治療用ｓＲＮＡ剤ならびに製造法および使用法が含まれる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
センス配列およびアンチセンス配列を含んでなるｉＲＮＡ剤であって、安定化するため
の修飾を含み、アンチセンス配列が腎臓で発現されたＲＮＡを標的とすることを特徴とす
るｉＲＮＡ剤。
【請求項２】
安定化するための修飾はカチオン基である、請求項１に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項３】
安定化するための修飾は、２’‐Ｏ‐アルキルアミン、２’‐Ｏ‐アルコキシアルキル
アミン、ポリアミン、Ｃ５‐カチオン修飾ピリミジン、カチオンペプチド、グアニジニウ
ム基、アミジニニウム基またはカチオン性アミノ酸である、請求項１に記載のｉＲＮＡ剤
。
【請求項４】
腎臓に優先的となるようにｉＲＮＡ剤の分布を変化させる修飾をさらに含む、請求項１
に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項５】
修飾が、カチオン基、糖質、酵素もしくは酵素基質、葉酸、タンパク質、水溶性の分子
、ＲＧＤペプチドまたはその誘導体もしくは類似体、αｖβ３インテグリンを標的としう
る合成分子、のうちの１つまたは複数である、請求項４に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項６】
ｉＲＮＡ剤はαｖβ３インテグリンに結合する、請求項５に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項７】
センス配列は、非対称的な２’‐Ｏ‐アルキルアミン修飾を１つまたは複数含む、請求
項１に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項８】
アンチセンス配列は、非対称的なホスホロチオエート修飾を１つまたは複数含む、請求
項１に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項９】
２’‐Ｏ‐アルキルアミン修飾のうち少なくとも１つは、２’‐Ｏ‐プロピルアミン修
飾または２’‐Ｏ‐（ジメチルアミノオキシエチル）修飾である、請求項７に記載のｉＲ
ＮＡ剤。
【請求項１０】
核酸塩基修飾を有する、請求項１に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１１】
核酸塩基修飾は、Ｃ‐５ピリミジン修飾、Ｎ‐２プリン修飾、Ｎ‐７プリン修飾、およ
びＮ‐６プリン修飾から選択される、請求項１０に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１２】
カチオン基または双性イオン基を含む修飾を有する、請求項１または１１に記載のｉＲ
ＮＡ剤。
【請求項１３】
前記修飾は末端に位置する、請求項１２に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１４】
糖の２’位、糖の３’位、ピリミジンのＣ‐５位、プリンのＮ‐２位、プリンのＮ‐７
位、またはプリンのＮ‐６位に、１つまたは複数のカチオン基または双性イオン基を含む
ように修飾されている、請求項１に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１５】
糖の２’位、糖の３’位、ピリミジンのＣ‐５位、プリンのＮ‐２位、プリンのＮ‐７
位、またはプリンのＮ‐６位にグアニジニウム基を含むように修飾されている、請求項１
に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１６】
センス配列は、少なくとも２つの非対称的な２’‐Ｏ‐アルキルアミン修飾を有する、
請求項１に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１７】
センス配列は、少なくとも４つの非対称的な２’‐Ｏ‐アルキルアミン修飾を有する、
請求項１に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１８】
非対称的な修飾は２’‐ＯＭｅ修飾である、請求項１７に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１９】
センス配列は、少なくとも６つの非対称的な２’‐Ｏ‐アルキルアミン修飾を有する、
請求項１に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項２０】
非対称的な修飾は２’‐ＯＭｅ修飾である、請求項１９に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項２１】
センス配列は、少なくとも８つの非対称的な２’‐Ｏ‐アルキルアミン修飾を有する、
請求項１に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項２２】
非対称的な修飾は２’‐ＯＭｅ修飾である、請求項２１に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項２３】
センス配列のサブユニット全てが非対称的な２’‐Ｏ‐アルキルアミン修飾を有する、
請求項１に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項２４】
非対称的な修飾は２’‐ＯＭｅ修飾である、請求項２３に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項２５】
アンチセンス配列は、少なくとも２つの非対称的なホスホロチオエート修飾を有する、
請求項１に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項２６】
アンチセンス配列は、少なくとも４つの非対称的なホスホロチオエート修飾を有する、
請求項１に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項２７】
アンチセンス配列は、少なくとも６つの非対称的なホスホロチオエート修飾を有する、
請求項１に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項２８】
アンチセンス配列は、少なくとも８つの非対称的なホスホロチオエート修飾を有する、
請求項１に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項２９】
腎臓に障害を有する、または腎臓に障害を有する危険性のある対象者を治療する方法で
あって、腎臓で発現されるＲＮＡを標的とし、腎臓に優先的となるように分布を変化させ
る修飾が施されているｉＲＮＡ剤を対象者に投与することからなる方法
【請求項３０】
ｉＲＮＡ剤は、カチオン基、糖質、酵素もしくは酵素基質、葉酸、タンパク質、水溶性
の分子、ＲＧＤペプチドまたはその誘導体もしくは類似体、のうちの１つまたは複数と複
合体化されている、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ｉＲＮＡ剤は少なくとも２１ヌクレオチド長であり、同ｉＲＮＡ剤の二本鎖領域が約１
９ヌクレオチド長である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
ｉＲＮＡ剤はセンス配列およびアンチセンス配列を含んでなり、センス配列は非対称的
な２’‐Ｏ‐アルキルアミン修飾を１つまたは複数有し、アンチセンス配列は非対称的な
ホスホロチオエート修飾を１つまたは複数有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記２’‐Ｏ‐アルキルアミン修飾のうち少なくとも１つは２’‐ＯＭｅ修飾である、
請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
センス配列は、少なくとも２つの非対称的な２’‐Ｏ‐アルキルアミン修飾を有する、
請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
非対称的な修飾は２’‐ＯＭｅ修飾である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
センス配列は、少なくとも４つの非対称的な２’‐Ｏ‐アルキルアミン修飾を有する、
請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
非対称的な修飾は２’‐ＯＭｅ修飾である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
センス配列は、少なくとも６つの非対称的な２’‐Ｏ‐アルキルアミン修飾を有する、
請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
非対称的な修飾は２’‐ＯＭｅ修飾である、請求項３８に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項４０】
センス配列は、少なくとも８つの非対称的な２’‐Ｏ‐アルキルアミン修飾を有する、
請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
非対称的な修飾は２’‐ＯＭｅ修飾である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
センス配列のサブユニット全てが非対称的な２’‐Ｏ‐アルキルアミン修飾を有する、
請求項３２に記載の方法。
【請求項４３】
非対称的な修飾は２’‐ＯＭｅ修飾である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
アンチセンス配列は、少なくとも２つの非対称的なホスホロチオエート修飾を有する、
請求項３２に記載の方法。
【請求項４５】
アンチセンス配列は、少なくとも４つの非対称的なホスホロチオエート修飾を有する、
請求項３２に記載の方法。
【請求項４６】
アンチセンス配列は、少なくとも６つの非対称的なホスホロチオエート修飾を有する、
請求項３２に記載の方法。
【請求項４７】
アンチセンス配列は、少なくとも８つの非対称的なホスホロチオエート修飾を有する、
請求項３２に記載の方法。
【請求項４８】
ｉＲＮＡ剤は、ケモカイン、補体因子、成長因子、成長因子受容体、サイトカイン、ま
たは血管作動性タンパク質のうち１つをコードする核酸を標的とする、請求項２９に記載
の方法。
【請求項４９】
ｉＲＮＡ剤は、ＭＣＰ１、オステオポンチン、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＧＦβ、ＴＮＦα、Ｐ
ＤＧＦ、ＩＧＦ‐１、ＩＧＦ‐２、ＶＥＧＦ、ＩＬ‐１α、ＥＴ１、アンギオテンシンＩ
Ｉ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ／δ、ＰＰＡＲγ、Ｂ７‐１、Ｂ７‐２、ＩＣＯＳ、ＣＤ４
０、またはＣＤ１５４のうち１つを標的とする、請求項２９に記載の方法。
【請求項５０】
腎臓の障害は、尿管閉塞、糖尿病、タンパク尿、腎臓がん、ファンコニ症候群、および
バーター症候群からなる群のうちの１つである、請求項２９に記載の方法。
【請求項５１】
ｉＲＮＡ剤がショック状態にある対象者に投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項５２】
ｉＲＮＡ剤が、腎臓移植の前、腎臓移植の間、または腎臓移植後に対象者に投与される
、請求項２９に記載の方法。
【請求項５３】
腎臓で発現されたＲＮＡを標的とするｉＲＮＡ剤の調製物であって、該ｉＲＮＡ剤は、
腎臓に優先的となるように分布を変化させる修飾が施されていることを特徴とする調製物
。
【請求項５４】
ｉＲＮＡ剤は、カチオン基、糖質、酵素もしくは酵素基質、葉酸、タンパク質、水溶性
の分子、ＲＧＤペプチドまたはその誘導体もしくは類似体、のうちの１つまたは複数と複
合体化されている、請求項５３に記載の調製物。
【請求項５５】
ｉＲＮＡ剤は少なくとも２１ヌクレオチド長であり、同ｉＲＮＡ剤の二本鎖領域が約１
９ヌクレオチド長である、請求項５３に記載の調製物。
【請求項５６】
ｉＲＮＡ剤は、ケモカイン、補体因子、成長因子、成長因子受容体、サイトカイン、ま
たは血管作動性タンパク質のうち１つをコードする核酸を標的とする、請求項５３に記載
の調製物。
【請求項５７】
ｉＲＮＡ剤は、ＭＣＰ１、オステオポンチン、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＧＦβ、ＴＮＦα、Ｐ
ＤＧＦ、ＩＧＦ‐１、ＩＧＦ‐２、ＶＥＧＦ、ＩＬ‐１α、ＥＴ１、アンギオテンシンＩ
Ｉ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ／δ、ＰＰＡＲγ、Ｂ７‐１、Ｂ７‐２、ＩＣＯＳ、ＣＤ４
０、またはＣＤ１５４のうち１つを標的とする、請求項５３に記載の調製物。
【請求項５８】
ｉＲＮＡ剤は、腎臓の近位尿細管細胞に優先的となるように分布を変化させる修飾が施
されている、請求項５３に記載の調製物。
【請求項５９】
ｉＲＮＡ剤は、腎臓の糸球体に優先的となるように分布を変化させる修飾が施されてい
る、請求項５３に記載の調製物。
【請求項６０】
ｉＲＮＡ剤は、腎臓の糸球体上皮細胞、糸球体内皮細胞、またはメサンギウム細胞に優
先的となるように分布を変化させる修飾が施されている、請求項５９に記載の調製物。
【請求項６１】
腎臓で発現されたＲＮＡを標的とするｉＲＮＡ剤を含んでなる医薬調製物であって、該
ｉＲＮＡ剤は、腎臓に優先的となるように分布を変化させる修飾が施されていることを特
徴とする医薬調製物。
【請求項６２】
ｉＲＮＡ剤と、ヒト血清タンパク質に結合するリガンドとを含んでなる組成物。

【図５】




【図６】


【図８】





【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図７Ｂ】

【図９Ｂ】

【図１０Ｂ】

【図１１Ｂ】

【図１２Ｂ】

【図１３】

【公表番号】特表２００６−５２２１５８（Ｐ２００６−５２２１５８Ａ）
【公表日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０９７４５（Ｐ２００６−５０９７４５）
【出願日】平成１６年４月５日（２００４．４．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１０５８６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９０１０８
【国際公開日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【出願人】（５０５３６９１５８）アルナイラム　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド (51)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＮＹＬＡＭ　ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，　ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】