ＶＲ１拮抗剤としての２，３−置換縮合ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
式Ｉの化合物
［式中、Ｗは、式１であり；Ａは、ベンゼン環、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）であり；ｎは０、１、２または３であり；ｎが０または１の場合、ＶはＣＨ２であり；ｎが２または３の場合、ＶはＣＨ２、ＯまたはＮＲ５であり；ＶがＣＨ２の場合、Ｖと隣接する炭素環原子とで形成される結合は、フェニル環、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）に縮合され、該環は場合により１個以上のＲ１基によって場合により置換されており；ならびに、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり；Ｚは、フェニル環、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ＯまたはＳのヘテロ原子は多くても１個である。）、または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）であり、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ２Ｒ３またはＳ（Ｏ）ｒＮＲ２Ｒ３（ＮＲ２Ｒ３は上記の定義通り。）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロＣ１〜６アルキルチオ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）によって、場合により置換されている。］またはこれの医薬として許容し得る塩もしくはＮ−オキサイド；これらを含む医薬組成物；治療の方法において使用するためのこれらの化合物；ならびに、うつ病、ＧＥＲＤ、痒症および尿失禁などの状態を含む、ＶＲ１拮抗剤としての疼痛治療薬を製造するためのこれらの化合物の使用。
［式中、Ｗは、式１であり；Ａは、ベンゼン環、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）であり；ｎは０、１、２または３であり；ｎが０または１の場合、ＶはＣＨ２であり；ｎが２または３の場合、ＶはＣＨ２、ＯまたはＮＲ５であり；ＶがＣＨ２の場合、Ｖと隣接する炭素環原子とで形成される結合は、フェニル環、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）に縮合され、該環は場合により１個以上のＲ１基によって場合により置換されており；ならびに、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり；Ｚは、フェニル環、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ＯまたはＳのヘテロ原子は多くても１個である。）、または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）であり、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ２Ｒ３またはＳ（Ｏ）ｒＮＲ２Ｒ３（ＮＲ２Ｒ３は上記の定義通り。）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロＣ１〜６アルキルチオ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）によって、場合により置換されている。］またはこれの医薬として許容し得る塩もしくはＮ−オキサイド；これらを含む医薬組成物；治療の方法において使用するためのこれらの化合物；ならびに、うつ病、ＧＥＲＤ、痒症および尿失禁などの状態を含む、ＶＲ１拮抗剤としての疼痛治療薬を製造するためのこれらの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，３−置換縮合ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、この類似体および誘導体、加えてこの医薬として許容し得る塩およびプロドラッグに関し、これらは治療用化合物として有用であり、特にバニロイド−１レセプター（ＶＲ１、ＴＲＰＶ１としても知られている。）の機能を調節することにより改善される、疼痛および他の状態の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
唐辛子の薬理学的有効成分は、かなりの間フェノール性アミドカプサイシンであると認識されている。カプサイシンを粘膜に対して塗布した場合にまたは経皮的に注入した場合に、ヒトに強烈な焼け付くような疼痛が起こる。鎮痛剤としてのカプサイシン局所投与の薬効も、十分確立している。しかし、カプサイシンに対するこれらの応答を仲介する基礎的分子薬理学の理解は、より最近の展開である。
【０００３】
バニロイドＶＲ１レセプターと呼ばれる、カプサイシンのレセプターは、Ｃａｔｅｒｉｎａおよび共同研究者によりＵＣＳＦにおいて１９９７年にクローン化された（Ｎａｔｕｒｅ，３９８：８１６，１９９７）。ＶＲ１レセプターは、皮膚、内臓、末梢組織および脊髄を刺激する感覚神経上に見出された、陽イオンチャネルである。ＶＲ１が活性化されると、最終的に疼痛の感覚を発生させる感覚線維における活動電位を誘発する。重要なことに、ＶＲ１レセプターはカプサイシンによってのみ活性化されるのではなく、酸性のｐＨおよび侵害的熱刺激によっても活性化される。ＶＲ１レセプターは、幾つもの炎症の伝達物質によっても感作され、したがって疼痛刺激の多様式インテグレータであると思われる。
【０００４】
原型的なＶＲ１の拮抗剤はカプサゼピン（ＶＲ１に対するＩＣ５０値は４２０ｎＭ） （Ｗａｌｐｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７：１９４２，１９９４）である。他のマイクロモル未満の拮抗剤も近年報告されている（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９：１７１３，２００１；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３：６０１，２００３；Ｙｏｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３：１５４９，２００３；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，１２：３４１１，２００４；ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４：５３１，２００４；Ｒｙｕ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４：１７５１，２００４；Ｒａｍｉ ａｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４：３６３１，２００４；Ｇｕｎｔｈｏｒｐｅ ａｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４６：１３３，２００４；Ｄｏｈｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８：７１，２００５）が、これらの報告はインビボ効果については何の証拠も示していない。高親和性拮抗剤は、強力な作動剤であるレシニフェラトキシンから得られており、ヨード−レシニフェラトキシン（Ｗａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌ．，５９：９，２００１）は、ＶＲ１のナノモル拮抗剤であるが、経口薬に適した特性を有していない。この結論はＧａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚにより記載されたマイクロモルペプトイド拮抗剤（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９９：２３７４，２００２）についても当てはまる。
【０００５】
ＥＰ−Ａ−０８０７６３３（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）は、神経変性状態およびＣＮＳ外傷関連状態を治療するための、構造的に関係があるＡＭＰＡレセプター拮抗剤を開示している。
【０００６】
ＷＯ−Ａ−９７３３８９０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）は、農薬としての構造的に関係のある化合物を開示している。
【発明の開示】
【０００７】
本発明の化合物は、良好なインビボ効果などの有利な特性を有している。
【０００８】
我々は本明細書中に、別の新規な一連のＶＲ１モジュレーターを記載する。これらは主にＶＲ１拮抗剤を含むが、ＶＲ１部分拮抗剤およびＶＲ１部分作動剤も包含する。このような化合物は、疼痛の動物モデルにおいて有効であることが示された。
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物
【００１０】
【化４】
［式中、Ｗは
【００１１】
【化５】
であり、
Ａは、ベンゼン環、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）であり；
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）ｒＣ１〜６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ２Ｒ３、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルならびに環｛ここで、該環はフェニル、ナフチル、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ＯまたはＳのヘテロ原子は多くても１個である。）および六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）から選択され、該環はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、以下に定義されるＮＲ２Ｒ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキルによって場合により置換されている。｝から独立して選択される１、２または３個の基により場合により置換されており；
Ｒ１は、Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、またはＲ２およびＲ３はこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の４〜７員環を形成でき；
ｎは０、１、２または３であり；
ｎが０または１の場合、ＶはＣＨ２であり；
ｎが２または３の場合、ＶはＣＨ２、ＯまたはＮＲ５であり；
ＶがＣＨ２の場合、Ｖおよび隣接する炭素環原子により形成される結合は、フェニル環、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）に場合により縮合され、該環は場合により１個以上のＲ１基によって場合により置換されており；
Ｒ５は水素であり、または隣接するＮ−Ｃ環結合と一緒になって縮合五員芳香族複素環（１、２、３または４個の窒素原子を含み、場合により１個以上のＲ１基によって置換されている。）を形成しており、
Ｘは結合、ＯまたはＮＲ６であり；
Ｙは（ＣＲ７Ｒ８）ａであり；
Ｒ４は各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、ＮＲ２Ｒ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ２Ｒ３または環｛ここで該環は、フェニル、ナフチル、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ＯまたはＳのヘテロ原子は多くても１個である。）、六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）または六員飽和環（ＯおよびＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む。）であり；該環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシおよびＮＲ２Ｒ３から独立して選択される１個以上の基により場合により置換されている。｝であり；
Ｒ６は水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｚは、フェニル環、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ＯまたはＳのヘテロ原子は多くても１個である。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）であり、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ２Ｒ３またはＳ（Ｏ）ｒＮＲ２Ｒ３（ＮＲ２Ｒ３は上記の定義通り。）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロＣ１〜６アルキルチオ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）により場合により置換されており；
ａは０、１、２、３または４であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｒは１または２であり；
但し、ｐが０である場合、Ｒ５はＨでなく；ｐが１または２であり、Ｒ５がＨの場合、少なくとも１個のＲ１基はハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキル以外である。］
またはこれの医薬として許容し得る塩またはＮ−オキサイドを提供する。
【００１２】
一実施例において、
【００１３】
Ｗは、
【００１４】
【化６】
［式中、Ｒ１は上記の定義通りであり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｎが０または１の場合、Ｖ１はＣＨ２であり；
ｎが２または３の場合、Ｖ１はＣＨ２またはＯであり；
Ｖ１がＣＨ２の場合、Ｖ１および隣接する炭素原子環により形成される結合は、フェニル環、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）に場合により縮合されており、該環は１個以上のＲ１基により場合により置換されており；
Ｒ５は水素でありまたは隣接するＮ−Ｃ環結合と一緒になって、縮合五員芳香族複素環（１，２，３または４個の窒素原子を含み、１個以上のＲ１基によって場合により置換されている。）を形成しており；
Ｒ５が水素の場合、ｔは１、２または３であり；
Ｒ５が隣接するＮ−Ｃ環結合と一緒になって縮合環を形成する場合、ｔは０、１、２または３であり；および
個々のＲ９は独立してシアノ、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、ＮＲ２Ｒ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ２Ｒ３または環｛ここで該環は、フェニル、ナフチル、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個の、ＯまたはＳの原子は多くても１個であるヘテロ原子を含む。）、六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）もしくは六員飽和環（ＯおよびＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む。）であり、該環はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシおよびＮＲ２Ｒ３から独立して選択される、１個以上の基によって場合により置換されている。｝である。］である。
【００１５】
他の実施形態において、
Ｗは、
【００１６】
【化７】
（式中ｎ、Ｒ１およびＶ１は上記の定義通りである。）であり、 Ａは好ましくは、場合により置換された五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または場合により置換された六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）である。
【００１７】
より詳細には、Ａは場合により置換されたピリジン、チオフェン、イミダゾールまたはチアゾールの各環である。
【００１８】
Ａは、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルコキシ、フェニル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、アミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキルおよびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルキルから独立して選択される１、２または３個の基によって、場合により置換されている。特に好ましい置換基は、Ｃ１〜４アルキルである。
【００１９】
Ａについての場合による置換基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニルまたはジメチルアミノエチルから好都合に選択される。特に都合のよい置換基はメチルおよびエチルである。
【００２０】
Ａは、好ましくは、非置換または１個または２個の基によって置換されている。より詳細には、Ａは非置換または一置換である。
【００２１】
したがって、Ａは、好ましくは、非置換のまたはメチルまたはエチルによる一置換の、ピリジン、チオフェン、イミダゾールまたはチアゾールの環である。
【００２２】
一実施形態において、Ａはチオフェンではない。
【００２３】
Ａがヒドロキシ基によって置換されている場合、互変異性が起こり得る。例えば、Ａが縮合イミダゾールの場合、互変異性が起こり得、イミダゾロンを形成する。
【００２４】
Ｘは好ましくは結合である。
【００２５】
Ｙは好ましくは、（ＣＨ２）ａ（ａは０または１）である。
【００２６】
好ましくは、ｎが２または３の場合、ＶはＣＨ２またはＯである。
【００２７】
好ましくは、ｎは０、１または２である。
【００２８】
好ましくは、ＶまたはＶ１がＣＨ２の場合、ＶまたはＶ１および隣接する炭素環原子により形成される結合は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェンおよびチアゾールから選択される環へと、場合により縮合され、該環は、ハロゲンまたはハロＣ１〜６アルキルにより場合により置換されている。より詳細には、該縮合環上の場合による置換基は、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルである。
【００２９】
好ましくは、該縮合環は、非置換または１個または２個の基によって置換されている。より詳細には、該縮合環は、非置換または一置換である。
【００３０】
Ｒ４は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、環｛ここで、該環はフェニルまたは五員芳香族複素環（Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）であり、該環はＣ１〜６アルキルによって、場合により置換されている。｝である。より好ましくは、Ｒ４はフッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フェニルまたは場合により置換されているオキサジアゾールおよびチアゾールから選択される環（この場合による置換基は、メチルおよびエチルから選択される。）である。
【００３１】
具体的なＲ４基は、フッ素、メチル、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、フェニル、３−エチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルおよび４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−３−イルである。
【００３２】
好ましくは、Ｒ５は隣接するＮ−Ｃ環結合と一緒になって、縮合五員芳香族複素環（１、２、３または４個の窒素原子を含み、１個以上のＲ１基によって場合により置換されている。）を形成する。
【００３３】
好ましくは、縮合五員芳香族複素環は非置換であり、またはＲ１から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されている。より詳細には、該縮合五員芳香族複素環は、非置換であり、または一置換もしくは二置換である。好ましくは、該縮合五員芳香族複素環は、一置換である。
【００３４】
具体的には、Ｒ５は、隣接するN−C環結合と一緒になって、ハロＣ１〜４アルキル、特にトリフルオロメチルにより場合により置換されている縮合イミダゾール環を形成する。
【００３５】
Ｒ６は、好ましくは水素またはメチルである。
【００３６】
Ｒ７およびＲ８は、好ましくは、独立して、水素、メチルまたはエチルである。Ｒ７およびＲ８が両方とも水素であることが、都合がよい。
【００３７】
Ｒ９は、好ましくは、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、環｛ここで、該環はフェニルまたは五員芳香族複素環（Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ＯまたはＳのヘテロ原子は多くても１個である。）であり、該環はＣ１〜６アルキルにより場合により置換されている。｝である。より好ましくは、Ｒ９はトリフルオロメチル、メトキシ、フェニルまたは場合により置換されているオキサジアゾールおよびチアゾールから選択される環（この場合による置換基はメチルおよびエチルから選択される。）である。
【００３８】
ａは、好ましくは０または１である。一実施例においては０である。
【００３９】
したがって、具体的なＷ基は、ピペリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、３−メチルピペリジン−１−イル、３，３−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、３−メトキシピペリジン−１−イル、３−ベンジルピペリジン−１−イル、３−フェニル−１−ピペリジニル、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル、アゼチジン−１−イル、２−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル、２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、２−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−イル、３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル、３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、３−フェニルピロリジン−１−イル、７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、７−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルおよび２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルである。
【００４０】
Ｚは、好ましくは、場合により置換されているフェニルまたはピリジニルである。より好ましくは、Ｚは場合により置換されているフェニルである。
【００４１】
Ｚは、好ましくは、非置換でありまたは１個または２個の基によって置換されている。より詳細には、Ｚは一置換または二置換である。
【００４２】
Ｚは、好ましくは、非置換でありまたはシアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノから独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されている。
【００４３】
したがって、特に好ましいＺ基は４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−シアノフェニルおよび３，４−ジフルオロフェニルである。
【００４４】
好ましくは、ｐは０、１または２である。
【００４５】
本発明はさらに、式ＩＡの化合物
【００４６】
【化８】
［式中、
ｂは０、１、２、または３であり；
Ａは上記の定義の通りであり；
Ｒ１０はハロゲンまたはシアノであり；
Ｗ１は
【００４７】
【化９】
であり、
Ｒ１は上記の定義通りであり；
ｐは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｎ１は２または３であり；
ｎが０または１の場合、Ｖ２はＣＨ２であり；
ｎが２の場合、Ｖ２はＣＨ２またはＯであり；
Ｖ３はＣまたはＮであり；
Ｖ３がＣの場合、Ｂはフェニル環、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、ＯまたはＳのヘテロ原子は１個以下存在する。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）であり、
Ｖ３がＮの場合、Ｂはイミダゾール環であり；
Ｂはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシから選択される１個、２個または３個の基により場合により置換されている。］
またはこれの医薬として許容し得る塩またはＮ−オキサイドも提供する。
【００４８】
式ＩＡに関する好ましい同一体は、必要な変更を加えてあらかじめ定義された通りである。
【００４９】
一実施形態においてＷ１は
【００５０】
【化１０】
[式中、ｎ、ｐ、Ｒ１およびＶ２は上記の定義通りである。]である。
【００５１】
他の実施形態においてＷ１は
【００５２】
【化１１】
[式中、ｎ１、ｐ、Ｂ、Ｒ１およびＶ３は上記の定義通りである。]である。
【００５３】
ｂは好ましくは０、１または２である。より詳細にはｂは１または２である。
【００５４】
Ｒ１０は好ましくはハロゲンまたはシアノである。より好ましくはＲ１０は、フッ素、塩素またはシアノである。
【００５５】
Ａは、好ましくは、非置換でありまたはＣ１〜４アルキル、特にメチルまたはエチルによって一置換された、ピリジン、チオフェン、イミダゾールまたはチアゾールの縮合環である。
【００５６】
好ましくは、ｎ１は２である。
【００５７】
好ましくは、Ｂ上の場合による置換基は、ハロゲンおよびハロＣ１〜６アルキルから選択される。より詳細には、Ｂ上の場合による置換基は、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから選択される。
【００５８】
好ましくは、Ｂは非置換でありまたは１または２個の基によって置換されている。より詳細には、Ｂは非置換でありまたは一置換である。
【００５９】
好ましくは、Ｖ３がＣの場合、Ｂは場合により置換されている環（フェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェンまたはチアゾールから選択される。）である。
【００６０】
より詳細には、Ｖ３がＣの場合、ＢはハロゲンまたはハロＣ１〜６アルキルにより、特にフッ素、塩素またはトリフルオロメチルにより場合により一置換された、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェンまたはチアゾールである。
【００６１】
好ましくは、Ｖ３がＮの場合、ＢはハロＣ１〜４アルキルにより、特にトリフルオロメチルによより場合により置換されたイミダゾール環である。
【００６２】
本発明は、さらに式ＩＢの化合物
【００６３】
【化１２】
［式中、
Ｒ１０およびＷ１は、式ＩＡに関して定義された通りであり；
ｃは０または１であり；
ｄは１または２であり；
ＴはＮまたはＳであり；
ＴがＮの場合、ＵはＮ、ＣまたはＳであり；
ＴがＳの場合、ＵはＮまたはＣである。］
またはこれの医薬として許容し得る塩またはＮ−オキサイドも提供する。
【００６４】
式ＩＢに関する好ましい同一体は、必要な変更を加えてあらかじめ定義された通りである。
【００６５】
好ましくは、ＴがＳの場合、ＵはＣである。
【００６６】
一実施形態において、ｃは、０である。
【００６７】
本発明の具体的な化合物としては、
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−ピペリジン−１−イル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン塩酸塩；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−ピロリジン−１−イル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−モルホリン−４−イル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−２−（３−フェニル−１−ピペリジニル）−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−クロロフェニル）−７−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−７−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
４−｛９−メチル−６−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝ベンゾニトリル；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−９−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
６−（４−フルオロフェニル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；および
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、
またはこれの医薬として許容し得る塩またはＮ−オキサイドが挙げられる。
【００６８】
誤解を避けるために、Ｒ１基は、Ｗの置換可能な環位置のいずれにおいて置換されていてもよい。ＶまたはＶ１がＣＨ２を表し、ＶまたはＶ１および隣接する炭素環原子により形成される結合が芳香環に縮合される場合、ＶまたはＶ１がＣになることは当業者にとっては明白である。
【００６９】
任意の可変部（例えば、Ｒ１およびＲ２など）が、任意の構成要素において複数回出現する場合、各出現についての定義は他の出現毎に独立している。さらに、置換基と可変部との組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容し得る。置換基から環系の中に描かれた線は、示された結合が置換可能な環の原子のいずれにも結合できることを表わす。
【００７０】
本発明の化合物についての置換基および置換パターンは、当分野の通常の技術の１つにより選択でき、化学的に安定であり、当分野で公知の技術ならびに以下に説明される方法により、容易に利用可能な出発物質より、容易に合成できる化合物が提供されることは理解されよう。置換基自体が複数の基によって置換されている場合、安定な構造をとる限りは、これらの複合基は同一炭素上または異なる炭素上にあってもよいことが理解される。「場合により置換された」という語句は、「非置換でありまたは１個以上の置換基によって置換された」という語句に相当すると解釈すべきであり、このような場合好ましい実施形態は０から３個の置換基を有する。より詳細には、０から２個の置換基が存在する。飽和、部分飽和または不飽和の複素環上の置換基は、いずれの置換可能な位置にも結合可能である。
【００７１】
本明細書中で使用する場合、基または基の一部としての「アルキル」または「アルコキシ」という用語は、直鎖または分岐鎖の基を意味する。適切なアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルを含み、最も特別にはメチルおよびエチルを含む。適切なアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを含み、最も特別にはメトキシを含む。
【００７２】
本明細書中で使用する場合、「Ｃ１〜６アルキルチオ」という用語は、Ｓ原子を介して結合しているＣ１〜６アルキル基を意味する。適切な例は、メチルチオおよびエチルチオである。
【００７３】
本明細書中で使用する場合、「ハロＣ１〜６アルキル」、「ハロＣ１〜６アルコキシ」および「ハロＣ１〜６アルキルチオ」という用語は、１個以上の（特に１〜３個）水素原子がハロゲン原子、特にフッ素原子または塩素原子によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルチオの各基を意味する。好ましいのは、フルオロＣ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルコキシおよびフルオロＣ１〜６アルキルチオの各基であり、特にフルオロＣ１〜３アルキル、フルオロＣ１〜３アルコキシおよびフルオロＣ１〜３アルキルチオの各基、例えばＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＳＣＨ２ＣＨＦ２、ＳＣＨ２ＣＦ３であり、最も特別にはＣＦ３、ＯＣＦ３およびＳＣＦ３である。
【００７４】
「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」および「ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ」という用語は、同様に解釈されるべきである。具体的に好ましいものは、ヒドロキシＣ１〜３アルキル基およびヒドロキシＣ１〜３アルコキシ基であり、例えばＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＯＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり，最も特別にはＣＨ２ＯＨおよびＯＣＨ２ＯＨである。
【００７５】
本明細書中で使用する場合、「Ｃ１〜６アルキルカルボニル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を介して結合しているＣ１〜６アルキル基を意味する。適切な例は、メチルカルボニル、エチルカルボニルおよびプロピルカルボニルである。
【００７６】
本明細書中で言及されるシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシルを表し得る。このような基は、例えばシクロプロピルメチルおよびシクロへキシルメチルも含む。
【００７７】
本明細書中で使用する場合、基または基の一部としての「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、直鎖または分岐鎖の基を意味する。適切なアルケニル基の例は、ビニルおよびアリルを含む。適切なアルキニル基は、アセチレンまたはプロパルギルである。
【００７８】
本明細書中で使用する場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。最も好ましいハロゲンはフッ素および塩素であり、特に塩素である。
【００７９】
六員飽和環の例は、モルホリン、ピペリジンおよびピペラジンである。
【００８０】
六員複素芳香環の例は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンおよびトリアジンである。
【００８１】
五員複素芳香環の例は、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、およびテトラゾールである。
【００８２】
九員または十員の縮合二環式複素芳香環の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、キノリン、イソキノリンおよびシンノリンを含む。
【００８３】
本発明の更なる態様において、式Ｉの化合物は医薬として許容し得る塩、特に酸付加塩の形態に調製できる。
【００８４】
薬剤において使用するために、式Ｉの化合物の塩は、非毒性の医薬として許容し得る塩である。しかし、他の塩は、本発明の化合物、または非毒性のこれの医薬として許容し得る塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物の適切な医薬として許容し得る塩は、例えば、本発明による化合物の溶液と、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、硫酸またはベンゼンスルホン酸などの、医薬として許容し得る酸の溶液とを混合することにより形成できる酸付加塩を含む。本発明の化合物の好ましい医薬として許容し得る塩は、塩酸塩である。アミン基の塩は、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルの各部分などの適切な有機の基を保持する第四アンモニウム塩を含み得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を保持する、医薬として許容し得る適切なこれらの塩は、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩またはカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩）などの金属塩を含み得る。
【００８５】
該塩は従来の方法、例えば塩が不溶性である溶媒もしくは媒質中におけるまたは真空中もしくは凍結乾燥により取り除かれる水などの溶媒中における式Ｉの化合物の遊離塩基形態と適切な酸の１以上の当量との反応または適切なイオン交換樹脂上における既存の塩の陰イオンの他の陰イオンによる交換などにより形成できる。
【００８６】
本発明はまた、上記の式Ｉの化合物のＮ−オキサイドも本発明の範囲内に含む。一般に、このようなＮ−オキサイドはいずれの利用可能な窒素原子上にも形成できる。Ｎ−オキサイドは、式Ｉの化合物とオキソンとを湿ったアルミナの存在下で反応させるなどの従来の方法により形成できる。
【００８７】
本発明は、上記の式Ｉの化合物のプロドラッグも本発明の範囲内に含む。一般に、このようなプロドラッグは、インビボにおいて式Ｉの所要の化合物に容易に転換できる、式Ｉの化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する従来の手順は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００８８】
プロドラッグは、活性薬剤を放出するために体内で変換を必要とし、親薬剤分子を上回る改善された送達特性を有する、生物活性物質（「親薬物」または「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であり得る。インビボにおける変換は、例えば、カルボン酸、リン酸または硫酸のエステルの化学的または酵素的な加水分解または影響を受けやすい官能基の還元または酸化などの何らかの代謝過程の結果であり得る。
【００８９】
本発明は、式Ｉの化合物の溶媒和物およびこれらの塩、例えば水和物を、本発明の範囲内に含む。
【００９０】
本発明による化合物は、１個以上の不斉中心を有し得、してがってエナンチオマーおよびジアステレオマーの両方として存在し得る。このようなこれらの異性体および混合物のすべては、本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。さらに、式Ｉの化合物は、互変異性型でも存在でき、本発明は、混合物および分かれた個別の互変異性体の両方を本発明の範囲内に含む。
【００９１】
該化合物は、異なる異性体でも存在でき、これらの全ては本発明により包含される。
【００９２】
本発明はさらに、医薬として許容し得る担体または賦形剤と合わせた、１種以上の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００９３】
本発明による組成物は、経口、非経口、くも膜下腔内、鼻腔内、舌下、直腸または局所投与のために、あるいは吸入または吹送による投与のために、錠剤、丸剤、カプセル、散剤、顆粒、滅菌非経口の溶液または懸濁液、定量のエアロゾールまたは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注入装置、座薬、クリームまたはジェルなどの単位剤形であることが好ましい。錠剤、丸剤、カプセルまたはオブラートなどの経口組成物が特に好ましい。錠剤などの固形組成物の調製のために、主要有効成分は、医薬的担体と、例えばコーンスターチ、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウムまたはゴムなどの従来の成形原料と、および他の医薬的希釈剤と、例えば水と混合され、本発明の化合物またはこれの医薬として許容し得る塩の均質な混合物を含む、固形予備製剤組成物が形成される。これらの予備製剤組成物が均質と言う場合、該組成物を錠剤、丸剤、カプセルなどの同等に有効な単位剤形に容易に小分けできるように、有効成分が組成物中全体にむらなく分散していることを意味する。この固形予備製剤組成物は、本発明の有効成分を０．１から約５００ｍｇまで含む上記の型の単位剤形に小分けされる。好ましい単位剤形は、１から５００ｍｇまでの、例えば１、５、１０、２５、５０、１００、３００または５００ｍｇの有効成分を含む。新規な組成物の錠剤または丸剤は、有利な持続性作用をもたらす剤形を提供するために、被覆しまたはさもなければ調合することができる。例えば、錠剤または丸剤は内部投薬成分および外部投薬成分を含むことができ、後者は前者を包み込んでいる。これらの２種の成分は、胃における崩壊を妨げるように作用する腸溶層により分離でき、内部成分がそのまま十二指腸へ通過できるように、または放出を遅延できるようにする。多様な材料が、このような腸溶層または被覆に使用でき、このような材料は、多数のポリマー酸、およびポリマー酸とセラック、セチルアルコール、酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
【００９４】
経口または注射による投与のために本発明の新規な組成物を組み入れ得る液体剤形は、水溶液、適切な香味付けシロップ、水性または油性の懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、落花生油などの食用油による香味付け乳液ならびにエリキシル液および類似の医薬的媒体を含む。水性懸濁剤のための適切な分散剤または懸濁剤は、トラガカントゴム、アラビアゴム、アルギン酸、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどの、化学合成品および天然ゴムを含む。
【００９５】
以下に列挙したような疼痛状態の治療において、適切な投与量水準は約１．０ｍｇから１５ｇ／日であり、好ましくは約５．０ｍｇから１ｇ／日、より好ましくは約５ｍｇから５００ｍｇ／日までであり、特に１０ｍｇから１００ｍｇ／日である。該化合物は一日当り１から４回の投薬計画に基づいて投与できる。
【００９６】
いずれかの治療における使用に必要とされる式Ｉの化合物の量は、選択される個々の化合物または組成物によるだけでなく、投与経路、治療される状態の性質ならびに患者の年齢および状態により変化し、最終的に担当の医師の裁量によることが認識される。
【００９７】
本発明は、人体または動物体の治療に使用するための、上記に定義した式Ｉの化合物またはこれの医薬として許容し得る塩もさらに提供する。好ましくは、前記治療は、ＶＲ１レセプターの調節（好ましくは拮抗作用）による治療に感受性の状態を対象とする。
【００９８】
本発明の化合物は、慢性および急性の疼痛状態を含む、疼痛および／または炎症が主である、疾患および状態の予防または治療に有用である。このような状態としては、関節リウマチ；変形性関節炎；術後痛；筋骨格系疼痛（特に外傷後）；脊椎痛；筋膜疼痛症候群；頭痛（片頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、側頭骨顎関節痛および上顎洞痛を含む）；耳痛；会陰切開痛；やけど（特に一次痛覚過敏を伴うもの）；心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛例えば歯痛、腹痛、婦人科系の疼痛（例えば月経困難症、膀胱炎に伴う疼痛および陣痛、慢性の骨盤痛、慢性前立腺炎および子宮内膜症）などの深部および内臓の疼痛；末梢神経疾患に伴う疼痛などの神経および根の疼痛（例えば神経絞扼、および腕神経叢裂離、切断術、末梢性神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、およびくも膜炎）；掻痒症、血液透析による痒み、および接触性皮膚炎を含むそう痒状態；カプサイシンおよび催涙ガス、唐辛子または唐辛子スプレーなどの関連刺激物に対する粘膜の露出（例えば、摂取、吸入または目の接触を介した）による疼痛（ならびに気管支収縮および炎症）；糖尿病性神経障害、薬物療法により誘導された神経障害および帯状疱疹後神経痛などの神経因性疼痛状態；「無痛の」神経障害、複合性局所疼痛症候群；多くの場合癌疼痛と称される上皮性悪性腫瘍に伴う疼痛；中枢神経系疼痛（脊髄または脳幹の損傷による疼痛、腰痛、坐骨神経痛および硬直性脊椎炎など）；痛風；瘢痕の疼痛；過敏性腸症候群；炎症性大腸炎；膀胱排尿筋反射過敏および膀胱過敏症を含む尿失禁；呼吸器系疾患（咳、慢性閉塞性灰疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、喘息および季節性および通年性鼻炎などのアレルギー性鼻炎ならびに非アレルギー性鼻炎を含む鼻炎が挙げられる。）；自己免疫疾患；免疫不全疾患および顔面紅潮が挙げられる。本発明の化合物はうつ病の治療にも使用できる。本発明の化合物は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、好ましくはＧＥＲＤに伴う疼痛の治療にもまた使用できる。
【００９９】
したがって更なる態様により本発明は、ＶＲ１活性を調節することにより改善できる生理的障害の治療または予防のための薬剤の製造に使用する式Ｉの化合物を提供する。
【０１００】
本発明は、ＶＲ１活性を調節することにより改善できる生理的障害の治療または予防の方法もさらに提供し、この方法は式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物の有効量を、上記治療または予防を必要とする患者に投与することを含む。
【０１０１】
更なる態様または代替的態様により、本発明は疼痛および／または炎症が主である、疾患または状態の治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１０２】
本発明は、疼痛および／または炎症が主である、疾患または状態の治療または予防のための方法もさらに提供し、この方法は式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物の有効量を、上記治療または予防を必要とする患者に投与することを含む。
【０１０３】
本発明の更なる態様により、本発明による化合物と、個別の状態の治療に適切な１種以上の他の薬理学的有効成分とを併用して、前述の状態のいずれかを治療することが望ましい場合もある。式Ｉの化合物および他の薬理学的有効成分は、同時に、順次にまたは併用して患者に投与できる。
【０１０４】
したがって、例えば疼痛および／または炎症の治療または予防のために、本発明の化合物は、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アスピリンおよび選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤を含む他のＮＳＡＩＤ、ならびにオピオイド鎮痛薬（特にモルヒネ）、ＮＲ２Ｂ拮抗剤、ブラジキニン拮抗剤、抗偏頭痛薬、オクスカルバゼピンおよびカルバマゼピンなどの鎮痙剤、抗うつ剤（ＴＣＡ、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、サブスタンスＰ拮抗剤など）、腰椎麻酔薬、ガバペンチン、プレガバリンおよび喘息治療薬（θ２−アドレナリン受容体作動剤またはロイコトリエンＤ４拮抗剤（例えばモンテルカスト）など）などの他の鎮痛剤と併せて使用できる。
【０１０５】
具体的な抗炎症薬は、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカムおよびスリンダク、エトドラク、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブならびにチリコキシブ（ｔｉｌｉｃｏｘｉｂ）を含む。本発明の化合物と併せて有用な、適切なオピオイド鎮痛薬は、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、オキシモルフォン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェン、およびペンタゾシンまたはこれの医薬として許容し得る塩を含む。 本発明の化合物と併せて有用な、適切な抗偏頭痛薬は、ＣＧＲＰ拮抗剤、エルゴタミンまたは５−ＨＴ１作動剤、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン（ｚｏｌｍａｔｒｉｐｔａｎ）またはリザトリプタンを含む。
【０１０６】
したがって、例えば咳の治療または予防のために、本発明の化合物はこの状態を治療するように設計された、抗生物質、抗炎症剤、システイニルロイコトリエン、ヒスタミン拮抗剤、コルチコステロイド、オピオイド、ＮＭＤＡ拮抗剤、プロトンポンプ阻害薬、ノシセプチン、ニューロキニン（ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３）およびブラジキニン（Ｂｋ１およびＢｋ２）の受容体拮抗剤、カンナビノイド、Ｎａ＋依存性チャネル遮断剤ならびに高コンダクタンスＣａ（２＋）依存性Ｋ＋チャネル活性化剤などの他の薬剤と併せて使用できる。具体的な薬剤としては、デキスブロムフェニラミン＋偽エフェドリン、ロラタジン、オキシメタゾリン、イプラトロピウム、アルブテロール、ベクロメタゾン、モルヒネ、コデイン、フォルコデインならびにデキストロメトルファンが挙げられる。
【０１０７】
したがって、例えば尿失禁の治療または予防のために本発明の化合物は、この状態を治療するように設計された、エストロゲン補充療法、プロゲステロン同族体、電気刺激、カルシウムチャネル遮断剤、鎮痙剤、コリン拮抗剤、抗ムスカリン様作動剤、三環系抗うつ剤、ＳＮＲＩ、βアドレナリン受容体作動剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル開口薬、ノシセプチン／オルファニンＦＱ（ＯＰ４）作動剤、ニューロキニン（ＮＫ１およびＮＫ２）拮抗剤、Ｐ２Ｘ３拮抗剤、筋肉栄養剤および仙骨神経調節薬などの他の薬剤と併せて使用できる。具体的な薬剤としては、オキシブチニン、エメプロニウム、トルテロジン、フラボキセイト、フルルビプロフェン、トルテロジン、ジサイクロミン、プロピベリン、プロパンテリン、ジサイクロミン、イミプラミン、ドクセピン、デュロキセチンおよび１−デアミノ−８−Ｄ−アルギニンバソプレッシンが挙げられる。
【０１０８】
したがって本発明の更なる態様において、本発明の化合物と鎮痛剤とを、少なくとも１種の医薬として許容し得る担体または賦形剤とともに含む医薬組成物を提供する。
【０１０９】
本発明の更なる態様または代替的態様において、疼痛および／または炎症が主である疾患または状態の治療または予防において、同時に、分けて、または順次に使用するための複合製剤として、本発明の化合物と鎮痛剤とを含む製品を提供する。
【０１１０】
式Ｉの化合物は式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させることにより製造できる。
【０１１１】
【化１３】
[式中、Ａ、ＷおよびＺは上記の定義通りであり、Ｌ１は塩素または臭素などの離脱基である。]この反応は、一般にアセトニトリルなどの溶媒中で炭酸カリウムなどの塩基の存在下、約５０〜８０℃で約１８〜９６時間実施される。この反応は、テトラヒドロフランなどの溶媒中でトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、約１５０℃でもまた実施できる。必要であれば、該製品はＨＣｌなどの酸を使用して、エタノールなどの溶媒中で酸性化され、塩が作製される。
【０１１２】
式ＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物
【０１１３】
【化１４】
（式中、ＡおよびＺは、上記の定義通り。）と、ＰＣｌ５などの塩素化剤とを、通常ＰＯＣｌ３の存在下で約１００℃にて約２４時間、あるいはＰＯＣｌ３またはＰＯＢｒ３の存在下で約１０５〜１４０℃にて約４〜４８時間反応させることにより作製できる。
【０１１４】
式ＩＶの化合物は、式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物
【０１１５】
【化１５】
（式中、ＡおよびＺは上記の定義の通りであり、Ｒ１１はメチルまたはエチルなどのＣ１〜６アルキル基である。）とを、反応させることにより作製できる。この反応は、通常アセトニトリルなどの溶媒中で約２〜１８時間還流することで実施される。
【０１１６】
あるいは式ＩＶの化合物は、式ＶＩＩの化合物
【０１１７】
【化１６】
（式中、Ａ、Ｒ１１およびＺは上記の定義通り。）と、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基とを、通常水などの溶媒中で約８０〜９０℃で約３０分から１８時間反応させることにより調製できる。
【０１１８】
式ＶＩＩの化合物は、式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物とを、ピリジン溶媒の存在下で約４５℃で約１８時間反応させることにより調製できる。この反応はアセトニトリルなどの溶媒中で約５０〜８０℃でほぼ１８から２４時間で実施でき、４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒をさらに添加できる。
【０１１９】
中間体および出発材料の合成は記載されていないが、これらの化合物は市販されている、または市販の化合物から標準的な方法または本明細書中の説明および実施例を拡張した方法により作製できる。
【０１２０】
式Ｉの化合物は、公知の方法または説明および実施例に記載の方法により、他の式Ｉの化合物に変換できる。
【０１２１】
上記の合成順序のいずれの間にも、関与するいずれの分子上の感受性または反応性の基をも保護することが必要および／または望ましいと思われる。このことは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載の保護基などの、従来の保護基を用いて達成できる。保護基は当分野で公知の方法を使用して、後続の都合のよい段階で取り除くことができる。
【０１２２】
以下の実施例は、本発明の化合物の調製を例示する役目を果たす。
【０１２３】
説明１ ３−（４−クロロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン ４−クロロフェニルイソチオシアネート（１．１０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）およびエチル−３−アミノピリジン−２−カルボキシレート（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５６，１０４５）（１．０７ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液を加熱し、２時間還流し、次いで室温に冷却した。ろ過により固体を収集し、冷アセトニトリル（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、白い結晶固体として標記の化合物（８４ｍｇ、４．５％）を得た。ろ液を再加熱し、１８時間還流し、次いで室温に冷却し、結晶の２回目の収穫を得た。該結晶をろ過により収集し、アセトニトリル（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、標記の化合物（３５０ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １３．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．３，１．５）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．４，１．５）、７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．４，４．３）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９０、２９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２４】
説明２ ２−クロロ−３−（４−クロロフェニル）ピロド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン 説明１（１２３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および五塩化リン（１３４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１ｍｌ）溶液を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合液を冷却し、減圧下で蒸発させ、トルエンを用いて２回共沸蒸留した。得られた油を次いで酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解し、水（５×１５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し蒸発させ、茶色の固体を得た。該固体をアセトニトリル中でシリカ上に乾式装填し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／ジクロロメタン（１：４）を用いて溶出することにより精製し、淡い黄色の固体として標記の化合物（５８ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．４，１．６）、８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．２，１．６）、７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．２，４．４）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７）、７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９２、２９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２５】
説明３ １−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−チオキソ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン塩酸塩 エチル３−ニトリロアラニネート（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，１１，１３２５、２０ｇ、０．１５６ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４００ｍｌ）溶液にオルトギ酸トリエチル（２６ｍｌ、２３．２ｇ、０．１５６ｍｏｌ）を加え、得られた溶液を９０℃に加熱した。１時間後該溶液を室温に冷却し、メチルアミン溶液（エタノール中に８Ｍ、２０ｍｌ、０．１５６ｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。該反応液を減圧下で粘性の油に濃縮し、塩酸（１Ｎ、１８０ｍｌ）に溶解した。水性層をジクロロメタン（２×２００ｍｌ、１×１００ｍｌ）で洗浄した。水性層を固体の重炭酸ナトリウム（約２０ｇ）を加えて中和し、次いでジクロロメタン（５×２００ｍｌ）を用いて抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し茶／赤の固体残留物を得た。該残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）中で超音波処理してスラリーにし、ろ過し、次いで固体をエーテルですすぎ乾燥させ、エチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（９．８８ｇ、３７％）を得た。エチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（４．５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルイソチオシアネート（４．５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をピリジン（２２ｍｌ）中で、４５℃において１８時間撹拌した。懸濁液に氷を加えて冷却、希釈した。氷が溶けた時、反応液をろ過し、生成物を水およびジエチルエーテルを用いてすすぎ、エチル５−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートを得た。該固体を１％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）中でスラリーにし、８０℃で３０分間加熱した。反応液をろ過して不溶性の不純物を取り除き、次いで塩酸（５Ｎ）を用いてｐＨ約５まで酸性化し、高粘度の白い懸濁液を生じさせた。混合物を３０分間放置し、ろ過した。固体を水ですすぎ、ジエチルエーテルですすぎ、乾燥させ、白い固体として標記の化合物（５．２８ｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ．（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．５８（１Ｈ，ｓ）、７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．９６（２Ｈ，ｍ）、３．５４（３Ｈ，ｓ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９３、２９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２６】
説明４ １−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−チオキサ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン塩酸塩
エチル３−ニトリロアラニネート（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，１１，１３２５、２５ｇ、０．１９５ｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（４００ｍｌ）にオルトギ酸トリエチル（３２．５ｍｌ、２８．９ｇ、０．１９５ｍｏｌ）を加え、得られた溶液を９０℃に加熱した。７０分後該溶液を室温に冷却し、エチルアミン（テトラヒドロフラン中で２Ｍ、９８ｍｌ、０．１９５ｍｏｌ）の溶液を加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。該反応液を減圧下で粘性の油に濃縮し、次いで塩酸（１Ｎ、２００ｍｌ）に溶解した。水性層をジクロロメタン（２×２００ｍｌ、１×１００ｍｌ）を用いて洗浄した。水性層を固体の重炭酸ナトリウム（約２５ｇ）を加えて中和し、次いでジクロロメタン（５×２００ｍｌ）を用いて抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、茶／赤の固体残留物を得た。該残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）中でスラリーにし、ろ過し、固体をジエチルエーテルですすぎ乾燥させ、エチル５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１３．０ｇ、３６％）を得た。エチル５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（０．６２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルイソチオシアネート（０．５８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）中で、４５℃において１８時間撹拌した。懸濁液に氷を加えて冷却、希釈した。氷が溶けた時、反応液を酢酸エチル中に抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、対称性を有するチオ尿素であるＮ，Ｎ’−ｂｉｓ−（４−クロロフェニル）チオ尿素およびエチル５−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝アミノ）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．１２ｇ）の混合物を得た。該固体を１％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）中でスラリーにし、９０℃で１６時間加熱した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させ、残留物をメタノールで希釈し強陽イオン交換（ＳＣＸ）カートリッジに装填した。カートリッジをメタノールおよびジクロロメタンを用いて洗浄し、次いで生成物を２Ｍのメタノールアンモニアを用いて抽出した。乾燥後これにより標記の化合物（７５６ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７６（１Ｈ，ｓ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５）、７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．３）、１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０７、３０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２７】
説明５ ２−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン 説明４（８６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、１３５℃に加熱され溶解している十分に過剰なオキシ塩化リン（＞２０ｅｑ）に懸濁した。この溶液を次いでこの温度でさらに３６時間加熱した。該反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させ、トルエンを用いて２回共沸蒸留した。得られた粘着性のある茶色の油をジクロロメタンに溶解し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液を用いて中和した。ジクロロメタン層を次いでシリカフラッシュカラム上に乾式装填し、酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）を用いて生成物を抽出し、淡い黄色の固体として標記の化合物（４２６ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ ７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６）、７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．３）、１．５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０９、３１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２８】
説明６ ２−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ −プリン−６−オン 説明５に概説した手順に従って、説明３から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１４（１Ｈ，ｓ）、７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６）、３．７６（３Ｈ，ｓ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９５、２９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２９】
説明７ ３−（４−クロロフェニル）−７−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン アセトニトリル（１００ｍｌ）中のメチル３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（５．１３ｇ、３０ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルイソチオシアネート（５．０９ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合液を蒸発させ、残留物を１％のＮａＯＨ溶液（１００ｍｌ）を用いて処理し、８０℃で１時間加熱した。油が反応液の底に生じ、混合液を冷却し、該油をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解することによりこれを取り除き、有機層を分離した。水性層に１ＮのＨＣｌを加えて中和し、得られた白い沈殿物をろ過により取り除き、減圧下で乾燥させ、白い固体として標記の化合物（１．３ｇ、１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １３．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．０）、７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．３０（２Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０９、３１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３０】
説明８ ２−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン 説明７（１．１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１６．６ｍｌ、１７８ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で４時間加熱した。該混合物を放冷し、蒸発により過剰なオキシ塩化リンを取り除いた。残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、氷（１００ｇ）を加え、得られた混合液を３０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、暗色の固体（１．０ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５１（３Ｈ，ｍ）、７．２２（２Ｈ，ｍ）、２．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ １．１）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３１】
説明９ １−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−チオキソ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン塩酸塩
エチル３−ニトリロアラニネート、メチルアミンおよび４−フルオロフェニルイソチオチアネートから、説明３に記載の手順に従って標記の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８５（１Ｈ，ｓ）、７．３１〜７．２１（４Ｈ，ｍ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）。
【０１３２】
説明１０ ２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン 説明５に概説の手順に従って、説明９から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．２３〜７．２１（４Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７９、２８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３３】
説明１１ ６−（４−フルオロフェニル）−５−チオキソ−５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン エチル５−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８５，４１，５９８９；２．０ ｇ、１１．６ ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルイソチオシアネート（２．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンのアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を、加熱して２４時間還流した。反応は部分的に完了した。冷却した反応混合物をろ過し、固体生成物を収集した。更なる精製は行わず、この固体を１％水酸化ナトリウム水溶液（約２０ｍｌ）に加え８０℃で３０分間加熱した。該溶液を冷却し、ろ過してスカムを除き、ろ液を５Ｎの塩酸を滴下して加えることにより酸性化し、粘度のある白い沈殿を生じさせた。該固体をろ過により収集し、水を用いて洗浄し、次いで真空下で乾燥させ標記の化合物（０．４０ｇ、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １３．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．９１（１Ｈ，ｓ）、７．３２（４Ｈ，ｍ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３４】
説明１２ ５−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
説明５に概説の手順に従って、説明１１から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８９（１Ｈ，ｓ）、７．３０（４Ｈ，ｍ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８２、２８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
説明１３ ４−（９−メチル−６−オキソ−２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩 説明３に記載の手順に従って、エチル３−ニトリロアラニネート、メチルアミンおよび４−シアノフェニルイソチオシアネートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４）、３．７７（３Ｈ，ｓ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
説明１４ ４−（２−ブロモ−９−メチル−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ベンゾニトリル
説明１３（０．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびオキシ臭化リン（５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で撹拌した（溶融）。４８時間後反応物を冷却し、得られたワックス状固体を氷に加えた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および固体の重炭酸ナトリウムを加えることにより慎重に中和した。ジクロロメタン抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５〜１０％メタノールのジクロロメタンを用いて溶出し、精製した。酢酸エチルと１０％メタノールのジクロロメタン１：１の混合物で溶出した、第２のカラムにより純粋な標記の化合物（５５ｍｇ、９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５）、７．７６（１Ｈ，ｓ）、７．４１（２ ＩＩ，ｄ，Ｊ ８．５）、３．８５（３Ｈ，ｓ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３０、３３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３７】
説明１５ １−（３，４ジフルオロフェニル）−９−メチル−２−チオキソ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン塩酸塩
説明３に記載の手順に従って、エチル３−ニトリロアラニネート、メチルアミンおよび３，４ジフルオロフェニルイソチオシアネートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｑ，Ｊ ９．４）、７．４６〜７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３８】
説明１６ ２−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明１４に記載の手順に従って、説明１５から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１２（１Ｈ，ｓ）、７．７８〜７．７４（１Ｈ，ｍ）、７．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ ９．４）、７．４３〜７．３７（１Ｈ，ｍ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４１、３４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
説明１７ ３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
ＷＯ−Ａ−０３０９３２６６に記載の手順に従って、標記の化合物を調製した。
【０１４０】
説明１８ ２−（トリフルオロメチル）−５．６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン
ＷＯ−Ａ−０４０６９１６２に記載の手順に従って、標記の化合物を調製した。
【０１４１】
説明１９ ２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
ＷＯ−Ａ−０４００７４６８に記載の手順に従って、標記の化合物を調製した。
【０１４２】
説明２０ ２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩 ＷＯ−Ａ−０４０６４７７８に記載の手順に従って、標記の化合物を調製した。
【０１４３】
説明２１ ２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩
ＷＯ−Ａ−０３００４４９８に記載の手順に従って、標記の化合物を調製した。
【０１４４】
説明２２ ３−（トリフルオロメチル）ピロリジン
ＷＯ−Ａ−０４００５２９５に記載の手順に従って、標記の化合物を調製した。
【０１４５】
説明２３ ３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
ＥＰ４５９５６８に記載の手順に従って、標記の化合物を調製した。
【実施例】
【０１４６】
（実施例１）
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−ピペリジン−１−イル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明６（７６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（３９μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、３ｍｌ）中の混合物を６０℃で１８時間加熱し、室温に冷却した。反応混合液を減圧下で蒸発させ、水に溶解し、ジクロロメタンを加え、該混合物をボルテックスにかけた。沈静後、混合物を相分離カートリッジに加え、ジクロロメタン相を分離し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、白い固体として標記の化合物（５７ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８９（１Ｈ，ｓ）、７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７）、７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、３．００〜２．９８（４Ｈ，ｍ）、１．３８〜１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．１９〜１．１６（４Ｈ，ｍ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４４、３４６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４７】
（実施例２）
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン塩酸塩
説明６（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−メチルピロリジン（３５μｌ、０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、３ｍｌ）中混合物を７０℃で２４時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合液を減圧下で蒸発させ、水に溶解し、ジクロロメタンを加え、該混合物をボルテックスにかけた。沈静後、混合物を相分離カートリッジに加え、ジクロロメタン相を分離し濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、遊離の塩基である純粋化合物（８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を得た。該固体をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、塩酸（水溶液、２Ｎ ＨＣｌ２５０μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液をヒートガンを用いて暖めることにより塩酸塩を作製した。これを減圧下で蒸発させ、エタノールを用いて共沸蒸留し、ジエチルエーテルを用いて粉砕し、ろ過により固体を収集し、乾燥させ標記の化合物（８９ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９８（１Ｈ，ｓ）、７．５８（２Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４）、４．３０〜４．２２（１Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．１８〜３．１３（１Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．３４（１Ｈ，ｍ）、２．１２〜２．０８（１Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．７４（１Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．５８（１Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．３８（１Ｈ，ｍ）、１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４４、３４６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
実施例３〜３８は、適切なクロロピリミジノンまたはブロモピリミジノンの核（説明２、５、６、８、１０、１２、１４、１６）および適切なアミンを使用して、実施例１に類似した手順で調製した。使用された置換アミンは、市販されている、または説明１７から２３に記載されている。生成物が反応により分析的に純粋に沈殿しなかった場合、必要に応じて再結晶、フラッシュカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィーまたは質量分析利用ＨＰＬＣにより精製した。
【０１４９】
【表１】
【０１５０】
（実施例３９）
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−ｌ，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明５（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４７μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）および説明２１（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、１５０℃でＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒマイクロ波を使用して計３時間照射した。反応物を、０．５％アンモニア含有ジクロロメタン中５％メタノールを移動相として使用して、分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（後処理なし）、白い固体として標記の化合物（２１ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０２（１Ｈ，ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｓ）、７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７）、４．３５（２Ｈ，ｓ）、４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．２）、３．６１〜３．５６（２Ｈ，ｍ）、３．４６〜３．３８（２Ｈ，ｍ）、１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６４、４６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
上記の本発明の例示的化合物を、以下のアッセイで試験し、全般にこれらの化合物はＩＣ５０＜３００ｎＭ、殆んどの場合＜２００ｎＭを有する。ＨＥＫ細胞中に発現したラットＶＲ１を使用し、さまざまなｐＨレベルで活性を測定する電気生理学的方法などの他のアッセイも使用できる。
【０１５２】
インビトロ活性の測定
化合物のインビトロ活性を以下のアッセイの１つまたは両方を使用して測定した。
【０１５３】
方法１
ＣＨＯ細胞（ラットまたはヒトの組換えＶＲ１受容体を安定に発現し、側面の黒い３８４ウェルプレート中にまいた細胞）を分析用緩衝液（Ｈｅｐｅｓ、ＮａＣｌ２、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＣａＣｌ２、ショ糖、ブドウ糖およびプロベネシド含有、ｐＨ７．４）を用いて３回洗浄し、試験化合物および４μＭのＦｌｕｏ−３−ＡＭとともに６０分間室温、暗中でインキュベートした。細胞をさらに３回洗浄して過剰な色素を取り除いた後、カプサイシンおよび試験化合物を含むプレートとともに細胞をＭｏｌｅｃｕｌａｒ ＤｅｖｉｃｅｓのＦＬＩＰＲ３８４の中に入れた。ＦＬＩＰＲ３８４では、薬理学的自動添加を同時に行い、Ｆｌｕｏ−３による蛍光発光を記録した。全ての実験において、基準発光を記録した後に、試験化合物の再添加、その後最大応答の８０％を引き起こす所定のカプサイシン濃度の添加を行った。試験化合物が存在しない状態でカプサイシンのＥＣ８０濃度を添加した、同じプレート上のウェルと比較して、細胞内［Ｃａ２＋］のカプサイシン誘発増加の阻害度を表わした。
【０１５４】
方法２
拮抗剤を、ミディアムスループット電気生理学的アッセイを使用して、ｐＨ５．５またはカプサイシン（５００ｎＭ）による活性化に対する、単一低濃度での絶対的有効性によりランク付けした。初めにＴＲＰＶ１活性を、５００ｎＭのカプサイシンの５秒の適用を使用して測定する。作動剤（ｐＨ５．５またはカプサイシン）を次いで５秒間適用した後、安定な対照応答が達成されるまで３０秒間のウォッシュ期間を設ける。作動剤応答の阻害を試験化合物の単一濃度の適用後に決定し、該化合物の存在下で作動剤の反復活性化を使用して、安定な阻害状態に達するまで阻害をモニターする（最大１０分までの適用）。対照ウォッシュの再適用により回復が成功した場合、追加の化合物を順次試験できる。５秒の作動剤適用内の持続最大電流を、薬剤を適用する前の対照となる持続最大電流により割り、１００をかける（＝阻害％試験濃度）ことで薬剤の阻害効果を計算した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，３−置換縮合ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、この類似体および誘導体、加えてこの医薬として許容し得る塩およびプロドラッグに関し、これらは治療用化合物として有用であり、特にバニロイド−１レセプター（ＶＲ１、ＴＲＰＶ１としても知られている。）の機能を調節することにより改善される、疼痛および他の状態の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
唐辛子の薬理学的有効成分は、かなりの間フェノール性アミドカプサイシンであると認識されている。カプサイシンを粘膜に対して塗布した場合にまたは経皮的に注入した場合に、ヒトに強烈な焼け付くような疼痛が起こる。鎮痛剤としてのカプサイシン局所投与の薬効も、十分確立している。しかし、カプサイシンに対するこれらの応答を仲介する基礎的分子薬理学の理解は、より最近の展開である。
【０００３】
バニロイドＶＲ１レセプターと呼ばれる、カプサイシンのレセプターは、Ｃａｔｅｒｉｎａおよび共同研究者によりＵＣＳＦにおいて１９９７年にクローン化された（Ｎａｔｕｒｅ，３９８：８１６，１９９７）。ＶＲ１レセプターは、皮膚、内臓、末梢組織および脊髄を刺激する感覚神経上に見出された、陽イオンチャネルである。ＶＲ１が活性化されると、最終的に疼痛の感覚を発生させる感覚線維における活動電位を誘発する。重要なことに、ＶＲ１レセプターはカプサイシンによってのみ活性化されるのではなく、酸性のｐＨおよび侵害的熱刺激によっても活性化される。ＶＲ１レセプターは、幾つもの炎症の伝達物質によっても感作され、したがって疼痛刺激の多様式インテグレータであると思われる。
【０００４】
原型的なＶＲ１の拮抗剤はカプサゼピン（ＶＲ１に対するＩＣ５０値は４２０ｎＭ） （Ｗａｌｐｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７：１９４２，１９９４）である。他のマイクロモル未満の拮抗剤も近年報告されている（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９：１７１３，２００１；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３：６０１，２００３；Ｙｏｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３：１５４９，２００３；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，１２：３４１１，２００４；ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４：５３１，２００４；Ｒｙｕ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４：１７５１，２００４；Ｒａｍｉ ａｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４：３６３１，２００４；Ｇｕｎｔｈｏｒｐｅ ａｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４６：１３３，２００４；Ｄｏｈｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８：７１，２００５）が、これらの報告はインビボ効果については何の証拠も示していない。高親和性拮抗剤は、強力な作動剤であるレシニフェラトキシンから得られており、ヨード−レシニフェラトキシン（Ｗａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌ．，５９：９，２００１）は、ＶＲ１のナノモル拮抗剤であるが、経口薬に適した特性を有していない。この結論はＧａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚにより記載されたマイクロモルペプトイド拮抗剤（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９９：２３７４，２００２）についても当てはまる。
【０００５】
ＥＰ−Ａ−０８０７６３３（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）は、神経変性状態およびＣＮＳ外傷関連状態を治療するための、構造的に関係があるＡＭＰＡレセプター拮抗剤を開示している。
【０００６】
ＷＯ−Ａ−９７３３８９０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）は、農薬としての構造的に関係のある化合物を開示している。
【発明の開示】
【０００７】
本発明の化合物は、良好なインビボ効果などの有利な特性を有している。
【０００８】
我々は本明細書中に、別の新規な一連のＶＲ１モジュレーターを記載する。これらは主にＶＲ１拮抗剤を含むが、ＶＲ１部分拮抗剤およびＶＲ１部分作動剤も包含する。このような化合物は、疼痛の動物モデルにおいて有効であることが示された。
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物
【００１０】
【化４】
［式中、Ｗは
【００１１】
【化５】
であり、
Ａは、ベンゼン環、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）であり；
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）ｒＣ１〜６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ２Ｒ３、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルならびに環｛ここで、該環はフェニル、ナフチル、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ＯまたはＳのヘテロ原子は多くても１個である。）および六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）から選択され、該環はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、以下に定義されるＮＲ２Ｒ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキルによって場合により置換されている。｝から独立して選択される１、２または３個の基により場合により置換されており；
Ｒ１は、Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、またはＲ２およびＲ３はこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の４〜７員環を形成でき；
ｎは０、１、２または３であり；
ｎが０または１の場合、ＶはＣＨ２であり；
ｎが２または３の場合、ＶはＣＨ２、ＯまたはＮＲ５であり；
ＶがＣＨ２の場合、Ｖおよび隣接する炭素環原子により形成される結合は、フェニル環、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）に場合により縮合され、該環は場合により１個以上のＲ１基によって場合により置換されており；
Ｒ５は水素であり、または隣接するＮ−Ｃ環結合と一緒になって縮合五員芳香族複素環（１、２、３または４個の窒素原子を含み、場合により１個以上のＲ１基によって置換されている。）を形成しており、
Ｘは結合、ＯまたはＮＲ６であり；
Ｙは（ＣＲ７Ｒ８）ａであり；
Ｒ４は各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、ＮＲ２Ｒ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ２Ｒ３または環｛ここで該環は、フェニル、ナフチル、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ＯまたはＳのヘテロ原子は多くても１個である。）、六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）または六員飽和環（ＯおよびＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む。）であり；該環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシおよびＮＲ２Ｒ３から独立して選択される１個以上の基により場合により置換されている。｝であり；
Ｒ６は水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｚは、フェニル環、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ＯまたはＳのヘテロ原子は多くても１個である。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）であり、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ２Ｒ３またはＳ（Ｏ）ｒＮＲ２Ｒ３（ＮＲ２Ｒ３は上記の定義通り。）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロＣ１〜６アルキルチオ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）により場合により置換されており；
ａは０、１、２、３または４であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｒは１または２であり；
但し、ｐが０である場合、Ｒ５はＨでなく；ｐが１または２であり、Ｒ５がＨの場合、少なくとも１個のＲ１基はハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキル以外である。］
またはこれの医薬として許容し得る塩またはＮ−オキサイドを提供する。
【００１２】
一実施例において、
【００１３】
Ｗは、
【００１４】
【化６】
［式中、Ｒ１は上記の定義通りであり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｎが０または１の場合、Ｖ１はＣＨ２であり；
ｎが２または３の場合、Ｖ１はＣＨ２またはＯであり；
Ｖ１がＣＨ２の場合、Ｖ１および隣接する炭素原子環により形成される結合は、フェニル環、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）に場合により縮合されており、該環は１個以上のＲ１基により場合により置換されており；
Ｒ５は水素でありまたは隣接するＮ−Ｃ環結合と一緒になって、縮合五員芳香族複素環（１，２，３または４個の窒素原子を含み、１個以上のＲ１基によって場合により置換されている。）を形成しており；
Ｒ５が水素の場合、ｔは１、２または３であり；
Ｒ５が隣接するＮ−Ｃ環結合と一緒になって縮合環を形成する場合、ｔは０、１、２または３であり；および
個々のＲ９は独立してシアノ、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、ＮＲ２Ｒ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ２Ｒ３または環｛ここで該環は、フェニル、ナフチル、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個の、ＯまたはＳの原子は多くても１個であるヘテロ原子を含む。）、六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）もしくは六員飽和環（ＯおよびＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む。）であり、該環はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシおよびＮＲ２Ｒ３から独立して選択される、１個以上の基によって場合により置換されている。｝である。］である。
【００１５】
他の実施形態において、
Ｗは、
【００１６】
【化７】
（式中ｎ、Ｒ１およびＶ１は上記の定義通りである。）であり、 Ａは好ましくは、場合により置換された五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または場合により置換された六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）である。
【００１７】
より詳細には、Ａは場合により置換されたピリジン、チオフェン、イミダゾールまたはチアゾールの各環である。
【００１８】
Ａは、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルコキシ、フェニル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、アミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキルおよびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルキルから独立して選択される１、２または３個の基によって、場合により置換されている。特に好ましい置換基は、Ｃ１〜４アルキルである。
【００１９】
Ａについての場合による置換基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニルまたはジメチルアミノエチルから好都合に選択される。特に都合のよい置換基はメチルおよびエチルである。
【００２０】
Ａは、好ましくは、非置換または１個または２個の基によって置換されている。より詳細には、Ａは非置換または一置換である。
【００２１】
したがって、Ａは、好ましくは、非置換のまたはメチルまたはエチルによる一置換の、ピリジン、チオフェン、イミダゾールまたはチアゾールの環である。
【００２２】
一実施形態において、Ａはチオフェンではない。
【００２３】
Ａがヒドロキシ基によって置換されている場合、互変異性が起こり得る。例えば、Ａが縮合イミダゾールの場合、互変異性が起こり得、イミダゾロンを形成する。
【００２４】
Ｘは好ましくは結合である。
【００２５】
Ｙは好ましくは、（ＣＨ２）ａ（ａは０または１）である。
【００２６】
好ましくは、ｎが２または３の場合、ＶはＣＨ２またはＯである。
【００２７】
好ましくは、ｎは０、１または２である。
【００２８】
好ましくは、ＶまたはＶ１がＣＨ２の場合、ＶまたはＶ１および隣接する炭素環原子により形成される結合は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェンおよびチアゾールから選択される環へと、場合により縮合され、該環は、ハロゲンまたはハロＣ１〜６アルキルにより場合により置換されている。より詳細には、該縮合環上の場合による置換基は、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルである。
【００２９】
好ましくは、該縮合環は、非置換または１個または２個の基によって置換されている。より詳細には、該縮合環は、非置換または一置換である。
【００３０】
Ｒ４は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、環｛ここで、該環はフェニルまたは五員芳香族複素環（Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）であり、該環はＣ１〜６アルキルによって、場合により置換されている。｝である。より好ましくは、Ｒ４はフッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フェニルまたは場合により置換されているオキサジアゾールおよびチアゾールから選択される環（この場合による置換基は、メチルおよびエチルから選択される。）である。
【００３１】
具体的なＲ４基は、フッ素、メチル、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、フェニル、３−エチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルおよび４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−３−イルである。
【００３２】
好ましくは、Ｒ５は隣接するＮ−Ｃ環結合と一緒になって、縮合五員芳香族複素環（１、２、３または４個の窒素原子を含み、１個以上のＲ１基によって場合により置換されている。）を形成する。
【００３３】
好ましくは、縮合五員芳香族複素環は非置換であり、またはＲ１から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されている。より詳細には、該縮合五員芳香族複素環は、非置換であり、または一置換もしくは二置換である。好ましくは、該縮合五員芳香族複素環は、一置換である。
【００３４】
具体的には、Ｒ５は、隣接するN−C環結合と一緒になって、ハロＣ１〜４アルキル、特にトリフルオロメチルにより場合により置換されている縮合イミダゾール環を形成する。
【００３５】
Ｒ６は、好ましくは水素またはメチルである。
【００３６】
Ｒ７およびＲ８は、好ましくは、独立して、水素、メチルまたはエチルである。Ｒ７およびＲ８が両方とも水素であることが、都合がよい。
【００３７】
Ｒ９は、好ましくは、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、環｛ここで、該環はフェニルまたは五員芳香族複素環（Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ＯまたはＳのヘテロ原子は多くても１個である。）であり、該環はＣ１〜６アルキルにより場合により置換されている。｝である。より好ましくは、Ｒ９はトリフルオロメチル、メトキシ、フェニルまたは場合により置換されているオキサジアゾールおよびチアゾールから選択される環（この場合による置換基はメチルおよびエチルから選択される。）である。
【００３８】
ａは、好ましくは０または１である。一実施例においては０である。
【００３９】
したがって、具体的なＷ基は、ピペリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、３−メチルピペリジン−１−イル、３，３−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、３−メトキシピペリジン−１−イル、３−ベンジルピペリジン−１−イル、３−フェニル−１−ピペリジニル、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル、アゼチジン−１−イル、２−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル、２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、２−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−イル、３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル、３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、３−フェニルピロリジン−１−イル、７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、７−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルおよび２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルである。
【００４０】
Ｚは、好ましくは、場合により置換されているフェニルまたはピリジニルである。より好ましくは、Ｚは場合により置換されているフェニルである。
【００４１】
Ｚは、好ましくは、非置換でありまたは１個または２個の基によって置換されている。より詳細には、Ｚは一置換または二置換である。
【００４２】
Ｚは、好ましくは、非置換でありまたはシアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノから独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されている。
【００４３】
したがって、特に好ましいＺ基は４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−シアノフェニルおよび３，４−ジフルオロフェニルである。
【００４４】
好ましくは、ｐは０、１または２である。
【００４５】
本発明はさらに、式ＩＡの化合物
【００４６】
【化８】
［式中、
ｂは０、１、２、または３であり；
Ａは上記の定義の通りであり；
Ｒ１０はハロゲンまたはシアノであり；
Ｗ１は
【００４７】
【化９】
であり、
Ｒ１は上記の定義通りであり；
ｐは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｎ１は２または３であり；
ｎが０または１の場合、Ｖ２はＣＨ２であり；
ｎが２の場合、Ｖ２はＣＨ２またはＯであり；
Ｖ３はＣまたはＮであり；
Ｖ３がＣの場合、Ｂはフェニル環、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、ＯまたはＳのヘテロ原子は１個以下存在する。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）であり、
Ｖ３がＮの場合、Ｂはイミダゾール環であり；
Ｂはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシから選択される１個、２個または３個の基により場合により置換されている。］
またはこれの医薬として許容し得る塩またはＮ−オキサイドも提供する。
【００４８】
式ＩＡに関する好ましい同一体は、必要な変更を加えてあらかじめ定義された通りである。
【００４９】
一実施形態においてＷ１は
【００５０】
【化１０】
[式中、ｎ、ｐ、Ｒ１およびＶ２は上記の定義通りである。]である。
【００５１】
他の実施形態においてＷ１は
【００５２】
【化１１】
[式中、ｎ１、ｐ、Ｂ、Ｒ１およびＶ３は上記の定義通りである。]である。
【００５３】
ｂは好ましくは０、１または２である。より詳細にはｂは１または２である。
【００５４】
Ｒ１０は好ましくはハロゲンまたはシアノである。より好ましくはＲ１０は、フッ素、塩素またはシアノである。
【００５５】
Ａは、好ましくは、非置換でありまたはＣ１〜４アルキル、特にメチルまたはエチルによって一置換された、ピリジン、チオフェン、イミダゾールまたはチアゾールの縮合環である。
【００５６】
好ましくは、ｎ１は２である。
【００５７】
好ましくは、Ｂ上の場合による置換基は、ハロゲンおよびハロＣ１〜６アルキルから選択される。より詳細には、Ｂ上の場合による置換基は、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから選択される。
【００５８】
好ましくは、Ｂは非置換でありまたは１または２個の基によって置換されている。より詳細には、Ｂは非置換でありまたは一置換である。
【００５９】
好ましくは、Ｖ３がＣの場合、Ｂは場合により置換されている環（フェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェンまたはチアゾールから選択される。）である。
【００６０】
より詳細には、Ｖ３がＣの場合、ＢはハロゲンまたはハロＣ１〜６アルキルにより、特にフッ素、塩素またはトリフルオロメチルにより場合により一置換された、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェンまたはチアゾールである。
【００６１】
好ましくは、Ｖ３がＮの場合、ＢはハロＣ１〜４アルキルにより、特にトリフルオロメチルによより場合により置換されたイミダゾール環である。
【００６２】
本発明は、さらに式ＩＢの化合物
【００６３】
【化１２】
［式中、
Ｒ１０およびＷ１は、式ＩＡに関して定義された通りであり；
ｃは０または１であり；
ｄは１または２であり；
ＴはＮまたはＳであり；
ＴがＮの場合、ＵはＮ、ＣまたはＳであり；
ＴがＳの場合、ＵはＮまたはＣである。］
またはこれの医薬として許容し得る塩またはＮ−オキサイドも提供する。
【００６４】
式ＩＢに関する好ましい同一体は、必要な変更を加えてあらかじめ定義された通りである。
【００６５】
好ましくは、ＴがＳの場合、ＵはＣである。
【００６６】
一実施形態において、ｃは、０である。
【００６７】
本発明の具体的な化合物としては、
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−ピペリジン−１−イル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン塩酸塩；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−ピロリジン−１−イル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−モルホリン−４−イル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−２−（３−フェニル−１−ピペリジニル）−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−クロロフェニル）−７−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−７−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
４−｛９−メチル−６−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝ベンゾニトリル；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−９−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
６−（４−フルオロフェニル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；および
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、
またはこれの医薬として許容し得る塩またはＮ−オキサイドが挙げられる。
【００６８】
誤解を避けるために、Ｒ１基は、Ｗの置換可能な環位置のいずれにおいて置換されていてもよい。ＶまたはＶ１がＣＨ２を表し、ＶまたはＶ１および隣接する炭素環原子により形成される結合が芳香環に縮合される場合、ＶまたはＶ１がＣになることは当業者にとっては明白である。
【００６９】
任意の可変部（例えば、Ｒ１およびＲ２など）が、任意の構成要素において複数回出現する場合、各出現についての定義は他の出現毎に独立している。さらに、置換基と可変部との組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容し得る。置換基から環系の中に描かれた線は、示された結合が置換可能な環の原子のいずれにも結合できることを表わす。
【００７０】
本発明の化合物についての置換基および置換パターンは、当分野の通常の技術の１つにより選択でき、化学的に安定であり、当分野で公知の技術ならびに以下に説明される方法により、容易に利用可能な出発物質より、容易に合成できる化合物が提供されることは理解されよう。置換基自体が複数の基によって置換されている場合、安定な構造をとる限りは、これらの複合基は同一炭素上または異なる炭素上にあってもよいことが理解される。「場合により置換された」という語句は、「非置換でありまたは１個以上の置換基によって置換された」という語句に相当すると解釈すべきであり、このような場合好ましい実施形態は０から３個の置換基を有する。より詳細には、０から２個の置換基が存在する。飽和、部分飽和または不飽和の複素環上の置換基は、いずれの置換可能な位置にも結合可能である。
【００７１】
本明細書中で使用する場合、基または基の一部としての「アルキル」または「アルコキシ」という用語は、直鎖または分岐鎖の基を意味する。適切なアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルを含み、最も特別にはメチルおよびエチルを含む。適切なアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを含み、最も特別にはメトキシを含む。
【００７２】
本明細書中で使用する場合、「Ｃ１〜６アルキルチオ」という用語は、Ｓ原子を介して結合しているＣ１〜６アルキル基を意味する。適切な例は、メチルチオおよびエチルチオである。
【００７３】
本明細書中で使用する場合、「ハロＣ１〜６アルキル」、「ハロＣ１〜６アルコキシ」および「ハロＣ１〜６アルキルチオ」という用語は、１個以上の（特に１〜３個）水素原子がハロゲン原子、特にフッ素原子または塩素原子によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルチオの各基を意味する。好ましいのは、フルオロＣ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルコキシおよびフルオロＣ１〜６アルキルチオの各基であり、特にフルオロＣ１〜３アルキル、フルオロＣ１〜３アルコキシおよびフルオロＣ１〜３アルキルチオの各基、例えばＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＳＣＨ２ＣＨＦ２、ＳＣＨ２ＣＦ３であり、最も特別にはＣＦ３、ＯＣＦ３およびＳＣＦ３である。
【００７４】
「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」および「ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ」という用語は、同様に解釈されるべきである。具体的に好ましいものは、ヒドロキシＣ１〜３アルキル基およびヒドロキシＣ１〜３アルコキシ基であり、例えばＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＯＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり，最も特別にはＣＨ２ＯＨおよびＯＣＨ２ＯＨである。
【００７５】
本明細書中で使用する場合、「Ｃ１〜６アルキルカルボニル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を介して結合しているＣ１〜６アルキル基を意味する。適切な例は、メチルカルボニル、エチルカルボニルおよびプロピルカルボニルである。
【００７６】
本明細書中で言及されるシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシルを表し得る。このような基は、例えばシクロプロピルメチルおよびシクロへキシルメチルも含む。
【００７７】
本明細書中で使用する場合、基または基の一部としての「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、直鎖または分岐鎖の基を意味する。適切なアルケニル基の例は、ビニルおよびアリルを含む。適切なアルキニル基は、アセチレンまたはプロパルギルである。
【００７８】
本明細書中で使用する場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。最も好ましいハロゲンはフッ素および塩素であり、特に塩素である。
【００７９】
六員飽和環の例は、モルホリン、ピペリジンおよびピペラジンである。
【００８０】
六員複素芳香環の例は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンおよびトリアジンである。
【００８１】
五員複素芳香環の例は、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、およびテトラゾールである。
【００８２】
九員または十員の縮合二環式複素芳香環の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、キノリン、イソキノリンおよびシンノリンを含む。
【００８３】
本発明の更なる態様において、式Ｉの化合物は医薬として許容し得る塩、特に酸付加塩の形態に調製できる。
【００８４】
薬剤において使用するために、式Ｉの化合物の塩は、非毒性の医薬として許容し得る塩である。しかし、他の塩は、本発明の化合物、または非毒性のこれの医薬として許容し得る塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物の適切な医薬として許容し得る塩は、例えば、本発明による化合物の溶液と、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、硫酸またはベンゼンスルホン酸などの、医薬として許容し得る酸の溶液とを混合することにより形成できる酸付加塩を含む。本発明の化合物の好ましい医薬として許容し得る塩は、塩酸塩である。アミン基の塩は、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルの各部分などの適切な有機の基を保持する第四アンモニウム塩を含み得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を保持する、医薬として許容し得る適切なこれらの塩は、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩またはカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩）などの金属塩を含み得る。
【００８５】
該塩は従来の方法、例えば塩が不溶性である溶媒もしくは媒質中におけるまたは真空中もしくは凍結乾燥により取り除かれる水などの溶媒中における式Ｉの化合物の遊離塩基形態と適切な酸の１以上の当量との反応または適切なイオン交換樹脂上における既存の塩の陰イオンの他の陰イオンによる交換などにより形成できる。
【００８６】
本発明はまた、上記の式Ｉの化合物のＮ−オキサイドも本発明の範囲内に含む。一般に、このようなＮ−オキサイドはいずれの利用可能な窒素原子上にも形成できる。Ｎ−オキサイドは、式Ｉの化合物とオキソンとを湿ったアルミナの存在下で反応させるなどの従来の方法により形成できる。
【００８７】
本発明は、上記の式Ｉの化合物のプロドラッグも本発明の範囲内に含む。一般に、このようなプロドラッグは、インビボにおいて式Ｉの所要の化合物に容易に転換できる、式Ｉの化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する従来の手順は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００８８】
プロドラッグは、活性薬剤を放出するために体内で変換を必要とし、親薬剤分子を上回る改善された送達特性を有する、生物活性物質（「親薬物」または「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であり得る。インビボにおける変換は、例えば、カルボン酸、リン酸または硫酸のエステルの化学的または酵素的な加水分解または影響を受けやすい官能基の還元または酸化などの何らかの代謝過程の結果であり得る。
【００８９】
本発明は、式Ｉの化合物の溶媒和物およびこれらの塩、例えば水和物を、本発明の範囲内に含む。
【００９０】
本発明による化合物は、１個以上の不斉中心を有し得、してがってエナンチオマーおよびジアステレオマーの両方として存在し得る。このようなこれらの異性体および混合物のすべては、本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。さらに、式Ｉの化合物は、互変異性型でも存在でき、本発明は、混合物および分かれた個別の互変異性体の両方を本発明の範囲内に含む。
【００９１】
該化合物は、異なる異性体でも存在でき、これらの全ては本発明により包含される。
【００９２】
本発明はさらに、医薬として許容し得る担体または賦形剤と合わせた、１種以上の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００９３】
本発明による組成物は、経口、非経口、くも膜下腔内、鼻腔内、舌下、直腸または局所投与のために、あるいは吸入または吹送による投与のために、錠剤、丸剤、カプセル、散剤、顆粒、滅菌非経口の溶液または懸濁液、定量のエアロゾールまたは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注入装置、座薬、クリームまたはジェルなどの単位剤形であることが好ましい。錠剤、丸剤、カプセルまたはオブラートなどの経口組成物が特に好ましい。錠剤などの固形組成物の調製のために、主要有効成分は、医薬的担体と、例えばコーンスターチ、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウムまたはゴムなどの従来の成形原料と、および他の医薬的希釈剤と、例えば水と混合され、本発明の化合物またはこれの医薬として許容し得る塩の均質な混合物を含む、固形予備製剤組成物が形成される。これらの予備製剤組成物が均質と言う場合、該組成物を錠剤、丸剤、カプセルなどの同等に有効な単位剤形に容易に小分けできるように、有効成分が組成物中全体にむらなく分散していることを意味する。この固形予備製剤組成物は、本発明の有効成分を０．１から約５００ｍｇまで含む上記の型の単位剤形に小分けされる。好ましい単位剤形は、１から５００ｍｇまでの、例えば１、５、１０、２５、５０、１００、３００または５００ｍｇの有効成分を含む。新規な組成物の錠剤または丸剤は、有利な持続性作用をもたらす剤形を提供するために、被覆しまたはさもなければ調合することができる。例えば、錠剤または丸剤は内部投薬成分および外部投薬成分を含むことができ、後者は前者を包み込んでいる。これらの２種の成分は、胃における崩壊を妨げるように作用する腸溶層により分離でき、内部成分がそのまま十二指腸へ通過できるように、または放出を遅延できるようにする。多様な材料が、このような腸溶層または被覆に使用でき、このような材料は、多数のポリマー酸、およびポリマー酸とセラック、セチルアルコール、酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
【００９４】
経口または注射による投与のために本発明の新規な組成物を組み入れ得る液体剤形は、水溶液、適切な香味付けシロップ、水性または油性の懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、落花生油などの食用油による香味付け乳液ならびにエリキシル液および類似の医薬的媒体を含む。水性懸濁剤のための適切な分散剤または懸濁剤は、トラガカントゴム、アラビアゴム、アルギン酸、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどの、化学合成品および天然ゴムを含む。
【００９５】
以下に列挙したような疼痛状態の治療において、適切な投与量水準は約１．０ｍｇから１５ｇ／日であり、好ましくは約５．０ｍｇから１ｇ／日、より好ましくは約５ｍｇから５００ｍｇ／日までであり、特に１０ｍｇから１００ｍｇ／日である。該化合物は一日当り１から４回の投薬計画に基づいて投与できる。
【００９６】
いずれかの治療における使用に必要とされる式Ｉの化合物の量は、選択される個々の化合物または組成物によるだけでなく、投与経路、治療される状態の性質ならびに患者の年齢および状態により変化し、最終的に担当の医師の裁量によることが認識される。
【００９７】
本発明は、人体または動物体の治療に使用するための、上記に定義した式Ｉの化合物またはこれの医薬として許容し得る塩もさらに提供する。好ましくは、前記治療は、ＶＲ１レセプターの調節（好ましくは拮抗作用）による治療に感受性の状態を対象とする。
【００９８】
本発明の化合物は、慢性および急性の疼痛状態を含む、疼痛および／または炎症が主である、疾患および状態の予防または治療に有用である。このような状態としては、関節リウマチ；変形性関節炎；術後痛；筋骨格系疼痛（特に外傷後）；脊椎痛；筋膜疼痛症候群；頭痛（片頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、側頭骨顎関節痛および上顎洞痛を含む）；耳痛；会陰切開痛；やけど（特に一次痛覚過敏を伴うもの）；心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛例えば歯痛、腹痛、婦人科系の疼痛（例えば月経困難症、膀胱炎に伴う疼痛および陣痛、慢性の骨盤痛、慢性前立腺炎および子宮内膜症）などの深部および内臓の疼痛；末梢神経疾患に伴う疼痛などの神経および根の疼痛（例えば神経絞扼、および腕神経叢裂離、切断術、末梢性神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、およびくも膜炎）；掻痒症、血液透析による痒み、および接触性皮膚炎を含むそう痒状態；カプサイシンおよび催涙ガス、唐辛子または唐辛子スプレーなどの関連刺激物に対する粘膜の露出（例えば、摂取、吸入または目の接触を介した）による疼痛（ならびに気管支収縮および炎症）；糖尿病性神経障害、薬物療法により誘導された神経障害および帯状疱疹後神経痛などの神経因性疼痛状態；「無痛の」神経障害、複合性局所疼痛症候群；多くの場合癌疼痛と称される上皮性悪性腫瘍に伴う疼痛；中枢神経系疼痛（脊髄または脳幹の損傷による疼痛、腰痛、坐骨神経痛および硬直性脊椎炎など）；痛風；瘢痕の疼痛；過敏性腸症候群；炎症性大腸炎；膀胱排尿筋反射過敏および膀胱過敏症を含む尿失禁；呼吸器系疾患（咳、慢性閉塞性灰疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、喘息および季節性および通年性鼻炎などのアレルギー性鼻炎ならびに非アレルギー性鼻炎を含む鼻炎が挙げられる。）；自己免疫疾患；免疫不全疾患および顔面紅潮が挙げられる。本発明の化合物はうつ病の治療にも使用できる。本発明の化合物は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、好ましくはＧＥＲＤに伴う疼痛の治療にもまた使用できる。
【００９９】
したがって更なる態様により本発明は、ＶＲ１活性を調節することにより改善できる生理的障害の治療または予防のための薬剤の製造に使用する式Ｉの化合物を提供する。
【０１００】
本発明は、ＶＲ１活性を調節することにより改善できる生理的障害の治療または予防の方法もさらに提供し、この方法は式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物の有効量を、上記治療または予防を必要とする患者に投与することを含む。
【０１０１】
更なる態様または代替的態様により、本発明は疼痛および／または炎症が主である、疾患または状態の治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１０２】
本発明は、疼痛および／または炎症が主である、疾患または状態の治療または予防のための方法もさらに提供し、この方法は式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物の有効量を、上記治療または予防を必要とする患者に投与することを含む。
【０１０３】
本発明の更なる態様により、本発明による化合物と、個別の状態の治療に適切な１種以上の他の薬理学的有効成分とを併用して、前述の状態のいずれかを治療することが望ましい場合もある。式Ｉの化合物および他の薬理学的有効成分は、同時に、順次にまたは併用して患者に投与できる。
【０１０４】
したがって、例えば疼痛および／または炎症の治療または予防のために、本発明の化合物は、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アスピリンおよび選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤を含む他のＮＳＡＩＤ、ならびにオピオイド鎮痛薬（特にモルヒネ）、ＮＲ２Ｂ拮抗剤、ブラジキニン拮抗剤、抗偏頭痛薬、オクスカルバゼピンおよびカルバマゼピンなどの鎮痙剤、抗うつ剤（ＴＣＡ、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、サブスタンスＰ拮抗剤など）、腰椎麻酔薬、ガバペンチン、プレガバリンおよび喘息治療薬（θ２−アドレナリン受容体作動剤またはロイコトリエンＤ４拮抗剤（例えばモンテルカスト）など）などの他の鎮痛剤と併せて使用できる。
【０１０５】
具体的な抗炎症薬は、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカムおよびスリンダク、エトドラク、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブならびにチリコキシブ（ｔｉｌｉｃｏｘｉｂ）を含む。本発明の化合物と併せて有用な、適切なオピオイド鎮痛薬は、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、オキシモルフォン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェン、およびペンタゾシンまたはこれの医薬として許容し得る塩を含む。 本発明の化合物と併せて有用な、適切な抗偏頭痛薬は、ＣＧＲＰ拮抗剤、エルゴタミンまたは５−ＨＴ１作動剤、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン（ｚｏｌｍａｔｒｉｐｔａｎ）またはリザトリプタンを含む。
【０１０６】
したがって、例えば咳の治療または予防のために、本発明の化合物はこの状態を治療するように設計された、抗生物質、抗炎症剤、システイニルロイコトリエン、ヒスタミン拮抗剤、コルチコステロイド、オピオイド、ＮＭＤＡ拮抗剤、プロトンポンプ阻害薬、ノシセプチン、ニューロキニン（ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３）およびブラジキニン（Ｂｋ１およびＢｋ２）の受容体拮抗剤、カンナビノイド、Ｎａ＋依存性チャネル遮断剤ならびに高コンダクタンスＣａ（２＋）依存性Ｋ＋チャネル活性化剤などの他の薬剤と併せて使用できる。具体的な薬剤としては、デキスブロムフェニラミン＋偽エフェドリン、ロラタジン、オキシメタゾリン、イプラトロピウム、アルブテロール、ベクロメタゾン、モルヒネ、コデイン、フォルコデインならびにデキストロメトルファンが挙げられる。
【０１０７】
したがって、例えば尿失禁の治療または予防のために本発明の化合物は、この状態を治療するように設計された、エストロゲン補充療法、プロゲステロン同族体、電気刺激、カルシウムチャネル遮断剤、鎮痙剤、コリン拮抗剤、抗ムスカリン様作動剤、三環系抗うつ剤、ＳＮＲＩ、βアドレナリン受容体作動剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル開口薬、ノシセプチン／オルファニンＦＱ（ＯＰ４）作動剤、ニューロキニン（ＮＫ１およびＮＫ２）拮抗剤、Ｐ２Ｘ３拮抗剤、筋肉栄養剤および仙骨神経調節薬などの他の薬剤と併せて使用できる。具体的な薬剤としては、オキシブチニン、エメプロニウム、トルテロジン、フラボキセイト、フルルビプロフェン、トルテロジン、ジサイクロミン、プロピベリン、プロパンテリン、ジサイクロミン、イミプラミン、ドクセピン、デュロキセチンおよび１−デアミノ−８−Ｄ−アルギニンバソプレッシンが挙げられる。
【０１０８】
したがって本発明の更なる態様において、本発明の化合物と鎮痛剤とを、少なくとも１種の医薬として許容し得る担体または賦形剤とともに含む医薬組成物を提供する。
【０１０９】
本発明の更なる態様または代替的態様において、疼痛および／または炎症が主である疾患または状態の治療または予防において、同時に、分けて、または順次に使用するための複合製剤として、本発明の化合物と鎮痛剤とを含む製品を提供する。
【０１１０】
式Ｉの化合物は式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させることにより製造できる。
【０１１１】
【化１３】
[式中、Ａ、ＷおよびＺは上記の定義通りであり、Ｌ１は塩素または臭素などの離脱基である。]この反応は、一般にアセトニトリルなどの溶媒中で炭酸カリウムなどの塩基の存在下、約５０〜８０℃で約１８〜９６時間実施される。この反応は、テトラヒドロフランなどの溶媒中でトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、約１５０℃でもまた実施できる。必要であれば、該製品はＨＣｌなどの酸を使用して、エタノールなどの溶媒中で酸性化され、塩が作製される。
【０１１２】
式ＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物
【０１１３】
【化１４】
（式中、ＡおよびＺは、上記の定義通り。）と、ＰＣｌ５などの塩素化剤とを、通常ＰＯＣｌ３の存在下で約１００℃にて約２４時間、あるいはＰＯＣｌ３またはＰＯＢｒ３の存在下で約１０５〜１４０℃にて約４〜４８時間反応させることにより作製できる。
【０１１４】
式ＩＶの化合物は、式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物
【０１１５】
【化１５】
（式中、ＡおよびＺは上記の定義の通りであり、Ｒ１１はメチルまたはエチルなどのＣ１〜６アルキル基である。）とを、反応させることにより作製できる。この反応は、通常アセトニトリルなどの溶媒中で約２〜１８時間還流することで実施される。
【０１１６】
あるいは式ＩＶの化合物は、式ＶＩＩの化合物
【０１１７】
【化１６】
（式中、Ａ、Ｒ１１およびＺは上記の定義通り。）と、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基とを、通常水などの溶媒中で約８０〜９０℃で約３０分から１８時間反応させることにより調製できる。
【０１１８】
式ＶＩＩの化合物は、式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物とを、ピリジン溶媒の存在下で約４５℃で約１８時間反応させることにより調製できる。この反応はアセトニトリルなどの溶媒中で約５０〜８０℃でほぼ１８から２４時間で実施でき、４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒をさらに添加できる。
【０１１９】
中間体および出発材料の合成は記載されていないが、これらの化合物は市販されている、または市販の化合物から標準的な方法または本明細書中の説明および実施例を拡張した方法により作製できる。
【０１２０】
式Ｉの化合物は、公知の方法または説明および実施例に記載の方法により、他の式Ｉの化合物に変換できる。
【０１２１】
上記の合成順序のいずれの間にも、関与するいずれの分子上の感受性または反応性の基をも保護することが必要および／または望ましいと思われる。このことは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載の保護基などの、従来の保護基を用いて達成できる。保護基は当分野で公知の方法を使用して、後続の都合のよい段階で取り除くことができる。
【０１２２】
以下の実施例は、本発明の化合物の調製を例示する役目を果たす。
【０１２３】
説明１ ３−（４−クロロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン ４−クロロフェニルイソチオシアネート（１．１０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）およびエチル−３−アミノピリジン−２−カルボキシレート（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５６，１０４５）（１．０７ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液を加熱し、２時間還流し、次いで室温に冷却した。ろ過により固体を収集し、冷アセトニトリル（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、白い結晶固体として標記の化合物（８４ｍｇ、４．５％）を得た。ろ液を再加熱し、１８時間還流し、次いで室温に冷却し、結晶の２回目の収穫を得た。該結晶をろ過により収集し、アセトニトリル（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、標記の化合物（３５０ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １３．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．３，１．５）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．４，１．５）、７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．４，４．３）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９０、２９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２４】
説明２ ２−クロロ−３−（４−クロロフェニル）ピロド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン 説明１（１２３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および五塩化リン（１３４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１ｍｌ）溶液を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合液を冷却し、減圧下で蒸発させ、トルエンを用いて２回共沸蒸留した。得られた油を次いで酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解し、水（５×１５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し蒸発させ、茶色の固体を得た。該固体をアセトニトリル中でシリカ上に乾式装填し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／ジクロロメタン（１：４）を用いて溶出することにより精製し、淡い黄色の固体として標記の化合物（５８ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．４，１．６）、８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．２，１．６）、７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．２，４．４）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７）、７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９２、２９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２５】
説明３ １−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−チオキソ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン塩酸塩 エチル３−ニトリロアラニネート（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，１１，１３２５、２０ｇ、０．１５６ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４００ｍｌ）溶液にオルトギ酸トリエチル（２６ｍｌ、２３．２ｇ、０．１５６ｍｏｌ）を加え、得られた溶液を９０℃に加熱した。１時間後該溶液を室温に冷却し、メチルアミン溶液（エタノール中に８Ｍ、２０ｍｌ、０．１５６ｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。該反応液を減圧下で粘性の油に濃縮し、塩酸（１Ｎ、１８０ｍｌ）に溶解した。水性層をジクロロメタン（２×２００ｍｌ、１×１００ｍｌ）で洗浄した。水性層を固体の重炭酸ナトリウム（約２０ｇ）を加えて中和し、次いでジクロロメタン（５×２００ｍｌ）を用いて抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し茶／赤の固体残留物を得た。該残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）中で超音波処理してスラリーにし、ろ過し、次いで固体をエーテルですすぎ乾燥させ、エチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（９．８８ｇ、３７％）を得た。エチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（４．５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルイソチオシアネート（４．５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をピリジン（２２ｍｌ）中で、４５℃において１８時間撹拌した。懸濁液に氷を加えて冷却、希釈した。氷が溶けた時、反応液をろ過し、生成物を水およびジエチルエーテルを用いてすすぎ、エチル５−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートを得た。該固体を１％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）中でスラリーにし、８０℃で３０分間加熱した。反応液をろ過して不溶性の不純物を取り除き、次いで塩酸（５Ｎ）を用いてｐＨ約５まで酸性化し、高粘度の白い懸濁液を生じさせた。混合物を３０分間放置し、ろ過した。固体を水ですすぎ、ジエチルエーテルですすぎ、乾燥させ、白い固体として標記の化合物（５．２８ｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ．（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．５８（１Ｈ，ｓ）、７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．９６（２Ｈ，ｍ）、３．５４（３Ｈ，ｓ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９３、２９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２６】
説明４ １−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−チオキサ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン塩酸塩
エチル３−ニトリロアラニネート（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，１１，１３２５、２５ｇ、０．１９５ｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（４００ｍｌ）にオルトギ酸トリエチル（３２．５ｍｌ、２８．９ｇ、０．１９５ｍｏｌ）を加え、得られた溶液を９０℃に加熱した。７０分後該溶液を室温に冷却し、エチルアミン（テトラヒドロフラン中で２Ｍ、９８ｍｌ、０．１９５ｍｏｌ）の溶液を加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。該反応液を減圧下で粘性の油に濃縮し、次いで塩酸（１Ｎ、２００ｍｌ）に溶解した。水性層をジクロロメタン（２×２００ｍｌ、１×１００ｍｌ）を用いて洗浄した。水性層を固体の重炭酸ナトリウム（約２５ｇ）を加えて中和し、次いでジクロロメタン（５×２００ｍｌ）を用いて抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、茶／赤の固体残留物を得た。該残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）中でスラリーにし、ろ過し、固体をジエチルエーテルですすぎ乾燥させ、エチル５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１３．０ｇ、３６％）を得た。エチル５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（０．６２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルイソチオシアネート（０．５８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）中で、４５℃において１８時間撹拌した。懸濁液に氷を加えて冷却、希釈した。氷が溶けた時、反応液を酢酸エチル中に抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、対称性を有するチオ尿素であるＮ，Ｎ’−ｂｉｓ−（４−クロロフェニル）チオ尿素およびエチル５−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝アミノ）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．１２ｇ）の混合物を得た。該固体を１％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）中でスラリーにし、９０℃で１６時間加熱した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させ、残留物をメタノールで希釈し強陽イオン交換（ＳＣＸ）カートリッジに装填した。カートリッジをメタノールおよびジクロロメタンを用いて洗浄し、次いで生成物を２Ｍのメタノールアンモニアを用いて抽出した。乾燥後これにより標記の化合物（７５６ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７６（１Ｈ，ｓ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５）、７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．３）、１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０７、３０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２７】
説明５ ２−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン 説明４（８６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、１３５℃に加熱され溶解している十分に過剰なオキシ塩化リン（＞２０ｅｑ）に懸濁した。この溶液を次いでこの温度でさらに３６時間加熱した。該反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させ、トルエンを用いて２回共沸蒸留した。得られた粘着性のある茶色の油をジクロロメタンに溶解し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液を用いて中和した。ジクロロメタン層を次いでシリカフラッシュカラム上に乾式装填し、酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）を用いて生成物を抽出し、淡い黄色の固体として標記の化合物（４２６ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ ７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６）、７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．３）、１．５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０９、３１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２８】
説明６ ２−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ −プリン−６−オン 説明５に概説した手順に従って、説明３から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１４（１Ｈ，ｓ）、７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６）、３．７６（３Ｈ，ｓ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９５、２９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２９】
説明７ ３−（４−クロロフェニル）−７−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン アセトニトリル（１００ｍｌ）中のメチル３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（５．１３ｇ、３０ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルイソチオシアネート（５．０９ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合液を蒸発させ、残留物を１％のＮａＯＨ溶液（１００ｍｌ）を用いて処理し、８０℃で１時間加熱した。油が反応液の底に生じ、混合液を冷却し、該油をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解することによりこれを取り除き、有機層を分離した。水性層に１ＮのＨＣｌを加えて中和し、得られた白い沈殿物をろ過により取り除き、減圧下で乾燥させ、白い固体として標記の化合物（１．３ｇ、１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １３．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．０）、７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．３０（２Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０９、３１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３０】
説明８ ２−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン 説明７（１．１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１６．６ｍｌ、１７８ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で４時間加熱した。該混合物を放冷し、蒸発により過剰なオキシ塩化リンを取り除いた。残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、氷（１００ｇ）を加え、得られた混合液を３０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、暗色の固体（１．０ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５１（３Ｈ，ｍ）、７．２２（２Ｈ，ｍ）、２．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ １．１）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３１】
説明９ １−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−チオキソ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン塩酸塩
エチル３−ニトリロアラニネート、メチルアミンおよび４−フルオロフェニルイソチオチアネートから、説明３に記載の手順に従って標記の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８５（１Ｈ，ｓ）、７．３１〜７．２１（４Ｈ，ｍ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）。
【０１３２】
説明１０ ２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン 説明５に概説の手順に従って、説明９から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．２３〜７．２１（４Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７９、２８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３３】
説明１１ ６−（４−フルオロフェニル）−５−チオキソ−５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン エチル５−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８５，４１，５９８９；２．０ ｇ、１１．６ ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルイソチオシアネート（２．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンのアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を、加熱して２４時間還流した。反応は部分的に完了した。冷却した反応混合物をろ過し、固体生成物を収集した。更なる精製は行わず、この固体を１％水酸化ナトリウム水溶液（約２０ｍｌ）に加え８０℃で３０分間加熱した。該溶液を冷却し、ろ過してスカムを除き、ろ液を５Ｎの塩酸を滴下して加えることにより酸性化し、粘度のある白い沈殿を生じさせた。該固体をろ過により収集し、水を用いて洗浄し、次いで真空下で乾燥させ標記の化合物（０．４０ｇ、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １３．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．９１（１Ｈ，ｓ）、７．３２（４Ｈ，ｍ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３４】
説明１２ ５−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
説明５に概説の手順に従って、説明１１から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８９（１Ｈ，ｓ）、７．３０（４Ｈ，ｍ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８２、２８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
説明１３ ４−（９−メチル−６−オキソ−２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩 説明３に記載の手順に従って、エチル３−ニトリロアラニネート、メチルアミンおよび４−シアノフェニルイソチオシアネートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４）、３．７７（３Ｈ，ｓ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
説明１４ ４−（２−ブロモ−９−メチル−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ベンゾニトリル
説明１３（０．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびオキシ臭化リン（５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で撹拌した（溶融）。４８時間後反応物を冷却し、得られたワックス状固体を氷に加えた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および固体の重炭酸ナトリウムを加えることにより慎重に中和した。ジクロロメタン抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５〜１０％メタノールのジクロロメタンを用いて溶出し、精製した。酢酸エチルと１０％メタノールのジクロロメタン１：１の混合物で溶出した、第２のカラムにより純粋な標記の化合物（５５ｍｇ、９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５）、７．７６（１Ｈ，ｓ）、７．４１（２ ＩＩ，ｄ，Ｊ ８．５）、３．８５（３Ｈ，ｓ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３０、３３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３７】
説明１５ １−（３，４ジフルオロフェニル）−９−メチル−２−チオキソ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン塩酸塩
説明３に記載の手順に従って、エチル３−ニトリロアラニネート、メチルアミンおよび３，４ジフルオロフェニルイソチオシアネートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｑ，Ｊ ９．４）、７．４６〜７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３８】
説明１６ ２−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明１４に記載の手順に従って、説明１５から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１２（１Ｈ，ｓ）、７．７８〜７．７４（１Ｈ，ｍ）、７．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ ９．４）、７．４３〜７．３７（１Ｈ，ｍ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４１、３４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
説明１７ ３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
ＷＯ−Ａ−０３０９３２６６に記載の手順に従って、標記の化合物を調製した。
【０１４０】
説明１８ ２−（トリフルオロメチル）−５．６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン
ＷＯ−Ａ−０４０６９１６２に記載の手順に従って、標記の化合物を調製した。
【０１４１】
説明１９ ２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
ＷＯ−Ａ−０４００７４６８に記載の手順に従って、標記の化合物を調製した。
【０１４２】
説明２０ ２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩 ＷＯ−Ａ−０４０６４７７８に記載の手順に従って、標記の化合物を調製した。
【０１４３】
説明２１ ２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩
ＷＯ−Ａ−０３００４４９８に記載の手順に従って、標記の化合物を調製した。
【０１４４】
説明２２ ３−（トリフルオロメチル）ピロリジン
ＷＯ−Ａ−０４００５２９５に記載の手順に従って、標記の化合物を調製した。
【０１４５】
説明２３ ３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
ＥＰ４５９５６８に記載の手順に従って、標記の化合物を調製した。
【実施例】
【０１４６】
（実施例１）
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−ピペリジン−１−イル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明６（７６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（３９μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、３ｍｌ）中の混合物を６０℃で１８時間加熱し、室温に冷却した。反応混合液を減圧下で蒸発させ、水に溶解し、ジクロロメタンを加え、該混合物をボルテックスにかけた。沈静後、混合物を相分離カートリッジに加え、ジクロロメタン相を分離し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、白い固体として標記の化合物（５７ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８９（１Ｈ，ｓ）、７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７）、７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、３．００〜２．９８（４Ｈ，ｍ）、１．３８〜１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．１９〜１．１６（４Ｈ，ｍ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４４、３４６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４７】
（実施例２）
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン塩酸塩
説明６（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−メチルピロリジン（３５μｌ、０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、３ｍｌ）中混合物を７０℃で２４時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合液を減圧下で蒸発させ、水に溶解し、ジクロロメタンを加え、該混合物をボルテックスにかけた。沈静後、混合物を相分離カートリッジに加え、ジクロロメタン相を分離し濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、遊離の塩基である純粋化合物（８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を得た。該固体をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、塩酸（水溶液、２Ｎ ＨＣｌ２５０μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液をヒートガンを用いて暖めることにより塩酸塩を作製した。これを減圧下で蒸発させ、エタノールを用いて共沸蒸留し、ジエチルエーテルを用いて粉砕し、ろ過により固体を収集し、乾燥させ標記の化合物（８９ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９８（１Ｈ，ｓ）、７．５８（２Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４）、４．３０〜４．２２（１Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．１８〜３．１３（１Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．３４（１Ｈ，ｍ）、２．１２〜２．０８（１Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．７４（１Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．５８（１Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．３８（１Ｈ，ｍ）、１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４４、３４６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
実施例３〜３８は、適切なクロロピリミジノンまたはブロモピリミジノンの核（説明２、５、６、８、１０、１２、１４、１６）および適切なアミンを使用して、実施例１に類似した手順で調製した。使用された置換アミンは、市販されている、または説明１７から２３に記載されている。生成物が反応により分析的に純粋に沈殿しなかった場合、必要に応じて再結晶、フラッシュカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィーまたは質量分析利用ＨＰＬＣにより精製した。
【０１４９】
【表１】
【０１５０】
（実施例３９）
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−ｌ，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明５（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４７μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）および説明２１（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、１５０℃でＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒマイクロ波を使用して計３時間照射した。反応物を、０．５％アンモニア含有ジクロロメタン中５％メタノールを移動相として使用して、分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（後処理なし）、白い固体として標記の化合物（２１ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０２（１Ｈ，ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｓ）、７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７）、４．３５（２Ｈ，ｓ）、４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．２）、３．６１〜３．５６（２Ｈ，ｍ）、３．４６〜３．３８（２Ｈ，ｍ）、１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３）。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６４、４６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
上記の本発明の例示的化合物を、以下のアッセイで試験し、全般にこれらの化合物はＩＣ５０＜３００ｎＭ、殆んどの場合＜２００ｎＭを有する。ＨＥＫ細胞中に発現したラットＶＲ１を使用し、さまざまなｐＨレベルで活性を測定する電気生理学的方法などの他のアッセイも使用できる。
【０１５２】
インビトロ活性の測定
化合物のインビトロ活性を以下のアッセイの１つまたは両方を使用して測定した。
【０１５３】
方法１
ＣＨＯ細胞（ラットまたはヒトの組換えＶＲ１受容体を安定に発現し、側面の黒い３８４ウェルプレート中にまいた細胞）を分析用緩衝液（Ｈｅｐｅｓ、ＮａＣｌ２、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＣａＣｌ２、ショ糖、ブドウ糖およびプロベネシド含有、ｐＨ７．４）を用いて３回洗浄し、試験化合物および４μＭのＦｌｕｏ−３−ＡＭとともに６０分間室温、暗中でインキュベートした。細胞をさらに３回洗浄して過剰な色素を取り除いた後、カプサイシンおよび試験化合物を含むプレートとともに細胞をＭｏｌｅｃｕｌａｒ ＤｅｖｉｃｅｓのＦＬＩＰＲ３８４の中に入れた。ＦＬＩＰＲ３８４では、薬理学的自動添加を同時に行い、Ｆｌｕｏ−３による蛍光発光を記録した。全ての実験において、基準発光を記録した後に、試験化合物の再添加、その後最大応答の８０％を引き起こす所定のカプサイシン濃度の添加を行った。試験化合物が存在しない状態でカプサイシンのＥＣ８０濃度を添加した、同じプレート上のウェルと比較して、細胞内［Ｃａ２＋］のカプサイシン誘発増加の阻害度を表わした。
【０１５４】
方法２
拮抗剤を、ミディアムスループット電気生理学的アッセイを使用して、ｐＨ５．５またはカプサイシン（５００ｎＭ）による活性化に対する、単一低濃度での絶対的有効性によりランク付けした。初めにＴＲＰＶ１活性を、５００ｎＭのカプサイシンの５秒の適用を使用して測定する。作動剤（ｐＨ５．５またはカプサイシン）を次いで５秒間適用した後、安定な対照応答が達成されるまで３０秒間のウォッシュ期間を設ける。作動剤応答の阻害を試験化合物の単一濃度の適用後に決定し、該化合物の存在下で作動剤の反復活性化を使用して、安定な阻害状態に達するまで阻害をモニターする（最大１０分までの適用）。対照ウォッシュの再適用により回復が成功した場合、追加の化合物を順次試験できる。５秒の作動剤適用内の持続最大電流を、薬剤を適用する前の対照となる持続最大電流により割り、１００をかける（＝阻害％試験濃度）ことで薬剤の阻害効果を計算した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
［式中、Ｗは
【化２】
であり、
Ａは、ベンゼン環、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）であり；
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）ｒＣ１〜６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ２Ｒ３、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルならびに環｛ここで、該環はフェニル、ナフチル、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ＯまたはＳのヘテロ原子は多くても１個である。）および六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）から選択され、該環はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、以下に定義されるＮＲ２Ｒ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキルによって場合により置換されている。｝から独立して選択される１、２または３個の基により場合により置換されており；
Ｒ１は、Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の４〜７員環を形成でき；
ｎは０、１、２または３であり；
ｎが０または１の場合、ＶはＣＨ２であり；
ｎが２または３の場合、ＶはＣＨ２、ＯまたはＮＲ５であり；
ＶがＣＨ２の場合、Ｖおよび隣接する炭素環原子により形成される結合は、フェニル環、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）に場合により縮合され、該環は１個以上のＲ１基によって場合により置換されており；
Ｒ５は水素であり、または隣接するＮ−Ｃ環結合と一緒になって縮合五員芳香族複素環（１、２、３または４個の窒素原子を含み、場合により１個以上のＲ１基によって置換されている。）を形成しており、
Ｘは結合、ＯまたはＮＲ６であり；
Ｙは（ＣＲ７Ｒ８）ａであり；
Ｒ４は各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、ＮＲ２Ｒ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ２Ｒ３または環｛ここで該環は、フェニル、ナフチル、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ＯまたはＳのヘテロ原子は多くても１個である。）、六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）または六員飽和環（ＯおよびＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む。）であり；該環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシおよびＮＲ２Ｒ３から独立して選択される１個以上の基によって、場合により置換されている。}であり；
Ｒ６は水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｚは、フェニル環、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ＯまたはＳのヘテロ原子は多くても１個である。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）であり、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ２Ｒ３またはＳ（Ｏ）ｒＮＲ２Ｒ３（ＮＲ２Ｒ３は上記の定義通り。）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロＣ１〜６アルキルチオ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）によって、場合により置換されており；
ａは０、１、２、３または４であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｒは１または２であり；
但し、ｐが０である場合、Ｒ５はＨではなく；ｐが１または２であり、Ｒ５がＨの場合、少なくとも１個のＲ１基はハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキル以外である。］
またはこれの医薬として許容し得る塩またはＮ−オキサイド。
【請求項２】
Ｗが、
【化３】
［式中、Ｒ１は上記の定義通りであり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｎが０または１の場合、Ｖ１はＣＨ２であり；
ｎが２または３の場合、Ｖ１はＣＨ２またはＯであり；
Ｖ１がＣＨ２の場合、Ｖ１および隣接する炭素環原子により形成される結合は、フェニル環、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）に場合により縮合されており、該環は１個以上のＲ１基により場合により置換されており；
Ｒ５は水素でありまたは隣接するＮ−Ｃ環結合と一緒になって、縮合五員芳香族複素環（１、２、３または４個の窒素原子を含み、１個以上のＲ１基によって場合により置換されている。）を形成しており；
Ｒ５が水素の場合、ｔは１、２または３であり；
Ｒ５が隣接するＮ−Ｃ環結合と一緒になって縮合環を形成する場合、ｔは０、１、２または３であり；ならびに
個々のＲ９は独立してシアノ、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、ＮＲ２Ｒ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ２Ｒ３または環｛ここで該環は、フェニル、ナフチル、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個の、ＯまたはＳは多くても１個であるヘテロ原子を含む。）、六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）もしくは六員飽和環（ＯおよびＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む。）であり、該環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシおよびＮＲ２Ｒ３から独立して選択される、１個以上の基によって場合により置換されている。｝である。］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、場合により置換された五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または場合により置換された六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＶまたはＶ１がＣＨ２またはＯであり、ｎが２または３である、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０、１または２である、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項６】
ＶまたはＶ１がＣＨ２であり、隣接する炭素環原子に対してＶまたはＶ１によって形成される結合が、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェンまたはチアゾールから選択される環へと縮合され、該環は、ハロゲンまたはハロＣ１〜６アルキルによって場合により置換されている、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、場合により置換されているフェニルまたはピリジニルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはこれの医薬として許容し得る塩もしくはＮ−オキサイドと、医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項９】
治療による人体または動物体の処置方法に使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはこれの医薬として許容し得る塩もしくはＮ−オキサイド。
【請求項１０】
疼痛および／または炎症が主である疾患および状態、うつ病または胃食道反射障害の予防および治療のための薬剤を製造するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはこれの医薬として許容し得る塩もしくはＮ−オキサイドの使用。
【請求項１１】
前記疾患または状態が、関節リウマチ；変形性関節炎；術後痛；筋骨格系疼痛（特に外傷後）；脊椎痛；筋膜疼痛症候群；頭痛（片頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、側頭骨顎関節痛および上顎洞痛を含む。）；耳痛；会陰切開痛；やけど（特に一次痛覚過敏を伴うもの）；心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛、例えば歯痛、腹痛、婦人科系の疼痛（例えば月経困難症、膀胱炎に伴う疼痛および陣痛、慢性の骨盤痛、慢性前立腺炎および子宮内膜症）などの深部および内臓の疼痛；末梢神経疾患に伴う疼痛などの神経および根の疼痛（例えば神経絞扼および腕神経叢裂離、切断術、末梢性神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、およびくも膜炎）；掻痒症、血液透析による痒み、および接触性皮膚炎を含むそう痒状態；カプサイシン、および催涙ガス、唐辛子または唐辛子スプレーなどの関連刺激物に対する粘膜の露出（例えば、摂取、吸入または目の接触を介した）による疼痛（ならびに気管支収縮および炎症）；糖尿病性神経障害、薬物療法により誘導された神経障害および帯状疱疹後神経痛などの神経因性疼痛状態；「無痛の」神経障害、複合性局所疼痛症候群；多くの場合癌疼痛と称される上皮性悪性腫瘍に伴う疼痛；中枢神経系疼痛（脊髄または脳幹の損傷による疼痛、腰痛、坐骨神経痛および硬直性脊椎炎など）；痛風；瘢痕の疼痛；過敏性腸症候群；炎症性大腸炎；膀胱排尿筋反射過敏および膀胱過敏症を含む尿失禁；呼吸器系疾患（咳、慢性閉塞性灰疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、喘息および季節性および通年性鼻炎などのアレルギー性鼻炎ならびに非アレルギー性鼻炎を含む鼻炎が挙げられる。）；自己免疫疾患；免疫不全疾患および顔面紅潮である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物またはこれの医薬として許容し得る塩もしくはＮ−オキサイドの、治療的または予防的有効量を個体に投与することを含む、疼痛が主である疾患もしくは状態、うつ病もしくは胃食道反射障害に苦しんでいるまたはこれらに罹りやすい個体の治療方法。
【請求項１３】
前記疾患または状態が、関節リウマチ；変形性関節炎；術後痛；筋骨格系疼痛（特に外傷後）；脊椎痛；筋膜疼痛症候群；頭痛（片頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、側頭骨顎関節痛および上顎洞痛を含む。）；耳痛；会陰切開痛；やけど（特に一次痛覚過敏を伴うもの）；心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛、例えば歯痛、腹痛、婦人科系の疼痛（例えば月経困難症、膀胱炎に伴う疼痛および陣痛、慢性の骨盤痛、慢性前立腺炎および子宮内膜症）などの深部および内臓の疼痛；末梢神経疾患に伴う疼痛などの神経および根の疼痛（例えば神経絞扼、および腕神経叢裂離、切断術、末梢性神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、およびくも膜炎）；掻痒症、血液透析による痒み、および接触性皮膚炎を含むそう痒状態；カプサイシンおよび催涙ガス、唐辛子または唐辛子スプレーなどの関連刺激物に対する粘膜の露出（例えば、摂取、吸入または目の接触を介した）による疼痛（ならびに気管支収縮および炎症）；糖尿病性神経障害、薬物療法により誘導された神経障害および帯状疱疹後神経痛などの神経因性疼痛状態；「無痛の」神経障害、複合性局所疼痛症候群；多くの場合癌疼痛と称される上皮性悪性腫瘍に伴う疼痛；中枢神経系疼痛（脊髄または脳幹の損傷による疼痛、腰痛、坐骨神経痛および硬直性脊椎炎など）；痛風；瘢痕の疼痛；過敏性腸症候群；炎症性大腸炎；膀胱排尿筋反射過敏および膀胱過敏症を含む尿失禁；呼吸器系疾患（咳、慢性閉塞性灰疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、喘息および季節性および通年性鼻炎などのアレルギー性鼻炎ならびに非アレルギー性鼻炎を含む鼻炎を含む。）；自己免疫疾患；免疫不全疾患および顔面紅潮である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
［式中、Ｗは
【化２】
であり、
Ａは、ベンゼン環、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）であり；
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）ｒＣ１〜６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ２Ｒ３、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルならびに環｛ここで、該環はフェニル、ナフチル、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ＯまたはＳのヘテロ原子は多くても１個である。）および六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）から選択され、該環はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、以下に定義されるＮＲ２Ｒ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキルによって場合により置換されている。｝から独立して選択される１、２または３個の基により場合により置換されており；
Ｒ１は、Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の４〜７員環を形成でき；
ｎは０、１、２または３であり；
ｎが０または１の場合、ＶはＣＨ２であり；
ｎが２または３の場合、ＶはＣＨ２、ＯまたはＮＲ５であり；
ＶがＣＨ２の場合、Ｖおよび隣接する炭素環原子により形成される結合は、フェニル環、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）に場合により縮合され、該環は１個以上のＲ１基によって場合により置換されており；
Ｒ５は水素であり、または隣接するＮ−Ｃ環結合と一緒になって縮合五員芳香族複素環（１、２、３または４個の窒素原子を含み、場合により１個以上のＲ１基によって置換されている。）を形成しており、
Ｘは結合、ＯまたはＮＲ６であり；
Ｙは（ＣＲ７Ｒ８）ａであり；
Ｒ４は各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、ＮＲ２Ｒ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ２Ｒ３または環｛ここで該環は、フェニル、ナフチル、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ＯまたはＳのヘテロ原子は多くても１個である。）、六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）または六員飽和環（ＯおよびＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む。）であり；該環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシおよびＮＲ２Ｒ３から独立して選択される１個以上の基によって、場合により置換されている。}であり；
Ｒ６は水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｚは、フェニル環、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ＯまたはＳのヘテロ原子は多くても１個である。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）であり、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ２Ｒ３またはＳ（Ｏ）ｒＮＲ２Ｒ３（ＮＲ２Ｒ３は上記の定義通り。）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロＣ１〜６アルキルチオ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）によって、場合により置換されており；
ａは０、１、２、３または４であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｒは１または２であり；
但し、ｐが０である場合、Ｒ５はＨではなく；ｐが１または２であり、Ｒ５がＨの場合、少なくとも１個のＲ１基はハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキル以外である。］
またはこれの医薬として許容し得る塩またはＮ−オキサイド。
【請求項２】
Ｗが、
【化３】
［式中、Ｒ１は上記の定義通りであり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｎが０または１の場合、Ｖ１はＣＨ２であり；
ｎが２または３の場合、Ｖ１はＣＨ２またはＯであり；
Ｖ１がＣＨ２の場合、Ｖ１および隣接する炭素環原子により形成される結合は、フェニル環、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）に場合により縮合されており、該環は１個以上のＲ１基により場合により置換されており；
Ｒ５は水素でありまたは隣接するＮ−Ｃ環結合と一緒になって、縮合五員芳香族複素環（１、２、３または４個の窒素原子を含み、１個以上のＲ１基によって場合により置換されている。）を形成しており；
Ｒ５が水素の場合、ｔは１、２または３であり；
Ｒ５が隣接するＮ−Ｃ環結合と一緒になって縮合環を形成する場合、ｔは０、１、２または３であり；ならびに
個々のＲ９は独立してシアノ、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、ＮＲ２Ｒ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ２Ｒ３または環｛ここで該環は、フェニル、ナフチル、五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個の、ＯまたはＳは多くても１個であるヘテロ原子を含む。）、六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）もしくは六員飽和環（ＯおよびＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む。）であり、該環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシおよびＮＲ２Ｒ３から独立して選択される、１個以上の基によって場合により置換されている。｝である。］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、場合により置換された五員芳香族複素環（Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むが、ＯまたはＳ原子は１個以下存在する。）または場合により置換された六員芳香族複素環（１、２または３個のＮ原子を含む。）である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＶまたはＶ１がＣＨ２またはＯであり、ｎが２または３である、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０、１または２である、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項６】
ＶまたはＶ１がＣＨ２であり、隣接する炭素環原子に対してＶまたはＶ１によって形成される結合が、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェンまたはチアゾールから選択される環へと縮合され、該環は、ハロゲンまたはハロＣ１〜６アルキルによって場合により置換されている、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、場合により置換されているフェニルまたはピリジニルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはこれの医薬として許容し得る塩もしくはＮ−オキサイドと、医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項９】
治療による人体または動物体の処置方法に使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはこれの医薬として許容し得る塩もしくはＮ−オキサイド。
【請求項１０】
疼痛および／または炎症が主である疾患および状態、うつ病または胃食道反射障害の予防および治療のための薬剤を製造するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはこれの医薬として許容し得る塩もしくはＮ−オキサイドの使用。
【請求項１１】
前記疾患または状態が、関節リウマチ；変形性関節炎；術後痛；筋骨格系疼痛（特に外傷後）；脊椎痛；筋膜疼痛症候群；頭痛（片頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、側頭骨顎関節痛および上顎洞痛を含む。）；耳痛；会陰切開痛；やけど（特に一次痛覚過敏を伴うもの）；心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛、例えば歯痛、腹痛、婦人科系の疼痛（例えば月経困難症、膀胱炎に伴う疼痛および陣痛、慢性の骨盤痛、慢性前立腺炎および子宮内膜症）などの深部および内臓の疼痛；末梢神経疾患に伴う疼痛などの神経および根の疼痛（例えば神経絞扼および腕神経叢裂離、切断術、末梢性神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、およびくも膜炎）；掻痒症、血液透析による痒み、および接触性皮膚炎を含むそう痒状態；カプサイシン、および催涙ガス、唐辛子または唐辛子スプレーなどの関連刺激物に対する粘膜の露出（例えば、摂取、吸入または目の接触を介した）による疼痛（ならびに気管支収縮および炎症）；糖尿病性神経障害、薬物療法により誘導された神経障害および帯状疱疹後神経痛などの神経因性疼痛状態；「無痛の」神経障害、複合性局所疼痛症候群；多くの場合癌疼痛と称される上皮性悪性腫瘍に伴う疼痛；中枢神経系疼痛（脊髄または脳幹の損傷による疼痛、腰痛、坐骨神経痛および硬直性脊椎炎など）；痛風；瘢痕の疼痛；過敏性腸症候群；炎症性大腸炎；膀胱排尿筋反射過敏および膀胱過敏症を含む尿失禁；呼吸器系疾患（咳、慢性閉塞性灰疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、喘息および季節性および通年性鼻炎などのアレルギー性鼻炎ならびに非アレルギー性鼻炎を含む鼻炎が挙げられる。）；自己免疫疾患；免疫不全疾患および顔面紅潮である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物またはこれの医薬として許容し得る塩もしくはＮ−オキサイドの、治療的または予防的有効量を個体に投与することを含む、疼痛が主である疾患もしくは状態、うつ病もしくは胃食道反射障害に苦しんでいるまたはこれらに罹りやすい個体の治療方法。
【請求項１３】
前記疾患または状態が、関節リウマチ；変形性関節炎；術後痛；筋骨格系疼痛（特に外傷後）；脊椎痛；筋膜疼痛症候群；頭痛（片頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、側頭骨顎関節痛および上顎洞痛を含む。）；耳痛；会陰切開痛；やけど（特に一次痛覚過敏を伴うもの）；心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛、例えば歯痛、腹痛、婦人科系の疼痛（例えば月経困難症、膀胱炎に伴う疼痛および陣痛、慢性の骨盤痛、慢性前立腺炎および子宮内膜症）などの深部および内臓の疼痛；末梢神経疾患に伴う疼痛などの神経および根の疼痛（例えば神経絞扼、および腕神経叢裂離、切断術、末梢性神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、およびくも膜炎）；掻痒症、血液透析による痒み、および接触性皮膚炎を含むそう痒状態；カプサイシンおよび催涙ガス、唐辛子または唐辛子スプレーなどの関連刺激物に対する粘膜の露出（例えば、摂取、吸入または目の接触を介した）による疼痛（ならびに気管支収縮および炎症）；糖尿病性神経障害、薬物療法により誘導された神経障害および帯状疱疹後神経痛などの神経因性疼痛状態；「無痛の」神経障害、複合性局所疼痛症候群；多くの場合癌疼痛と称される上皮性悪性腫瘍に伴う疼痛；中枢神経系疼痛（脊髄または脳幹の損傷による疼痛、腰痛、坐骨神経痛および硬直性脊椎炎など）；痛風；瘢痕の疼痛；過敏性腸症候群；炎症性大腸炎；膀胱排尿筋反射過敏および膀胱過敏症を含む尿失禁；呼吸器系疾患（咳、慢性閉塞性灰疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、喘息および季節性および通年性鼻炎などのアレルギー性鼻炎ならびに非アレルギー性鼻炎を含む鼻炎を含む。）；自己免疫疾患；免疫不全疾患および顔面紅潮である、請求項１２に記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５３４４８６（Ｐ２００８−５３４４８６Ａ）
【公表日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０２４９０（Ｐ２００８−５０２４９０）
【出願日】平成１８年３月２１日（２００６．３．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０５００６０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１００５２０
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月２１日（２００６．３．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０５００６０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１００５２０
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
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