請求項5の方法。
【請求項10】
前記化合物が500ナノモル以下のIC50でTRPV3を抑制する請求項1の方法。
【請求項11】
前記化合物が100ナノモル以下のIC50でTRPV3を抑制する請求項1の方法。
【請求項12】
病状を前記化合物で治療する治療指数が10以上である請求項1の方法。
【請求項13】
前記薬剤が分子量2000原子質量単位(amu)以下を有する有機化合物である請求項1〜12のいずれか1項の方法。
【請求項14】
前記薬剤を一以上の抗炎症薬、抗瘢痕薬、抗乾癬薬、抗増殖薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、消毒薬又は角質溶解薬と共に投与する請求項1の方法。
【請求項15】
前記薬剤を局所投与する請求項1〜12及び14のいずれか1項の方法。
【請求項16】
前記薬剤を経口投与する請求項1〜12及び14のいずれか1項の方法。
【請求項17】
急性疼痛、慢性疼痛、触覚過敏症、そう痒過敏症の徴候の予防、治療若しくは緩和、又は火傷治療の一部として用いる請求項1〜12及び14のいずれか1項の方法。
【請求項18】
前記疼痛が術後疼痛、癌疼痛又は神経障害性疼痛である請求項17の方法。
【請求項19】
前記薬剤を局所投与する請求項17の方法。
【請求項20】
前記薬剤を経口投与する請求項17の方法。
【請求項21】
前記薬剤を経皮、非経口、直腸内、膣内、鼻腔内、眼内、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、角質下、関節内、嚢下、くも膜下、髄腔内、胸骨内経由又は吸入により投与する請求項12の方法。
【請求項22】
偏頭痛症状の予防、治療又は緩和に用いられる請求項1〜12のいずれか1項の方法。
【請求項23】
糖尿病性神経障害、炎症、過敏性腸症候群、クローン病、乾癬、湿疹、皮膚炎、ヘルペス後神経痛(帯状疱疹)、失禁、膀胱失禁、膀胱炎、熱病、のぼせ及び咳からなる群から選ばれる障害又は病状の徴候の予防、治療又は緩和に用いられる請求項1〜12のいずれか1項の方法。
【請求項24】
変形性関節症症状の予防、治療又は緩和に用いられる請求項1〜12のいずれか1項の方法。
【請求項25】
関節リュウマチ症状の予防、治療又は緩和に用いられる請求項1〜12のいずれか1項の方法。
【請求項26】
口腔粘膜炎症状の予防、治療又は緩和に用いられる請求項1〜12のいずれか1項の方法。
【請求項27】
患者の脱毛を促進するか育毛を抑制する脱毛術として用いられる請求項1〜12のいずれか1項の方法。
【請求項28】
前記薬剤を局所的、経口、非経口、経皮、直腸内、膣内、鼻腔内、眼内、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、角質下、関節内、嚢下、くも膜下、髄腔内、胸骨内経由又は吸入により投与する請求項1〜12のいずれか1項の方法。
【請求項29】
前記化合物が1マイクロモル以下のIC50で熱誘起TRPV3仲介電流を抑制する請求項1の方法。
【請求項30】
前記薬剤が1マイクロモル以下のIC50で第1相と第2相両方のTRPV3仲介電流を抑制する請求項1の方法。
【請求項31】
前記薬剤が1マイクロモル以下のIC50でTRPV3仲介の内向きと外向き電流を抑制する請求項1の方法。
【請求項32】
前記薬剤がTRPV3と結合する請求項1の方法。
【請求項33】
前記薬剤が10マイクロモル以下のIC50で一以上のTRPV2,TRPV4、ANKTM1及び/又はTRPM8を抑制する請求項1〜12のいずれか1項の方法。
【請求項34】
TRPV3活性化を含む疾患、障害若しくは病状の徴候の予防、治療若しくは緩和、又はTRPV3活性の減少により患者の重症度を減少できる薬物の製造における、1マイクロモル以下のIC50でTRPV3仲介内向き電流を抑制する小分子薬剤の使用方法。
【請求項35】
TRPV3活性化を含む疾患、障害若しくは病状の徴候の予防、治療若しくは緩和、又はTRPV3活性の減少により患者の重症度を減少できる薬物の製造における、一以上のTRPV5機能、TRPV6機能、NaV1.2、ミトコンドリアユニポータ機能及びHERG機能抑制でのIC50より少なくとも一桁小さいIC50でTRPV3仲介電流を抑制する小分子薬剤の使用方法。
【請求項36】
TRPV3活性化を含む疾患、障害若しくは病状の徴候の予防、治療若しくは緩和、又はTRPV3活性の減少により患者の重症度を減少できる薬物の製造における、1マイクロモル以下のIC50で熱誘起TRPV3仲介電流を抑制する小分子薬剤の使用方法。
【請求項37】
急性疼痛、慢性疼痛、触覚過敏症、炎症、失禁、熱病、のぼせ及び/又は咳の予防、治療又は緩和するための薬物の製造における、請求項34〜36のいずれか1項の使用方法。
【請求項38】
前記薬剤がTRPV3と結合する請求項34〜36のいずれか1項の使用方法。
【請求項39】
1マイクロモル以下のIC50でTRPV3仲介内向き電流を抑制する薬剤と
薬学的に適用可能な賦形剤又は溶媒を含む医薬品製剤であり、
前記薬剤がTRPV3活性化を含む疾患、障害若しくは病状の徴候の予防、治療若しくは緩和又はTRPV3活性の減少により患者の重症度を減少できる有効量を与える投薬剤形であるが、その薬剤は患者にQT間隔延長を起こさない医薬品製剤。
【請求項40】
一以上のTRPV5機能、TRPV6機能、NaV1.2機能、ミトコンドリアユニポータ機能及びHERG機能抑制でのIC50より少なくとも一桁小さいIC50でTRPV3仲介電流を抑制する薬剤と
薬学的に適用可能な賦形剤又は溶媒を含む医薬品製剤であり、
該薬剤がTRPV3活性化を含む疾患、障害若しくは病状の徴候の予防、治療若しくは緩和、又はTRPV3活性の減少により患者の重症度を減少できる有効量を与える投薬剤形であるが、QT間隔延長を起こさない医薬品製剤。
【請求項41】
1マイクロモル以下のIC50で熱誘起TRPV3仲介電流を抑制する薬剤と
薬学的に適用可能な賦形剤又は溶媒を含む医薬品製剤であり、
該薬剤がTRPV3活性化を含む疾患、障害若しくは病状の徴候の予防、治療若しくは緩和、又はTRPV3活性の減少により患者の重症度を減少できる有効量を与える投薬剤形であるが、QT間隔延長を起こさない医薬品製剤。
【請求項42】
前記薬剤がTRPV3と結合する請求項39〜41のいずれか1項の医薬品製剤。
【請求項43】
前記薬剤が患者の体温調節を変えない請求項39〜41のいずれか1項の医薬品製剤。
【請求項44】
2−APB誘起及び熱誘起両者のTRPV3仲介電流を1マイクロモル以下のIC50で抑制する薬剤を含む皮膚又は粘膜でのTRPV3活性を減少する局所用調合物。
【請求項45】
前記薬剤がTRPV3と結合する請求項44の局所用調合物。
【請求項46】
(i)高分子性基材と(ii)2−APB誘起及び熱誘起両者のTRPV3仲介電流を1マイクロモル以下のIC50で抑制する薬剤を含む取り外し可能なパッチ又は包帯。
【請求項47】
動物被験体の局所塗布用皮膚剥脱用組成物であり、下記を含む組成物:
局所ビヒクル;
カルボン酸類、ケト酸類、α−ヒドロキシ酸類、β−ヒドロキシ酸類、レチノイド類、過酸化物類及び有機アルコール類からなる群から選ばれる一以上の皮膚剥脱成分であり、該一以上の該皮膚剥脱剤成分が少なくとも全量の12重量%で含有され、該被験体の皮膚刺激を誘起し、皮膚の剥離を起こすことが可能な皮膚剥脱成分;並びに
2−APB誘起及び熱誘起両者のTRPV3仲介電流を1マイクロモル以下のIC50で抑制する薬剤であり、該薬剤が皮膚に塗布したとき鎮痛効果、抗刺激効果及び/又は抗炎症性効果に有効量で提供される薬剤。
【請求項48】
2−APB誘起及び熱誘起両者のTRPV3仲介電流を1マイクロモル以下のIC50で抑制する薬剤と、経口可能な医薬担体とを含む経口投与用鎮咳組成物であり、シロップ、エリキシル、懸濁物、スプレー、トローチ剤、咀嚼可能なトローチ剤、粉末及び咀嚼可能な錠剤からなる群から選ばれる水性ベース液体状又は口中で溶解する固体形状の組成物。
【請求項49】
前記組成物が、前記薬剤に加え、抗ヒスタミン剤、5−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、H3インヒビター、β−アドレナリン受容体アゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン受容体アゴニスト、マスト細胞安定化剤、去痰薬、NK1タチキニン受容体アンタゴニスト、NK2タチキニン受容体アンタゴニスト、NK3タチキニン受容体アンタゴニスト及びGABABアゴニストからなる群から選ばれる、咳、アレルギー又は喘息症状治療用の一以上の追加薬剤を含有する請求項48の鎮咳組成物。
【請求項50】
2−APB誘起及び熱誘起両者のTRPV3仲介電流を1マイクロモル以下のIC50で抑制する薬剤を含む、肺又は鼻デリバリー用エアロゾル医薬品組成物を含む定量投与用エアロゾルディスペンサー。
【請求項51】
定量投与用吸入器、ドライパウダー吸入器又はエアジェット噴霧器内に充填された請求項50の調合物。
【請求項52】
TRPV3活性化を含む病状の治療又は予防方法、又はTRPV3活性の減少により重症度を減少する方法で、
有効量の式Iの化合物、その塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグの投与を含む方法であり:
【化1】

ここで
Arはアリール又はヘテロアリール基を表し、
YはPh,OAr1,SAr1又はN(U)(Ar1)を表し、
Rは水素原子又は低級アルキル基を表し、
XはCH2、O、S、NR10、CF2又はC(CN)2を表し、
WはO、S又はNR’を表し、
nは1か、又はXがCH2の場合はnは1若しくは2であり、
Ar1は単環か双環のアラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、
Phは任意に置換又は非置換の5〜7員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合する置換又は非置換フェニル環を表し、
R’はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、
Uは水素原子、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルを表すか、
又はU、N及びR’は一緒になって5〜7員の複素環を形成するか、
又はU、Ar1及びNが一緒になってAr1のアリール又はヘテロアリール環との縮合環を形成し、その結果双環構造を形成し、
10は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、且つ
該化合物はIC50が10マイクロモル以下でTRPV3を抑制する方法。
【請求項53】
前記化合物が式Iの化合物で表されるか、その塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグであり;
【化2】

ここで
Arはアリール又はヘテロアリール基を表し、
YはPh,OAr1,SAr1又はN(U)(Ar1)を表し、
Rは水素原子又は低級アルキル基を表し、
Xは酸素原子、硫黄原子、NR10、CF2又はC(CN)2を表し、
Wは酸素原子、硫黄原子又はNR’を表し、
Ar1は単環か双環のアラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、
Phは任意に置換又は非置換の5〜7員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合する置換又は非置換フェニル環を表し、
R’はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、
Uは水素原子、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルを表すか、
又はU、N及びR’は一緒になって5〜7員の複素環を形成するか、
又はU、Ar1及びNが一緒になってAr1のアリール又はヘテロアリール環と縮合環を形成し、その結果双環構造を形成し、
10は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、且つ
該化合物はIC50が10マイクロモル以下でTRPV3を抑制する請求項52の方法。
【請求項54】
YがN(U)(Ar1)である請求項53の方法。
【請求項55】
Yは
【化3】

を表し、
ここで
1とR2はそれぞれ独立して、不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、
Ar’はアリール又はヘテロアリール基を表し、
5はCH2、酸素原子、NR6を表し、
6は水素原子又は低級アルキル基を表し、
nは1、2、又は3である請求項54の方法。
【請求項56】
Ar’がフェニル、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、フラン、オキサゾール、テトラゾール、チアヂアゾール、ピリジン、ピリマジン(pyrimadine)又はトリアゾールを表す請求項55の方法。
【請求項57】
各R1は独立に水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するR1から選ばれ、且つ各R2は独立に水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステルアミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基から選ばれる請求項55の方法。
【請求項58】
Yは下式を表し、ここでR1とR2はそれぞれ独立して、不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表す請求項55の方法。
【化4】

【請求項59】
それぞれ独立してR1は、水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するR1から選ばれ、且つそれぞれ独立してR2は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基から選ばれる請求項58の方法。
【請求項60】
Yは
【化5】

を表し、
ここで
1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するR1を表し、且つ
2は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基を表す請求項58の方法。
【請求項61】
1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するR1を表し、R2は水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子を表す請求項60の方法。
【請求項62】
Arは
【化6】

を表し、
ここで
Cyはアリール又はヘテロアリール環を表し、
Zは酸素原子、硫黄原子、NR11、CF2又はC(CN)2を表し、
3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、
11は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、
Aは窒素原子又はC(R2a)を表し、
2aは水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子を表す請求項53〜61のいずれか1項の方法。
【請求項63】
Cyがフェニル、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、フラン、オキサゾール、テトラゾール、チアヂアゾール、ピリジン、ピリマジン又はトリアゾールを表す請求項62の方法。
【請求項64】
3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基から選ばれる請求項62の方法。
【請求項65】
Aが窒素原子、Zが酸素原子又は硫黄原子を表す請求項62の方法。
【請求項66】
Rが水素原子、Wが酸素原子又は硫黄原子で、Xが酸素原子又は硫黄原子である請求項62の方法。
【請求項67】
Arは
【化7】

を表し、
ここで
Zは酸素原子、硫黄原子、NR11、CF2、NR又はC(CN)2を表し、
Aは窒素原子又はC(R2a)を表し、
3は不在か、それが結合している環の一以上の置換基を表し、
11は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、R2aは水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子を表す請求項62の方法。
【請求項68】
Zが酸素原子又は硫黄原子を表す請求項67の方法。
【請求項69】
3は不在か、又は各R3を独立に低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基から選ばれる請求項67の方法。
【請求項70】
Rが水素原子、Wが酸素原子又は硫黄原子で、Xが酸素原子又は硫黄原子である請求項67の方法。
【請求項71】
Arは
【化8】

を表し、
ここで
Zは酸素原子、硫黄原子、NR11、CF2、又はC(CN)2を表し、
Aは窒素原子又はC(R2a)を表し、
3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基を表し、
11は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、
2aは水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子を表す請求項67の方法。
【請求項72】
Zが酸素原子又は硫黄原子を表す請求項71の方法。
【請求項73】
3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、CF3、ニトロ又はハロゲン原子を表す請求項71の方法。
【請求項74】
Rが水素原子、Wが酸素原子又は硫黄原子で、Xが酸素原子又は硫黄原子である請求項71の方法。
【請求項75】
Arは
【化9】

を表し、
ここで
G’は窒素原子又はN又はC(R5)を表し、
3は不在か、又はCyの一以上の置換基を表し、
4は水素原子又は置換基を表し、
5は水素原子又は置換基を表し、
Cyはアリール又はヘテロアリール環を表す、
請求項53〜61のいずれか1項の方法。
【請求項76】
Cyはフェニル、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、フラン、オキサゾール、テトラゾール、チアヂアゾール、ピリジン、ピリマジン又はトリアゾールを表す請求項75の方法。
【請求項77】
3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基から選ばれ、
4とR5はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基から選ばれる請求項75の方法。
【請求項78】
Rが水素原子、Wが酸素原子又は硫黄原子で、Xが酸素原子又は硫黄原子である請求項75の方法。
【請求項79】
Rが水素原子、Wが酸素原子又は硫黄原子で、Xが酸素原子又は硫黄原子である請求項53〜61のいずれか1項の方法。
【請求項80】
前記化合物がTRPV3仲介内向け電流を抑制する請求項53〜61のいずれか1項の方法。
【請求項81】
前記化合物がTRPV3仲介内向け電流を抑制する請求項62の方法。
【請求項82】
前記化合物がTRPV3仲介内向け電流を抑制する請求項67の方法。
【請求項83】
前記化合物がTRPV3仲介内向け電流を抑制する請求項71の方法。
【請求項84】
前記化合物がTRPV3仲介内向け電流を抑制する請求項75の方法。
【請求項85】
前記化合物が少なくとも一のTRPV5、TRPV6、NaV1.2、ミトコンドリアユニポータ及びHERG抑制のIC50より少なくとも一桁小さいIC50でTRPV3を抑制する請求項53〜61のいずれか1項の方法。
【請求項86】
前記化合物が少なくとも一のTRPV5、TRPV6、NaV1.2、ミトコンドリアユニポータ及びHERG抑制のIC50より少なくとも一桁小さいIC50でTRPV3を抑制する請求項62の方法。
【請求項87】
前記化合物が少なくとも一のTRPV5、TRPV6、NaV1.2、ミトコンドリアユニポータ及びHERG抑制のIC50より少なくとも一桁小さいIC50でTRPV3を抑制する請求項67の方法。
【請求項88】
前記化合物が少なくとも一のTRPV5、TRPV6、NaV1.2、ミトコンドリアユニポータ及びHERG抑制のIC50より少なくとも一桁小さいIC50でTRPV3を抑制する請求項71の方法。
【請求項89】
前記化合物が少なくとも一のTRPV5、TRPV6、NaV1.2、ミトコンドリアユニポータ及びHERG抑制でIC50より少なくとも一桁小さいIC50でTRPV3を抑制する請求項75の方法。
【請求項90】
前記化合物がTRPV1抑制のIC50より少なくとも一桁小さいIC50でTRPV3を抑制する請求項53〜61のいずれか1項の方法。
【請求項91】
前記化合物がTRPV1抑制のIC50より少なくとも一桁小さいIC50でTRPV3を抑制する請求項62の方法。
【請求項92】
前記化合物がTRPV1抑制のIC50より少なくとも一桁小さいIC50でTRPV3を抑制する請求項67の方法。
【請求項93】
前記化合物がTRPV1抑制のIC50より少なくとも一桁小さいIC50でTRPV3を抑制する請求項71の方法。
【請求項94】
前記化合物がTRPV1抑制のIC50より少なくとも一桁小さいIC50でTRPV3を抑制する請求項75の方法。
【請求項95】
前記化合物が100ナノモル以下のIC50でTRPV3を抑制する請求項53〜61のいずれか1項の方法。
【請求項96】
前記化合物が100ナノモル以下のIC50でTRPV3を抑制する請求項62の方法。
【請求項97】
前記化合物が100ナノモル以下のIC50でTRPV3を抑制する請求項67の方法。
【請求項98】
前記化合物が100ナノモル以下のIC50でTRPV3を抑制する請求項71の方法。
【請求項99】
前記化合物が100ナノモル以下のIC50でTRPV3を抑制する請求項75の方法。
【請求項100】
急性疼痛、慢性疼痛、触覚過敏症、火傷、炎症、糖尿病性神経障害、乾癬、湿疹、皮膚炎、ヘルペス後神経痛(帯状疱疹)、偏頭痛、失禁、熱病、のぼせ、変形性関節症、関節リュウマチ及び咳からなる群から選ばれる障害若しくは病状の徴候の予防、治療若しくは緩和に用いられるか、又は患者の脱毛を促進するか育毛を抑制するための脱毛術として用いられる請求項53〜61のいずれか1項の方法。
【請求項101】
急性疼痛、慢性疼痛、触覚過敏症、火傷、炎症、糖尿病性神経障害、乾癬、湿疹、皮膚炎、ヘルペス後神経痛(帯状疱疹)、偏頭痛、失禁、熱病、のぼせ、変形性関節症、関節リュウマチ及び咳からなる群から選ばれる障害若しくは病状の徴候の予防、治療若しくは緩和に用いられるか、又は患者の脱毛を促進するか育毛を抑制するための脱毛術として用いられる請求項62の方法。
【請求項102】
急性疼痛、慢性疼痛、触覚過敏症、火傷、炎症、糖尿病性神経障害、乾癬、湿疹、皮膚炎、ヘルペス後神経痛(帯状疱疹)、偏頭痛、失禁、熱病、のぼせ、変形性関節症、関節リュウマチ及び咳からなる群から選ばれる障害若しくは病状の徴候の予防、治療若しくは緩和に用いられるか、又は患者の脱毛を促進するか育毛を抑制するための脱毛術として用いられる請求項67の方法。
【請求項103】
急性疼痛、慢性疼痛、触覚過敏症、火傷、炎症、糖尿病性神経障害、乾癬、湿疹、皮膚炎、ヘルペス後神経痛(帯状疱疹)、偏頭痛、失禁、熱病、のぼせ、変形性関節症、関節リュウマチ及び咳からなる群から選ばれる障害若しくは病状の徴候の予防、治療若しくは緩和に用いられるか、又は患者の脱毛を促進するか育毛を抑制するための脱毛術として用いられる請求項71の方法。
【請求項104】
急性疼痛、慢性疼痛、触覚過敏症、火傷、炎症、糖尿病性神経障害、乾癬、湿疹、皮膚炎、ヘルペス後神経痛(帯状疱疹)、偏頭痛、失禁、熱病、のぼせ、変形性関節症、関節リュウマチ及び咳からなる群から選ばれる障害若しくは病状の徴候の予防、治療若しくは緩和に用いられるか、又は患者の脱毛を促進するか育毛を抑制するための脱毛術として用いられる請求項75の方法。
【請求項105】
前記化合物を一以上の抗炎症薬、抗ざ瘡剤、抗しわ剤、抗瘢痕薬、抗乾癬薬、抗増殖薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、消毒薬、抗偏頭痛薬、角質溶解薬又は育毛阻害剤と共に投与する請求項53の方法。
【請求項106】
前記化合物が患者にQT間隔延長を起こさないTRPV3抑制に対するIC50を有する請求項53の方法。
【請求項107】
前記化合物が患者の体温調節を変えないTRPV3抑制に対するIC50を有する請求項53の方法。
【請求項108】
TRPV3活性化を含む病状の治療又は予防方法、又はTRPV3活性の減少により重症度を減少できる方法で、有効量の式Vの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグの投与を含む方法であり:
【化10】

ここで
Xは酸素原子、硫黄原子、NR10、CF2、又はC(CN)2を表し、
Zは酸素原子、硫黄原子、NR11、CF2、又はC(CN)2を表し、
10は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、
11は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、
Aは窒素原子又はC(R2)を表し、
Gは窒素原子又はC(R3)を表し、
1は不在か、それが結合している環の一以上の置換基を表し、
2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
Dは酸素原子又は窒素原子を表し、
ここで該化合物はIC50が10マイクロモル以下でTRPV3を抑制する方法。
【請求項109】
Xが硫黄素原子、Dが酸素原子を表す請求項108の方法。
【請求項110】
1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するR1から選ばれ、
2とR3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基から選ばれる請求項108又は109の方法。
【請求項111】
前記化合物は下式Vaで表され、
ここで
1、R2及びR3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表す請求項108の方法。
【化11】

【請求項112】
1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するR1から選ばれ、
2とR3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基から選ばれる請求項111の方法。
【請求項113】
1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するR1から選ばれ、
2は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子から選ばれ、
3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、CF3、ニトロ又はハロゲン原子から選ばれる請求項111の方法。
【請求項114】
1は水素原子、R2は水素原子又はメチルを表し環系内の窒素原子のオルソ位に位置し、R3は一以上の置換基を表し、環系内の窒素原子のメタ又はパラ位に位置する、請求項111の方法。
【請求項115】
前記化合物が下式Vbで表され、R1、R2及びR3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表す請求項108の方法。
【化12】

【請求項116】
1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するR1から選ばれ、
2とR3は不在か、それぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基から選ばれる請求項115の方法。
【請求項117】
1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するR1から選ばれ、
2は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子から選ばれ、
3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、CF3、ニトロ又はハロゲン原子から選ばれる請求項115の方法。
【請求項118】
1、R2及びR3が不在の請求項115の方法。
【請求項119】
TRPV3活性化を含む病状の治療又は予防方法、又はTRPV3活性の減少により重症度を減少できる方法で、有効量の式VIの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグの投与を含む方法であり:
【化13】

ここで
Xは酸素原子、硫黄原子、NR10、CF2、又はC(CN)2を表し、
10は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、
Aは窒素原子又はC(R2)を表し、
Gは窒素原子又はC(R3)を表し、
1は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、
2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
4は水素原子又は置換基を表し、
Dは酸素原子又は窒素原子を表し、
ここで該化合物はIC50が10マイクロモル以下でTRPV3を抑制する方法。
【請求項120】
Xは硫黄原子を表し、Dは酸素原子を表す請求項119の方法。
【請求項121】
前記化合物は下式VIaで表され、
ここで
1、R2及びR3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、
4は水素原子又は置換基である請求項119の方法。
【化14】

【請求項122】
1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するR1から選ばれ、
2、R3とR4は不在か、又はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基から選ばれる請求項119〜121のいずれか1項の方法。
【請求項123】
1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するR1から選ばれ、
2は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子から選ばれ、
3は不在か、又はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、CF3、ニトロ又はハロゲン原子から選ばれ、
4は水素原子、低級アルキル又はシアノ基から選ばれる請求項119〜121のいずれか1項の方法。
【請求項124】
1とR2は不在で、R3は環系内の窒素原子のパラ位に位置するメトキシを表し、R4はシアノ基を表す請求項119〜121のいずれか1項の方法。
【請求項125】
前記化合物は式VIbで表され、
ここで
1、R2及びR3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、
4は水素原子又は置換基を表す請求項119の方法。
【化15】

【請求項126】
1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するR1から選ばれ、
2、R3とR4は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基から選ばれる請求項125の方法。
【請求項127】
1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するR1から選ばれ、
2は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子から選ばれ、
3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、CF3、ニトロ又はハロゲン原子から選ばれ、
4は水素原子、低級アルキル又はシアノ基から選ばれる請求項125の方法。
【請求項128】
TRPV3活性化を含む病状の治療又は予防方法、又はTRPV3活性の減少により重症度を減少できる方法で、有効量の式IIの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグの投与を含む方法であり:
【化16】

ここで
Wは酸素原子又は硫黄原子を表し、
X’はNR12を表し、
12は水素原子又は低級アルキル基を表し、
ArとAr’は独立に置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を表し、
ここで該化合物はIC50が10マイクロモル以下でTRPV3を抑制する方法。
【請求項129】
Arがフェニル基を表す請求項128の方法。
【請求項130】
Ar’がフェニル基を表す請求項128の方法。
【請求項131】
TRPV3活性化を含む病状の治療又は予防方法、又はTRPV3活性の減少により重症度を減少できる方法で、有効量の式IIIの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグの投与を含む方法であり:
【化17】

ここで
Arは置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を表し、
Qは酸素原子、硫黄原子、NR又はCH2を表し、
Rはそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、
R’は水素原子、置換又は非置換の低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルを表し、
R”はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、
Vは不在か、又はC=O、C=S又はSO2であり、
Wは=O、=S、アミノ、ヒドロキシル又はエーテルのような水素結合受容体を表し、
Eは水素原子、置換又は非置換低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキル、ハロゲン原子、カルボニル(例えばエステル、カルボキシル又はホルミル)、チオカルボニル(例えばチオエステル、チオカルボキシレート又はチオホルメート)、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド又はホスホリルを表し、
xは0又は1を表し、xが0の場合にはWとVをそれぞれ有する二個の炭素原子は単結合又は二重結合で直接結合し、
該化合物はIC50が10マイクロモル以下でTRPV3を抑制する方法。
【請求項132】
Qは硫黄原子又はCH2を表す請求項131の方法。
【請求項133】
Rは水素原子を表す請求項131の方法。
【請求項134】
R’は置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を表す請求項131の方法。
【請求項135】
R”は低級アルキルを表す請求項131の方法。
【請求項136】
EはCO2Me又はCO2Etを表す請求項131の方法。
【請求項137】
TRPV3活性化を含む病状の治療又は予防方法、又はTRPV3活性の減少により重症度を減少できる方法で、有効量の式IVの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグの投与を含む方法であり:
【化18】

ここで
ArとAr’は独立に置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を表し、
Rはそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、
Xはそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子、NR、CF2又はCR2を表し、
Mはそれぞれ独立して置換又は非置換のメチレン基を表し、
該化合物はIC50が10マイクロモル以下でTRPV3を抑制する方法。
【請求項138】
ArとAr’はフェニル又はピリジル環を表す請求項137の方法。
【請求項139】
Rは水素原子を表す請求項137の方法。
【請求項140】
Xは酸素原子又は硫黄原子を表す請求項137の方法。
【請求項141】
MはCH2を表わす請求項137の方法。
【請求項142】
XがCH2である請求項52の方法。
【請求項143】
TRPV3活性化を含む病状の治療又は予防のためか、又はTRPV3活性の減少により重症度を減少できるヒト患者での使用に適した医薬品製剤であり、有効量の式Iの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグと一以上の薬学的に適用可能な賦形剤を含み、
【化19】

ここで
Arはアリール又はヘテロアリール基を表し、
YはPh,OAr1,SAr1又はN(U)(Ar1)を表し、
Rは水素原子又は低級アルキル基を表し、
Xは酸素原子、硫黄原子、NR10、CF2又はC(CN)2を表し、
Wは酸素原子、硫黄原子又はNR’を表し、
Ar1は単環か双環のアラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、
Phは任意に置換又は非置換の5〜7員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合する置換又は非置換フェニル環を表し、
R’はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、
Uは水素原子、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルを表すか、
又はU、N及びR’は一緒になって5〜7員の複素環を形成するか、
又はU、Ar1及びNが一緒になってAr1のアリール又はヘテロアリール環との縮合環を形成し、その結果双環構造を形成し、
10は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、且つ
該化合物はIC50が10マイクロモル以下でTRPV3を抑制する医薬品製剤。
【請求項144】
ヒト患者での使用に適するに十分低い発熱活性を有する医薬品製剤であり、式Xの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグと一以上の薬学的に適用可能な賦形剤を含み、
【化20】

ここで
Rは水素原子又は低級アルキル基を表し、
Xは酸素原子、硫黄原子、NR10、CF2又はC(CN)2を表し、
Wは酸素原子、硫黄原子又はNR’を表し、
Cyはアリール又はヘテロアリール環を表し、
Zは酸素原子、硫黄原子、NR11、CF2又はC(CN)2を表し、
AはN又はC(R2a)を表し、
3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、
Arlは単環又は双環でも良いアラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、
Uは水素原子、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルを表すか、
又はU、N及びR’は一緒になって5〜7員の複素環を形成するか、
又はU、Ar1及びNが一緒になってAr1のアリール又はヘテロアリール環との縮合環を形成し、その結果双環構造を形成し、
R’はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、
2aは水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子を表し
10は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、且つ
11は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、
該化合物はIC50が10マイクロモル以下で一以上のバニロイド受容体ファミリーメンバーを抑制する医薬品製剤。
【請求項145】
TRPV3活性化を含む病状の治療又は予防のためか、又はTRPV3活性の減少により重症度を減少できる薬物の製造におけるTPRV3インヒビターの使用方法であり、該TRPV3インヒビターが式Iの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグで表され、
【化21】

ここで
Arはアリール又はヘテロアリール基を表し、
YはPh,OAr1,SAr1又はN(U)(Ar1)を表し、
Rは水素原子又は低級アルキル基を表し、
Xは酸素原子、硫黄原子、NR10、CF2又はC(CN)2を表し、
Wは酸素原子、硫黄原子又はNR’を表し、
Ar1は単環か双環のアラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、
Phは任意に置換又は非置換の5〜7員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合する置換又は非置換フェニル環を表し、
R’はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、
Uは水素原子、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルを表すか、又は
U、N及びR’は一緒になって5〜7員の複素環を形成するか、又は
U、Ar1及びNが一緒になってAr1のアリール又はヘテロアリール環との縮合環を形成し、その結果双環構造を形成し、
10は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、且つ
該化合物はIC50が10マイクロモル以下でTRPV3を抑制する方法。
【請求項146】
式VIIの化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグ;
【化22】

ここで
Xは酸素原子、硫黄原子、N(CN)、CF2又はC(CN)2を表し、
Zは酸素原子、硫黄原子、N(CN)、CF2又はC(CN)2を表し、
Aは窒素原子又はC(R2)を表し、
Gは窒素原子又はC(R3)を表し、
1は水素原子又は置換基を表し、
2’は置換基を表し、
2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、且つ
Dは酸素原子又は窒素原子を表す。
【請求項147】
Xは硫黄原子を表し、Dは酸素原子を表す請求項146の化合物。
【請求項148】
1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するR1から選ばれ、
2’、R2、とR3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基から選ばれる請求項146の化合物。
【請求項149】
前記化合物が式VIIaで表され、
ここで
1は水素原子又は置換基を表し、
2とR3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、
2’は置換基を表す請求項146の化合物。
【化23】

【請求項150】
1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するR1から選ばれ、R2とR3は不在か、又はそれぞれ独立して、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、CF3又はシアノから選ばれ、R2’ は低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基から選ばれる請求項149の化合物。
【請求項151】
各R1は独立に、水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するR1から選ばれる請求項149の化合物。
【請求項152】
各R2は不在か、又は独立に、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子から選ばれる請求項149の化合物。
【請求項153】
2’は、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子から選ばれる請求項149の化合物。
【請求項154】
各R3は不在か、又は独立に低級アルキル、アルコキシ、CF3、ニトロ又はハロゲン原子から選ばれる請求項149の化合物。
【請求項155】
1とR2は不在で、R2’はCH3を表し、R3は環系内の窒素原子のメタ又はパラ位に位置する一以上の置換基を表す請求項149の化合物。
【請求項156】
前記化合物が式VIIbで表され、
1は水素原子又は置換基を表し、
2とR3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、
2’は置換基を表す請求項146の化合物。
【化24】

【請求項157】
1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するR1から選ばれ、R2とR3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、CF3又はシアノから選ばれ、R2’ は低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基から選ばれる請求項156の化合物。
【請求項158】
各R1は独立に水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するR1から選ばれる請求項156の化合物。
【請求項159】
2は不在か、又は各R2は独立に低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子から選ばれる請求項156の化合物。
【請求項160】
2’は、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子から選ばれる請求項156の化合物。
【請求項161】
3は不在か、又は各R3は独立に低級アルキル、アルコキシ、CF3、ニトロ又はハロゲン原子から選ばれる請求項156の化合物。
【請求項162】
1、R2及びR3が不在な請求項156の化合物。
【請求項163】
式VIIIの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグ;
【化25】

ここで
Xは酸素原子、硫黄原子、N(CN)、CF2又はC(CN)2を表し、
Gは窒素原子又はC(R3)を表し、
1とR2はそれぞれ独立して、不在か、それが結合している環の一以上の置換基を表し、
Ar’はアリール又はヘテロアリール基を表し、
nは1,2又は3を表し、
3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
5はCH2、酸素原子、NR6を表し、
6は水素原子又は低級アルキル基を表し、
Dは酸素原子又は窒素原子を表す。
【請求項164】
Ar’はフェニル、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、フラン、オキサゾール、テトラゾール、チアヂアゾール、ピリジン、ピリマジン又はトリアゾールを表す請求項163の化合物。
【請求項165】
Xは硫黄原子を表し、Dは酸素原子を表す請求項163の化合物。
【請求項166】
1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するR1から選ばれ、R2とR3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基から選ばれる請求項163の化合物。
【請求項167】
前記化合物が式VIIIaで表され、
ここで
1、R2及びR3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表す請求項163の化合物。
【化26】

【請求項168】
1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するR1から選ばれ、R2とR3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基から選ばれる請求項167の化合物。
【請求項169】
式IXの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグ;
【化27】

ここで
Aは窒素原子又はC(R2)を表し、
Gは窒素原子又はC(R3)を表し、
1は水素原子又は置換基を表し、
2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
3’は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ、低級アルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はCHR3aを表し、
3”は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール又はCHR3aを表し、
3aはアミノ、ヘテロシクリル、カルボキシル、エステル、アリール又はヘテロアリールを表し、
Dは酸素原子又は窒素原子を表し、
R’が水素原子の場合はR”は水素原子でも低級アルキルでもなく、R’がハロゲン原子の場合はR”は水素原子でないと仮定する。
【請求項170】
1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するR1から選ばれ、R2とR3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基から選ばれる請求項169の化合物。
【請求項171】
前記化合物が式IXaで表される化合物であり
【化28】

ここで
1は水素原子又は置換基を表し、
2は不在か、又は置換基を表し、
3は不在か、又は置換基を表し、
3’は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ、低級アルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はCHR3aを表し、
3”は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール又はCHR3aを表し、
3aはアミノ、ヘテロシクリル、カルボキシル、エステル、アリール又はヘテロアリールを表し、
Dは酸素原子又は窒素原子を表し、
R’が水素原子の場合はR”は水素原子でも低級アルキルでもなく、R’がハロゲン原子の場合はR”は水素原子でないと仮定する請求項169の化合物。
【請求項172】
1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するR1から選ばれ、R2とR3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基から選ばれる請求項171の化合物。
【請求項173】
式Xの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグ;
【化29】

ここで
Xは酸素原子、硫黄原子、N(CN)、CF2又はC(CN)2を表し、
Zは酸素原子、硫黄原子、N(CN)、CF2又はC(CN)2を表し、
Aは窒素原子又はC(R2)を表し、
Gは窒素原子又はC(R3)を表し、
1は水素原子又は置換基を表し、
2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
Dは酸素原子又は窒素原子を表す。
【請求項174】
Xは硫黄原子を表し、Dは酸素原子を表す請求項173の化合物。
【請求項175】
1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するR1から選ばれ、R2とR3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基から選ばれる請求項173の化合物。
【請求項176】
前記化合物が式Xaで表され、
ここで
1は水素原子又は置換基を表し、
2とR3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表す請求項173の化合物。
【化30】

【請求項177】
1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するR1から選ばれ、R2とR3は不在か、又はそれぞれ独立して、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基から選ばれる請求項176の化合物。
【請求項178】
1は水素原子であり、R2とR3は不在である請求項176の化合物。
【請求項179】
前記化合物が式Xbで表され、
ここで
1は水素原子又は置換基を表し、
2とR3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表す請求項173の化合物。
【化31】

【請求項180】
1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するR1から選ばれ、R2とR3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基から選ばれる請求項179の化合物。
【請求項181】
式XIの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグ;
【化32】

ここで
Xは酸素原子、硫黄原子、N(CN)、CF2又はC(CN)2を表し、
Zは酸素原子、硫黄原子、N(CN)、CF2又はC(CN)2を表し、
Aは窒素原子又はC(R2)を表し、
Gは窒素原子又はC(R3)を表し、
1は水素原子又は置換基を表し、
2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
3bは置換基を表し、
Dは酸素原子又は窒素原子を表す。
【請求項182】
Xは硫黄原子を表し、Dは酸素原子を表す請求項181の化合物。
【請求項183】
1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するR1から選ばれ、R2とR3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、CF3又はシアノから選ばれ、R3bは低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基から選ばれる請求項181の化合物。
【請求項184】
前記化合物が式XIaで表され、
ここで
1は水素原子又は置換基を表し、
2とR3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、
3bは置換基を表す請求項181の化合物。
【化33】

【請求項185】
1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するR1から選ばれ、R2とR3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、CF3又はシアノから選ばれ、R3bは低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基から選ばれる請求項184の化合物。
【請求項186】
1は水素原子、R2とR3は不在でR3bはハロゲン原子である請求項184の化合物。
【請求項187】
前記化合物が式XIbで表され、
ここで
1は水素原子又は置換基を表し、
2とR3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、
3bは置換基を表す請求項181の化合物。
【化34】

【請求項188】
1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するR1から選ばれ、R2とR3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、CF3又はシアノから選ばれ、R3bは低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、CF3又はシアノ基から選ばれる請求項187の化合物。
【請求項189】
TRPV3仲介電流を抑制する方法で、1マイクロモル以下のIC50でTRPV3仲介電流を抑制する有効量の化合物と細胞を接触することを含む方法。
【請求項190】
TRPV3仲介電流を抑制する薬物の製造における、1マイクロモル以下のIC50でTRPV3仲介電流を抑制する小分子薬剤の使用方法。

【図1】
image rotate

【図2】
image rotate

【図3】
image rotate

【図4】
image rotate

【図5】
image rotate

【図6】
image rotate

【図7】
image rotate

【図8】
image rotate

【図9】
image rotate

【図10】
image rotate

【図11】
image rotate

【図12】
image rotate

【図13】
image rotate

【図14−1】
image rotate

【図14−2】
image rotate

【図14−3】
image rotate

【図14−4】
image rotate

【図14−5】
image rotate

【図14−6】
image rotate

【図14−7】
image rotate

【図15】
image rotate

【図16−1】
image rotate

【図16−2】
image rotate

【図16−3】
image rotate

【図17】
image rotate

【図18−1】
image rotate

【図18−2】
image rotate

【図18−3】
image rotate


【公開番号】特開2013−82755(P2013−82755A)
【公開日】平成25年5月9日(2013.5.9)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2013−23822(P2013−23822)
【出願日】平成25年2月8日(2013.2.8)
【分割の表示】特願2008−511295(P2008−511295)の分割
【原出願日】平成18年5月9日(2006.5.9)
【出願人】(507372475)ハイドラ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド (6)
【氏名又は名称原語表記】HYDRA BIOSCIENCES,INC.
【住所又は居所原語表記】790 Memorial Drive,Suite 203,Cambridge,MA 02139 U.S.A.
【Fターム(参考)】