説明

c−Metモジュレーターの使用方法

式Iの化合物


またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、他の癌処置と組み合わせて投与することによって癌を処置する方法が記載されており、式中、Rは、ハロであり、Rは、ハロであり、Qは、CHまたはNである。式Iの化合物は、発明の詳細な説明に定義されているように、処置の必要な患者に、テモゾロミド(TMZ)および/または放射線治療(RT)のいずれかおよび場合により1種以上のさらなる処置と組み合わされて投与され、1種以上のさらなる処置は、発明の詳細な説明に記載されている通りである。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、c−Metモジュレーターの使用方法、詳細には、種々の細胞活性の調節および本明細書に記載されている種々の疾患の処置に有用であり得る、他の抗癌剤および/または放射線と組み合わされたc−Metモジュレーターの使用方法に関する。
【背景技術】
【0002】
従来より、癌の処置における劇的な改善は、新規のメカニズムを通して作用する治療剤の同定に関連している。癌の処置において活用され得る1つのメカニズムは、プロテインキナーゼ活性の調節である、なぜなら、プロテインキナーゼの活性化を通したシグナル伝達は、多くの腫瘍細胞の特徴に関与するからである。プロテインキナーゼシグナル伝達は、例えば、甲状腺癌、胃癌、頭頸部癌、肺癌、乳癌、前立腺癌および直腸結腸癌に、ならびに脳腫瘍細胞の成長および増殖に特に関係する。
【0003】
プロテインキナーゼは、受容体型または非受容体型として分類され得る。受容体型チロシンキナーゼは、多様な生物学的活性を有する多数の膜貫通受容体から構成されている。受容体型チロシンキナーゼの詳細な議論については、非特許文献1を参照されたい。プロテインキナーゼおよびこれらのリガンドは、種々の細胞活性において重要な役割をするため、プロテインキナーゼ酵素活性の非調整により、改変された細胞特性、例えば、癌に関連した、制御されていない細胞成長をもたらす可能性がある。改変されたキナーゼシグナリングは、腫瘍学的兆候に加えて、例えば、免疫学的障害、心臓血管疾患、炎症性疾患および変性疾患を含めた多数の他の病理学的疾患に関係している。したがって、プロテインキナーゼは、低分子創薬の魅力的な標的である。抗血管形成および抗増殖活性に関しての低分子調節に特に魅力的な標的として、受容体型チロシンキナーゼRet、c−Met、およびVEGFR2が挙げられる。
【0004】
キナーゼc−Metは、Met、RonおよびSeaを含むヘテロ二量体受容体チロシンキナーゼ(RTK)のサブファミリーの原型メンバーである。c−Metの内因性リガンドは、血管形成の強力な誘発因子である、肺細胞成長因子(HGF)である。HGFのc−Metへの結合は、受容体依存性シグナリングの増加を結果としてもたらす自己リン酸化を介して受容体の活性化を誘発し、これにより、細胞成長および浸潤を促進する。抗HGF抗体またはHGF拮抗薬は、インビボでの腫瘍転移を阻害することが示されている(参照:非特許文献2)。c−Met、VEGFR2および/またはRetの過剰発現は、乳房、結腸、直腸、肺、扁平上皮細胞骨髄性白血病、血管腫、黒色腫、星細胞腫、および膠芽細胞腫を含めた広範な腫瘍型において実証されている。Retタンパク質は、チロシンキナーゼ活性を有する膜貫通受容体である。Retは、甲状腺髄様癌の大部分の家族型において突然変異される。これらの突然変異体は、Retのキナーゼ機能を活性化し、Retを癌遺伝子産物に変換する。
【0005】
EGF、VEGFおよびエフリンのシグナル伝達の阻害は、腫瘍の成長および生存に必要とされる2つの重要な細胞プロセス:細胞増殖および血管形成を予防する(非特許文献3)。キナーゼKDR(キナーゼ挿入ドメイン受容体チロシンキナーゼを称する)およびflt−4(fms様チロシンキナーゼ−4)は、両方が血管内皮成長因子(VEGF)受容体である。EGF、VEGFおよびエフリンのシグナル伝達の阻害は、腫瘍の成長および生存に必要とされる2つの重要な細胞プロセス:細胞増殖および血管形成を防止する(非特許文献3)。EGFおよびVEGF受容体は、低分子阻害に望ましい標的である。
【0006】
膠芽細胞腫は、最も侵攻型の原発性脳腫瘍であり、米国において毎年100000人あたり2.3人の発生率である。診断後の生存期間中央値は、放射線の後に手術を含むケアの現行基準によって12〜15ヶ月である。MET経路の標的化が、ガンマ−放射線へのGBM応答を強化することが報告されている(Lalら、2005年)。また、MET発現が、高悪性度のGBM腫瘍と相関すること(Hiroseら、1998年)、ならびにHGFおよびMETの発現が、悪性度と相関すること(Koochekpourら、1995年;Abounaderら、2001年、Uchinokuraら、2006年)も報告されている。また、神経膠腫由来の幹細胞因子が、脳内で血管形成を誘発することも報告されている。SCFおよびVEGFは、GBMにおける堅牢な血管形成応答において相補的役割を有し得る(Sunら、2006)。
【0007】
したがって、特に、上記のRet、c−MetおよびVEGFR2を含めたキナーゼのシグナル伝達を特定的に阻害、調整するおよび/または調節する低分子化合物は、異常な細胞増殖および血管形成に関連する疾患状態を処置または予防する手段として特に望ましい。かかる1種の低分子は、N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドであり、化学構造:
【化1】

を有する。
【0008】
特許文献1には、N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドの合成が記載されており(実施例25、37、38、および48)、また、キナーゼのシグナル伝達を阻害、調整するおよび/または調節する該分子の治療活性も開示されている(アッセイ、表4、項289)。化合物(I)は、1.3ナノモル(nM)のc−Met IC50値および5.2ナノモル(nM)のRet IC50値を有すると測定されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【特許文献1】国際公開第2005/030140号
【非特許文献】
【0010】
【非特許文献1】Plowmanら、DN&P 7(6):334〜339頁、1994年
【非特許文献2】Maulikら、Cytokine & Growth Factor Reviews、2002年、13、41〜59頁
【非特許文献3】Matter A.Drug Disc.Technol.2001年、6、1005〜1024頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
したがって、新規の組み合わせ治療を用いることによって疾患を処置するための化合物の新規の使用を見出すことが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【0012】
発明の概要は、本発明の一定の態様のみを要約しており、本来、限定することは意図されていない。これらの態様および他の態様ならびに実施形態は、以下に、より完全に記載される。本明細書において列挙されている全ての参照文献は、全体が参照により本明細書に組み入れられる。本明細書の明確な開示と、参照により組み入れられた参照文献との間に矛盾が生じる場合には、本明細書の明確な開示が支配することとなる。
【0013】
本開示の一態様は、本明細書において以下の詳細な説明に定義されているように、疾患を処置する方法に関する。これらの処置方法は、式Iの化合物の投与を含み、ここで、式Iの化合物は、発明の詳細な説明に定義されているように、処置の必要な患者に、テモゾロミド(TMZ)および/または放射線治療(RT)のいずれかおよび場合により1種以上のさらなる処置と組み合わされて投与され、1種以上のさらなる処置は、発明の詳細な説明に記載されている通りである。
【発明を実施するための形態】
【0014】
本開示の態様(I)は、疾患を処置する方法であって、処置の必要な患者に式Iの化合物:
【化2】

またはその薬学的に許容される塩を、テモゾロミド(TMZ)と組み合わせて投与することを含み、式中:
は、ハロであり;
は、ハロであり;
Qは、CHまたはNである;方法に関する。
【0015】
本開示の態様(II)は、疾患を処置する方法であって、処置の必要な患者に式Iの化合物:
【化3】

またはその薬学的に許容される塩を、放射線治療(RT)と組み合わせて投与することを含み、式中:
は、ハロであり;
は、ハロであり;
Qは、CHまたはNである;方法に関する。
【0016】
本開示の態様(I)および態様(II)の他の実施形態において、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む医薬組成物である。
【0017】
態様(I)の他の実施形態において、該方法は、患者に1種以上のさらなる処置を投与することをさらに含み、該1種以上の処置は、(1)手術、(2)1種以上のさらなる化学治療剤、(3)1種以上のホルモン治療、(4)1種以上の抗体、(5)1種以上の免疫治療、(6)放射性ヨウ素治療、および(7)放射線から選択される。
【0018】
態様(II)の他の実施形態において、該方法は、患者に1種以上のさらなる処置を投与することをさらに含み、該1種以上の処置は、(1)手術、(2)1種以上のさらなる化学治療剤、(3)1種以上のホルモン治療、(4)1種以上の抗体、および(5)1種以上の免疫治療から選択される。
【0019】
態様(I)および態様(II)の他の実施形態において、あらゆる上記実施形態における式Iの化合物は、以下の化合物:
【化4】

またはその医薬塩である。
【0020】
態様(I)および態様(II)の他の実施形態において、あらゆる上記実施形態における式Iの化合物は、以下の化合物:
【化5】


である。
【0021】
本明細書に記載されている式(I)の化合物および式(I)の化合物の全ての実施形態は、列挙されている化合物ならびに個々の異性体および異性体混合物のいずれも含む。各場合において、式(I)の化合物は、列挙されている化合物の薬学的に許容される塩、水和物および/または溶媒和物ならびにあらゆる個々の異性体または異性体の混合物を含む。
【0022】
略記および定義
以下の略記および用語は、全体において、示された意味を有する:
【表1−1】

【表1−2】

【0023】
記号「−」は、一重結合を意味し、「=」は、二重結合を意味する。
【0024】
化学構造が表示または記載されているとき、別途明らかに記述されていない限り、全ての炭素が、4の原子価に適合する水素置換を有するとされる。例えば、以下の概略図の左手側の構造において、9個の水素が存在することが示唆される。9個の水素は右手側の構造に表示されている。1個の水素または複数の水素を置換として有するとして(明確に定義されている水素)、例えば、−CHCH−を有するとして、本文の式において、構造にて特定の元素が記載されている場合がある。上記されている記載技術は、さもなければ複雑な構造の記載に簡潔さおよび簡単さを与えるために化学分野において一般的であることが当業者によって理解される。
【化6】

【0025】
基「R」は、環系において「浮動」であるとして表示されているとき、例えば、式:
【化7】

におけるように表示されているとき、別途定義しない限り、置換「R」は、安定な構造が形成される限り、環系のいずれの原子上にあってもよく、環原子のうちの1個からの、表示、示唆、または明確に定義されている水素の置き換えとする。
【0026】
基「R」は、環系において浮動であるとして表示されているとき、例えば、式:
【化8】

におけるように表示されているとき、別途定義しない限り、置換「R」は、安定な構造が形成される限り、縮合環系のいずれの原子上にあってもよく、環原子のうちの1個からの、表示されている水素(例えば、上記式中の−NH−)、示唆されている水素(例えば、上記式中のように、水素が示されていないが、存在すると理解される)、または明確に定義されている水素(例えば、上記式において、「Z」が=CH−に等しい)の置き換えとする。表示されている例において、「R」基は、縮合環系の5員または6員環のいずれにあってもよい。先の表示されている式において、1を超えるR基(Ry)が存在してよく、yは、1以上の整数である。yが2であるとき、例えば、2個の「R」は、環系のいずれの2個の原子上にあってもよく、同様に、それぞれが、環において、表示、示唆または明確に定義されている水素を置き換えるとする。
【0027】
基「R」は、例えば、式:
【化9】

式中、この例において、「y」は、1を超えていてよく、それぞれが、環において、現在表示、示唆または明確に定義されている水素を置き換えるとする;において飽和炭素を含有する環系に存在しているとして表示されているとき、別途定義しない限り、得られる構造が安定である場合、2個の「R」が同じ炭素上にあってよい。簡単な例は、Rがメチル基であるときであり;表示されている環の炭素(「環状の」炭素)上にジェミナルジメチルが存在し得る。別の例において、該炭素を含めた同じ炭素上の2個のRが環を形成していてよく、これにより、例えば、式:
【化10】

におけるように、表示されている環と共にスピロ環式環(「スピロシクリル」基)を作り出す。
【0028】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を称する。
【0029】
本明細書に記載されている各反応についての「収率」は、理論的収率の百分率として表現される。
【0030】
「癌」は、限定されないが:心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性癌腫(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌腫)、肺胞(気管支)癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、内皮腫;胃腸:食道(扁平上皮細胞癌腫、腺癌腫、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(導管腺癌腫、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);尿生殖路:腎臓(腺癌腫、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道(扁平上皮細胞癌腫、移行上皮癌腫、腺癌腫)、前立腺(腺癌腫、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎生期癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝癌(肝細胞癌腫)、胆管癌腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨腫症)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形膠芽細胞腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌腫)、頸部(子宮頸癌腫、前腫瘍子宮頸部異常形成)、卵巣(卵巣癌腫[漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類されていない癌腫]、顆粒膜−卵胞膜細胞腫瘍、セルトリーライデッグ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮細胞癌腫、上皮内癌腫、腺癌腫、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、ブドウ状肉腫(胎生期横紋筋肉腫]、ファローピウス管(癌腫);血液学:血液(骨髄性白血病[急性および慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン疾患、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、カポジ肉腫、異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;副腎:神経芽細胞腫;ならびに乳癌を含めた細胞増殖性疾患状態を称する。したがって、用語「癌性細胞」は、本明細書において付与されるとき、先に同定した状態のいずれか1種に罹患した細胞を含む。
【0031】
「ホルモン治療」は、例えば、以下:ステロイド(例えば、デキサメタゾン)、フィナステライド、タモキシフェン、およびアロマターゼ阻害剤の1種以上による処置を含む。
【0032】
本発明の目的での「患者」は、ヒトおよび他の動物、特に哺乳動物、ならびに他の有機体を含む。したがって、該方法は、ヒトの治療および獣医適用の両方に適用可能である。別の実施形態において、患者は哺乳動物であり、別の実施形態において、患者はヒトである。
【0033】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、本化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。薬学的に許容される塩は、非毒性であることが理解される。好適な薬学的に許容される塩についてのさらなる情報は、参照によって本明細書に組み入れられるRemington’s Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、PA、1985年、または両方が参照により本明細書に組み入れられるS.M.Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci.、1977年;66:1〜19頁に見出すことができる。
【0034】
薬学的に許容される酸付加塩の例として、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など;ならびに有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、4,4’−メチレンビス−(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、p−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸などによって形成される酸付加塩が挙げられる。
【0035】
薬学的に許容される塩基付加塩の例として、本化合物に存在する酸性プロトンが金属イオンによって置き換えられるときに形成される塩基付加塩、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられる。具体的な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩として、限定されないが、第1級、第2級、および第3級アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、環式アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。有機塩基の例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒロラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、トロメタミン、N−メチルグルカミン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【0036】
「プラチン」および「プラチン含有剤」として、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンが挙げられる。
【0037】
「プロドラッグ」は、例えば血液中での加水分解によってインビボで(典型的には迅速に)転換されて上記式の本化合物を生じる化合物を称する。一般的な例として、限定されないが、カルボン酸部位を持つ活性形態を有する化合物のエステルおよびアミド形態が挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例として、限定されないが、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるアルキルエステル(例えば、約1〜約6個の間の炭素を有する)が挙げられる。また、許容されるエステルとして、シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステル、例えば、限定されないがベンジルも挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例として、限定されないが、第1級アミド、ならびに第2級および第3級アルキルアミド(例えば、約1〜約6個の間の炭素を有する)が挙げられる。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、常套の方法に従って調製されてよい。プロドラッグの詳細な議論は、いずれも全ての目的で参照により本明細書に組み入れられるT.HiguchiおよびV.Stella、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S.Symposium Seriesの第14巻において、ならびにDrug Designにおける、Bioreversible Carriers、Edward B.Roche著、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年に提供されている。
【0038】
「タキサン」として、例えば、以下:パクリタキセル(タキソール(登録商標))およびドセタキセル(タキソテール(登録商標))の1種以上が挙げられる。
【0039】
「治療有効量」は、患者に投与されたときに疾患の症状を改善する、本発明の化合物の量である。治療有効量は、Ret、c−Metおよび/もしくはVEGFR2を調節するのに有効なまたは癌を処置もしくは予防するのに有効な化合物単独の量または他の活性成分と組み合わされた化合物の量を含むことが意図される。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重篤度、処置される患者の年齢などに応じて変動する。治療有効量は、その知識および本開示を考慮して当業者によって日常的に決定され得る。
【0040】
「トポイソメラーゼ阻害剤」として、例えば、以下:アムサクリン、カンプトセシン、エトポシド、エトポシドリン酸塩、エキサテカン、イリノテカン、ラルトテカン、およびテニポシド、およびトポテカンの1種が挙げられる。
【0041】
疾患、障害、または症候群を「処置する」またはこれらの「処置」は、本明細書において用いられるとき、(i)疾患、障害、または症候群がヒトにおいて生じることを予防すること、すなわち、疾患、障害、または症候群に曝されているまたは罹りやすくなっている可能性があるが、疾患、障害、または症候群の症状を未だ経験していないまたは示していない動物において発症していない疾患、障害、または症候群の臨床症状を引き起こすことを予防すること;(ii)疾患、障害、または症候群を阻害すること、すなわち、その発症を阻むこと;および(iii)疾患、障害、または症候群を軽減すること、すなわち、疾患、障害、または症候群の退行を引き起こすことを含む。当該分野において公知であるように、全身送達対局所的送達、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、薬物相互作用および状態の重篤度の調整が必要である場合があり、当業者による日常的な実験によって確かめることができる。
【0042】
本発明のさらなる実施形態
本開示の態様(I)または態様(II)の別の実施形態において、処置される疾患は、星細胞腫、膠芽細胞腫、巨細胞膠芽腫、神経膠肉腫、および乏突起膠細胞要素を有する膠芽細胞腫から選択される。
【0043】
本開示の態様(I)の別の実施形態において、該方法は、放射線治療を患者に投与することをさらに含む。
【0044】
本開示の態様(I)の別の実施形態において、疾患は、星細胞腫、膠芽細胞腫、巨細胞膠芽腫、神経膠肉腫、および乏突起膠細胞要素を有する膠芽細胞腫から選択され;該方法は、放射線治療を患者に投与することをさらに含む。
【0045】
本開示の態様(I)または態様(II)の別の実施形態において、疾患は、星細胞腫、膠芽細胞腫、巨細胞膠芽腫、神経膠肉腫、および乏突起膠細胞要素を有する膠芽細胞腫から選択され;該方法は、手術を患者に投与することをさらに含む。
【0046】
本開示の態様(I)の別の実施形態において、疾患は、星細胞腫、膠芽細胞腫、巨細胞膠芽腫、神経膠肉腫、および乏突起膠細胞要素を有する膠芽細胞腫から選択され;該方法は、放射線治療および手術を患者に投与することをさらに含む。
【0047】
あらゆる上記実施形態においても用いることができるさらなる化学治療剤の非限定例として、ラパマイシン、ラパマイシンアナログ、アルキル化剤、タキサン、およびプラチンが挙げられる。化学治療剤は、ラパマイシン、テモゾロミド、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲフィチニブ(イレッサ(登録商標))、エルロチニブ(タルセバ(登録商標))、ザクティマ(ZD6474)、HKI−272、ペリチニブ、カネルチニブ、およびラパチニブから選択される。
【0048】
本開示の態様(I)または態様(II)において1種以上のさらなる処置として用いられ得る抗体の非限定例は、パニツムマブである。
【0049】
本開示の態様(I)または(II)の別の実施形態において、1種以上のさらなる処置は、1種以上のホルモン治療である。本実施形態において用いられ得るホルモン治療の非限定例として、タモキシフェン、トレミフェン(フェアストン)、フルベストラント(ファスロデックス)、酢酸メゲストロール(メゲース)、卵巣切除、ラロキシフェン、黄体形成ホルモン−放出ホルモン(LHRH)アナログ(ゴセレリンおよびロイプロリドを含む)、酢酸メゲストロール(メゲース)、および1種以上のアロマターゼ阻害剤が挙げられ;別の実施形態において、アロマターゼ阻害剤の1種以上は、レトロゾール(フェマーラ)、アナストロゾール(アリミデックス)、およびエキセメスタン(アロマシン)から選択される。別の実施形態において、ホルモン治療の1種以上は、タモキシフェンおよびアロマターゼ阻害剤から選択される。
【0050】
本開示の態様(I)または態様(II)の別の実施形態において、疾患は、星細胞腫、膠芽細胞腫、巨細胞膠芽腫、神経膠肉腫、および乏突起膠細胞要素を有する膠芽細胞腫から選択される星状腫瘍であり、1種以上の処置は、(1)手術、(2)放射線、(3)1種以上のさらなる化学治療剤、(4)1種以上の抗痙攣剤、および(5)腫脹を低減する1種以上の剤から選択される。本実施形態において用いられ得る放射線処置の非限定例として、外部ビーム放射線、組織内放射線治療、および定位的放射線治療が挙げられる。本実施形態において用いられ得るさらなる化学治療剤の非限定例として、カルマスチン(BCNU)、エルロチニブ(タルセバ)、ベバシズマブ、ゲフィチニブ(イレッサ)、ラパマイシン、シスプラチン、BCNU、ロムスチン、プロカルバジン、およびビンクリスチンが挙げられる。本実施形態において用いられ得る抗痙攣剤の非限定例は、ジフェニルヒダントイン(ジランチン)である。本実施形態において腫脹を低減するのに用いられ得る剤の非限定例として、デキサメタゾン(デカドロン)が挙げられる。
【0051】
本開示の態様(I)の別の実施形態において、1種以上のさらなる処置は、放射線および手術である。
【0052】
本開示の態様(I)の別の実施形態において、1種以上のさらなる処置は、放射線および1種以上のさらなる化学治療剤である。
【0053】
本開示の態様(I)または態様(II)の別の実施形態において、1種以上のさらなる処置は、手術および1種以上のさらなる化学治療剤である。
【0054】
別の実施形態において、GBを有する患者の処置は、(1)「同時期」、続いて(2)「休止期」、続いて(3)「維持期」を含む。
【0055】
同時期の後に、持続期間が約2週間〜約8週間の範囲であり得る(2)「休止期」が続く。休止期は、存在する場合には遅延毒性からの回復を可能にすることが意味される。別の実施形態において、休止期の持続期間は約3週間〜約6週間の範囲であり得る。別の実施形態において、休止期の持続期間は約4週間である。
【0056】
休止期の後に、患者が、28日周期の約12日間、活性医薬成分を受けるが、28日周期の約6〜約24日まで変動してよい(3)「維持期」が続く。種々の実施形態において、患者は、TMZおよび放射線治療の期に従って種々の時間で種々の量の式Iの化合物を受ける。
【0057】
同時期
同時期の間、式Iの化合物は、一実施形態において、RTおよびTMZと同時に3〜12週間、または4〜10週間、または6〜7週間、患者に投与され得る。別の実施形態において、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターであるMGMTプロモーターにおいて突然変異体を有する患者に、式Iの化合物は、RTと共に6〜7週間、同時期において患者に同時に投与される。同時期の持続期間は約3週間〜約12週間の範囲であり得る。別の実施形態において、同時期の持続期間は約4週間〜約10週間の範囲である。別の実施形態において、同時期の持続期間は約6週間〜約8週間の範囲である。別の実施形態において、同時期の持続期間は約6週間〜約7週間の範囲である。同時期の間に、活性医薬成分は、(RT)と共に付与される。別の実施形態において、同時期における活性医薬成分は、TMZおよび式Iの化合物である。別の実施形態において、同時期における活性医薬成分は、TMZである、但し、式Iの化合物が、維持期における活性医薬成分の少なくとも1種であることを条件とする。別の実施形態において、同時期における活性医薬成分は、式Iの化合物である。
【0058】
休止期
休止期の間には、RTも、式Iの化合物も、TMZも患者に投与されない。休止期は、約2週間〜約12週間の範囲であり得る。別の実施形態において、休止期の持続期間は約3週間〜約6週間の範囲であり得る。別の実施形態において、休止期の範囲は、持続期間が約4週間である。
【0059】
維持期
維持期の一実施形態において、式Iの化合物が患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Iの化合物の両方が患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Iの化合物が、それぞれ、約4ヶ月〜約10ヶ月の範囲の期間にわたって患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Iの化合物が、それぞれ、約4ヶ月間患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Iの化合物が、それぞれ、約5ヶ月間患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Iの化合物が、それぞれ、約6ヶ月間患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Iの化合物が、それぞれ、約7ヶ月間患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Iの化合物が、それぞれ、約8ヶ月間患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Iの化合物が、それぞれ、約9ヶ月間患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Iの化合物が、それぞれ、約10ヶ月間患者に投与される。維持期の別の実施形態において、式Iの化合物が、約4ヶ月〜約10ヶ月の範囲の期間にわたって患者に投与される。維持期の別の実施形態において、式Iの化合物が、約4ヶ月間投与される。維持期の別の実施形態において、式Iの化合物が約5ヶ月間投与される。維持期の別の実施形態において、式Iの化合物が、約6ヶ月間投与される。維持期の別の実施形態において、式Iの化合物が、約7ヶ月間投与される。維持期の別の実施形態において、式Iの化合物が、約8ヶ月間投与される。維持期の別の実施形態において、式Iの化合物が、約9ヶ月間投与される。維持期の別の実施形態において、式Iの化合物が、10ヶ月間投与される。
【0060】
維持期の間、式Iの化合物は、10〜200mgの投与量で単一経口剤として毎日投与されてよい(カプセルまたは錠剤であってよい)。維持期の別の実施形態において、式Iの化合物は、25〜125mgの投与量、または25〜100mgの投与量で単一経口剤として毎日投与されてよい(カプセルまたは錠剤であってよい)。また、維持期の間、TMZは、5連続日の間投与されてよく、28日毎に繰り返されてよい。TMZは、維持期の間、患者に5〜300mgの投与量で患者に投与されてよい(カプセルまたは錠剤であってよい)。
【0061】
本開示の目的で、ミリグラム(mg)の投与量で式Iの化合物またはテモゾロミドに言及している、本明細書に開示されている全ての例に関して、該当する化合物のmgとして読み取られるべきであり、この投与量が、錠剤およびカプセル形態を含めたいずれの形態で投与されてもよい。投与量の後の括弧内にあるカプセルまたは錠剤形態の例は、投与量がどのようにして投与され得るかの非限定例であり、これらの例は、非限定的であることが意味される。例えば、上記実施形態において、TMZは、カプセルまたは錠剤に加えて他の形式で投与されてよく、投与量がどのようにして投与され得るかの単なる非限定例であることが意味される。
【0062】
(同時期および維持期を含めた)上記実施形態の全てにおける非限定例において、式Iの化合物は、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、および200mgの投与量で投与されてよい(カプセルまたは錠剤であってよい)。
【0063】
(同時期および維持期を含めた)上記実施形態の全てにおける非限定例において、TMZは、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、260mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、および300mgの投与量で投与されてよい(カプセルまたは錠剤であってよい)。
【0064】
本開示の態様(I)または態様(II)の別の実施形態において、同時期は、放射線および式Iの化合物を患者に投与することを含み;休止期は、式Iの化合物も放射線も患者に投与しないことを含み;維持期は、式Iの化合物を患者に投与することを含む。本実施形態の一下位実施形態において、同時期の持続期間は7〜8週間であり得、休止期の持続期間は約4週間であり得;維持期は、癌成長を遅らせるのに十分な持続期間を有する。本実施形態の別の下位実施形態において、式Iの化合物は、同時期の間、25〜100mgの投与量、または25〜125mgの投与量で患者に毎日投与され(カプセルまたは錠剤であってよい);TMZは、同時期の間、患者に5〜180mgの投与量で患者に毎日投与され(カプセルまたは錠剤であってよい);RTは、同時期の間、最大60Gyの全用量で、5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて患者に投与され;式Iの化合物は、維持期の間、25〜100mgの投与量または25〜125mgの投与量で患者に投与され(カプセルまたは錠剤であってよい);TMZは、5連続日の間、5〜180mgの投与量で患者に投与され(カプセルまたは錠剤であってよい)、癌成長が遅らされるまで28日毎に繰り返される。
【0065】
態様(I)および態様(II)の任意の上記実施形態の他の実施形態において、式Iの化合物は、以下の化合物:
【化11】

またはその医薬塩である。
【0066】
別の実施形態において、式Iの化合物は、以下の構造:
【化12】

を有するN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドの(L)−マレイン酸塩形態である。
【0067】
全身投与
一態様において、本発明は、先に記載されている式Iの化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。一定の他の実施形態において、投与は、経口経路によるものである。式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の純粋な形態または適切な医薬組成物での投与は、同様の効用を果たすのに許容されたいずれの投与形式または剤形を介して実施されてもよい。したがって、投与は、例えば、経口的に、経鼻的に、非経口的に(静脈内、筋肉内、または皮下)、局所的に、経皮的に、膣内に、膀胱内に、大槽内に、または直腸内に、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、または液体投薬形態、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟弾性および硬質ゼラチン投薬形態(カプセルまたは錠剤であってよい)、散剤、液剤、懸濁液、またはエアロゾルなどで、具体的には、正確な投与量の簡単な投与に好適な単位投薬形態であってよい。
【0068】
該組成物は、従来の医薬担体または賦形剤および活性剤としての式Iの化合物を含み、加えて、担体およびアジュバントなどを含んでいてよい。
【0069】
アジュバントとして、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、着香剤、芳香剤、乳化剤、および分散剤が挙げられる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確保され得る。また、等張化剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい場合もある。注入可能な医薬形態の長期化された吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらされ得る。
【0070】
所望により、式Iの化合物の医薬組成物はまた、例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、抗酸化剤など、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの補助物質を少量含有していてもよい。
【0071】
製剤の選択は、種々の因子、例えば、薬物投与形式(例えば、経口投与のための、錠剤、丸剤またはカプセルの形態の製剤)および薬物材料のバイオアベイラビリティに依る。近年、医薬製剤は、表面積を増大させること、すなわち、粒子径を減少させることによってバイオアベイラビリティが増大され得るという原理に基づいて、乏しいバイオアベイラビリティを示す薬物について特に開発されてきた。例えば、米国特許第4,107,288号には、活性物質が架橋された高分子マトリクスに支持されている10〜1,000nmの径範囲にある粒子を有する医薬製剤が記載されている。米国特許第5,145,684号には、薬物材料が表面修飾剤の存在下に粉砕されてナノ粒子となり(400nmの平均粒子径)、次いで液体媒体中に分散されて、顕著に高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を付与する、医薬製剤の製造が記載されている。
【0072】
非経口注射剤に好適な組成物は、生理学的に許容される滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および注入可能な溶液または分散液への再構成のための滅菌散剤を含んでいてよい。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、これらの好適な混合物、植物油(例えばオリーブ油)および注入可能な有機エステル、例えばエチルオレエートが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合に必要とされる粒子径の維持によって、および界面活性剤の使用によって適正な流動性が維持され得る。
【0073】
1種の具体的な投与経路は、処置される疾患状態の重篤度の程度に従って調整され得る好都合な1日投薬レジメンを経口的に用いる。
【0074】
経口投与のための固体投薬形態として、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒が挙げられる。かかる固体投薬形態において、活性化合物が少なくとも1種の不活性な慣習的な賦形剤(または担体)、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、あるいは(a)充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸など、(b)結合剤、例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアゴム、(c)保湿剤、例えば、グリセロール、(d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、錯体ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、(e)液体遅延剤、例えば、パラフィン、(f)吸収促進剤、例えば、第4級アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、例えば、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウムなど、(h)吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト、ならびに(i)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物と混ぜ合わされる。カプセル、錠剤、および丸剤の場合には、投薬形態は緩衝剤を含んでいてもよい。
【0075】
上記の固体投薬形態は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび当該分野において周知のその他によって調製され得る。これらは、鎮静剤を含有していてよく、また、遅延様式で腸管の一定の部分において活性化合物を放出するような組成物を含み得る。用いられ得る、組み込まれる組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。活性化合物はまた、適切な場合には、先に言及した賦形剤の1種以上と共にマイクロカプセル化された形態であってもよい。
【0076】
経口投与のための液体投薬形態として、薬学的に許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。かかる投薬形態は、例えば、溶式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、および場合による医薬アジュバントを、担体、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど;可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド;油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル;またはこれらの物質の混合物などに溶解、分散することなどによって液剤または懸濁液を形成することによって調製される。
【0077】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含有していてよい。
【0078】
直腸投与のための組成物は、常温では固体であるが体温では液体である、したがって、好適な体腔にあるときには溶融されてそこで活性成分を放出する、例えば、好適な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスに、式Iの化合物を混合することによって調製され得る例えば坐剤である。
【0079】
式Iの化合物の局所投与のための投薬形態として、軟膏、散剤、スプレー、および吸入が挙げられる。活性成分は、無菌状態下に、生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または推進剤と必要に応じて混ぜ合わされる。眼用製剤、眼軟骨剤、散剤、および液剤もまた、本開示の範囲内にあるとして企図される。
【0080】
圧縮ガスは、式Iの化合物をエアロゾル形態で分散させるのに用いられ得る。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【0081】
一般に、意図される投与形式に応じて、薬学的に許容される組成物は、約1重量%〜約99重量%の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、および99重量%〜1重量%の好適な医薬賦形剤を含有する。一例において、組成物は、約5重量%〜約75重量%が式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩であり、残りが好適な医薬賦形剤である。
【0082】
かかる投薬形態を調製する実際の方法は、当業者に公知であり、または明らかである;例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版(Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1990)を参照されたい。投与される組成物は、いずれの事象においても、本開示の技術に従って、疾患状態の処置のための、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【0083】
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、使用される具体的な化合物の活性、該化合物の代謝的安定性および作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の形式および時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の疾患状態の重篤度、ならびに治療を経験しているホストを含めた種々の因子に応じて変動する治療有効量で投与される。式Iの化合物は、1日あたり約0.1〜約1,000mgの範囲の投与量レベルで患者に投与され得る。約70キログラムの体重を有する通常のヒト成人では、投与量は、一例として、1日あたり体重1キログラムあたり約0.01〜約100mgの範囲である。しかし、用いられる具体的な投与量は変動し得る。例えば、投与量は、患者の要求、処置される状態の重篤度、および用いられる化合物の薬理活性を含めた多くの因子に依り得る。ある特定の患者に最適な投与量の決定は、当業者に周知である。
【0084】
かかる組み合わせ製品は、固定された用量として製剤化されるとき、上記の投与量範囲内の式Iの化合物および承認された投与量範囲内の他の薬学的に活性な剤を使用する。式Iの化合物は、代替的には、組み合わせ製剤が適切でないとき、公知の薬学的に許容される剤と共に逐次的に用いられてよい。
【0085】
一般的合成
本発明の化合物は、以下に記載されている合成手順によって作製され得る。これらの手順は、式Iの化合物が合成され得るいくつかの方法の単なる説明であり、これらの手順には種々の変更がなされ得る。反応の出発物質および中間体は、所望により、限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィなどを含めた常套の技術を用いて単離および精製されてよい。かかる物質は、物理定数およびスペクトルデータを含めた常套の手段を用いて特性決定されてよい。
【0086】
本開示を以下の実施例によってさらに説明するが、かかる例は、本開示を、範囲または精神において、記載されている具体的な手順に限定するものとして解釈されてはならない。
【0087】
実施例
実施例1A
N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドおよびその(L)−リンゴ酸塩の調製
【0088】
N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドおよびその(L)−リンゴ酸塩の調製に用いた合成経路を図1に表示する:
【化13】

【0089】
上記のプロセスを以下により詳細に記載する。
【0090】
4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キノリンの調製
【0091】
反応器に6,7−ジメトキシ−キノリン−4−オール(10.0kg)およびアセトニトリル(64.0L)を逐次的に投入した。得られた混合物を約65℃まで加熱し、オキシ塩化リン(POCl、50.0kg)を添加した。POClの添加後、反応混合物の温度を約80℃まで上昇させた。出発物質の残存が<2%になると(プロセスにおいて、高速液体クロマトグラフィ[HPLC]分析)、反応が完了したとみなした(約9.0時間)。反応混合物を約10℃まで冷却し、次いで、冷蔵されたジクロロメタン溶液(DCM、238.0kg)、30%のNHOH(135.0kg)、および氷(440.0kg)内でクエンチした。得られた混合物を約14℃まで加温し、相を分離した。有機相を水(40.0kg)で洗浄し、溶媒の除去を伴う真空蒸留によって濃縮した(約190.0kg)。メチル−t−ブチルエーテル(MTBE、50.0kg)をバッチに添加し、混合物を約10℃まで冷却し、この間に生成物が晶出した。固体を遠心分離によって回収し、nヘプタン(20.0kg)で洗浄し、約40℃で乾燥して、表題化合物を付与した(8.0kg)。
【0092】
6,7−ジメチル−4−(4−ニトロ−フェノキシ)−キノリンの調製
【0093】
反応器に4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キノリン(8.0kg)、4−ニトロフェノール(7.0kg)、4ジメチルアミノピリジン(0.9kg)、および2,6ルチジン(40.0kg)を逐次的に投入した。反応器の内容物を約147℃まで加熱した。反応が完了したとき(残存する出発物質が<5%であると、プロセスにおいて、HPLC分析によって決定されたとき、約20時間)、反応器の内容物を約25℃まで冷却させた。メタノール(26.0kg)を添加し、続いて炭酸カリウム(3.0kg)を水(50.0kg)に溶解させた。反応器の内容物を約2時間撹拌した。得られた固体沈澱物を濾過し、水(67.0kg)で洗浄し、25℃で約12時間乾燥して、表題化合物(4.0kg)を付与した。
【0094】
4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミンの調製
【0095】
ギ酸カリウム(5.0kg)、ギ酸(3.0kg)、および水(16.0kg)を含有する溶液を、約60℃に加熱した、テトラヒドロフラン(40.0kg)中の6,7−ジメトキシ−4−(4−ニトロ−フェノキシ)−キノリン(4.0kg)と10%のパラジウム担持炭素(50%水湿潤、0.4kg)との混合物に添加した。該添加は、反応混合物の温度が約60℃であり続けるように実施した。反応が、プロセスにおいてHPLC分析を用いて決定したときに完了したとみなされたとき(残存する出発物質が<2%、典型的には15時間)、反応器の内容物を濾過した。濾液を真空蒸留によって約35℃でその元の体積の半分まで濃縮した結果、生成物の沈澱を得た。生成物を濾過によって回収し、水(12.0kg)で洗浄し、真空下に約50℃で乾燥して、表題化合物を付与した(3.0kg)。
【0096】
1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸の調製
【0097】
トリエチルアミン(8.0kg)を、市販のシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(2 1、10.0kg)のTHF(63.0kg)冷却溶液(約4℃)に、バッチ温度が10℃を超えないような速度で添加した。溶液を約30分間撹拌し、次いでバッチ温度を10℃未満に保ちながら塩化チオニル(9.0kg)を添加した。添加が完了したとき、4−フルオロアニリン(9.0kg)のTHF(25.0kg)溶液を、バッチ温度が10℃を超えないような速度で添加した。混合物を約4時間撹拌し、次いで酢酸イソプロピル(87.0kg)で希釈した。この溶液を、水性水酸化ナトリウム(50.0Lの水に2.0kg溶解)、水(40.0L)、および水性塩化ナトリウム(40.0Lの水に10.0kg溶解)で逐次的に洗浄した。有機溶液を真空蒸留によって濃縮し、続いてヘプタンを添加した結果、固体の沈澱を得た。固体を遠心分離によって回収し、約35℃で真空下に乾燥して、表題化合物を付与した(10.0kg)。
【0098】
1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボニルクロリドの調製
【0099】
塩化オキサリル(1.0kg)を、1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(2.0kg)の、THF(11kg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(DMF;0.02kg)の混合物溶液に、バッチ温度が30℃を超えないような速度で添加した。この溶液をさらに処理することなく次の工程で用いた。
【0100】
N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドの調製
【0101】
1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボニルクロリドを含有する前の工程からの溶液を、4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(3.0kg)および炭酸カリウム(4.0kg)のTHF(27.0kg)および水(13.0kg)の混合物に、バッチ温度が30℃を超えないような速度で添加した。反応が完了したとき(典型的には10分)、水(74.0kg)を添加した。混合物を15〜30℃で約10時間撹拌した結果、生成物の沈澱を得た。生成物を濾過によって回収し、THF(11.0kg)および水(24.0kg)の予め作製した溶液で洗浄し、約65℃で真空下に約12時間乾燥して、表題化合物を付与した(遊離塩基,5.0kg)。1H NMR(400MHz,d−DMSO): δ 10.2(s,1H),10.05(s,1H),8.4(s,1H),7.8(m,2H),7.65(m,2H),7.5(s,1H),7.35(s,1H),7.25(m,2H),7.15(m,2H),6.4(s,1H),4.0(d,6H),1.5(s,4H).LC/MS:M+H=502.
【0102】
N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミド、(L)リンゴ酸塩の調製
【0103】
L−リンゴ酸(2.0kg)の水(2.0kg)溶液を、バッチ温度を約25℃に維持しながら、シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド遊離塩基(1 5、5.0kg)のエタノール溶液に添加した。次いで炭素(0.5kg)およびチオールシリカ(0.1kg)を添加し、得られた混合物を約78℃まで加熱し、ここで水(6.0kg)を添加した。次いで反応混合物を濾過し、続いてイソプロパノール(38.0kg)を添加し、約25℃まで冷却させた。生成物を濾過によって回収し、イソプロパノール(20.0kg)で洗浄し、約65℃で乾燥して、表題化合物を付与した(5.0kg)。
【0104】
実施例1B
N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドおよびその(L)−リンゴ酸塩の調製
【0105】
N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドおよびその(L)−リンゴ酸塩の調製に用いた別の合成経路を図2に表示する:
【化14】

【0106】
4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キノリンの調製
【0107】
反応器に6,7−ジメトキシ−キノリン−4−オール(47.0kg)およびアセトニトリル(318.8kg)を逐次的に投入した。得られた混合物を約60℃まで加熱し、オキシ塩化リン(POCl、130.6kg)を添加した。POClの添加後、反応混合物の温度を約77℃まで上昇させた。出発物質の残存が<3%になると(プロセスにおいて、高速液体クロマトグラフィ[HPLC]分析)、反応が完了したとみなした(約13時間)。反応混合物を約2〜7℃まで冷却し、次いで、冷蔵されたジクロロメタン溶液(DCM、482.8kg)、26%のNHOH(251.3kg)、および水(900L)内でクエンチした。得られた混合物を約20〜25℃まで加温し、相を分離した。有機相をAWハイフロスーパーセルNF(Celite;5.4kg)の床を通して濾過し、濾床をDCM(118.9kg)で洗浄した。合わせた有機相を塩水(282.9kg)で洗浄し、水(120L)と混合した。相を分離し、有機相を、溶媒の除去を伴う真空蒸留によって濃縮した(残りの体積:約95L)。DCM(686.5kg)を、有機相を含有する反応器に投入し、溶媒の除去を伴う真空蒸留によって濃縮した(残りの体積:約90L)。次いでメチルt−ブチルエーテル(MTBE、226.0kg)を投入し、混合物の温度を−20〜−25℃に調整し、2.5時間保持した結果、固体沈澱物を得、次いでこれを濾過し、n−ヘプタン(92.0kg)で洗浄し、フィルタにおいて約25℃で窒素下に乾燥して、表題化合物を付与した(35.6kg)。
【0108】
4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミンの調製
【0109】
N,N−ジメチルアセトアミド(DMA、184.3kg)に溶解した4−アミノフェノール(24.4kg)を、4−クロロ−6,7−ジメトキシキノリン(35.3kg)、ナトリウムt−ブトキシド(21.4kg)およびDMA(167.2kg)を含有する反応器に20〜25℃で投入した。次いでこの混合物を100〜105℃に約13時間加熱した。反応が、プロセスにおいてHPLC分析を用いて決定したときに完了したとみなされた後(残存する出発物質<2%)に、反応器の内容物を15〜20℃に冷却し、水(予め冷却、2〜7℃、587L)を15〜30℃の温度を維持する速度で投入した。得られた固体沈澱物を濾過し、水(47L)およびDMA(89.1kg)の混合物、最後に水(214L)で洗浄した。次いでフィルタケーキをフィルタにおいて約25℃で乾燥して、粗4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(LODを基準にして算出したとき、59.4kgが湿潤、41.6kgが乾燥)を生じさせた。粗4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミンをテトラヒドロフラン(THF、211.4kg)およびDMA(108.8kg)の混合物中で約1時間還流し(約75℃)、次いで0〜5℃に冷却し、約1時間熟成した後、固体を濾過し、THF(147.6kg)で洗浄し、フィルタにおいて真空下に約25℃で乾燥し、4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(34.0kg)を生じさせた。
【0110】
1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸の調製
【0111】
トリエチルアミン(19.5kg)を、シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(24.7kg)のTHF(89.6kg)冷却溶液(約5℃)に、バッチ温度が5℃を超えないような速度で添加した。溶液を約1.3時間撹拌し、次いでバッチ温度を10℃未満に保ちながら塩化チオニル(23.1kg)を添加した。添加が完了したとき、溶液を、温度を10℃未満に保ちながら約4時間撹拌した。次いで4−フルオロアニリン(18.0kg)のTHF(33.1kg)溶液を、バッチ温度が10℃を超えないような速度で添加した。混合物を約10時間撹拌し、この後、反応が完了したとみなした。次いで反応混合物を酢酸イソプロピル(218.1kg)で希釈した。この溶液を、さらに水(415L)で希釈した水性水酸化ナトリウム(10.4kg、50%、119Lの水に溶解)、次いで水(100L)、最後に水性塩化ナトリウム(20.0kgを100Lの水に溶解)で逐次的に洗浄した。有機溶液を真空蒸留によって40℃未満で濃縮し(残りの体積100L)、続いて、n−ヘプタン(171.4kg)を添加した結果、固体の沈澱を得た。固体を濾過によって回収し、n−ヘプタン(102.4kg)で洗浄した結果、湿潤した粗1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(29.0kg)を得た。粗1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸をメタノール(139.7kg)に約25℃で溶解し、続いて水(320L)を添加した結果スラリーを得、これを濾過によって回収し、水(20L)およびn−ヘプタン(103.1kg)で逐次的に洗浄し、次いでフィルタにおいて約25Cで窒素下に乾燥して、表題化合物を付与した(25.4kg)。
【0112】
1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボニルクロリドの調製
【0113】
塩化オキサリル(12.6kg)を、1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(22.8kg)のTHF(96.1kg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(DMF;0.23kg)の混合物溶液に、バッチ温度が25℃を超えないような速度で添加した。この溶液をさらに処理することなく次の工程で用いた。
【0114】
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミドの調製
【0115】
1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボニルクロリドを含有する前の工程からの溶液を、THF(245.7kg)および水(116L)中の化合物4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(23.5kg)および炭酸カリウム(31.9kg)の混合物に、バッチ温度が30℃を超えないような速度で添加した。反応が完了したとき(約20分)、水(653L)を添加した。混合物を20〜25℃で約10時間撹拌した結果、生成物の沈澱を得た。生成物を濾過によって回収し、THF(68.6kg)および水(256L)の予め作製した溶液で洗浄し、まず、フィルタにおいて窒素下に約25℃で、次いで約45℃で真空下に乾燥し、表題化合物を付与した(LODを基準にして算出したとき、41.0kg、38.1kg)。
【0116】
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド、(L)リンゴ酸塩の調製
【0117】
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(1〜5;13.3kg)、L−リンゴ酸(4.96kg)、エチルエチルケトン(MEK;188.6kg)および水(37.3kg)を反応器に投入し、混合物を約2時間加熱還流した(約74℃)。反応器温度を50〜55℃に低下させ、反応器の内容物を濾過した。上記のこれらの逐次工程を同量の1〜5(13.3kg)、L−リンゴ酸(4.96kg)、MEK(198.6kg)および水(37.2kg)によって出発して後2回繰り返した。合わせた濾液を、約74℃でMEK(1133.2kg)(おおよその残りの体積711L;KF<0.5%w/w)を用いて大気圧で共沸乾燥した。反応器の内容物の温度を20〜25℃に低下させ、約4時間保持した結果、固体沈澱物を得、これを濾過し、MEK(448kg)で洗浄し、真空下に50℃で乾燥し、表題化合物を付与した(45.5kg)。
【0118】
実施例2
化合物N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドの同時期の間の患者への投与
【0119】
実施例2A:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期の後に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、5、20、100、250、140および180mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。別の実施形態において、TMZの出発用量は、同時のRTが6週間であるとき75mg/m/dayである。本特許出願の目的で、用語「m」は、平方メートルで測定した患者の体表面積を称する。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0120】
実施例2B:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期の後に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、5mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0121】
実施例2C:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを、50mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期の後に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、5mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0122】
実施例2D:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを75mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期の後に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、5mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0123】
実施例2E:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期の後に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、5mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0124】
実施例2F:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期の後に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、20mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0125】
実施例2G:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを50mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期の後に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、20mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0126】
実施例2H:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを75mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期の後に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、20mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0127】
実施例2I:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期の後に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、20mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0128】
実施例2J:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期の後に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、20mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0129】
実施例2K:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期の後に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、100mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0130】
実施例2L:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを50mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期の後に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、100mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0131】
実施例2M:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを75mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期の後に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、100mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0132】
実施例2N:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期の後に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、100mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0133】
実施例2O:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期の後に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、100mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0134】
実施例2P:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期の後に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、140mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0135】
実施例2Q:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを50mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期の後に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、140mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0136】
実施例2R:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを75mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期の後に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、140mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0137】
実施例2S:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期の後に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、140mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0138】
実施例2T:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、140mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0139】
実施例2U:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、180mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0140】
実施例2V:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを50mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、180mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0141】
実施例2W:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを75mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、180mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0142】
実施例2X:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、180mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0143】
実施例2Y:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、180mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0144】
実施例2Z:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、250mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0145】
実施例2AA:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを50mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、250mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0146】
実施例2AB:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを75mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、250mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0147】
実施例2AC:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、250mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0148】
実施例2AD:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを6〜7週間のRTおよびTMZの同時期の開始時に開始する。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。同時期に約4週間継続する休止期が続く。TMZを与えるとき、250mgの投与量で供給する(カプセルまたは錠剤であってよい)。患者は、最大60Gyの全用量で、6〜7週間にわたって5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて投与される分割局所照射からなるRTを受ける。
【0149】
実施例3
化合物N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドの同時期の間の患者への投与
【0150】
実施例3A:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、5、20、100、250、140、180、および200mgの投与量で供給して(カプセルまたは錠剤であってよい)5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。別の実施形態において、TMZを200mg/m/日の量で投与して5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。本開示の目的で、用語mは、平方メートルで測定した患者の体表面積を意味することが意図される。実施例3Aにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0151】
実施例3B:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、5mgの投与量で供給して(カプセルまたは錠剤であってよい)5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Bにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0152】
実施例3C:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを50mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、5mgの投与量で供給して(カプセルまたは錠剤であってよい)5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Cにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0153】
実施例3D:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを75mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、5mgの投与量で供給して(カプセルまたは錠剤であってよい)5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Dにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0154】
実施例3E:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを100mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、5mgの投与量で供給して(カプセルまたは錠剤であってよい)5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Eにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0155】
実施例3F:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、20mgの投与量で供給して(カプセルまたは錠剤であってよい)5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Fにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0156】
実施例3G:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを50mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、20mgの投与量で供給して(カプセルまたは錠剤であってよい)5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Gにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび82ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0157】
実施例3H:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを75mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、20mgの投与量で供給して(カプセルまたは錠剤であってよい)5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Hにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0158】
実施例3I:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを100mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、20mgの投与量で供給して(カプセルまたは錠剤であってよい)5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Iにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0159】
実施例3J:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、100mgの投与量で供給して(カプセルまたは錠剤であってよい)5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Jにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0160】
実施例3K:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを50mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、100mgの投与量で供給して(カプセルまたは錠剤であってよい)5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Kにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0161】
実施例3L:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを75mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、100mgの投与量で供給して(カプセルまたは錠剤であってよい)5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Lにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0162】
実施例3M:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを100mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、100mgの投与量で供給して(カプセルまたは錠剤であってよい)5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Mにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0163】
実施例3N:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、140mgの投与量で供給して(カプセルまたは錠剤であってよい)5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Nにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0164】
実施例3O:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを50mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、140mgの投与量で供給して(カプセルまたは錠剤であってよい)5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Oにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0165】
実施例3P:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを75mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、140mgの投与量で供給して(カプセルまたは錠剤であってよい)5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Pにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0166】
実施例3Q:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを100mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、140mgの投与量で供給して(カプセルまたは錠剤であってよい)5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Qにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0167】
実施例3R:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、180mgの投与量で供給して(カプセルまたは錠剤であってよい)5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Rにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0168】
実施例3S:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを50mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、180mgの投与量で供給して(カプセルまたは錠剤であってよい)5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Sにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0169】
実施例3T:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを75mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、180mgの投与量で供給して(カプセルまたは錠剤であってよい)5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Tにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0170】
実施例3U:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを100mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、180mgの投与量で供給して(カプセルまたは錠剤であってよい)5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Uにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0171】
実施例3V:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、200mg/m/日の用量で供給して5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Vにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0172】
実施例3W:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを50mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、200mg/m/日の用量で供給して5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Wにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0173】
実施例3X:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを75mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、200mg/m/日の用量で供給して5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Xにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0174】
実施例3Y:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを100mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、200mg/m/日の用量で供給して5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Yにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0175】
実施例3Z:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、250mgの投与量で供給して(カプセルまたは錠剤であってよい)5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3Zにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0176】
実施例3AA:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを50mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、250mgの投与量で供給して(カプセルまたは錠剤であってよい)5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3AAにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0177】
実施例3AB:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを75mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、200mg/m/日の用量で供給して5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3ABにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0178】
実施例3AC:N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを100mgの投与量で投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。MGMTプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、TMZを受けなくてよく、代わりにN−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドをRTと組み合わせて単一剤として受けてよい。N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを25mgおよび100mgの投与量で供給される単一経口剤として投与する(カプセルまたは錠剤であってよい)。TMZを与えるとき、250mgの投与量で供給して(カプセルまたは錠剤であってよい)5連続日にわたって与え、28日毎に繰り返す。実施例3ACにおける維持期を、実施例2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R、2S、2T、2U、2V、2W、2X、2Y、2Z、2AA、2AB、2ACおよび2ADのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【0179】
上記の開示は、明確および理解の目的で、説明および例によっていくぶん詳細に記載されている。本発明が、種々の具体的かつ好ましい実施形態および技術を参照して記載されている。しかし、本発明の精神および範囲内にありながら多くの変形および変更がなされ得ることが理解されるべきである。添付の特許請求の範囲内で変化および変更が実施され得ることが当業者に明らかである。したがって、先の記載は、説明的であって制限的ではないと意図されることが理解されよう。したがって、本発明の範囲は、先の記載を参照して決定されてはならず、代わりに、以下の添付の特許請求の範囲を、かかる特許請求の範囲と題されているものと等価の全範囲と一緒に参照して決定されるべきである。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
癌を処置する方法であって、処置の必要な患者に式Iの化合物:
【化15】

またはその薬学的に許容される塩を、テモゾロミド(TMZ)と組み合わせて投与することを含み、式中:
は、ハロであり;
は、ハロであり;
Qは、CHまたはNである、方法。
【請求項2】
癌を処置する方法であって、処置の必要な患者に式Iの化合物:
【化16】

またはその薬学的に許容される塩を、放射線治療(RT)と組み合わせて投与することを含み、式中:
は、ハロであり;
は、ハロであり;
Qは、CHまたはNである、方法。
【請求項3】
式Iの化合物が以下の構造:
【化17】

またはその薬学的に許容される塩によって表される、請求項1〜2のいずれかに記載の方法。
【請求項4】
式Iの化合物が以下の構造:
【化18】

によって表される、請求項1〜2のいずれかに記載の方法。
【請求項5】
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
1種以上のさらなる処置が、(1)手術、(2)1種以上のさらなる化学治療剤、(3)1種以上のホルモン治療、(4)1種以上の抗体、(5)1種以上の免疫治療、(6)放射性ヨウ素治療、および(7)放射線から選択される、請求項1および3〜5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
1種以上のさらなる処置が放射線である、請求項1および3〜6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
治療有効用量の化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
治療有効用量のTMZを投与することを含む、請求項1および3〜8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
治療有効用量の放射線を投与することを含む、請求項2〜9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
癌が脳の癌である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
癌が、星細胞腫、膠芽細胞腫、巨細胞膠芽腫、神経膠肉腫、および乏突起膠細胞要素を有する膠芽細胞腫から選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
(1)同時期、(2)休止期および(3)維持期を含み、ここで:
同時期が放射線および式Iの化合物を患者に投与することを含み;
休止期が式Iの化合物も放射線も患者に投与しないことを含み;
維持期が式Iの化合物を患者に投与することを含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
同時期の持続期間が7〜8週間であり、休止期の持続期間が約4週間であり、維持期の持続期間が、癌成長を遅らせるのに十分な持続期間を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
式Iの化合物が、同時期の間、毎日25〜125mgの投与量で患者に投与され;TMZが、同時期の間、患者に毎日5〜180mgの投与量で患者に投与され;RTが、同時期の間、最大60Gyの全用量で、5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて患者に投与され;式Iの化合物は、維持期の間、毎日25〜125mgの投与量で患者に投与され;TMZは、5連続日の間、5〜180mgの投与量で患者に投与され、癌成長が遅らされるまで28日毎に繰り返される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。

【公表番号】特表2013−501731(P2013−501731A)
【公表日】平成25年1月17日(2013.1.17)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−523982(P2012−523982)
【出願日】平成22年8月6日(2010.8.6)
【国際出願番号】PCT/US2010/044749
【国際公開番号】WO2011/017639
【国際公開日】平成23年2月10日(2011.2.10)
【出願人】(506024489)エグゼリクシス, インコーポレイテッド (50)
【Fターム(参考)】