本明細書において本発明は、炎症性疾患の処置及び寛解のための化合物及び組成物に関する。詳細には、本発明は、トリプターゼ阻害活性を有する化合物及びその中間体、このような化合物を含む医薬組成物、並びにトリプターゼの阻害剤の投与により寛解され得る状態疾患又は障害（限定されないが、例えば喘息、及び加齢性黄斑変性を含む他の炎症性疾患）に罹患している被験体を処置する方法に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
トリプターゼ阻害活性を有する新規で有用な化合物及びその中間体、このような化合物を含む医薬組成物、並びにトリプターゼの阻害剤の投与により寛解させることができる状態、疾患又は障害（例えば、喘息及び他の炎症性疾患が含まれるがこれらに限定されない）に罹患した被験体を処置する方法が本明細書において提供される。
【化１】

【背景技術】
【０００２】
発明の背景
マスト細胞媒介炎症性状態、特に喘息は、増大しつつある公衆衛生上の懸念である。喘息はしばしば、免疫特異性（ｉｒｎｍｕｎｏｓｐｅｃｉｆｉｃ）アレルゲン及び一般的な化学的又は物理的刺激の両方に対する気管及び気管支の反応性亢進の進行性の発生を特徴とし、これらは慢性炎症の開始をもたらす。ＩｇＥ受容体を含む白血球、特にマスト細胞及び好塩基球は、気管支の上皮及び下にある平滑筋に存在する。これらの白血球は、特定の吸入された抗原のＩｇＥ受容体への結合により最初に活性化されて、次いで多数の化学伝達物質を放出する。例えば、マスト細胞の脱顆粒は、プロテオグリカン、ペルオキシダーゼ、アリールスルファターゼＢ、キマーゼ、及びトリプターゼの放出をもたらし、これが細気管支収縮を生じる。
【０００３】
トリプターゼはマスト細胞の分泌顆粒に貯蔵され、そしてヒトマスト細胞の主要な分泌プロテアーゼである。トリプターゼは様々な生物学的プロセスに関与しており、これらとしては、血管拡張及び気管支弛緩（ｂｒｏｎｃｈｏｒｅｌａｘｉｎｇ）神経ペプチドの分解（非特許文献１；非特許文献２；及び非特許文献３）並びにヒスタミンに対する気管支の反応性の調節（非特許文献４）が挙げられる。
【０００４】
結果としてトリプターゼ阻害剤は、抗炎症剤として（非特許文献５）、特に慢性喘息の処置において（非特許文献６）有用であり得、そしてまた、アレルギー性鼻炎（非特許文献７）、炎症性腸疾患（非特許文献８）、乾癬（非特許文献９）、結膜炎（非特許文献１０）、アトピー性皮膚炎（非特許文献１１）、関節リウマチ（非特許文献１２）、変形性関節症（非特許文献１３）、痛風関節炎、リウマチ性脊椎炎、及び関節軟骨破壊の疾患の処置又は予防においても有用であり得る。さらに、トリプターゼは、線維芽細胞の強力なマイトジェン（ｒｎｉｔｏｇｅｎ）であることが示されており、喘息及び間質性肺疾患における肺線維症へのその関与が示唆された（非特許文献１４）。従って、トリプターゼ阻害剤は、線維性状態、例えば、線維症、強皮症（ｓｃｅｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫及び過形成性瘢痕の処置又は予防において有用であり得る（非特許文献１５）。
【０００５】
さらに、トリプターゼ阻害剤は、心筋梗塞、脳卒中、アンギナ及び他の動脈硬化プラークの破綻の結果の処置又は予防において有用であり得る（非特許文献１６）。
【０００６】
トリプターゼはまた、プロストロメリシン（ｐｒｏｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ）を活性化することも発見されており、これが今度はコラゲナーゼを活性化し、それによりそれぞれ軟骨及び歯周結合組織の破壊を開始させる。
【０００７】
従って、トリプターゼ阻害剤は、関節炎、歯周病、糖尿病性網膜症、及び腫瘍成長の処置又は予防にいて有用であり得る（非特許文献１７）。また、トリプターゼ阻害剤は、アナフィラキシー（非特許文献１８）、多発性硬化症（非特許文献１９）、消化性潰瘍及び合胞体ウイルス感染の処置において有用であり得る。
【０００８】
特許文献１は、トリプターゼ阻害剤として［（ベンジルアミン）−ピペリジン−１−イル］（アリール又はヘテロアリール）メタノンを含む化合物を開示し、そして血管拡張性及び気管支弛緩神経ペプチドの分解（非特許文献２０；非特許文献２１；及び非特許文献２２）及びヒスタミンに対する気管支の反応性の調節（非特許文献２３）を含む様々な生物学的プロセスに関与するトリプターゼに起因する、このような化合物についての可能性のある用途を記載する。
【０００９】
特許文献１は、式Ａの化合物、それらの製造、及びトリプターゼの阻害により調節することができる疾患状態を処置するための使用を開示する。
【化２】

【００１０】
特許文献１はまた、式ＡのＲ¹がアリール基でもヘテロアリール基でもよいと開示する。特許文献１において例示されるヘテロアリール基は、アルキルピリジル、アルキルチエニル、及びインドイル（ｉｎｄｏｙｌ）である。しかし、式ＡのＲ¹がピロロ−ピリジン−イル置換基であってもよいという教示も黙示もない。本明細書では本発明者らは、Ｘ置換基の１つが窒素（Ｎ）であり、それ故ピロロ−ピリジン−イル化合物を生じる、トリプターゼに対して予期せぬ活性を有する式１の化合物を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第６，９７７，２６３号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｃａｕｇｈｅｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９８８，２４４，ｐａｇｅｓ １３３−１３７
【非特許文献２】Ｆｒａｎｃｏｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９８８，２４８，ｐａｇｅｓ ９４７−９５１
【非特許文献３】Ｔａｍ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９０，３，ｐａｇｅｓ ２７−３２
【非特許文献４】Ｓｅｋｉｚａｗａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９８９，８３，ｐａｇｅｓ １７５−１７９
【非特許文献５】Ｋ Ｒｉｃｅ，Ｐ．Ａ．Ｓｐｒｅｎｇｌｅｒ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１９９９，２（５），ｐａｇｅｓ ４６３−４７４
【非特許文献６】Ｍ．Ｑ．Ｚｈａｎｇ，Ｈ．Ｔｉｍｒｎｅｒｍａｎ，Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｉｎｆｌａｒｎｍ．，１９９７，１１２，ｐａｇｅｓ ３１１−３１７
【非特許文献７】Ｓ．Ｊ．Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ，１９９８，２８，ｐａｇｅｓ ２２０−２２７
【非特許文献８】Ｓ．Ｃ．Ｂｉｓｃｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ，Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１９９６，２８，ｐａｇｅｓ １−１３
【非特許文献９】Ａ．Ｎａｕｋｋａｒｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．，１９９３，２８５，ｐａｇｅｓ ３４１−３４６
【非特許文献１０】Ａ．Ａ．Ｉｒａｎｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９０，８６，ｐａｇｅｓ ３４−４０
【非特許文献１１】Ａ．Ｊａｒｖｉｋａｌｌｉｏ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１９９７，１３６，ｐａｇｅｓ ８７１−８７７
【非特許文献１２】Ｌ．Ｃ Ｔｅｔｌｏｗ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．，１９９８，５４，ｐａｇｅｓ ５４９−５５５
【非特許文献１３】Ｍ．Ｇ．Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１９９８，１８６，ｐａｇｅｓ ６７−７４
【非特許文献１４】Ｒｕｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９１，８８，ｐａｇｅｓ ４９３−４９９
【非特許文献１５】Ｊ．Ａ．Ｃａｉｒｎｓ ａｎｄ Ａ．Ｆ．Ｗａｌｌｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９７，９９，ｐａｇｅｓ １３１３−１３２１
【非特許文献１６】Ｍ．Ｊｅｚｉｏｒｓｋａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１９９７，１８２，ｐａｇｅｓ １１５−１２２
【非特許文献１７】Ｗ．Ｊ．Ｂｅｉｌ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，１９９８ ２６，ｐａｇｅｓ １５８−１６９
【非特許文献１８】Ｌ．Ｂ．Ｓｃｈｗａｒｚ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９５，９６，ｐａｇｅｓ ２７０２−２７１０
【非特許文献１９】Ｍ．Ｓｔｅｉｎｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．（Ｎ．Ｙ．），２０００，６（２），ｐａｇｅｓ １５１−１５８
【非特許文献２０】Ｃａｕｇｈｅｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９８８，２４４，ｐａｇｅｓ １３３，１３７
【非特許文献２１】Ｆｒａｎｃｏｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９８８，２４８，ｐａｇｅｓ ９４７−９５１
【非特許文献２２】Ｔａｍ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９０，３，ｐａｇｅｓ ２７−３２
【非特許文献２３】Ｓｅｋｉｚａｗａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９８９，８３，ｐａｇｅｓ １７５−１７９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、必要とされるものは、トリプターゼを阻害するその能力において、特に価値ある医薬特性を有する新規で有用な化合物である。このような化合物は、トリプターゼの阻害剤の投与により寛解され得る状態、例えばマスト細胞媒介炎症性状態、炎症並びに血管拡張性及び気管支弛緩神経ペプチドの分解に関連する疾患又は障害に罹患した患者の処置における有用性を容易に有するはずである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明はさらに、患者において黄斑変性を処置又は寛解するための方法に関する。
【００１５】
黄斑変性は、黄斑と呼ばれる網膜の一部が変質する障害の一般的な用語である。加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）は黄斑変性の最もよくある型である。米国において、ＡＭＤは５５歳より高齢の人々における失明の主な原因であることが報告されている。米国における１千万人より多くの人々がこの疾患に罹患しており、これには９０歳を超える人々の２３％が含まれる。（ｗｗｗ．ｗｅｂｍｄ．ｃｏｍ／ｅｙｅ−ｈｅａｌｔｈ／ｍａｃｕｌａｒ−ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ／ｍａｃｕｌａｒ−ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ−ｏｖｅｒｖｉｅｗ）。
【００１６】
患者が苦しめられる様々な型の黄斑変性がある。黄斑変性の１つの型は「萎縮型（ｄｒｙ）黄斑変性である。萎縮型黄斑変性は、斑上に色素が沈着する、障害の初期段階である。この色素の沈着は、加齢又は斑組織の菲薄化から生じ得る。色素のこの沈着の結果として、中心視野の喪失が徐々に起こる。何度もＡＭＤは萎縮型黄斑変性から始まる。
【００１７】
別の型のＡＭＤは「滲出型」黄斑変性である。滲出型黄斑変性は、血管が網膜下で異常に成長して漏出し始める、血管新生型の変性である。この漏出の結果として、網膜の感光性細胞に永続的な損傷が発生し、これがこれらの細胞の死、そしてそれ故最終的に盲点を生じる。視力喪失が小規模であり得る萎縮型黄斑変性と異なり、滲出型黄斑変性で起こる視力喪失は重篤になり得る。実際、ＡＭＤを有する人のうち滲出型黄斑変性に罹患するのは１０％だけであるが、重大な視力喪失を患うＡＭＤを有する人のうち６６％はその喪失が滲出型黄斑変性に直接起因すると考えられ得る。
【００１８】
黄斑変性の原因は未知であるので、障害の原因の決定には限られた成功しかない。さらに、黄斑変性の処置は、限られた（ｌｉｍｉｔｅｄ ｌｉｍｉｔｅｄ）成功しか達成していない。今まで萎縮型黄斑変性のためのＦＤＡに認可された処置はなく、そして栄養療法が滲出型黄斑変性の進行を防ぐために使用される。
【００１９】
さらに、本発明の方法において、黄斑変性に罹患した患者への化合物の投与は、患者において免疫細胞の活性を調節する。多数の型の免疫細胞の活性が本発明の方法において調節され得る。このような免疫細胞の例としては、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞）、マスト細胞、樹状細胞、並びに好酸球、好塩基球及び好中球からなる群より選択される顆粒球が挙げられる。当然ながら、これらの細胞の組み合わせの活性も本発明の方法において調節され得る。
【００２０】
さらに、本発明の方法はまた、脈絡膜新生血管を処置又は寛解するために使用され得、これが今度は患者における滲出型黄斑変性も処置又は寛解する。
【００２１】
従って、本発明は、ＡＭＤの寛解を必要とする患者を式Ｉの化合物で処置する方法に関する。
【００２２】
発明の要旨
本発明は、アミノメチル−２−フルオロ−フェニル−ピペリジン−１−イル］−（１Ｈ−ピロロ−ピリジン−イル）−メタノン類（式Ｉの化合物）
【化３】

上記化合物の合成及び又は上記化合物のプロドラッグ、薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、それを必要とする患者を処置する方法に関する。さらに、本発明は、薬学的に有効な量の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は、トリプターゼを含む組成物中に本化合物を導入することを含む、トリプターゼの阻害剤としての式Ｉの化合物の使用に関する。さらに、本発明は、トリプターゼの阻害剤の寛解を必要とする生理学的状態に罹患しているか又はその状態ににかかりやすい患者を処置するための式Ｉの化合物の使用に関し、該使用は、該患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む。本発明はまた、式Ｉの化合物の製造に関する。
【００２３】
詳細な説明
定義
上で使用され、そして本明細書及び添付の特許請求の範囲の全体を通して使用される以下の用語は、別の指示がなければ、以下の意味を有すると理解されるものとする：
本明細書で使用される用語「本発明の化合物」及び同等の表現は、本明細書で上に記載したとおりの式Ｉの化合物を包含することを意図され、この表現は、プロドラッグ、薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物、例えば水和物を含む。同様に、それら自体が特許請求されているか否かにかかわらず、中間体への言及は、状況がそれを容認する場合、塩及び溶媒和物を包含することを意図される。明確さのために、状況がそれを容認する場合の特定の例が文章中に示されることがあるが、これらの例は単に説明に役立つだけのものであり、それらは状況がそれを容認する場合の他の例を排除することを意図されない。
本明細書で使用される用語「処置」又は「処置すること」は、予防的治療も確立された状態の処置も含む。
【００２４】
「患者」はヒト又は他の哺乳動物を意味する。
【００２５】
「有効量」は、所望の治療効果を生じる際に有効な化合物の量を記載する。
「プロドラッグ」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、患者への投与に適しており、かつインビボで代謝的手段により（例えば加水分解により）本発明の化合物に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグの徹底的な考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、及びＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｍｌ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（これらの両方とも参照により本明細書に加入される）に提供される。
【００２６】
特定の実施態様
さらに、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することにより寛解され得る生理学的状態に罹患している患者を処置するための、式Ｉの化合物の使用に関する。本発明の化合物で処置され得る生理学的状態の特定の実施態様としては、決して限定されないが、炎症性疾患、例えば関節の炎症、関節炎、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、痛風関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、及び他の慢性炎症性関節疾患が挙げられる。本発明により処置され得る生理学的状態の他の実施態様としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤ増悪、関節軟骨破壊、眼の結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、強皮症（ｓｃｅｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、肺線維症、急性黄斑変性（ｄｅｇｎｅｒａｔｉｏｎ）、黄斑変性、滲出型黄斑変性、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫、過形成性瘢痕、種々の皮膚科学的状態、例えばアトピー性皮膚炎及び乾癬、心筋梗塞、脳卒中、アンギナ及び他の動脈硬化プラークの破綻の結果、さらには歯周病、糖尿病性網膜症、腫瘍成長、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍、及び合胞体ウイルス感染のような生理学的状態が挙げられる。
【００２７】
特定の実施態様において、本発明は、喘息に罹患した患者を処置するための式Ｉの化合物の使用に関し、該使用は、患者に生理学的有効量の該化合物を投与することを含む。
【００２８】
別の特定の実施態様において、本発明は、ＣＯＰＤに罹患した患者を処置するための式Ｉの化合物の使用に関し、該使用は、患者に生理学的有効量の該化合物を投与することを含む。
【００２９】
別の特定の実施態様において、本発明は、ＣＯＰＤ増悪に罹患した患者を処置するための式Ｉの化合物の使用に関し、該使用は、患者に生理学的有効量の該化合物を投与することを含む。
【００３０】
別の特定の実施態様において、本発明は、アレルギー性鼻炎に罹患した患者を処置するための式Ｉの化合物の使用に関し、該使用は、患者に生理学的有効量の該化合物を投与することを含む。
【００３１】
別の特定の実施態様において、本発明は、関節の炎症に罹患した患者を処置するための式Ｉの化合物の使用に関し、該使用は、患者に生理学的有効量の該化合物を投与することを含む。
【００３２】
別の特定の実施態様において、本発明は、黄斑変性に罹患した患者を処置するための式Ｉの化合物の使用に関し、該使用は、患者に生理学的有効量の該化合物を投与することを含む。
【００３３】
別の特定の実施態様において、本発明は、滲出型黄斑変性に罹患した患者を処置するための式Ｉの化合物の使用に関し、該使用は、患者に生理学的有効量の該化合物を投与することを含む。
【００３４】
別の特定の実施態様において、本発明は、急性黄斑変性に罹患した患者を処置するための式Ｉの化合物の使用に関し、該使用は、患者に生理学的有効量の該化合物を投与することを含む。
【００３５】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物；ベータアドレナリン作動性（ａｎｄｒｅｎｅｒｇｉｃ）アゴニスト、抗コリン作用薬、抗炎症性副腎皮質ステロイド、及び抗炎症剤からなる群より選択される第二の化合物；並びにそれらの薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に及ぶ。このような組成物において、式Ｉの化合物及び第二の化合物は、治療的に有効な活性、すなわち、相加効果又は相乗効果を生じるような量で存在する。このような医薬組成物で処置され得る特定の炎症性疾患又は障害としては、限定されないが、喘息が挙げられる。
【００３６】
さらに、本発明は、炎症性障害に罹患した患者を処置するための方法に関し、該方法は、患者に式Ｉの化合物、並びにベータアドレナリン作動性（ａｎｄｒｅｎｅｒｇｉｃ）アゴニスト、抗コリン作用薬、抗炎症性副腎皮質ステロイド、及び抗炎症剤からなる群より選択される第二の化合物を投与することを含む。このような方法において、式Ｉの化合物及び第二の化合物は、治療的に有効な活性、すなわち、相加効果又は相乗効果を生じるような量で存在する。本発明のこのような方法において、本発明の化合物は、第二の化合物の前に患者に投与されてもよく、第二の化合物は本発明の化合物の前に患者に投与されてもよく、又は本発明の化合物及び第二の化合物を同時に投与してもよい。本方法に従う適用を有するアドレナリン作動性（ａｎｄｒｅｎｅｒｇｉｃ）アゴニスト、抗コリン作用薬、抗炎症性、及び抗炎症剤の特定の例は以下に記載される。
【００３７】
医薬組成物
上で説明したように、本発明の化合物は有用な薬理活性を示し、従って、医薬組成物中に組み込まれて特定の医学的障害に罹患している患者の処置において使用され得る。従って本発明は、さらなる局面によれば、本発明の化合物、及びその薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。本明細書で使用される用語「薬学的に許容しうる」は、好ましくは、政府、特に連邦政府若しくは州政府の規制当局により認可されることを意味するか、又は米国薬局方若しくは動物における使用、及びより詳細にはヒトにおける使用に関して別の一般的に認識される薬局方に記載されることを意味する。適切な医薬担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載される。本発明に従う医薬組成物は、慣行の方法にしたがって、１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうるアジュバント又は添加剤を使用して製造され得る。アジュバントは、とりわけ、希釈剤、フィラー、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、界面活性剤、滅菌水媒体及び様々な非毒性有機溶媒を含む。組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、徐放性製剤、顆粒剤、散剤、水性液剤又は懸濁剤、注射液剤、エリキシル剤又はシロップ剤の形態で存在していてもよく、そして薬学的に許容しうる製剤を得るために甘味料、矯味矯臭剤、着色剤、又は安定剤を含む群から選択される１つ又はそれ以上の薬剤を含有し得る。ビヒクルの選択、及びビヒクル中の活性物質の含有量は、一般的に活性化合物の溶解度及び化学的特性、特定の投与様式、並びに薬務において見られる規定にしたがって決定される。例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、未修飾デンプン、ケイ化微結晶性セルロース、マンニトール（ｒｎａｎｎｉｔｏｌ）、ソルビトール、キシリトール、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、フルクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸二カルシウム無水物、硫酸カルシウムのような添加剤は、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルファ化デンプン、デンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリカルボフィル、ゼラチン及びアカシアのような結合剤、並びにクロスカンネロース（ｃｒｏｓｃａｎｎｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、微結晶性セルロース、アルギン酸及び特定の複雑ケイ酸塩（ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅｓ）のような崩壊剤と共に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、脂肪酸のグリセリルエステル、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤、及び二酸化ケイ素、タルク、デンプンのような流動促進剤と組み合わせて、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンエーテル、ナトリウムドキュセート、ポリエトキシル化ひまし油、及び塩化ベンザルコニウムのようないくつかの適切な湿潤剤と共に、錠剤を製造するために使用され得る。カプセル剤を製造するために、ラクトース、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、未修飾デンプン、ケイ化微結晶性セルロースのようなフィラーを単独で、又は２つ若しくはそれ以上のフィラーの混合物を、上記のような結合剤を用いて及び用いずに、上に列挙した適切な湿潤剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤などと共に使用することは有利である。水性懸濁液が使用される場合、それらは乳化剤又は懸濁を促進する薬剤を含有し得る。
【００３８】
スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール及びクロロホルムのような希釈剤又はそれらの混合物も使用され得る。このような薬学的に許容しうる担体はまた、滅菌水及び油であり得、これらとしては、石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などが挙げられる。医薬組成物が静脈内投与される場合、水は好ましい担体である。食塩水及びデキストロース水溶液及びグリセロール水溶液も液体担体として、特に注射液剤に使用され得る。適切な医薬添加物としては、マンニトール、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、胡粉（ｃｈａｌｋ）、シリカゲル、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアラート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。これらの組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤などの形態をとり得る。
【００３９】
当然ながら、本発明の医薬組成物は、患者への適切な投与のための形態を提供するように、適切な量の担体とともに治療有効量の活性化合物を含む。静脈内注射は非常に有効な投与形態であるが、以下で考察される注射、又は経口、鼻腔若しくは非経口投与によるもののような他の様式が使用され得る。
【００４０】
処置方法
式Ｉの化合物は、文献に記載される試験及び本明細書以後に記載される試験によればトリプターゼ阻害活性を有し、そしてその試験結果は、ヒト及び他の哺乳動物における薬理活性と相関すると考えられる。従って、さらなる実施態様において、本発明は、トリプターゼの阻害剤の投与により寛解され得る状態に罹患しているか又はその状態にかかりやすい患者を処置するための、式Ｉ又はそれを含む組成物の使用に関する。例えば、式Ｉの化合物は、炎症性疾患、例えば関節炎、関節リウマチ、及び他の関節炎状態、例えばリウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節炎若しくは他の慢性炎症性関節疾患を含む関節の炎症、又は関節軟骨破壊の疾患、眼の結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、強皮症（ｓｃｅｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫、過形成性瘢痕、種々の皮膚科学的状態、例えばアトピー性皮膚炎及び乾癬、心筋梗塞、脳卒中、アンギナ、又は他の動脈硬化プラークの破綻の結果、さらには歯周病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、急性黄斑変性、滲出型、黄斑変性、腫瘍成長、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍、及び合胞体ウイルス感染の処置に有用である。
【００４１】
本発明のさらなる特徴によれば、トリプターゼの阻害剤の投与により寛解され得る状態、例えば本明細書で以前に記載した状態に罹患しているか、又はそれらの状態にかかりやすいヒト又は動物患者の処置のための方法が提供され、該方法は、患者に有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含有する組成物を投与することを含む。
【００４２】
組み合わせ治療
上で説明したように、他の薬学的に活性な薬剤を、処置される疾患に依存して式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる。例えば、喘息の処置において、ベータ−アドレナリン作動性アゴニスト、例えばアルブテロール、テルブタリン、ホルモテロール、フェノテロール又はプレナリン（ｐｒｅｎａｌｉｎｅ）が含まれ得、同様に抗コリン薬、例えばイプラトロピウム臭化物、抗炎症性副腎皮質ステロイド、例えばジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド又はデキサメタゾン並びに抗炎症剤、例えばクロモグリク酸ナトリウム及びネドクロミルナトリウムも含まれ得る。従って、本発明は、式Ｉの化合物、並びにベータ−アドレナリン作動性アゴニスト、抗コリン薬、抗炎症性副腎皮質ステロイド、及び抗炎症剤からなる群より選択される第二の化合物；並びにそれらの薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に及ぶ。この医薬組成物における適用を有する特定の医薬担体は本明細書に記載される。
【００４３】
さらに、本発明は、喘息に罹患した患者を処置するための方法に及び、該方法は、患者に本発明の化合物、並びにベータアドレナリン作動性アゴニスト、抗コリン薬、抗炎症性副腎皮質ステロイド、及び抗炎症剤からなる群より選択される第二の化合物を投与することを含む。このような組み合わせ方法において、本発明の化合物は、第二の化合物の投与の前に投与されてもよく、本発明の化合物は第二の化合物の投与後に投与されてもよく、又は本発明の化合物及び第二の化合物を同時に投与してもよい。
【００４４】
送達様式
本発明によれば、式Ｉの化合物、又は本化合物を含む医薬組成物は、非経口的に、経粘膜的に、例えば経口、鼻腔、眼内、肺、若しくは直腸に、又は経皮的に患者に導入され得る。
【００４５】
経口送達
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．１９９０（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ １８０４２）の８９章（これは参照により本明細書に加入される）に一般的に記載される、経口固形投薬形態が本発明における使用について企図される。固形投薬形態としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤又はロゼンジ、カシェ剤又はペレットが挙げられる。また、リポソーム又はプロテイノイド封入が本発明の組成物を製剤化するために使用され得る（例えば、米国特許第４，９２５，６７３号に報告されるプロテイノイドミクロスフェア）。リポソーム封入が使用され得、そしてリポソームは様々なポリマーで誘導体化され得る（例えば、米国特許第５，０１３，５５６号）。治療薬のために可能な固形投薬形態の説明は、Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｋ．Ｉｎ：Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ Ｃｈａｐｔｅｒ １０，１９７９（参照により本明細書に加入される）により示される。一般に、製剤は、本発明の化合物、並びに胃環境に対する保護、及び生物学的に活性な物質、すなわち本発明の化合物の腸での放出を可能にする不活性成分を含むだろう。
【００４６】
本発明の化合物の経口投薬形態も具体的に企図される。このような化合物は、経口送達がより効率的になるように化学的に修飾され得る。一般的に、企図される化学修飾は、構成要素の分子自体に少なくとも１つの部分を付着させることであり、この場合、この部分が（ａ）タンパク質分解の抑制；及び（ｂ）胃又は腸からの血流への取り込みを可能にする。本発明の化合物の全体的な安定性の増加、及び体内の循環時間の増加も望ましい。このような部分の例としては：ポリエチレングリコール、エチレングリコール及びプロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びポリプロリンが挙げられる。Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉ ａｎｄ Ｄａｖｉｓ，１９８１，「Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ−Ｅｎｚｙｍｅ Ａｄｄｕｃｔｓ」 Ｉｎ：Ｅｎｚｙｍｅｓ ａｓ Ｄｒｕｇｓ，Ｈｏｃｅｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔｓ，ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，ｐｐ．３６７−３８３；Ｎｅｗｍａｒｋ，ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４：１８５−１８９。使用され得る他のポリマーは、ポリ−１，３−ジオキソラン及びポリ−１，３，６−チオキソカン（ｔｉｏｘｏｃａｎｅ）である。ポリエチレングリコール部分は上で示したような医薬的使用に好ましい。
【００４７】
本発明の化合物について、放出の位置は胃、小腸（十二指腸、空腸又は回腸）、又は大腸であり得る。当業者は、胃で溶解せず、さらに十二指腸又は腸の他の場所で物質を放出する製剤を利用可能である。好ましくは、この放出は、本発明の化合物の保護、又は胃環境を超えた例えば腸における本化合物の放出のいずれかにより、胃環境の有害な硬化を避けるだろう。
【００４８】
十分な胃耐性を確実にするために、少なくともｐＨ５．０に対して不透過性のコーティングが不可欠である。腸溶コーティングとして使用されるより一般的な不活性成分の例は、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＨＰＭＣＰ ５０、ＨＰＭＣＰ ５５、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ及びシェラックである。これらのコーティングは混合膜として使用され得る。
【００４９】
コーティング又はコーティング混合物もまた錠剤で使用することができ、これらは胃に対する保護を意図されない。これには、糖コーティング、又は錠剤を嚥下しやすくするコーティングが含まれ得る。カプセル剤は、乾燥治療剤（すなわち粉末）の送達のための硬いシェル（例えばゼラチン）から構成され得；液状形態のためには軟ゼラチンシェルが使用され得る。カシェ剤のシェル材料は、粘性デンプン又は他の食用の紙であり得る。丸剤、ロゼンジ、湿製錠剤（ｍｏｌｄｅｄ ｔａｂｌｅｔｓ）又は擦り込み錠については、湿式練薬（ｍｏｉｓｔ ｍａｓｓｉｎｇ）技術が使用され得る。
【００５０】
治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）は、粒径約１ｍｍの顆粒又はペレットの形態の細かい多数の粒子として製剤中に含まれ得る。カプセル投与のための物質の製剤はまた、散剤、軽く圧縮された詰め物（ｐｌｕｇｓ）でもよく、錠剤でもよい。治療剤は圧縮により製造され得る。
【００５１】
着色料及び矯味矯臭剤は全て含まれ得る。例えば、本発明の化合物は、（例えばリポソーム又はミクロスフェア封入により）製剤化されて、次いでさらに食品、例えば着色料及び矯味矯臭剤を含有する冷蔵飲料内に含有されてもよい。
【００５２】
治療剤の体積を不活性材料で希釈又は増加させてもよい。これらの希釈剤としては、炭水化物、特にマンニトール、アルファ−ラクトース、無水乳糖、セルロース、スクロース、修飾デキストラン及びデンプンが挙げられ得る。特定の無機塩もまたフィラーとして使用され得、これらとしてはカルシウムトリホスフェート、炭酸マグネシウム、及び塩化ナトリウムが挙げられる。いくつかの市販の希釈剤はＦａｓｔ−Ｆｌｏ、Ｅｍｄｅｘ、ＳＴＡ−Ｒｘ １５００、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ及びＡｖｉｃｅｌｌである。
【００５３】
崩壊剤は、治療剤の製剤化において固形投薬形態中に含まれ得る。崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｅｓ）として使用される材料としては、限定されないが、デンプンが挙げられ、デンプンに基づく市販の崩壊剤、エキスプロタブ デンプングリコール酸ナトリウム、アンバーライト、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウルトラアミロペクチン（ｕｌｔｒａｍｙｌｏｐｅｃｔｉｎ）、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジピール、酸カルボキシメチルセルロース、天然スポンジ及びベントナイトが挙げられ、全て使用され得る。崩壊剤の別の形態は不溶性カチオン交換樹脂である。粉末ゴムは崩壊剤及び結合剤として使用され得、そしれこれらとしては、寒天、カラヤ又はトラガカントのような粉末ゴムが挙げられ得る。アルギン酸及びそのナトリウム塩もまた崩壊剤として有用である。
【００５４】
結合剤は、治療剤を一緒に保持して硬い錠剤を形成するために使用され得、そしてこれらとしては、アカシア、トラガカント、デンプン及びゼラチンのような天然産物由来の材料が挙げられる。他には、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が挙げられる。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は両方とも、治療薬を造粒するためにアルコール性溶液で使用され得る。
【００５５】
抗摩擦剤は製剤過程での固着を防ぐために治療薬の製剤に含まれ得る。滑沢剤は、治療薬と型の壁との間の層として使用され得、そしてこれらとしては、限定されないが；ステアリン酸（そのマグネシウム塩及びカルシウム塩を含む）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、流動パラフィン、植物油及びロウが挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、様々な分子量のポリエチレングリコール、Ｃａｒｂｏｗａｘ４０００及び６０００のような可溶性滑沢剤もまた使用され得る。
【００５６】
製剤化の間の薬物の流動特性を改善し得る、圧縮の間の再配列を補助するための流動促進剤が添加され得る。流動促進剤としては、デンプン、タルク、焼成シリカ及び水和シリコアルミネートが挙げられ得る。
【００５７】
治療薬の水性環境中への溶解を補助するために、界面活性剤が湿潤剤として添加され得る。界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、及びスルホン酸ジオクチルナトリウムが挙げられ得る。カチオン性界面活性剤が使用され得、そしてこれらとしては、塩化ベンザルコニウム又は塩化ベンゼトミウム（ｂｅｎｚｅｔｈｏｍｉｕｍ）が挙げられ得る。界面活性剤として製剤中に含まれ得る可能性のある非イオン性界面活性剤のリストは、ラウロマクロゴール４００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、５０及び６０、グリセロールモノステアラート、ポリソルベート４０、６０、６５及び８０、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロース及びカルボキシ（ｃａｒｈｏｘｙ）メチルセルロースである。これらの界面活性剤は、本発明の化合物の製剤中に、単独で又は異なる比率の混合物として存在し得る。
【００５８】
本発明の化合物の取り込みを増強する可能性のある添加剤は、例えば、脂肪酸 オレイン酸、リノール酸及びリノレイン酸である。制御放出経口製剤が望ましいかもしれない。薬物は、拡散又は浸出機構のいずれかによる放出を可能にする不活性マトリックス（例えばゴム）中に組み込まれ得る。ゆっくりと分解するマトリックスも製剤中に組み込まれ得る。いくつかの腸溶コーティングはまた遅延放出効果も有する。
【００５９】
この治療薬の制御放出の別の形態は、Ｏｒｏｓ治療システム（Ａｌｚａ Ｃｏｒｐ．）に基づく方法によるものであり、すなわち薬物が半透過膜中に封入され、これが水の進入を可能にし、そして浸透圧効果により薬物を単一の小さな開口部を通して押し出す。
【００６０】
他のコーティングが製剤に使用され得る。これらとしては、コーティングパンで塗布され得る様々な糖が挙げられる。治療剤はまたフィルムコート錠で投与され得、そしてこの例において使用される材料は２つのグループに分けられる。１つ目は非腸溶性材料であり、これらとしてはメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、カルボキシ−ニエチル（ｎｉｅｔｈｙｌ）セルロースナトリウム、プロビドン（ｐｒｏｖｉｄｏｎｅ）及びポリエチレングリコールが挙げられる。２つ目のグループは、一般的にフタル酸のエステルである腸溶性材料からなる。
【００６１】
材料の混合物が最適なフィルムコートを生じるために使用され得る。フィルムコーティングは、パン塗工機又は流動床又は圧縮コーティングで行われ得る。
【００６２】
肺送達
単独、又は医薬組成物のいずれかでの本発明の化合物の肺送達も本明細書において企図される。本化合物は、吸入しながら哺乳動物の肺に送達され、そして肺上皮層を横切って血流に入る。これの他の報告としては、Ａｄｊｅｉ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７：５６５−５６９；Ａｄｊｅｉ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，６３：１３５−１４４（酢酸ロイプロリド）；Ｂｒａｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３（ｓｕｐｐｌ．５）：１４３−１４６（エンドセリン−１）；Ｈｕｂｂａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．ＩＩＩ，ｐｐ．２０６−２１２（ａｌ−抗トリプシン）；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８４：１１４５−１１４６（ａ−１−プロテイナーゼ）；Ｏｓｗｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９０，「Ａｅｒｏｓｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ １１，Ｋｅｙｓｔｏｎｅ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ，Ｍａｒｃｈ，（組み換えヒト成長ホルモン）；Ｄｅｂｓ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ｉｍｒｎｕｎｏｌ．１４０：３４８２−３４８８（インターフェロン−ｙ及び腫瘍壊死因子アルファ）及びＰｌａｔｚ ｅｔ ａｌ．、米国特許第５，２８４，６５６号（顆粒球コロニー刺激因子）が挙げられる。全身効果のための薬物の肺送達のための方法及び組成物は、米国特許第５，４５１，５６９号（１９９５年９月１９日発行、Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ）に記載される。
【００６３】
治療薬の肺送達のために設計された広範囲の機械装置が本発明の実施における使用について企図され、これらとしては、限定されないが、ネブライザ、定量吸入器、及び粉末吸入器が挙げられ、これらは全て当業者によく知られている。
【００６４】
本発明の実施に適した市販の装置のいくつかの具体例は、ほんの数例を挙げれば、Ｕｌｔｒａｖｅｎｔネブライザー、Ｗａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｉｎｃ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）製；Ａｃｏｒｎ Ｉ１ネブライザー、Ｍａｒｑｕｅｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）製；Ｖｅｎｔｏｌｉｎ定量吸入器、Ｇｌａｘｏ Ｉｎｃ．（Ｒｅｓｅａｘｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）製；及びＳｐｉｎｈａｌｅｒ粉末吸入器、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｏｒｐ．（Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）製である。このような装置は全て本発明の化合物の投薬に適した製剤の使用を必要とする。典型的には、製剤はそれぞれ使用される装置の型に特異的であり、そして治療で有用な通常の希釈剤、アジュバント及び／又は担体に加えて適切な噴霧剤物質の使用を含み得る。また、リポソーム、マイクロカプセル若しくはミクロスフェア、包接錯体、又は他の型の担体の使用が企図される。本発明の化学修飾された化合物もまた、化学修飾の型又は使用される装置の型によって異なる製剤で製造され得る。
【００６５】
ジェット又は超音波ネブライザーでの使用に適した製剤は、典型的には溶液１ｒｎＬあたり化合物約０．１〜２５ｍｇの濃度で水に溶解させた本発明の化合物を含む。製剤はまた、（例えば、安定化及び浸透圧の調節のために）緩衝剤及び単糖を含み得る。ネブライザー製剤は、エアロゾルを形成する際の溶液の噴霧化により引き起こされる化合物の表面誘導凝集を低減するか防止するために、界面活性剤を含んでいてもよい。
【００６６】
定量吸入装置での使用のための製剤は一般的に、界面活性剤を用いて噴霧剤中に懸濁された、本発明の化合物を含有する微粉化粉末を含む。噴霧剤は、この目的のために使用されるいずれかの従来の物質であり得、例えばクロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、ｒ炭化水素（ａ ｒ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）（トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、及び１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む）、又はそれらの組み合わせである。適切な界面活性剤としては、ソルビタントリオレアート及びダイズレシチンが挙げられる。オレイン酸もまた界面活性剤として有用であり得る。
【００６７】
粉末吸入装置からの投薬のための製剤は、本発明の化合物を含有する微粉化乾燥粉末を含み、そしてまた充填剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、例えばラクトース、ソルビトール、スクロース又はマンニトールを、装置からの粉末の散布を容易にする量、例えば製剤の５０〜９０質量％で含み得る。本発明の化合物は、遠位の肺への最も効果的な送達のために、平均粒径１０ｍｍ（又はミクロン）未満、最も好ましくは０．５〜５ｍｍを有する粒状形態で最も有利に製造されるはずである。
【００６８】
鼻腔送達（Ｄｅｌｉｖｅｒｖ）
本発明の化合物の鼻腔送達もまた企図される。鼻腔送達は、治療薬を肺に沈着させる必要なく、鼻への治療薬の投与後にそのまま血流に化合物を移動させることを可能にする。鼻腔送達のための製剤にはデキストラン又はシクロデキストランを含むものが含まれる。
【００６９】
眼内送達（Ｄｅｌｉｖｅｒｖ）
本発明の化合物の眼内送達もまた企図される。様々な多数の方法が薬物の眼内投与について公知である。眼内送達は、治療薬の経口投与の必要なく、眼への治療薬の投与後にそのまま眼内（ｉｎｔａｏｃｕｌａｒ）液への化合物の移動を可能にする。眼内（ｉｎｔａｏｃｕｌａｒ）送達のための製剤としては、限定されないが、水性又は非水性媒体中の液剤又は懸濁剤が挙げられ得る。
【００７０】
経皮送達
薬物の経皮投与についての様々な多数の方法が当該分野で公知である（例えば経皮パッチ）。経皮投与法は本発明において適用を有する。経皮パッチは、例えば米国特許第５，４０７，７１３号（１９９５年４月Ｌ ８発行、Ｒｏｌａｎｄｏ ｅｔ ａｌ．）；米国特許第５，３５２，４５６号（１９９４年１０月４日発行、Ｆａｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．）；米国特許第５，３３２，２１３号（１９９４年８月９日発行、Ｄ'Ａｎｇｅｌｏ ｅｔ ａｌ．）；米国特許第５，３３６，１６８号、１９９４年８月９日発行、Ｓｉｂａｌｉｓ）；米国特許第５，２９０，５６１号（１９９４年３月１日発行、Ｆａｒｈａｄｉｅｈ ｅｔ ａｌ．）；米国特許第５，２５４，３４６号（１９９３年１０月１９日、Ｔｕｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．）；米国特許第５，１６４，１８９号（１９９２年１１月１７日、Ｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．）；米国特許第５，１６３，８９９号（１９９２年１１月１７日発行、Ｓｉｂａｌｉｓ）；米国特許第５，０８８，９７７号及び同第５，０８７，２４０号、両方とも１９９２年２月１８日発行、Ｓｉｂａｌｉｓ）；米国特許第５，００８，１１０号（１９９１年４月１６日、Ｂｅｎｅｃｋｅ ｅｔ ａｌ．）；並びに米国特許第４，９２１，４７５号（１９９０年５月１日、Ｓｉｂａｌｉｓ）に記載され、これらのそれぞれの開示は参照によりその全体として本明細書に加入される。
【００７１】
経皮投与経路が皮膚透過増強剤、例えば米国特許第５，１６４，１８９号（前出）、米国特許第５，００８，１１０号（前出）、及び米国特許第４，８７９，１１９号（１９８９年１１月７日発行、Ａｒｕｇａ ｅｔ ａｌ．）（これらのそれぞれの開示は、その全体が参照により本明細書に加入される）に記載される増強剤の使用により増強され得ることは容易に理解され得る。
【００７２】
局所投与
局所投与のために、本発明の化合物を含有するゲル（水又はアルコールベース）、クリーム剤又は軟膏が使用され得る。本発明の化合物はまた、パッチでの適用のためのゲル又はマトリックス基剤中に組み込まれ得、これにより経皮バリアを通した化合物の制御放出が可能となる。
【００７３】
直腸投与
直腸投与のための固形組成物としては、公知の方法にしたがって製剤化され、そして本発明の化合物を含有する坐剤が挙げられる。
【００７４】
投薬量
本発明の組成物中の活性成分のパーセントは変動し得、適切な投薬量が得られるような比率を構成することが必要である。当然、いくつかの単位投薬形態をほぼ同時に投与してもよい。使用される用量は医師により決定され、そして所望の治療効果、投与経路、及び処置期間、並びに患者の状態に依存する。成人において、用量は一般的に、吸入により１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１〜約５０、好ましくは約０．００１〜約５ｍｇ、経口投与により１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１００、好ましくは０．１〜７０、より特に０．５〜１０ｍｇ、そして静脈内投与により１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１０、好ましくは０．０１〜１ｍｇである。それぞれの特定の場合において、用量は、処置される被験体に特有の因子、例えば年齢、体重、全体の健康状態、及び医薬品の有効性に影響を及ぼし得る他の特徴にしたがって決定される。
【００７５】
さらに、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、必要に応じて頻繁に投与され得る。より高い用量又はより低い用量に対して迅速に反応する患者もいるかもしれず、そしてより弱い維持用量が適切であるとわかる患者もいるかもしれない。他の患者については、それぞれの特定の患者の生理的要求にしたがって、１日あたり１〜４回の用量の割合で長期の処置を有することが必要かもしれない。一般的に、活性産物は、１日１〜４回経口投与され得る。当然のことながら、一部の患者については、１日あたり多くて１回又は２回の用量を処方することが必要だろう。
【００７６】
当然ながら、本発明の化合物の投与が効果的な治療レジメンである患者は、好ましくはヒトであるが、いずれの動物でもよい。従って、当業者により容易に理解され得るように、本発明の方法及び医薬組成物は、いずれかの動物、特に哺乳動物への投与に適しており、これらとしては、限定されないが、家畜、例えばネコ科又はイヌ科の被験体、農業動物、例えば限定されないが、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、及びブタ被験体、野生動物（野生でも動物園でも）、研究動物、例えばマウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなど、鳥類、例えばニワトリ、シチメンチョウ、鳴き鳥など、すなわち獣医学用途のためのものが挙げられる。
【００７７】
予備的詳細
式Ｉの化合物は、公知の方法、前述の又は文献に記載される方法を意味し、例えばＲ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋによりＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９に記載されるか、又は本明細書において記載される方法の応用又は適合により製造され得る。
【００７８】
本明細書以後に記載される反応において、反応性官能基、例えばアミノ基を、反応におけるそれらの望ましくない参加を避けるために保護する必要があるかもしれない。従来の保護基が、標準的な実施に従って使用され得、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１を参照のこと。特に、式Ｉの化合物は、以下の実施例１〜２０により示されるように製造され得る。例えば、本発明の化合物は、その製造が収束的合成からなるアキラル化合物である。
【００７９】
本明細書の全体をとおして使用される以下の略語及び定義は、別の指示がなければ、以下の意味を有すると理解されるものとする：
略語のリスト
ＡＰＣＩ 大気圧化学イオン化
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＢＯＣ無水物 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボニル無水物
ｔ−Ｂｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ｔ−ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ−ブタノール
ＣＤＣｌ₃ 重水素化クロロホルム
ＣＤ₃ＯＤ 重水素化メタノール
ＤＣＭ ジクロロメタン、ＣＨ₂Ｃｌ₂又は塩化メチレン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ₆ ジメチル−ｄ６スルホキシド
ｄｐｐｆ １，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｅｑ 当量
Ｅｔ エチル
Ｅｔ₂Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ₃Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈ₂ 水素
Ｌ リットル
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ モル濃度
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｇＳＯ₄ 硫酸マグネシウム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ＯＭｅ メトキシド
ＮａＨＣＯ₃ 炭酸水素ナトリウム
Ｎａ₂ＣＯ₃ 炭酸ナトリウム
ＮａＣｌ 塩化ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮａＩ ヨウ化ナトリウム
ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシド
Ｎａ₂ＳＯ₄ 硫酸ナトリウム
ｎ−ＢｕＯＡｃ 酢酸ｎ−ブチル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ 炭素担持パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄ テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂ ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰｄＣｌ₂ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ₂ （１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド
Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）₂ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐ（Ｃｙ）₃ トリシクロヘキシルホスフィン
ｔ−Ｂｕ₃Ｐ トリ−ｔ−ブチルホスフィン
ＰＰｈ₃ トリフェニルホスフィン
ＰｒＯＨ プロパノール
ｉ−ＰｒＯＨ イソ−プロパノール
Ｐｔ／Ｃ 炭素担持白金
ｔ−ＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ｒｔ 室温
Ｒｔ 保持時間
ｓａｔ 飽和
ＳｉＯ₂ シリカ
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ トリメチルシリル
【実施例】
【００８０】
用語
予備的詳細
以下のスキーム１に従って化合物Ｉを製造するための出発物質は市販されている。
【００８１】
実施例１
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノン二塩酸塩
【化４】

【００８２】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド塩酸塩
【化５】

フラスコにＮａＨＣＯ₃（１２６ｇ、１．５ｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロベンジルアミン塩酸塩（１２、１２０ｇ、０．５モル）及びピリジン−４−ボロン酸（１３、６７．６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）並びにイソプロピルアルコール（７５０ｍＬ）及び水（３７５ｍＬ）を室温で入れた。この懸濁液をＮ₂で１．０時間１０℃で脱気した。この混合物に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ₂ｄｐｐｆ−ＣＨ₂Ｃｌ₂、１６．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、一部を留去しながら内部温度が８０℃になるまで一定割合で８０℃にし、そして１０時間撹拌した。反応が完了した（ＨＰＬＣ分析）後、この混合物を室温まで冷却し、そして水性２Ｎ ＨＣｌ（７５０ｍＬ）を加え、そして０．５時間撹拌した。溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂（７５０ｍＬそして５００ｍＬ）で洗浄した。水相に５０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を入れてｐＨ＞１３に調節した。ｎ−ＢｕＯＡｃ（２．０Ｌ）を加えた後、活性炭（５０ｇ）を有機層に加えた。この混合物をセライト（５０ｇ）のパッドを通してろ過した。共沸蒸留を行った。さらにｎ−ＢｕＯＡｃ（１．０Ｌ）を加えた後、反応混合物を５℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（１５７ｇ、０．６ｍｏｌ）をゆっくりとこの溶液に５℃にて加えた。反応が完了した（ＨＰＬＣ分析）後、反応混合物を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（１．０Ｌ）で洗浄した。５−６Ｎ ＨＣｌのイソプロパノール（１２０ｍＬ）中溶液を粗製有機層中に１０℃で導入した。次いでさらにｎ−ＢｕＯＡｃ（１．０Ｌ）を加え、この懸濁液を終夜室温で放置した。生じた固形物を１０℃でろ過し、そしてオーブンで５０℃にて乾燥して所望の生成物（１２４ｇ、７５％）を白色固体として得た：ｍｐ＝２２０℃．Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｆ₄Ｎ₂Ｏ−ＨＣｌについての元素分析計算値：Ｃ、５０．２４；Ｈ、３．３１；Ｎ、８．３７．実測値：Ｃ、５０．１６；Ｈ、３．０８；Ｎ、８．３８．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋Ｈ）．¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．７０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６−７．２０（ｍ、３Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）。
【００８３】
Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド塩酸塩
【化６】

Ｐａｒｒフラスコに２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド塩酸塩（１２３ｇ、０．３７ｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（７４０ｍＬ）を室温で入れた。次いで、５％Ｐｔ／Ｃ（３６．９ｇ、３０質量／質量％）を加えた。反応フラスコをＰａｒｒ水素添加システムに置き、Ｈ₂を５０−６０ｐｓｉで入れた。圧力が定常状態に達するまでＨ₂を入れながら混合物を＞４８時間震盪させた（Ｈ₂を日中２〜３時間ごとに５０−６０ｐｓｉまで補充したが、一晩後にさらに補充せず１０−２０ｐｓｉが観察された）。ＨＰＬＣ分析により反応の完了が示された場合、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過した。ｎ−ＢｕＯＡｃ（１．２５Ｌ）を加えながらろ液を４０〜５０℃で蒸留した。ＭｅＯＨの蒸留が完了した後、さらにｎ−ＢｕＯＡｃ（１Ｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温まで終夜放冷させた。この懸濁液を１０℃に冷却し、ろ過し、そしてオーブンで５０℃にて乾燥して所望の生成物１１２ｇ（８９％）を白色固体として得た：ｍｐ＝１３４℃．Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｆ₄Ｎ₂Ｏ−ＨＣｌについての元素分析計算値：Ｃ、５０．２４；Ｈ、３．３１；Ｎ、８．３７．実測値：Ｃ、５０．１６；Ｈ、３．０８；Ｎ、８．３８．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０５．４（Ｍ＋Ｈ）．¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ７．１６−６．９８（ｍ、３Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４−２．９９（ｍ、３Ｈ）、１．９８−１．８１（ｍ、４Ｈ）。
【００８４】
Ｃ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−フルオロ−３−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ベンジル｝−アセトアミド
【化７】

１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（０．４３ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド塩酸塩（実施例１Ｂ、０．８８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．８８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の削除（ｄｅｌｅｔｅ）ＣＨ₂Ｃｌ₂₍５０ｍＬ）中の懸濁液に、Ｅｔ₃Ｎ（０．８６５ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、そして有機層をｓａｔ ＮＨ₄Ｃｌ、水そしてブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して粗生成物を得た。１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物０．９５ｇ、（８２％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ １０．４（ｓ、Ｈ）、８．５（ｄ、Ｈ）、８．０（ｄ、Ｈ）、７．２−７．０（ｍ、４Ｈ）、６．８（ｓ、Ｈ）、６．７（ｂｓ、Ｈ）、４．８（ｍ、２Ｈ）、４．５（ｄ、２Ｈ）、３．４−３．０（ｍ ，３Ｈ）、２．７−２．０（ｍ、４Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）。
【００８５】
Ｄ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノン二塩酸塩
【化８】

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−フルオロ−３−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ベンジル｝−アセトアミド（０．７８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の３０ｍｌ ＭｅＯＨ及びＨ₂Ｏ（１２ｍＬ）中の溶液にＫ₂ＣＯ₃（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配し、Ｈ₂Ｏそしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。残留物を４．０Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）に入れて１０分撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、そしてＥｔ₂Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。固形沈殿物が形成し、そしてエーテル溶液をデカンテーションで除いた。固形物をさらなるＥｔ₂Ｏで洗浄し、次いでろ過により単離して所望の生成物０．３１ｇ（４６％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ １２．２（ｓ、Ｈ）、８．４（ｓ、Ｈ）、８．２（ｂｓ、２Ｈ）、８．１（ｄ、Ｈ）、７．５（ｄ、Ｈ）、７．４（ｍ、Ｈ）、７．２５（ｍ、Ｈ）、７．１９（ｍ、Ｈ）、６．８（ｓ、Ｈ）、４．６（ｍ、２Ｈ）、４．２−３．８（ｍ、３Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５３（Ｍ＋Ｈ）。
【００８６】
実施例２
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン二塩酸塩
【化９】

【００８７】
Ａ．１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化１０】

１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、Ｈ₂ＳＯ₄（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨの溶液を４時間加熱還流させた。反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃに入れてｓａｔ．ＮａＨＣＯ₃（２Ｘ）、Ｈ₂Ｏそしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して所望の生成物１４ｇ（６０％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ） δ１１．６（ｂｓ、Ｈ）、８．６（ｄ、Ｈ）、８．１（ｄ、Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ），１．５（ｍ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９１（Ｍ＋Ｈ）。
【００８８】
Ｂ．１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化１１】

ＮａＨ（０．５１ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液にＡｒ下で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）中懸濁液を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、そして２−メトキシエチルブロミド（１．１ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＨ₂Ｏ中に注ぎ、そして生じた沈殿物をろ過により単離した。１０％ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ₂でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物１．２７ｇ（４９％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ ８．５（ｄ、Ｈ）、８．０（ｄ、Ｈ）、７．２（ｓ、Ｈ）、７．１５（ｍ、Ｈ）、５．０（ｔ、２Ｈ）、４．４（ｔ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、２Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、１．４（ｔ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋Ｈ）。
【００８９】
Ｃ．１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
【化１２】

１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１６ｍＬ）を５０℃に１時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機フラクションを合わせてＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して所望の生成物０．７３ｇ（８３％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ） δ １３．２（ｂｓ、Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｈ）、８．１（ｄ、Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｔ、２Ｈ）、３．６（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２１（Ｍ＋Ｈ）。
【００９０】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化１３】

表題化合物を、実施例１Ｃと同様のやり方で１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８．４（ｄ、Ｈ）、７．９（ｄ、Ｈ）、７．２−７．０（ｍ、５Ｈ）、６．５５（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、２Ｈ）、４．５（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０−１．８（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、４Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【００９１】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン二塩酸塩
【化１４】

表題化合物を、実施例１Ｄと同様のやり方で１，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ８．４（ｄ、Ｈ）、８．２（ｂｓ、２Ｈ）、８．０（ｄ、Ｈ）、７．６（ｄ、Ｈ）、７．３５（ｍ、Ｈ）、７．３−７．１（ｍ、２Ｈ）、６．７（ｓ、１Ｈ）、４．６（ｂｍ、２Ｈ） ４．０（ｂｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、５Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ、５Ｈ）、２．０−１．６（ｍ、４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）。
【００９２】
実施例３
［４−（３−アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン二塩酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）
【化１５】

【００９３】
Ａ．４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
【化１６】

４−ピペリドン一水和物塩酸塩（２５ｇ、８８．２２ｍｍｏｌ）、２−トリメチルシリルエチル ｐ−ニトロフェニルカーボネート（５０ｍＬ、３５９．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０ｍＬ、３４５．００ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０．７８ｇ、８８．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）中の溶液を還流下で２時間加温し、次いで室温まで放冷させた。この混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍ ＨＣｌ（３Ｘ１００ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ（４Ｘ１００ｍＬ）で有機相から黄色の色が全て除かれるまで洗浄した。次いで有機相をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。有機相を真空で濃縮して表題化合物１９．３５ｇ（９０％）を無色油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．０２（ｍ、２Ｈ）、０．０４（ｓ、９Ｈ）。
【００９４】
Ｂ．４−（３−シアノフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
【化１７】

テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を入れたフラスコに−７０℃で１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド（６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１３．３ｇ、５５ ｍｏｌ）の溶液を滴下漏斗を介して内部温度を−６５℃と−７０℃との間に維持して２０分かけて加えた。この溶液を−７０℃で４５分間撹拌し、次いでフェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（１９．６５ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下した。この溶液を０℃まで昇温させて３時間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸２−トリメチル−シラニル−エチルエステルをさらに精製することなく使用した。
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸２−トリメチル−シラニル−エチルエステル（２０．６５ｇ、５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液に、３−シアノフェニルボロン酸（８．９ ｇ（６０．６ｍｍｏｌ）、続いて２Ｍ炭酸ナトリウム（８２．５ｍＬ １６５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６．９８ｇ、１６５ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３．１８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で９０分間加温し、次いで室温まで放冷させてろ過した。ろ液を濃縮し、そして２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃（３００ｍＬ）で希釈し、次いで３Ｘジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、次いで分離して乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。有機相を真空で濃縮して粗製残留物をＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝５：１：１で溶出）にかけて表題化合物１０．４６ｇ（５８％）を黄色油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ７．６５−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｂｓ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｍ、２Ｈ）、０．０６（ｓ、９Ｈ）。
【００９５】
Ｃ．４−（３−アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
【化１８】

１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ、含水）のエタノール（２５０ｍＬ）中スラリーに濃ＨＣｌ（２．９ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）及び４−（３−シアノフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１０．４ｇ）を加えた。この混合物を５０ｐｓｉで４時間水素添加した。次いで混合物をセライトのケーキでろ過し、そしてそのケーキを過剰のエタノールで洗浄した。次いでろ液を真空で濃縮し、そして残留物をＥｔ₂Ｏ／ペンタンでトリチュレートし、次いでろ過して表題化合物７．１ｇを白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ７．４１−７．２７（ｍ、４Ｈ）、４．２６（ｄｍ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｂｍ、２Ｈ）、２．７９（ｔｔ、Ｊ＝１２．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｄｍ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｑｄ、Ｊ＝１２．６、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．０２（ｍ、２Ｈ）、０．０６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ３３６、３３５（Ｍ＋Ｈ、１００）、１９１。
【００９６】
Ｄ．４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
【化１９】

４−（３−アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１１．１ｇ、２９．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ−無水物（６．５４ｇ、２９．９６ｍｍｏＬ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。次いで有機相を分離し、そして水及びブラインで洗浄した。次いで有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）そして真空で濃縮して表題化合物１３．４１ ｇ（１００％）を油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、３Ｈ）、４．８５（ｂｓ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、４Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｔｔ、Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．０４（ｓ、９Ｈ）。
【００９７】
Ｅ．（３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０】

４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１３．４１ ｇ（３０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、３４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃に２時間加温し、次いで室温まで放冷させて終夜放置した。反応を完了させるために混合物をさらに３時間５０℃で加熱した。次いでこの混合物を真空で濃縮し、１Ｍ ＨＣｌで希釈し、そしてＥｔ₂Ｏで抽出した。水相を１Ｎ ＮａＯＨを用いて塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、分離し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。有機相をろ過し、そして真空で濃縮して表題化合物８．３ｇ（９３％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ ７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．１３（ｍ、３Ｈ）、４．８５（ｂｓ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｄｍ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔｄ、Ｊ＝１２．０、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔｔ、Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】
Ｆ．（３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１】

表題化合物を実施例１Ｃと同様の方法で１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸及び（３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８．４（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．３（ｍ、２Ｈ）、７．２−７．０（ｍ、４Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、４．９（ｂｓ、１Ｈ）、４．７（ｍ、３Ｈ）、４．３（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｔ、２Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、３Ｈ）、１．５（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
Ｇ．［４−（３−アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−
メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン二塩酸塩
【化２２】

３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び４．０Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、そしてＥｔ₂Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。固形沈殿物が形成し、そしてエーテル溶液をデカンテーションで除いた。固形物をさらなるＥｔ₂Ｏで洗浄し、次いでろ過により単離して所望の生成物０．２８ｇ（９８％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ ８．４（ｄ、１Ｈ）、８．３（ｂｓ、２Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．３（ｍ、４Ｈ）、７．２（ｍ、Ｈ）、６．７（ｓ、１Ｈ）、４．８−４．５（ｍ、３Ｈ）、４．２（ｍ、４Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｓ、３Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．０−１．６（ｍ、４Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
実施例４
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−メタノン塩酸塩
【化２３】

【０１０１】
Ａ．１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化２４】

１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド（３．２４ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に０℃にてアルゴン下でシアン化ナトリウム（５．４４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（９．６５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間撹拌し、その後セライトを通してろ過し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、炭酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して所望の生成物３．２７ｇ（８４％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１２．３（ｂｓ、１Ｈ）、９．０（ｓ、１Ｈ）、８．３（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
Ｂ．１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化２５】

表題化合物を実施例２Ｂと同様のやり方で１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９．０（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｂｓ、２Ｈ）、８．４（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、４．７（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｔ、２Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】
Ｃ．１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
【化２６】

１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ） ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝２に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を凍結乾燥して得られた固形物をＭｅＯＨでトリチュレートした。ＭｅＯＨ層を真空で濃縮して所望の生成物０．１６５ｇ（９７％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００ＭＨｚ） δ １３．２（ｂｓ、１Ｈ）、９．３（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｄ、１Ｈ）、８．２（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化２７】

表題化合物を実施例１Ｃと同様のやり方で１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８．９（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．７（ｓ、１Ｈ）、 ４．５（ｍ、４Ｈ）、３．７（ｔ、２Ｈ）、 ３．３（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｂｓ、４Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−メタノン二塩酸塩
【化２８】

表題化合物を実施例１Ｄと同様のやり方で２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを出発物質として使用して製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｄ、１Ｈ）、８．４（ｂｓ、２Ｈ）、８．２（ｄ、Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．３−７．１（ｍ、２Ｈ）、 ４．６５（ｍ、３Ｈ）、４．０（ｍ、５Ｈ）、３．６（ｔ、２Ｈ）、 ３．２（ｓ、３Ｈ）、３．０（ｍ、Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
実施例５
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−メタノン二塩酸塩
【化２９】

【０１０７】
Ａ．２，２，２−トリクロロ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−エタノン
【化３０】

ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（５ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）に塩化アルミニウム（４２．４ｇ、３１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８℃に加熱し、そしてトリクロロアセチルクロリド（８．１ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間加熱した後、反応混合物を０℃に冷却し、そして２００ｍＬ Ｈ₂Ｏでクエンチし、そして生じた沈殿物をろ過により単離して所望の生成物１０ｇ（８９％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ９．３（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６３（Ｍ＋Ｈ）、２６５。
【０１０８】
Ｂ．１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
【化３１】

２，２，２−トリクロロ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−エタノン（６．７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及び６Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）の混合物を３時間加熱還流させ、次いで１１０℃に終夜加熱した。反応混合物をＨ₂Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２Ｘ）で洗浄し、そして濃ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。水層を凍結乾燥して生じた固形物をＭｅＯＨでトリチュレートした。ＭｅＯＨ層を真空で濃縮して所望の生成物３．５ｇ（８５％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ） δ １０．０（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｓ、１Ｈ）、８．３５−８．２５（ｍ、２Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｍ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
Ｃ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−フルオロ−３−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ベンジル｝−アセトアミド
【化３２】

表題化合物を実施例１Ｃと同様のやり方で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸を出発物質として使用して製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１３．４（ｓ、１Ｈ）、１０．０（ｍ、１Ｈ）、９．３（ｂｓ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｂｓ、１Ｈ）、８．２（ｂｓ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ）、４．４（ｍ、３Ｈ）、３．２（ｍ、３Ｈ）、１．８−１．６（ｍ、５Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
Ｄ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−メタノン二塩酸塩
【化３３】

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−フルオロ−３−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ベンジル｝−アセトアミド（０．５８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１７ｍＬ）中の溶液にＫ₂ＣＯ₃（１．７９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配し、Ｈ₂Ｏそしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。残留物をＥｔ₂Ｏ（１０ｍＬ）に入れて２．０Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏ（１５ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。固形沈殿物が形成し、エーテル溶液をデカンテーションで除いた。固形物をさらなるＥｔ₂Ｏで洗浄し、次いでろ過により単離して所望の生成物０．２ｇ（４０％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ １３．５（ｓ、１Ｈ）、９．２（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｄ、１Ｈ）、８．４（ｂｓ、２Ｈ）、８．２（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、４．４（ｂｓ、１Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｍ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
実施例６
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン二塩酸塩
【化３４】

【０１１２】
Ａ．１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化３５】

１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．３４ｇ、７．０４ｍｍｏｌ） ［Ｌａｃｈａｎｃｅ、Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００５、１５、２５７１−２５７７による手順にしたがって製造された］のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の溶液に室温で水素化ナトリウム（２１０ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を３０分室温で撹拌した。２−ブロモエチルメチルエーテル（１．４ｍＬ、１４．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして生じた混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、次いで分離して乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。有機相を真空で濃縮し、そして粗製残留物をＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝８５：１５で溶出）にかけて表題化合物１．２４ｇ（７１％）を黄色油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８．５６（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、３Ｈ）、１．４３（ｍ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】
Ｂ．１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【化３６】

１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．２４ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ（１：１：１）（３０ｍＬ）の混合物中の溶液に、水酸化リチウム水和物（１．１ｇ、２６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１時間撹拌した。この混合物を２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２〜３に酸性化した。溶媒を真空で除去し、そして水相を瞬間凍結して凍結乾燥した。固形物を逆相（Ｃ₁₈）でフラッシュクロマトグラフィーにかけて（２５分の勾配でＨ₂Ｏ中１０％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡから１００％ＭｅＣＮで溶出）、表題化合物１．６６ｇ（ＴＦＡ塩として９９％）を白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ８．８３（ｄ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｔ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
Ｃ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化３７】

１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４３４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５５０μＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を２０分間室温で撹拌した。２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アセトアミド塩酸塩（４６６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、そして４０℃で終夜加熱した。この混合物を水に注ぎ、そして有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、次いで分離して乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。有機相を真空で乾燥し、そして粗製残留物をＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝３：９７で溶出）にかけて表題化合物３６９ｍｇ（５６％）を白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｂｓ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、５Ｈ）、３．０７−２．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．７７（ｍ、４Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
Ｄ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン二塩酸塩
【化３８】

表題化合物を実施例１Ｄと同様のやり方で２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ８．７６−８．７１（ｍ、２Ｈ）、８．４２（ｂｓ、３Ｈ）、７．７０（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．７１−４．６３（ｍ、３Ｈ）、４．０２−３．９３（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｔ、２Ｈ） ３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．１１−２．９４（ｍ、Ｈ）、１．９４−１．７２（ｍ、４Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
実施例７
［４−（３−アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン二塩酸塩
【化３９】

【０１１７】
Ａ．（３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４０】

表題化合物を実施例６Ｃと同様のやり方で１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸及び（３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．３２−７．１１（ｍ、５Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｔ、２Ｈ）、４．２２（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．００−２．８７（ｍ、３Ｈ）、１．８６−１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｂｒ ｓ、９Ｈ）、１．３９−１．２９（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
Ｂ．［４−（３−アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン二塩酸塩
【化４１】

表題化合物を実施例３Ｇと同様のやり方で（３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．７７−８．７１（ｍ、２Ｈ）、８．４０（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｈ）、７．４８（ｓ、Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｓ、Ｈ）、４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｔ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｍ、Ｈ）、３．０３−２．８７（ｍ、Ｈ）、１．９６−１．６７（ｍ、４Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
実施例８
［４−（３−アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン二塩酸塩
【化４２】

【０１２０】
Ａ．１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化４３】

２，２，２−トリクロロ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−エタノン（７．８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の９０ｍＬ ＭｅＯＨ中の溶液に、３０質量％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ二入れてＨ₂Ｏそしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して所望の生成物４ｇ（７７％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｄ、１Ｈ）、８．１（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
Ｂ．１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化４４】

表題化合物を実施例２Ｂと同様のやり方で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８．８（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｍ、１Ｈ）、８．０（ｍ、２Ｈ）、４．４（ｔ、２Ｈ）、 ３．９（ｓ、３Ｈ）、 ３．７５（ｔ、２Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
Ｃ．１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
【化４５】

ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）に１Ｎ ＮａＯＨ（３１ｍＬ）を加えた。生じた溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝３に酸性化し、そして真空で濃縮してＭｅＯＨを除去した。固形沈殿物が形成し、そしてろ過により単離して所望の生成物１．６４ｇ（収率８８％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ） δ １３．０（ｂｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｄ、１Ｈ）、８．４（ｄ、１Ｈ）、４．７（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
Ｄ．（３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４６】

表題化合物を実施例１Ｃと同様のやり方で１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸及び（３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として使用して製造した。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１２４】
Ｅ．［４−（３−アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン二塩酸塩
【化４７】

（３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−１ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８９６ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（３０ｍＬ）中の溶液を室温で４ｈ撹拌した。生じた沈殿物をろ過により単離して所望の生成物０．７７ｇ（９８％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ９．５（ｓ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｈ）、８．４（ｂｓ、２Ｈ）、８．２（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、４．７（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、２Ｈ）、３．４（ｍ、４Ｈ）、３．２（ｓ、３Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
実施例９
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン二塩酸塩
【化４８】

【０１２６】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化４９】

表題化合物を実施例１Ｃと同様のやり方で１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸を出発物質として使用して製造した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ ９．４（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、６．７（ｂｓ、１Ｈ）、６．７（ｂｓ、１Ｈ）、４．５（ｍ、６Ｈ）、３．８（ｔ、２Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、３Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）
【０１２７】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン二塩酸塩
【化５０】

表題化合物を実施例５Ｄと同様のやり方で２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ ９．４（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｍ、２Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、４．７（ｔ、２Ｈ）、４．４（ｂｓ、１Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
実施例１０
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン二塩酸塩
【化５１】

【０１２９】
Ａ．３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
【化５２】

表題化合物を、Ｌｅｆｏｉｘ、Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００５、２０、３５８１−３５８８による手順にしたがって製造した、¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００ＭＨｚ） δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
Ｂ．３−ヨード−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
【化５３】

表題化合物を実施例６Ａと同様のやり方で３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ） δ８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
Ｃ．１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
【化５４】

表題化合物を、Ｌｅｆｏｉｘ、Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００５、２０、３５８１−３５８８による手順にしたがって同様のやり方で３−ヨード−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ ９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化５５】

表題化合物を実施例６Ｃと同様のやり方で１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸を出発物質として使用して製造した。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１３３】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン二塩酸塩
【化５６】

表題化合物を実施例１Ｄと同様のやり方で２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ８．４４（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．１１（ｍ、１Ｈ）、６．０２（ｍ、Ｈ）、４．６２（ｔ、２Ｈ）、４．４５（ｂｒ ｓ、Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、２Ｈ） ３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．０８−２．９７（ｍ、４Ｈ）、１．９１−１．６７（ｍ、４Ｈ）．）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
実施例１１
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン二塩酸塩
【化５７】

【０１３５】
Ａ．２，２，２−トリクロロ−１−（７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−エタノン
【化５８】

表題化合物を実施例５Ａと同様のやり方で７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ ＭＨＺ）δ１３．４（ｂｓ、１Ｈ）、１１．５（ｂｓ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
Ｂ．７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化５９】

表題化合物を実施例８Ａと同様のやり方で２，２，２−トリクロロ−１−（７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−エタノンを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１２．８（ｂｓ、１Ｈ）、１１．２（ｂｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
Ｃ．７−（２−メトキシ−エトキシ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化６０】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．６３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）にＡｒ下でＮａＨ（０．２６ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、そして２−メトキシエチルブロミド（１．２３ｍＬ、１３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そして有機層をＨ₂Ｏ（２Ｘ）水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して粗生成物を得た。ＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィーにより１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、所望の生成物０．７４ｇ（７３％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．１（ｄ、１Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、４．７（ｔ、２Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．３（ｄ、６Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
Ｄ．７−（２−メトキシ−エトキシ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
【化６１】

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の７−（２−メトキシ−エトキシ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．５９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）に１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。生じた溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝３に酸性化し、そして真空で濃縮してＭｅＯＨを除去した。水層を臈纈乾燥して生じた固形物をＨ₂Ｏを用いてトリチュレートして所望の生成物０．５０ｇ（８６％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ） δ １２．３（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、４．６（ｔ、２Ｈ）、４．１（ｔ、２Ｈ）、３．７（ｔ、２Ｈ）、３．６（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｄ、６Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
Ｅ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化６２】

表題化合物を実施例１Ｃと同様のやり方で７−（２−メトキシ−エトキシ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸を出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ ７．４（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、６．５５（ｂｓ，１Ｈ）、４．７５（ｔ、２Ｈ）、４．６（ｂｓ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、３Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、２Ｈ）、３．７（ｔ、２Ｈ）、３．３（ｓ、６Ｈ）、３．１（ｍ、３Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
Ｆ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩
【化６３】

表題化合物を実施例５Ｄと同様のやり方で２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを出発物質として使用して 製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ ８．２（ｂｓ、２Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、６．５（ｄ、１Ｈ）、４．７（ｔ、２Ｈ）、４．４（ｂｓ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｔ、２Ｈ）、３．６（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｄ、６Ｈ）、３．１（ｍ、３Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
実施例１２
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン二塩酸塩
【化６４】

【０１４２】
Ａ．７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化６５】

表題化合物を以下の手順にしたがって製造した： Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２、６７（７）、２３４５−２３４７。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ １１．４（ｂｓ、１Ｈ）、８．２（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．５（ｄ、１Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
Ｂ．３−ヨード−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化６６】

７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．５０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（０．３４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、そして真空で濃縮した。ＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィーにより５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製し、所望の生成物０．９２ｇ（９４％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ １１．９（ｂｓ、１Ｈ）、８．２（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．５（ｄ、１Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
Ｃ．３−ヨード−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化６７】

粉末ＫＯＨ（１．７４ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中混合物を室温で１０分間撹拌した。３−ヨード−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２．００ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで２−メトキシエチルブロミド（１．４６ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そして有機層をＨ₂Ｏ（２Ｘ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。ＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィーにより５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製し、所望の生成物１．９３ｇ（７９％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ ８．４（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
Ｄ．１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸トリフルオロ−酢酸塩
【化６８】

表題化合物を実施例１０Ｃと同様のやり方で３−ヨード−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｔ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
Ｅ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化６９】

表題化合物を実施例１Ｃと同様のやり方で１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８．４（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．１（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．７（ｂｓ、Ｈ）、４．５（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｔ、２Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、１．９−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．６（ｍ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
Ｄ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン二塩酸塩
【化７０】

表題化合物を実施例５Ｄと同様のやり方で２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ８．６（ｍ、２Ｈ）、８．４（ｂｓ、２Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、４．７（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｔ、２Ｈ）、３．６−３．３（ｍ、４Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）、２．０−１．８（ｍ、４Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
実施例１３
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン二塩酸塩
【化７１】

【０１４９】
Ａ．７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化７２】

１Ｌの三つ口フラスコに窒素下で市販の臭化ビニルマグネシウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５００ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にて２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（２５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下ロートを介して４０分かけて滴下した。さらに４０分０℃で撹拌した後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で反応をクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗製物質を溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘプタン（３３％）を用いてシリカゲルのプラグに通して固形物を得、これをＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘプタンから再結晶させて表題生成物６．９ｇ（２８％）をベージュ色固体として得た。ｍｐ １８２−１８５℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｍ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
Ｂ．７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化７３】

０℃の７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に窒素下で水素化ナトリウム（６０％油中懸濁、０．５１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間撹拌した後、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（１．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて触媒量のＮａＩを加えた。さらに２時間０℃で撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で反応をクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗製物質をシリカゲルで３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液として用いて精製し、表題化合物を透明無色油状物１．６６ ｇ（９３％）として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
Ｃ．１−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化７４】

０℃の−７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に窒素下でトリフルオロ酢酸無水物（４．５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間０℃で撹拌した後、さらにトリフルオロ酢酸無水物（４．５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を終夜室温まで昇温させた。０℃で飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を用いて反応をクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗製物質をＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘプタンから再結晶して表題生成物１．７５ｇ（８０％）を最初の収穫としてベージュ色固体として得た。ｍｐ １１０−１１２℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．２７（ｓ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０７ Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
Ｄ．７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
【化７５】

１−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（２５ｍＬ）中の混合物に水酸化リチウム（１．４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１．５時間還流させた後、反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔ₂Ｏで抽出した。水層を水性１０％ＨＣｌで酸性化し、熱ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗製物質をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから再結晶して表題化合物０．７６ｇ（９１％）を白色粉末として得た。ｍｐ ２１０−２０３℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
Ｅ．Ｎ−（３−｛１−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化７６】

７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（０．２２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に窒素下でカルボニルジイミダゾール（０．１７、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。６時間周囲温度で撹拌した後、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド（０．５２ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を終夜撹拌した。１０％ＨＣｌ水溶液で反応をクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して表題化合物０．３６ｇ（７７％）を白色泡状物質として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、４Ｈ）、６．５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｍ、５Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ） １．７５（ｍ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
Ｆ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン二塩酸塩
【化７７】

Ｎ−（３−｛１−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（０．５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の（３０ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１５ｍＬ）中の混合物にＮａ₂ＣＯ₃（０．９８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。４０分蒸気浴で加熱した後、この混合物を真空で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗製物質をシリカゲルのプラグに通して（ＥｔＯＡｃ溶離液）ベースライン物質を除去した。この物質をメタノール性ＨＣｌで処理した。この混合物を真空で濃縮した。生じた塩酸塩をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶して表題化合物０．２５ｇ（５７％）を白色粉末として得た。ｍｐ１６３−１６７℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｍ、３Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．００（ｍ、７Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ） １．７２（ｍ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
実施例１４
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン
【化７８】

【０１５６】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−エタノン
【化７９】

１−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．４０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中混合物に窒素下でメチルボロン酸（０．８３、１３．７ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１．９０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間還流させた後、シリカゲルを加え（ｗａｓ ｉｓ）、そしてこの混合物を真空で濃縮した。生じた粉末をシリカプラグの上に加え、そしてＥｔＯＡｃで溶出した。適切なフラクションを濃縮して固形物を得、これをＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘプタンから再結晶して表題生成物１．２０ｇ（９２％）をベージュ色固体として得た。ｍｐ １２５−１２７℃） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．３９（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
Ｂ．１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
【化８０】

２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−エタノン（０．７０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の６Ｎ ＮａＯＨ溶液（６ｍＬ）中の懸濁液を１５分間加熱還流させた。生じた透明溶液を０℃に冷却し、そして１０％水性ＨＣｌで酸性化した。この混合物を真空で濃縮した。生じた粗生成物をシリカゲルプラグに通した（溶離液として３％ＡｃＯＨ／２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）。真空で濃縮して表題化合物０．３３ ｇ（５９％）を白色粉末として得た。ｍｐ ２１５−２２５℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
Ｃ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化８１】

１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ０中混合物に窒素下でカルボニルジイミダゾール（０．６９ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間周囲温度で撹拌した後、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド（２．６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を終夜加熱還流させた。飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶離液）で精製して表題化合物０．３６ｇ（７７％）を白色泡状物質として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２−７．０（ｍ、４Ｈ）、６．６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｍ、６Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、１．９−１．６（ｍ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
Ｄ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン
【化８２】

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（０．４２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（２ｍＬ）中の混合物に５０％ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、この混合物を真空で濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、そしてシリカゲル上に吸着させた。この物質をシリカゲルで精製した（溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂ＣＬ₂、そして最終的に５％７Ｎ ＮＨ₃／ＭｅＯＨ：９５％ＣＨ₂Ｃｌ₂）。適切なフラクションを濃縮して表題化合物０．２５ｇ（７３％）を白色泡状物質として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２６−６．９６（ｍ、４Ｈ）、４．５８（ｍ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．６０（ｍ、５Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】
実施例１５
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン二塩酸塩
【化８３】

【０１６１】
Ａ．４−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン
【化８４】

氷浴（ｂａｔｈｍ）で冷却した濃Ｈ₂ＳＯ₄（５ｍＬ）に４−メトキシピリジン（０．５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を２０秒間かけて滴下した。濃発煙硝酸（５ｍＬ）を加え、そして反応混合物を７０℃に２．５日間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次いで氷に注いだ。固形Ｋ₂ＣＯ₃を混合物のｐＨが塩基性になるまで加えた。この混合物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。２つの層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層をＨ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して生成物０．７ ｇ（９２％）を黄色粉末として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝５．８、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝５．９、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ Ｒｔ：０．５ ｍｉｎ；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １５５（Ｍ＋１、１００％）。
【０１６２】
Ｂ．４−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン
【化８５】

４−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン（１９．２ｇ、０．１３ ｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、１．５ｇ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中混合物を４０ｐｓｉで５時間又はＨ₂が消費されなくなるまで水素添加した。この混合物をセライトを通してろ過し、そしてろ液を真空で濃縮した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、そして生じた溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して生成物１５．０ｇを黄色液体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝５．５、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝５．４、１Ｈ） ３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）．ＬＣ Ｒｔ：０．５７ ｍｉｎ；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １２５（Ｍ＋１、１００％）。
【０１６３】
Ｃ．２−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン
【化８６】

４−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（６．７６ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の溶液にＢｒ₂（３．３６ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ）を３０秒間かけて滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５５℃で終夜加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次いで氷に注いだ。濃ＮＨ₄ＯＨを溶液のｐＨが塩基性になるまで加えた。生じた懸濁液をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。２つの層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＨ₂Ｏそしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗製物質をシリカゲルでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１００／ｏ〜８０／２０）を溶離液として用いて精製して生成物９．１８ｇ（８２％）をはｋ色粉末として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ） ７．７５（ｄ、Ｊ＝５．３、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝５．３、１Ｈ）、４．１１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ Ｒｔ：０．８９ ｍｉｎ；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０３（Ｍ＋１、１００％）。
【０１６４】
Ｄ．（２−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸 エチルエステル
【化８７】

２−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（５４０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中の溶液に０℃でクロロギ酸エチル（０．３８ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、さらにクロロギ酸エステルを加え（約１８ｍｍｏｌ）、反応が完了するまで加えた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃とＥｔＯＡｃとの間で分配した。２つの層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層をＨ₂Ｏそしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗製物質をシリカゲルでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１００／０〜９０／１０）を溶離液として用いて精製し、生成物０．５４ｇを白色結晶性固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ） ８．１８（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝５．７、１Ｈ）、６．０２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝７．０、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）．ＬＣ Ｒｔ：１．８９ ｍｉｎ；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７５（Ｍ＋１、１００％）。
【０１６５】
Ｅ．（４−メトキシ−２−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸 エチルエステル
【化８８】

（２−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸 エチルエステル（５４０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ）₂Ｃｌ₂（６９ｍｇ、５％ｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０ｍｇ、８％ｍｏｌ）、及びＴＭＳ−アセチレン（０．５６ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の脱気したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を６０℃で終夜加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次いでＨ₂ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。この混合物をセライトを通してろ過して不溶性物質を除去した。ろ液の２つの層を分離し、そして有機層をＨ₂Ｏそしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗製物質をシリカゲルで溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５０／５０〜０／１００）を用いて精製して生成物４６０ｍｇ（８０％）をベージュ色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８．３２（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝５．７、１Ｈ）、６．１６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７．０、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）、０．２６（ｓ、９Ｈ）．ＬＣ Ｒｔ ２．６３ ｍｉｎ；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９３（Ｍ＋１、１００％）。
【０１６６】
Ｆ．７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化８９】

（４−メトキシ−２−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸 エチルエステル（４６０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（３５３ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を６０℃で６時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌した。この混合物を真空で濃縮した。残留物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。２つの層を分離し、そして有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗製物質をシリカゲルで溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９０／１０〜８０＊２０）を用いて精製して生成物１２７ｍｇ（５４％）を白色粉末として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ８．１７（ｄ、Ｊ＝５．５、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝３．２、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝５．５、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝３．２、１Ｈ）、４．８５（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ Ｒｔ ０．３９ ｍｉｎ；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １４９（Ｍ＋１、１００％）。
【０１６７】
Ｇ．７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化９０】

表題化合物を実施例１２Ｃと同様のやり方で７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８．２９（ｄ、Ｊ＝５．５、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝３．１、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝３．１、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝５．５、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝５．７、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝５．５、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ Ｒｔ ２．５１ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ２０７（Ｍ＋１、１００％）。
【０１６８】
Ｈ．３−ヨード−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化９１】

７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２５６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードコハク酸イミド（５３６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の脱気したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次いで０．１Ｍ ＮａＯＨとＥｔＯＡｃとの間で分配した。２つの層を分離し、そして有機層をＨ₂Ｏそしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗製物質をシリカゲルで溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４０／６０〜０／１００）を用いて精製して生成物２７２ｍｇ（６６％）を黄色ゴム状物質として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８．４１（ｄ、Ｊ＝５．５、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝５．５、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝５．３、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝５．３、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）； ＬＣ Ｒｔ １．４３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ３３３（Ｍ＋１、１００％）。
【０１６９】
Ｉ．７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化９２】

３−ヨード−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２７２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ペンタン中２．０Ｍ、０．６２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、炭酸ジエチル（０．３０ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌを加え、そして混合物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。２つの層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層をＨ₂Ｏそしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗製物質をシリカゲルで溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１００／０〜８０／２０）を用いて精製して生成物１０８ｍｇ（４７％）（約２０％の脱イオン化出発物質が混入）を透明無色フィルム状物質として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程（ｓｅｐ）において使用した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８．５１（ｄ、Ｊ＝５．４、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝５．５、１Ｈ）、４．５５−４．３５（ｍ、４Ｈ）、（ｔ、Ｊ＝５．３、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．２、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）．ＬＣ Ｒｔ ０．５０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ２７９（Ｍ＋１、１００％）。
【０１７０】
Ｊ．７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
【化９３】

７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１０８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＮａＯＨ（１．０Ｍ、２ｍＬ）中の混合物を４５℃で終夜加熱し、次いで６０℃で３時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次いでＨ₂ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。２つの層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。水層を３Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ約２に酸性化した。この酸性化した溶液を濃縮乾固させた。残留物をトルエンに懸濁させ、次いで濃縮乾固させた。生じた白色固形物を１時間真空乾燥し、次いでさらに精製することなく次の工程で使用した（ｉｓ ｕｓｅ）。ＬＣ Ｒｔ ０．３１ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ２５１（Ｍ＋１、１００％）。
【０１７１】
Ｋ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化９４】

表題化合物を実施例１Ｃと同様のやり方で７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩を出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝５．４、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．０５−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝５．４、１Ｈ）、４．７０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．６０−４．３０（ｍ、４Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝５．５、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．３０−２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．００−１．７０（ｍ、４Ｈ）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２８２ＭＨｚ）δ−７５．２９（ｓ、３Ｆ）、−１１９．１８（ｓ、１Ｆ）．ＬＣ Ｒｔ ２．４７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋１、１００％）。
【０１７２】
Ｌ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン二塩酸塩
【化９５】

表題化合物を実施例１Ｄと同様のやり方で２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ８．５３（ｄ、Ｊ＝６．５、１Ｈ）、８．４５（ｂｒ，ｓ ３Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、７．５０−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、３Ｈ）、４．１０−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．５５−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．６０（ｍ、４Ｈ）； ¹⁹Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２８２ＭＨｚ） −１１９．５８（ｓ、１Ｆ）．ＬＣ １．３９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ４４１（Ｍ＋１）、２３３（１００％）。
【０１７３】
実施例１６
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン二塩酸塩
【０１７４】
【化９６】

【０１７５】
Ａ．１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化９７】

表題化合物を実施例１２Ｃと同様のやり方で１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン及びフェネチルブロミドを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．５０−６．９０（ｍ、７Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ １．６２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ２２３（Ｍ＋１、１００％）。
【０１７６】
Ｂ ３−ヨード−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化９８】

１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液にＮ−ヨードコハク酸イミド（５２６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで４５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして残留物をＥｔ₂Ｏに溶解し、０．５Ｍ ＮａＯＨ（２Ｘ）、Ｈ₂Ｏ、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して生成物５４０ｍｇ（８６％）を黄色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．０９−６．６５（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ ０．７７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋１、１００％）。
【０１７７】
Ｃ．１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化９９】

表題化合物を実施例１５Ｉと同様のやり方で３−ヨード−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４０−６．８０（ｍ、６Ｈ）、 ４．６０−４．２５（ｍ、４Ｈ）、３．２０−２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ）．ＬＣ ０．６５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ２９５（Ｍ＋１、１００％）。
【０１７８】
Ｄ．１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
【化１００】

１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２９０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．９ｍＬ）及びＮａＯＨ（１ Ｍ、２．９ｍＬ）中の混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで７０℃で１時間撹拌した。反応混合物のｐＨを１Ｍ ＨＣｌを用いて約２に調整した。生じた溶液を真空で濃縮乾固させた。粗製物質をさらに精製することなく次の工程（ｓｅｔｐ）で使用した。ＬＣ ０．５５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ２６７（Ｍ＋１）。
【０１７９】
Ｅ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−フルオロ−３−［１−（１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ベンジル｝−アセトアミド
【化１０１】

表題化合物を実施例１Ｃと同様のやり方で１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩を出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８．６０−８．５０（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４０−６．９０（ｍ、９Ｈ）、６．６５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、２Ｈ）、３．４０−２．８５（ｍ、６Ｈ）、２．００−１．７０（ｍ、４Ｈ）．ＬＣ Ｒｔ ０．８２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ５５３（Ｍ＋１）。
【０１８０】
Ｆ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン二塩酸塩
【化１０２】

表題化合物を実施例１Ｄと同様のやり方で２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−フルオロ−３−［１−（１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ベンジル｝−アセトアミドを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ８．７９（ｄ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．５５−８．３０（ｍ、４Ｈ）、７．７５−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３０−６．９５（ｍ、７Ｈ）、４．８０−４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．３０−２．９０（ｍ、６Ｈ）、１．９５−１．５５（ｍ、４Ｈ）．ＬＣ ０．５８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋１）、２４１。
【０１８１】
実施例１７
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン三塩酸塩
【化１０３】

【０１８２】
Ａ．３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化１０４】

１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．９４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＮ−ヨードコハク酸イミド（４．０６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。数分後に沈殿が起こった。反応混合物を室温で終夜撹拌し（ｓｔｒｉ）続けた。沈殿物をろ過により集めて少量のＴＨＦ及びヘプタンで洗浄した。生じた（ｒｅｓｕｌｔｉｎ）白色固形物を真空で乾燥した。反応の収量は４．１ｇ（定量的）であった。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）．ＬＣ ０．４１ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ２４５（Ｍ＋１）。
【０１８３】
Ｂ．３−ヨード−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化１０５】

表題化合物を実施例１２Ｃと同様のやり方で３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン及びＮ−（２−クロロエチル）ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）塩酸塩を出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、２．５０−２．３０（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．３５（ｍ、６Ｈ）．ＬＣ ０．４３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ３５６（Ｍ＋１）。
【０１８４】
Ｃ．１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化１０６】

表題化合物を実施例１５Ｉと同様のやり方で３−ヨード−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、１Ｈ）、 ４．４５（ｑ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、２Ｈ）、２．５０−２．３０（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．３５（ｍ、９Ｈ）．ＬＣ ０．４１ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋１）。
【０１８５】
Ｄ．１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩
【化１０７】

１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）及びＮａＯＨ（１Ｍ、１．１ｍＬ）中の混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮してメタノールを除去した。生じた混合物のｐＨを３Ｍ ＨＣｌを用いて約４に調整した。生じた溶液を真空で濃縮乾固させた。粗製物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１８６】
Ｅ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化１０８】

表題化合物を実施例１Ｃと同様のやり方で１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩を出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８．６０−８．５０（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．２５−６．９５（ｍ、４Ｈ）、６．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、２Ｈ）、３．３５−２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｔ、２Ｈ）、２．５５−２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．００−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．３５（ｍ、６Ｈ）．ＬＣ Ｒｔ ０．６３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ５６０（Ｍ＋１）、２８１。
【０１８７】
Ｆ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン 三塩酸塩
【化１０９】

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物にＫ₂ＣＯ₃水溶液（１６８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１ｍＬ Ｈ₂Ｏに溶解）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで４５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空で濃縮して大部分のメタノールを除去し、そして残留物をＨ₂Ｏに溶解した。この溶液を３Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化した。生じた溶液をろ過し、そしてろ液をＨＰＬＣにより精製して生成物４２ｍｇ（４８％）を白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１０．８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．４５−８．１０（ｍ、６Ｈ）、７．６０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．１５（ｍ、１Ｈ）、４．９０−４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．２５−２．７５（ｍ、６Ｈ）、２．５０−２．３０（ｍ、４Ｈ）、１．９０−１．５０（ｍ、８Ｈ）、１．５０−１．２５（ｍ、２Ｈ）．ＬＣ ０．４０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋１）、１９２。
【０１８８】
実施例１８
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン三塩酸塩
【化１１０】

【０１８９】
Ａ．３−ヨード−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化１１１】

表題化合物を実施例１２Ｃと同様のやり方で３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン及びＮ−（２−クロロエチル）ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）塩酸塩を出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ）、２．７０−２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ、４Ｈ）．ＬＣ ０．５４ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋１）、１９２。
【０１９０】
Ｂ．１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化１１２】

表題化合物を実施例１５Ｉと同様のやり方で３−ヨード−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ、１Ｈ）、 ４．４５（ｑ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、２Ｈ）、２．６０−２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｔ、３Ｈ）．ＬＣ ０．５５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ２８８（Ｍ＋１）、１６５。
【０１９１】
Ｃ．１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩
【化１１３】

１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１０５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）及びＮａＯＨ（１ Ｍ、１．１ｍＬ）中の混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮してメタノールを除去した。生じた混合物のｐＨを３Ｍ ＨＣｌを用いて約４に調整した。生じた溶液を真空で濃縮乾固させた。粗製物質をさらに精製するすることなく次の工程（ｓｅｔｐ）で使用した。
【０１９２】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化１１４】

表題化合物を実施例１Ｃと同様のやり方で１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩を出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８．６０−８．５０（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．２５−６．９５（ｍ、４Ｈ）、６．７０（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、２Ｈ）、４．２８（ｔ、２Ｈ）、３．３５−３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｔ、２Ｈ）、２．５０−２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．０５−１．６５（ｍ、８Ｈ）．ＬＣ Ｒｔ ０．６２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ５４６（Ｍ＋１）、２１７。
【０１９３】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン 三塩酸塩
【化１１５】

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物にＫ₂ＣＯ₃水溶液（６１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１ｍＬ Ｈ₂Ｏに溶解）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで４５℃で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空で濃縮して大部分のメタノールを除去し、そして残留物をＨ₂Ｏに溶解した。溶液を３Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ
３に酸性化した。生じた溶液をろ過し、そしてろ液をＨＰＬＣにより精製して生成物１１２ｍｇ（定量的）を淡黄色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１０．２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．３３ ９ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、７．６０−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１０−６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２０−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．１５−１．５０（ｍ、１０Ｈ）．ＬＣ ０．３７８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ４５０（Ｍ＋１）。
【０１９４】
実施例１９
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン二塩酸塩
【化１１６】

【０１９５】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−フルオロ−３−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ベンジル｝−アセトアミド
【化１１７】

表題化合物を実施例１Ｃと同様のやり方で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を出発物質として使用して製造した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ ９．８（ｂｓ、１Ｈ）、８．４（ｍ、１Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．３−７．０（ｍ、３Ｈ）、６．７５（ｂｓ、１Ｈ）、４．６（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、３Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン二塩酸塩
【化１１８】

表題化合物を実施例５Ｄと同様のやり方で２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−フルオロ−３−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ベンジル｝−アセトアミドを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１２．４（ｂｓ、１Ｈ）、８．４（ｂｓ、２Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）、７．９（ｍ、１Ｈ）、７．６（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、４．４（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、３Ｈ）、１．９５−１．８（ｍ、４Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
実施例２０
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン二塩酸塩
【化１１９】

【０１９８】
Ａ．１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化１２０】

表題化合物を実施例２Ａと同様のやり方で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を出発物質として使用して製造した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ １０．５（ｂｓ、１Ｈ）、８．５（ｍ、１Ｈ）、８．４（ｍ、１Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
Ｂ．１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化１２１】

表題化合物を実施例２Ｂと同様のやり方で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ ８．４（ｍ、２Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｔ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｔ、２Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
Ｃ．１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１２２】

表題化合物を実施例８Ｃと同様のやり方で１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ ８．３（ｍ、２Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｔ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０１】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化１２３】

表題化合物を実施例１Ｃと同様のやり方で１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を出発物質として使用して製造した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ ８．３５（ｍ、１Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、７．７（ｓ、Ｈ）、７．２（ｍ、３Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、６．６（ｂｓ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．５（ｍ、４Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、３Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩
【化１２４】

表題化合物を実施例５Ｄと同様のやり方で２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを出発物質として使用して製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ８．４（ｍ、１Ｈ）、８．２（ｂｓ、２Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、４．５（ｍ、４Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、３Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
生物学的活性
本発明の化合物の特性を：１）そのベータ−トリプターゼ阻害能力（ＩＣ₅₀及びＫ_i値）により実証した。
【０２０４】
インビトロ試験手順
背景の項で記載したように、トリプターゼの全ての作用はその触媒活性に依存するので、その触媒活性を阻害する化合物は潜在的にトリプターゼの作用を阻害するだろう。この触媒活性の阻害は、インビトロ酵素アッセイ及び細胞アッセイにより測定され得る。
【０２０５】
トリプターゼ阻害活性を、単離されたヒト肺トリプターゼ又は酵母細胞で発現された組み換えヒトベータトリプターゼのいずれかを使用して確認した。本質的に同等の結果が、単離されたネイティブ酵素又は発現された酵素を使用して得られた。アッセイ手順は９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｓｔａｒ ３５９０）を使用し、Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン−パラ−ニトロアニリド（Ｓ２３６６：Ｑｕａｄｒａｔｅｃｈ）を基質として使用する（本質的にＭｃＥｕｅｎ ｅｔ．ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ、１９９６、５２、３３１−３４０頁により記載されるとおり）。アッセイを室温で０．５ｍＭ基質（２ｘＫｍ）を使用して行い、そしてマイクロプレートはマイクロプレートリーダー（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｂｉｏｍｅｋプレートリーダー）で４０５ｎｍの波長で読み取った。
【０２０６】
トリプターゼ一次スクリーニングのための材料及び方法（発色アッセイ）
アッセイ緩衝液
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．２）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０、５０μｇ／ｍＬヘパリン。
基質
Ｓ２３６６（２．５ｍＭのストック溶液）。
酵素
３１０μｇ／ｍＬの精製された組み換えベータトリプターゼストック
【０２０７】
プロトコル（一点測定）
・ 希釈された基質（アッセイ緩衝液中、最終濃度５００μＭ）６０μＬを各ウェルに加える
・ 化合物を二つ組で加える、最終濃度２０μＭ、体積２０μＬ
・ 酵素を最終濃度５０ｎｇ／ｍＬで体積２０μＬで加える
・ 各ウェルの合計体積は１００μＬである
・ 短く撹拌して混合し、そして室温で暗所にて３０分間インキュベートする
・ ４０５ｎＭで吸光度を読み取る
各プレートは以下のコントロールを有する：
全体： 基質６０μＬ、緩衝液２０μＬ（ＤＭＳＯの最終濃度０．２％）、
酵素２０μＬ
非特異的： 基質６０μＬ、緩衝液４０μＬ（０．２％ＤＭＳＯを含む）
全体： 基質６０μＬ、緩衝液２０μＬ（ＤＭＳＯ無し）、酵素２０μＬ
非特異的： 基質６０μＬ、緩衝液４０μＬ（ＤＭＳＯ無し）
【０２０８】
プロトコル（ＩＣ₅₀及びＫ_i測定）
化合物を二つ組で以下の最終濃度で加えること以外はプロトコルは上と本質的に同じである：０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０μＭ（全ての希釈は手動で行った）。全てのアッセイについて、一点測定でもＩＣ₅₀測定でも、比較のために標準化合物を使用してＩＣ₅₀を導いた。ＩＣ₅₀値から、以下の式を使用してＫ_iを計算することができる：Ｋ_i＝ＩＣ₅₀／（１＋［基質］／Ｋ_m）。
【０２０９】
式Ｉの化合物についてのベータ−トリプターゼ阻害能力はＫ_i値２６ｎＭであった。
【０２１０】
【表１】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、そして
【化１】

基は、アリール上の
【化２】

に対してベータであるような、式（Ｉ）：
【化３】

［式中、
【化４】

は単結合又は二重結合であり；
ＸはＮ及びＣ−Ｒ⁵からなる群より独立して選択され；
Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ³は、アリール、アリールアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、炭素連結ヘテロシクロアルキル、又はヒドロキシ、アルコキシ、アルキルオキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ⁶、−ＯＲ⁶、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ⁶若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｒ⁶から選択される１つ若しくはそれ以上の基で場合により置換されたアルキルであり；
Ｒ⁴は、水素、アシル、アルコキシ、アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ¹Ｙ²、又はアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル若しくは−ＮＹ¹Ｙ²で場合により置換されたアルキルであり；
Ｒ⁵は、水素、アルコキシ、アルキルオキシカルボニル、又はアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル若しくは−ＮＹ¹Ｙ²で場合により置換されたアルキルであり；
Ｒ⁶はアリール又はヘテロアリールであり；
Ｙ¹及びＹ²は独立して、水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであり；又は基−ＮＹ¹Ｙ²は環状アミンを形成してもよく；そして
ｎは２である］
の化合物、又は
該化合物のＮ−オキシド、該化合物のプロドラッグ、該化合物の薬学的に許容しうる塩、該化合物の溶媒和物若しくは該化合物の水和物。
【請求項２】
Ｒ¹若しくはＲ²が水素であるか、又はＲ¹及びＲ²が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ³は水素又はシアノ基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中：
Ａｒはフェニル基を含み；
Ｒ¹及びＲ²は両方とも水素であり；
Ｒ³は水素であり；そして
【化５】

は単結合である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉａ
【化６】

［式中、
【化７】

は単結合又は二重結合であり；
ＸはＮ及びＣ−Ｒ⁵からなる群より独立して選択され；
Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ³は、アリール、アリールアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、炭素連結ヘテロシクロアルキル、又はヒドロキシ、アルコキシ、アルキルオキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ⁶、−ＯＲ⁶、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ⁶若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｒ⁶から選択される１つ若しくはそれ以上の基で場合により置換されたアルキルであり；
Ｒ⁴は、水素、アシル、アルコキシ、アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ¹Ｙ²、又はアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル若しくは−ＮＹ¹Ｙ²で場合により置換されたアルキルであり；
Ｒ⁵は、水素、アルコキシ、アルキルオキシカルボニル、又はアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル若しくは−ＮＹ¹Ｙ²で場合により置換されたアルキルであり；
Ｒ⁶はアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ⁷は水素又はハロゲンからなる群より選択され；
Ｙ¹及びＹ²は独立して、水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであり；又は基−ＮＹ¹Ｙ²は環状アミンを形成してもよく；
ｍは０又は整数１〜２であり；そして
ｎは２である］
の化合物、又は
該化合物のＮ−オキシド、該化合物のプロドラッグ、該化合物の薬学的に許容しうる塩、該化合物の溶媒和物又は該化合物の水和物。
【請求項６】
Ｒ¹若しくはＲ²が水素であるか、又はＲ¹及びＲ²が水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ³は水素又はシアノ基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
式中：
Ｒ¹及びＲ²は両方とも水素であり；
Ｒ³は水素であり；そして
【化８】

は単結合である、
請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
式中：
Ｒ¹及びＲ²は両方とも水素であり；
Ｒ³は水素であり；
【化９】

は単結合であり；そして
Ｒ⁵は、水素、アルコキシ、アルキルオキシカルボニル、又はアルコキシ、アルキルカルボニルアミノで場合により置換されるアルキルである、
請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン、
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（３−アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン、
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−メタノン、
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノン、
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
［４−（３−アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
［４−（３−アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、及び
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
［４−（３−アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン、
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン、
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン、及び
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン；及び
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−メタノン
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の式１の化合物の１つ又はそれ以上を薬学的に許容しうる担体中に含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式１の化合物の１つ又はそれ以上、及び炎症性疾患の処置において有用な１つ又はそれ以上のさらなる薬学的に活性な化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
薬学的に許容しうる担体中にある、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
１つ又はそれ以上のさらなる薬学的に活性な化合物が、公知の抗炎症剤からなる群より選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
１つ又はそれ以上のさらなる薬学的に活性な化合物が、気道炎症を処置することが公知である化合物からなる群より選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
１つ又はそれ以上のさらなる薬学的に活性な化合物が、関節の炎症を処置することが公知である化合物からなる群より選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の式１の化合物の１つ又はそれ以上を投与することによる、炎症性疾患の処置及び／又は予防方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の式１の化合物及び薬学的に許容しうる担体を投与することによる、炎症性疾患の処置及び／又は予防方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の式１の化合物の１つ又はそれ以上、公知の抗炎症剤、及び薬学的に許容しうる担体を投与することによる、炎症性疾患の処置及び／又は予防方法。

【公表番号】特表２０１３−５１５７２５（Ｐ２０１３−５１５７２５Ａ）
【公表日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４６０１９（Ｐ２０１２−５４６０１９）
【出願日】平成２２年１２月１３日（２０１０．１２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６０００６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７８９８４
【国際公開日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】