TTK阻害作用を有するインダゾール誘導体
【課題】TTKプロテインキナーゼの有効な阻害剤を提供し、ひいては有効な抗がん剤を提供すること
【解決手段】本発明において提供される化合物およびその関連発明(たとえば、医薬組成物、TTK阻害剤等)によって解決された。本出願人は、TTKキナーゼの作用を阻害し、上記病気を治療する医薬品を製剤化するのに特に有用になるような特定の特性を有する新規の一連の化合物の発見に成功した。特に、本化合物は、充実性腫瘍か、血液の腫瘍のいずれかとして発生するTTKキナーゼが活性であることがわかっているガンのような増殖性の病気の治療において、特に、結腸直腸のガン、乳ガン、肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、膀胱ガンおよび腎臓ガン、同様に、白血病およびリンパ腫のような病気において有用である。
【解決手段】本発明において提供される化合物およびその関連発明(たとえば、医薬組成物、TTK阻害剤等)によって解決された。本出願人は、TTKキナーゼの作用を阻害し、上記病気を治療する医薬品を製剤化するのに特に有用になるような特定の特性を有する新規の一連の化合物の発見に成功した。特に、本化合物は、充実性腫瘍か、血液の腫瘍のいずれかとして発生するTTKキナーゼが活性であることがわかっているガンのような増殖性の病気の治療において、特に、結腸直腸のガン、乳ガン、肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、膀胱ガンおよび腎臓ガン、同様に、白血病およびリンパ腫のような病気において有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】
(式中、
Xは−C(−R’)=または−N=であり、
Yは−C(−R”)=または−N=であり、
R’およびR”は各々独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
R1は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルまたは式:−NRaRb(式中、RaおよびRbは各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルまたはRaとRbは隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。)で示される基であり、
R3は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のカルバモイル、
式:−ORc(式中、Rcは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである。)で示される基または
式:−NRdRe(式中、RdおよびReは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルまたはRdとReは隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。)で示される基であり、
R4は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノである、化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するTTK阻害活性を有する医薬組成物。
【請求項2】
R1が水素であり、
R2が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
R3が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、式:−ORc(式中、Rcは請求項1と同義)で示される基または式:−NRdRe(式中、RdおよびReは請求項1と同義)で示される基であり、
R4がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項3】
式(I):
【化2】
(式中、
Xは−C(−R’)=または−N=であり、
Yは−C(−R”)=または−N=であり、
R’およびR”は各々独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
R1は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルまたは式:−NRaRb(式中、RaおよびRbは各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルまたはRaとRbは隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。)で示される基であり、
R3は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のカルバモイル、
式:−ORc(式中、Rcは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである。)で示される基または
式:−NRdRe(式中、RdおよびReは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルまたはRdとReは隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。)で示される基であり、
R4は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノ、(ただし、Xが−C(−H)=であり、Yが−C(−H)=であり、R3が置換アルキル、置換カルバモイル、式:−NRdRe(ここで、Rdは水素であり、Reは水素または置換アシルである。)で示される基またはシアノである場合は、R4はフッ素ではない。)である化合物(ただし、以下に示される化合物:
【化3】
を除く。)、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項4】
R1が水素であり、
R2が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
R3が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、式:−ORc(式中、Rcは請求項3と同義)で示される基または式:−NRdRe(式中、RdおよびReは請求項3と同義)で示される基であり、
R4がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである、請求項3記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項5】
Xが−C(−R’)=(ここで、R’は請求項3と同義)である、請求項3記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項6】
Xが−C(−R’)=(ここで、R’は請求項3と同義)であり、
R4がシアノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである、請求項3または4記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項7】
R’が水素またはハロゲンである、請求項5または6記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項8】
Yが−C(−R”)=(ここで、R”は請求項3と同義)である、請求項3記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項9】
R”が水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアシルである、請求項8記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項10】
R1が水素である、請求項3記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項11】
R2が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである、請求項3記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項12】
R3が置換もしくは非置換のアルケニル、式:−ORc(ここで、Rcは請求項3と同義である。)で示される基または式:−NRdRe(ここで、RdおよびReは請求項3と同義である。)で示される基である、請求項3記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項13】
R3が式:−ORc(ここで、Rcは請求項3と同義である。)で示される基である、請求項3記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項14】
Rcが水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項12または13記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項15】
R4がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項3記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項16】
請求項3〜15のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項17】
TTK阻害剤である請求項16記載の医薬組成物。
【請求項1】
式(I):
【化1】
(式中、
Xは−C(−R’)=または−N=であり、
Yは−C(−R”)=または−N=であり、
R’およびR”は各々独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
R1は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルまたは式:−NRaRb(式中、RaおよびRbは各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルまたはRaとRbは隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。)で示される基であり、
R3は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のカルバモイル、
式:−ORc(式中、Rcは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである。)で示される基または
式:−NRdRe(式中、RdおよびReは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルまたはRdとReは隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。)で示される基であり、
R4は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノである、化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するTTK阻害活性を有する医薬組成物。
【請求項2】
R1が水素であり、
R2が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
R3が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、式:−ORc(式中、Rcは請求項1と同義)で示される基または式:−NRdRe(式中、RdおよびReは請求項1と同義)で示される基であり、
R4がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項3】
式(I):
【化2】
(式中、
Xは−C(−R’)=または−N=であり、
Yは−C(−R”)=または−N=であり、
R’およびR”は各々独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
R1は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルまたは式:−NRaRb(式中、RaおよびRbは各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルまたはRaとRbは隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。)で示される基であり、
R3は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のカルバモイル、
式:−ORc(式中、Rcは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである。)で示される基または
式:−NRdRe(式中、RdおよびReは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルまたはRdとReは隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。)で示される基であり、
R4は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノ、(ただし、Xが−C(−H)=であり、Yが−C(−H)=であり、R3が置換アルキル、置換カルバモイル、式:−NRdRe(ここで、Rdは水素であり、Reは水素または置換アシルである。)で示される基またはシアノである場合は、R4はフッ素ではない。)である化合物(ただし、以下に示される化合物:
【化3】
を除く。)、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項4】
R1が水素であり、
R2が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
R3が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、式:−ORc(式中、Rcは請求項3と同義)で示される基または式:−NRdRe(式中、RdおよびReは請求項3と同義)で示される基であり、
R4がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである、請求項3記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項5】
Xが−C(−R’)=(ここで、R’は請求項3と同義)である、請求項3記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項6】
Xが−C(−R’)=(ここで、R’は請求項3と同義)であり、
R4がシアノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである、請求項3または4記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項7】
R’が水素またはハロゲンである、請求項5または6記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項8】
Yが−C(−R”)=(ここで、R”は請求項3と同義)である、請求項3記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項9】
R”が水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアシルである、請求項8記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項10】
R1が水素である、請求項3記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項11】
R2が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである、請求項3記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項12】
R3が置換もしくは非置換のアルケニル、式:−ORc(ここで、Rcは請求項3と同義である。)で示される基または式:−NRdRe(ここで、RdおよびReは請求項3と同義である。)で示される基である、請求項3記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項13】
R3が式:−ORc(ここで、Rcは請求項3と同義である。)で示される基である、請求項3記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項14】
Rcが水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項12または13記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項15】
R4がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項3記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項16】
請求項3〜15のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項17】
TTK阻害剤である請求項16記載の医薬組成物。
【公開番号】特開2010−111624(P2010−111624A)
【公開日】平成22年5月20日(2010.5.20)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−285971(P2008−285971)
【出願日】平成20年11月6日(2008.11.6)
【出願人】(000001926)塩野義製薬株式会社 (229)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成22年5月20日(2010.5.20)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年11月6日(2008.11.6)
【出願人】(000001926)塩野義製薬株式会社 (229)
【Fターム(参考)】
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