説明

mGLuR4アロステリック増強剤としての置換された1,1,3,3−テトラオキシドベンゾ[d][1,3,2]ジチアゾール、組成物、および神経機能不全を治療する方法

代謝型グルタメート受容体サブタイプ4(mGluR4)のアロステリック増強剤/正のアロステリック調節剤として有用な化合物および該化合物を用いる方法。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
次の式:
【化1】

(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、CONR7R8、CF3 および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される4つの置換基からなり;
R1 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R2 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、NR7R8、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8、SO2NR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R3 は、水素、1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基または加水分解可能な残基からなり;
R5 およびR6 は独立して、水素、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、CF3、ニトリル、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
R7 およびR8 は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ニトリル、CF3であり;
M はNR3、CR5R6であり;
K はNR3、CR5R6であり;
Y はC3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12 シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12 ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
Z はC3-C12 シクロアルキレンまたはC3-C12 シクロアルケニレンまたはアリレンまたはヘテロアリレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアキレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニレンであり;
k は0〜25の整数であり;
m は0〜24の整数であり;
n はそれぞれ独立して0〜1の整数である)
によって表わされる構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つを、哺乳類における神経伝達機能不全を治療するのに有効な投薬量および量で哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類の神経伝脱機能不全またはmGluR4活性に関連するその他の疾患状態を治療する方法。
【請求項2】
哺乳類がヒトである、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記機能不全がパーキンソン病である、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
前記機能不全が、統合失調症、精神病、「統合失調症圏」障害、うつ病、双極性障害、認知障害、譫妄、健忘障害、不安障害、注意障害、肥満、摂食障害、またはNMDA受容体関連障害である、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
前記機能不全が、パーキンソン病;不安神経症;アルコール摂取後の運動作用;神経運命拘束およびニューロンの生存;てんかん;またはある種の癌、例えば髄芽腫、炎症(例えば、多発性硬化症)および代謝性障害(例えば、糖尿病)およびmGluR4受容体が関与するグルタメート作動性不全および疾患に関連する味覚増強である、請求項1に記載の方法。
【請求項6】
投与工程の前に、哺乳類が前記機能不全であると診断されている、請求項1の方法。
【請求項7】
前記機能不全の治療の必要性を有する哺乳類を特定する工程をさらに含む、請求項1の方法。
【請求項8】
式:
【化2】

(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、CONR7R8、CF3 および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される4つの置換基からなり;
R1 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R2 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、NR7R8、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8、SO2NR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R3 は、水素、1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基または加水分解可能な残基からなり;
R5 およびR6 は独立して、水素、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、CF3、ニトリル、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
R7 およびR8 は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ニトリル、CF3であり;
M はNR3、CR5R6であり;
K はNR3、CR5R6であり;
Y はC3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12 シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12 ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
Z はC3-C12 シクロアルキレンまたはC3-C12 シクロアルケニレンまたはアリレンまたはヘテロアリレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアキレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニレンであり;
k は0〜25の整数であり;
m は0〜24の整数であり;
n はそれぞれ独立して0〜1の整数である)
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つを、対象者のmGluR4受容体活性を増強するのに有効な投薬量および量で対象者に投与する工程を含む、対象者のmGluR4活性を増強する方法。
【請求項9】
対象者が哺乳類である、請求項8に記載の方法。
【請求項10】
対象者がヒトである、請求項8に記載の方法。
【請求項11】
対象者が、投与工程の前にmGluR4受容体活性の増強が必要と診断されている、請求項8に記載の方法。
【請求項12】
mGluR4受容体活性の増強の必要性を有する対象者を特定する工程をさらに含む、請求項8に記載の方法。
【請求項13】
式:
【化3】

(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、CONR7R8、CF3 および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される4つの置換基からなり;
R1 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R2 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、NR7R8、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8、SO2NR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R3 は、水素、1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基または加水分解可能な残基からなり;
R5 およびR6 は独立して、水素、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、CF3、ニトリル、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
R7 およびR8 は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ニトリル、CF3であり;
M はNR3、CR5R6であり;
K はNR3、CR5R6であり;
Y はC3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12 シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12 ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
Z はC3-C12 シクロアルキレンまたはC3-C12 シクロアルケニレンまたはアリレンまたはヘテロアリレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアキレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニレンであり;
k は0〜25の整数であり;
m は0〜24の整数であり;
n はそれぞれ独立して0〜1の整数である)
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つを、少なくとも一つの細胞中のmGluR4受容体活性を増強するのに有効な量で少なくとも一つの細胞に接触させる工程を含む、少なくとも一つの細胞のmGluR4活性を増強する方法。
【請求項14】
細胞が哺乳類の細胞である、請求項13に記載の方法。
【請求項15】
細胞がヒトの細胞である、請求項13に記載の方法。
【請求項16】
細胞が、接触工程の前に対象者から単離されている、請求項13に記載の方法。
【請求項17】
対象者が哺乳類である、請求項16に記載の方法。
【請求項18】
対象者がヒトである、請求項16に記載の方法。
【請求項19】
接触が対象者への投与によってである、請求項13に記載の方法。
【請求項20】
R3 が水素である、請求項1、8または13のいずれか一つに記載の方法。
【請求項21】
化合物が、式:
【化4】

で表される構造を有する、請求項1、8または13のいずれか一つに記載の方法。
【請求項22】
化合物が、式:
【化5】

で表される構造を有する、請求項1、8または13のいずれか一つに記載の方法。
【請求項23】
化合物が、式:
【化6】

で表される構造を有する、請求項1、8または13のいずれか一つに記載の方法。
【請求項24】
化合物が、式:
【化7】

(式中、W1、W2、W3およびW4 はそれぞれ独立して、CH、NまたはCR4であり、M は、NH、COまたはCH2であり、K は、NH、CO、CH2またはシクロアルキルである)
で表される構造を有する、請求項1、8または13のいずれか一つに記載の方法。
【請求項25】
化合物が、式:
【化8】

で表される構造を有する、請求項1、8または13のいずれか一つに記載の方法。
【請求項26】
Z がC3-C12 シクロアルキレンである、請求項1に記載の方法。
【請求項27】
Z がC3-C12 シクロアルケニレンである、請求項1に記載の方法。
【請求項28】
Z が複素環である、請求項1に記載の方法。
【請求項29】
Z がヘテロアリレンである、請求項8に記載の方法。
【請求項30】
Z がC3-C12 ヘテロシクロアルキレンである、請求項8に記載の方法。
【請求項31】
Z がC3-C12 ヘテロシクロアルケニレンである、請求項8に記載の方法。
【請求項32】
Y がC3-C12 シクロアルキルである、請求項1に記載の方法。
【請求項33】
Y がC3-C12 シクロアルケニレンである、請求項1に記載の方法。
【請求項34】
Y が複素環である、請求項1に記載の方法。
【請求項35】
Y がヘテロアリレンである、請求項28に記載の方法。
【請求項36】
Y がC3-C12 ヘテロシクロアルキレンである、請求項28に記載の方法。
【請求項37】
Y がC3-C12 ヘテロシクロアルケニレンである、請求項28に記載の方法。
【請求項38】
化合物が、約1.0×10-5〜約1.0×10-10より低いEC50で、mGluR4の増強を示す、請求項1に記載の方法。
【請求項39】
化合物が、約1.0×10-6より低いEC50で、mGluR4の増強を示す、請求項1に記載の方法。
【請求項40】
化合物が、約1.0×10-7より低いEC50で、mGluR4の増強を示す、請求項1に記載の方法。
【請求項41】
化合物が、約1.0×10-8より低いEC50で、mGluR4の増強を示す、請求項1に記載の方法。
【請求項42】
Yが、
【化9−1】

【化9−2】

から選択される任意に置換された環である、請求項1に記載の方法。
【請求項43】
Yが、
【化10】

から選択される任意に置換された環である、請求項1に記載の方法。
【請求項44】
R がそれぞれ独立して、水素、ハロゲンおよび1〜6個の炭素を含む、任意に置換された有機残基から選択される、請求項1〜43のいずれか一つに記載の方法。
【請求項45】
R がそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、フェニルおよびベンジルから選択される、請求項1〜43のいずれか一つ記載の方法。
【請求項46】
R1 がそれぞれ独立して、水素、ハロゲンおよび1〜6個の炭素を含む、任意に置換された有機酸基から選択される、請求項1〜43のいずれか一つに記載の方法。
【請求項47】
R1 がそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、フェニルおよびベンジルから選択される、請求項1〜43のいずれか一つ記載の方法。
【請求項48】
R2 がそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、シアノおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項1〜43のいずれか一つに記載の方法。
【請求項49】
R2 がそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、フェニルおよびベンジルから選択される、請求項1〜43のいずれか一つ記載の方法。
【請求項50】
化合物が、式:
【化11】

で表される構造を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項51】
化合物が、式:
【化12】

で表される構造を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項52】
化合物が、式:
【化13】

で表される構造を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項53】
化合物が、式:
【化14】

で表される構造を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項54】
化合物が、式:
【化15】

で表される構造を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項55】
化合物が、式:
【化16】

で表される構造を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項56】
式:
【化17】

(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、CONR7R8、CF3 および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される4つの置換基からなり;
R1 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R2 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、NR7R8、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8、SO2NR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R3 は、水素、1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基または加水分解可能な残基からなり;
R5 およびR6 は独立して、水素、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、CF3、ニトリル、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
R7 およびR8 は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ニトリル、CF3であり;
M はNR3、CR5R6であり;
K はNR3、CR5R6であり;
Y はC3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12 シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12 ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
Z はC3-C12 シクロアルキレンまたはC3-C12 シクロアルケニレンまたはアリレンまたはヘテロアリレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアキレンまたはC3-C12 ヘテロシク
ロアルケニレンであり;
k は0〜25の整数であり;
m は0〜24の整数であり;
n はそれぞれ独立して0〜1の整数である)
によって表わされる構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体、ただし、RおよびR3 の全てが水素であり、Z が1,4-フェニレンであるとき、Y はフラン-2-イル、チオフェン-2-イル、3-トリフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルまたはシクロヘキシルではない。
【請求項57】
式:
【化18】

(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、CONR7R8、CF3 および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される4つの置換基からなり;
R1 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R2 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、NR7R8、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8、SO2NR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R3 は、水素、1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基または加水分解可能な残基からなり;
R5 およびR6 は独立して、水素、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、CF3、ニトリル、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
R7 およびR8 は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ニトリル、CF3であり;
M はNR3、CR5R6であり;
K はNR3、CR5R6であり;
Y はC3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12 シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12 ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
Z はC3-C12 シクロアルキレンまたはC3-C12 シクロアルケニレンまたはアリレンまたはヘテロアリレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアキレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニレンであり;
k は0〜25の整数であり;
m は0〜24の整数であり;
n はそれぞれ独立して0〜1の整数である)
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体、ただしRの全てが水素であり、R3 が水素であるか、またはZ が1,4-フェニレンであるとき、Y はフラン-2-イル、チオフェン-2-イル、3-トリフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルまたはシクロヘキシルではない。
【請求項58】
式:
【化19】

(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、CONR7R8、CF3 および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される4つの置換基からなり;
R1 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R2 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、NR7R8、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8、SO2NR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R3 は、水素、1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基または加水分解可能な残基からなり;
R5 およびR6 は独立して、水素、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、CF3、ニトリル、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
R7 およびR8 は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ニトリル、CF3であり;
M はNR3、CR5R6であり;
K はNR3、CR5R6であり;
Y はC3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12 シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12 ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
Z はC3-C12 シクロアルキレンまたはC3-C12 シクロアルケニレンまたはアリレンまたはヘテロアリレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアキレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニレンであり;
k は0〜25の整数であり;
m は0〜24の整数であり;
n はそれぞれ独立して0〜1の整数である)
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体、ただしRの全てが水素であるとき、Y はフラン-2-イル、チオフェン-2-イル、3-トリフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルまたはシクロヘキシルではない。
【請求項59】
式:
【化20】

(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、CONR7R8、CF3 および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される4つの置換基からなり;
R1 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R2 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、NR7R8、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8、SO2NR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R3 は、水素、1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基または加水分解可能な残基からなり;
R5 およびR6 は独立して、水素、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、CF3、ニトリル、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
R7 およびR8 は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ニトリル、CF3であり;
M はNR3、CR5R6であり;
K はNR3、CR5R6であり;
Y はC3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12 シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12 ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
Z はC3-C12 シクロアルキレンまたはC3-C12 シクロアルケニレンまたはアリレンまたはヘテロアリレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアキレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニレンであり;
k は0〜25の整数であり;
m は0〜24の整数であり;
n はそれぞれ独立して0〜1の整数である)
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体、ただしR3が水素であるとき、Y はフラン-2-イル、チオフェン-2-イル、3-トリフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルまたはシクロヘキシルではない。
【請求項60】
式:
【化21】

(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、CONR7R8、CF3 および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される4つの置換基からなり;
R1 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R2 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、NR7R8、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8、SO2NR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R3 は、水素、1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基または加水分解可能な残基からなり;
R5 およびR6 は独立して、水素、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、CF3、ニトリル、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
R7 およびR8 は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ニトリル、CF3であり;
M はNR3、CR5R6であり;
K はNR3、CR5R6であり;
Y はC3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12 シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12 ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
Z はC3-C12 シクロアルキレンまたはC3-C12 シクロアルケニレンまたはアリレンまたはヘテロアリレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアキレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニレンであり;
k は0〜25の整数であり;
m は0〜24の整数であり;
n はそれぞれ独立して0〜1の整数である)
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体、ただしZ が1,4-フェニレンであるとき、Y はフラン-2-イル、チオフェン-2-イル、3-トリフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルまたはシクロヘキシルではない。
【請求項61】
式:
【化22】

(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、CONR7R8、CF3 および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される4つの置換基からなり;
R1 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R2 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、NR7R8、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8、SO2NR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R3 は、水素、1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基または加水分解可能な残基からなり;
R5 およびR6 は独立して、水素、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、CF3、ニトリル、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
R7 およびR8 は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ニトリル、CF3であり;
M はNR3、CR5R6であり;
K はNR3、CR5R6であり;
Y はC3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12 シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12 ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
Z はC3-C12 シクロアルキレンまたはC3-C12 シクロアルケニレンまたはアリレンまたはヘテロアリレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアキレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニレンであり;
k は0〜25の整数であり;
m は0〜24の整数であり;
n はそれぞれ独立して0〜1の整数である)
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体、ただしY はフラン-2-イル、チオフェン-2-イル、3-トリフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルまたはシクロヘキシルではない。
【請求項62】
Z がC3-C12 シクロアルキレンである、請求項56〜61のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項63】
Z がC3-C12 シクロアルケニレンである、請求項56〜61のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項64】
Z が複素環である、請求項56〜61のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項65】
Z がヘテロアリレンである、請求項64に記載の化合物。
【請求項66】
Z がC3-C12 ヘテロシクロアルキレンである、請求項64に記載の化合物。
【請求項67】
Z がC3-C12 ヘテロシクロアルケニレンである、請求項64に記載の化合物。
【請求項68】
Y がC3-C12 シクロアルキルである、請求項56〜61のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項69】
Y がC3-C12 シクロアルケニレンである、請求項56〜61のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項70】
Y が複素環である、請求項56〜61のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項71】
Y がヘテロアリレンである、請求項70に記載の化合物。
【請求項72】
Y がC3-C12 ヘテロシクロアルキレンである、請求項70に記載の化合物。
【請求項73】
Y がC3-C12 ヘテロシクロアルケニレンである、請求項70に記載の化合物。
【請求項74】
化合物が、式:
【化23】

で表される構造を有する、請求項56〜61のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項75】
化合物が、式:
【化24】

で表される構造を有する、請求項56〜61のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項76】
化合物が、式:
【化25】

で表される構造を有する、請求項56〜61のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項77】
化合物が、式:
【化26】

で表される構造を有する、請求項56〜61のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項78】
化合物が、式:
【化27】

(式中、W1、W2、W3および W4 はそれぞれ独立して、CH、NまたはCR4であり、M はNH、COまたはCH2であり、K はNH、CO、CH2またはシクロアルキルである)
で表される構造を有する、請求項56〜61のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項79】
Y が、
【化28−1】

【化28−2】

から選択される、任意に置換された環である、請求項56〜61のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項80】
Y が、
【化29】

から選択される、任意に置換された環である、請求項56〜61のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項81】
R がそれぞれ独立して、水素、ハロゲンおよび1〜6個の炭素を含む、任意に置換された有機残基から選択される、請求項56〜80のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項82】
R がそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、フェニルおよびベンジルから選択される、請求項56〜80のいずれか一つ記載の化合物。
【請求項83】
R1 がそれぞれ独立して、水素、ハロゲンおよび1〜6個の炭素を含む、任意に置換された有機酸基から選択される、請求項56〜80のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項84】
R1 がそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、フェニルおよびベンジルから選択される、請求項56〜80のいずれか一つ記載の化合物。
【請求項85】
R2 がそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、シアノおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項56〜80のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項86】
R2 がそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、フェニルおよびベンジルから選択される、請求項56〜80のいずれか一つ記載の化合物。
【請求項87】
化合物が、式:
【化30】

で表される構造を有する、請求項56〜61のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項88】
化合物が、式:
【化31】

で表される構造を有する、請求項56〜61のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項89】
化合物が、式:
【化32】

で表される構造を有する、請求項56〜61のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項90】
化合物が、式:
【化33】

で表される構造を有する、請求項56〜61のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項91】
化合物が、式:
【化34】

で表される構造を有する、請求項56〜61のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項92】
化合物が、式:
【化35】

で表される構造を有する、請求項56〜61のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項93】
式:
【化36】

(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、CONR7R8、CF3 および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される4つの置換基からなり;
R1 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R2 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、NR7R8、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8、SO2NR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R3 は、水素、1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基または加水分解可能な残基からなり;
R5 およびR6 は独立して、水素、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、CF3、ニトリル、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
R7 およびR8 は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ニトリル、CF3であり;
M はNR3、CR5R6であり;
K はNR3、CR5R6であり;
Y はC3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12 シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12 ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
Z はC3-C12 シクロアルキレンまたはC3-C12 シクロアルケニレンまたはアリレンまたはヘテロアリレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアキレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニレンであり;
k は0〜25の整数であり;
m は0〜24の整数であり;
n はそれぞれ独立して0〜1の整数である)
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体と医薬的に許容な担体とを含む医薬組成物。
【請求項94】
RおよびR3 の全てが水素であり、Z が1,4-フェニレンであるとき、Y はフラン-2-イル、チオフェン-2-イル、3-トリフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルまたはシクロヘキシルではない、請求項93に記載の医薬組成物。
【請求項95】
Rの全てが水素であり、R3 が水素であるか、またはZ が1,4-フェニレンであるとき、Y はフラン-2-イル、チオフェン-2-イル、3-トリフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルまたはシクロヘキシルではない、請求項93に記載の医薬組成物。
【請求項96】
Rの全てが水素であるとき、Y はフラン-2-イル、チオフェン-2-イル、3-トリフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルまたはシクロヘキシルではない、請求項93に記載の医薬組成物。
【請求項97】
R3が水素であるとき、Y はフラン-2-イル、チオフェン-2-イル、3-トリフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルまたはシクロヘキシルではない、請求項93に記載の医薬組成物。
【請求項98】
Z が1,4-フェニレンであるとき、Y はフラン-2-イル、チオフェン-2-イル、3-トリフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルまたはシクロヘキシルではない、請求項93に記載の医薬組成物。
【請求項99】
Y はフラン-2-イル、チオフェン-2-イル、3-トリフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルまたはシクロヘキシルではない、請求項93に記載の医薬組成物。
【請求項100】
化合物が、約1.0×10-5〜約1.0×10-10より低いEC50で、mGluR4の増強を示す、請求項93に記載の医薬組成物。
【請求項101】
化合物が、約1.0×10-6より低いEC50で、mGluR4の増強を示す、請求項93に記載の医薬組成物。
【請求項102】
化合物が、約1.0×10-7より低いEC50で、mGluR4の増強を示す、請求項93に記載の医薬組成物。
【請求項103】
化合物が、約1.0×10-8より低いEC50で、mGluR4の増強を示す、請求項93に記載の医薬組成物。
【請求項104】
請求項56〜92のいずれか一つに記載の少なくとも一つの化合物を、少なくとも一つの細胞のmGluR4受容体活性を増強するのに有効な量で少なくとも一つの細胞に接触させる工程を含む、少なくとも一つの細胞のmGluR4活性を増強する方法。
【請求項105】
対象者のmGluR4受容体活性を増強するのに有効な投薬量および量において、請求項56〜92に記載の少なくとも一つの化合物の治療的有効量を、対象者に投与する工程を含む、対象者のmGluR4活性を増強する方法。
【請求項106】
対象者が哺乳類である、請求項105に記載の方法。
【請求項107】
対象者がヒトである、請求項105に記載の方法。
【請求項108】
対象者が、投与工程の前にmGluR4受容体活性の増強が必要と診断されている、請求項105に記載の方法。
【請求項109】
mGluR4受容体活性の増強の必要性を有する対象者を特定する工程をさらに含む、請求項105に記載の方法。
【請求項110】
請求項56〜91のいずれか一つに記載の少なくとも一つの化合物を、哺乳類における神経伝達機能不全を治療するのに有効な投薬量および量で哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類の神経伝脱物質機能不全を含むmGluR4疾患状態に関連する障害を治療する方法。
【請求項111】
前記障害が、精神病、統合失調症、行為障害、破壊的行動障害、双極性障害、不安神経症の精神病エピソード、精神病に関連する不安神経症、重度大うつ病性障害のような精神病気分障害、精神障害に関連する気分障害、急性そう病、双極性障害に関連するうつ病、統合失調症に関連する気分障害、精神発達遅滞の行動的発現、行為障害、自閉性障害、運動障害、トゥーレット症候群、無動性硬直症候群、パーキンソン病に関連する運動障害、遅発性ジスキネジー、薬物誘発および神経変性に基づくジスキネジー、注意欠陥/多動性障害、認知障害、認知症および記憶障害から選択される、請求項110に記載の方法。
【請求項112】
前記障害がパーキンソン病である、請求項110に記載の方法。
【請求項113】
前記障害が、mGluR4受容体活性機能不全に関連する神経および精神障害である、請求項110に記載の方法。
【請求項114】
前記障害が、統合失調症、精神病、「統合失調症圏」障害、うつ病、双極性障害、認知障害、譫妄、健忘障害、不安障害、注意障害、肥満、摂食障害およびNMDA受容体関連障害から選択される、mGluR4神経伝達機能不全に関連する神経および精神障害である、請求項110に記載の方法。
【請求項115】
哺乳類がヒトである、請求項110に記載の方法。
【請求項116】
哺乳類が、投与前に前記障害と診断されている、請求項110に記載の方法。
【請求項117】
前記障害の治療の必要性を有する哺乳類を特定する工程をさらに含む、請求項110に記載の方法。
【請求項118】
式:
【化37】

(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、CONR7R8、CF3 および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される4つの置換基からなり;
R1 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R2 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、NR7R8、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8、SO2NR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R3 は、水素、1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基または加水分解可能な残基からなり;
R5 およびR6 は独立して、水素、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、CF3、ニトリル、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
R7 およびR8 は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ニトリル、CF3であり;
M はNR3、CR5R6であり;
K はNR3、CR5R6であり;
Y はC3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12 シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12 ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
Z はC3-C12 シクロアルキレンまたはC3-C12 シクロアルケニレンまたはアリレンまたはヘテロアリレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアキレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニレンであり;
k は0〜25の整数であり;
m は0〜24の整数であり;
n はそれぞれ独立して0〜1の整数である)
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体と医薬的に許容な担体とを組み合わせることを含む、哺乳類のmGluR4受容体活性を増強するための医薬を製造するための方法。
【請求項119】
化合物が、請求項56〜91のいずれか一つに記載の化合物である、請求項118に記載の方法。
【請求項120】
RおよびR3 の全てが水素であり、Z が1,4-フェニレンであるとき、Y はフラン-2-イル、チオフェン-2-イル、3-トリフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルまたはシクロヘキシルではない、請求項118に記載の方法。
【請求項121】
Rの全てが水素であり、R3 が水素であるか、またはZ が1,4-フェニレンであるとき、Y はフラン-2-イル、チオフェン-2-イル、3-トリフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルまたはシクロヘキシルではない、請求項118に記載の方法。
【請求項122】
Rの全てが水素であるとき、Y はフラン-2-イル、チオフェン-2-イル、3-トリフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルまたはシクロヘキシルではない、請求項118に記載の方法。
【請求項123】
R3が水素であるとき、Y はフラン-2-イル、チオフェン-2-イル、3-トリフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルまたはシクロヘキシルではない、請求項118に記載の方法。
【請求項124】
Z が1,4-フェニレンであるとき、Y はフラン-2-イル、チオフェン-2-イル、3-トリフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルまたはシクロヘキシルではない、請求項118に記載の方法。
【請求項125】
Y はフラン-2-イル、チオフェン-2-イル、3-トリフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルまたはシクロヘキシルではない、請求項118に記載の方法。
【請求項126】
化合物が、約1.0×10-6より低いEC50で、mGluR4の増強を示す、請求項118に記載の方法。
【請求項127】
化合物が、約1.0×10-7より低いEC50で、mGluR4の増強を示す、請求項118に記載の方法。
【請求項128】
化合物が、約1.0×10-8より低いEC50で、mGluR4の増強を示す、請求項118に記載の方法。
【請求項129】
哺乳類のmGluR4受容体活性を増強するための、式:
【化38】

(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、CONR7R8、CF3 および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される4つの置換基からなり;
R1 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R2 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、NR7R8、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8、SO2NR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R3 は、水素、1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基または加水分解可能な残基からなり;
R5 およびR6 は独立して、水素、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、CF3、ニトリル、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
R7 およびR8 は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ニトリル、CF3であり;
M はNR3、CR5R6であり;
K はNR3、CR5R6であり;
Y はC3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12 シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12 ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
Z はC3-C12 シクロアルキレンまたはC3-C12 シクロアルケニレンまたはアリレンまたはヘテロアリレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアキレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニレンであり;
k は0〜25の整数であり;
m は0〜24の整数であり;
n はそれぞれ独立して0〜1の整数である)
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の使用。
【請求項130】
化合物が、請求項56〜91のいずれか一つに記載の化合物である、請求項129に記載の使用。
【請求項131】
RおよびR3 の全てが水素であり、Z が1,4-フェニレンであるとき、Y はフラン-2-イル、チオフェン-2-イル、3-トリフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルまたはシクロヘキシルではない、請求項129に記載の使用。
【請求項132】
Rの全てが水素であり、R3 が水素であるか、またはZ が1,4-フェニレンであるとき、Y はフラン-2-イル、チオフェン-2-イル、3-トリフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルまたはシクロヘキシルではない、請求項129に記載の使用。
【請求項133】
Rの全てが水素であるとき、Y はフラン-2-イル、チオフェン-2-イル、3-トリフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルまたはシクロヘキシルではない、請求項129に記載の使用。
【請求項134】
R3が水素であるとき、Y はフラン-2-イル、チオフェン-2-イル、3-トリフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルまたはシクロヘキシルではない、請求項129に記載の使用。
【請求項135】
Z が1,4-フェニレンであるとき、Y はフラン-2-イル、チオフェン-2-イル、3-トリフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルまたはシクロヘキシルではない、請求項129に記載の使用。
【請求項136】
Y はフラン-2-イル、チオフェン-2-イル、3-トリフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルまたはシクロヘキシルではない、請求項129に記載の使用。
【請求項137】
化合物が、約1.0×10-5〜約1.0×10-10より低いEC50で、mGluR4の増強を示す、請求項129に記載の使用。
【請求項138】
化合物が、約1.0×10-6より低いEC50で、mGluR4の増強を示す、請求項129に記載の使用。
【請求項139】
化合物が、約1.0×10-7より低いEC50で、mGluR4の増強を示す、請求項129に記載の使用。
【請求項140】
化合物が、約1.0×10-8より低いEC50で、mGluR4の増強を示す、請求項129に記載の方法。
【請求項141】
前記化合物が医薬的に許容な担体と組み合わされる、請求項129に記載の使用。
【請求項142】
前記化合物が、請求項56〜91のいずれか一つに記載の化合物である、請求項129に記載の使用。
【請求項143】
哺乳類がヒトである、請求項129に記載の使用。
【請求項144】
味覚エンハンサーとして、請求項150に記載の使用。
【請求項145】
哺乳類の障害の治療とし、請求項129に記載の使用。
【請求項146】
前記障害が、mGluR4受容体活性機能不全に関連する神経および/または精神障害である、請求項145に記載の使用。
【請求項147】
前記障害がパーキンソン病である、請求項145に記載の使用。
【請求項148】
哺乳類の神経伝達機能不全を治療するのに有効な投薬量および量で、式:
【化39】

(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、CONR7R8、CF3 および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される4つの置換基からなり;
R1 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R2 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、NR7R8、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8、SO2NR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R3 は、水素、1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基または加水分解可能な残基からなり;
R5 およびR6 は独立して、水素、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、CF3、ニトリル、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
R7 およびR8 は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ニトリル、CF3であり;
M はNR3、CR5R6であり;
K はNR3、CR5R6であり;
Y はC3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12 シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12 ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
Z はC3-C12 シクロアルキレンまたはC3-C12 シクロアルケニレンまたはアリレンまたはヘテロアリレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアキレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニレンであり;
k は0〜25の整数であり;
m は0〜24の整数であり;
n はそれぞれ独立して0〜1の整数である)
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つの化合物を代謝型グルタメート受容体活性を増大することの知られている副作用を有する薬物と一緒に哺乳類に併用投与する工程を含む、哺乳類のmGluR4活性に関連する神経伝達機能不全を治療するための方法。
【請求項149】
哺乳類の神経伝達機能不全を治療するのに有効な投薬量および量で、式:
【化40】

(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、CONR7R8、CF3 および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される4つの置換基からなり;
R1 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R2 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、NR7R8、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8、SO2NR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R3 は、水素、1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基または加水分解可能な残基からなり;
R5 およびR6 は独立して、水素、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、CF3、ニトリル、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
R7 およびR8 は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ニトリル、CF3であり;
M はNR3、CR5R6であり;
K はNR3、CR5R6であり;
Y はC3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12 シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12 ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
Z はC3-C12 シクロアルキレンまたはC3-C12 シクロアルケニレンまたはアリレンまたはヘテロアリレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアキレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニレンであり;
k は0〜25の整数であり;
m は0〜24の整数であり;
n はそれぞれ独立して0〜1の整数である)
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つの化合物を代謝型グルタメート受容体活性を増大することに関連する障害を治療することが知られている薬物と一緒に哺乳類に併用投与する工程を含む、哺乳類の神経伝達機能不全またはmGluR4活性に関連する他の疾患状態を治療するための方法。
【請求項150】
哺乳類の神経伝達機能不全を治療するのに有効な投薬量および量で、式:
【化41】

(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、CONR7R8、CF3 および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される4つの置換基からなり;
R1 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R2 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、NR7R8、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8、SO2NR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R3 は、水素、1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基または加水分解可能な残基からなり;
R5 およびR6 は独立して、水素、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、CF3、ニトリル、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
R7 およびR8 は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ニトリル、CF3であり;
M はNR3、CR5R6であり;
K はNR3、CR5R6であり;
Y はC3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12 シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12 ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
Z はC3-C12 シクロアルキレンまたはC3-C12 シクロアルケニレンまたはアリレンまたはヘテロアリレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアキレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニレンであり;
k は0〜25の整数であり;
m は0〜24の整数であり;
n はそれぞれ独立して0〜1の整数である)
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つの化合物を神経伝達機能不全を治療することが知られている薬物と一緒に哺乳類に併用投与する工程を含む、哺乳類の神経伝達機能不全またはmGluR4活性に関連する他の疾患状態を治療するための方法。
【請求項151】
併用投与が実質的に同時である、請求項148〜150のいずれか一つに記載の方法。
【請求項152】
併用投与が連続である、請求項148〜150のいずれか一つに記載の方法。
【請求項153】
哺乳類がヒトである、請求項148〜150のいずれか一つに記載の方法。
【請求項154】
前記機能不全がパーキンソン病である、請求項148〜150のいずれか一つに記載の方法。
【請求項155】
前記障害が、統合失調症、精神病、「統合失調症圏」障害、うつ病、双極性障害、認知障害、譫妄、健忘障害、不安障害、注意障害、肥満、摂食障害またはNMDA受容体関連障害である、請求項148〜150のいずれか一つに記載の方法。
【請求項156】
式:
【化42】

(式中、
Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、CONR7R8、CF3 および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される4つの置換基からなり;
R1 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R2 はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、チオール、任意に置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、CF3、NR7R8、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、CONR7R8、SO2NR7R8および1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基から独立して選択される1以上の置換基からなり;
R3 は、水素、1〜12個の炭素からなる任意に置換された有機残基または加水分解可能な残基からなり;
R5 およびR6 は独立して、水素、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、CF3、ニトリル、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
R7 およびR8 は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、C1-6 アルキル、シクロアルキル、C3-10 シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ニトリル、CF3であり;
M はNR3、CR5R6であり;
K はNR3、CR5R6であり;
Y はC3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12 シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12 ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環であり;
Z はC3-C12 シクロアルキレンまたはC3-C12 シクロアルケニレンまたはアリレンまたはヘテロアリレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアキレンまたはC3-C12 ヘテロシクロアルケニレンであり;
k は0〜25の整数であり;
m は0〜24の整数であり;
n はそれぞれ独立して0〜1の整数である)
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体、ならびに
一以上の:
a. 代謝型グルタメート受容体活性を増大することの公知の副作用を有する薬物、
b. 代謝型グルタメート受容体活性を増大することに関連する障害を治療することが知られている薬物、および/または
c. 神経伝達機能不全または代謝型グルタメート受容体活性疾患状態を治療することが知られている薬物
を含むキット。
【請求項157】
化合物(類)および薬剤(類)が一緒に製剤化されている、請求項156に記載のキット。
【請求項158】
化合物(類)および薬剤(類)が一緒に包装されている、請求項156に記載のキット。
【請求項159】
代謝型グルタメート受容体活性疾患状態が糖尿病である、請求項156に記載のキット。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【公表番号】特表2012−516355(P2012−516355A)
【公表日】平成24年7月19日(2012.7.19)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−548305(P2011−548305)
【出願日】平成22年1月28日(2010.1.28)
【国際出願番号】PCT/US2010/022430
【国際公開番号】WO2010/088406
【国際公開日】平成22年8月5日(2010.8.5)
【出願人】(511183973)ヴァンダービルト ユニバーシティー (9)
【氏名又は名称原語表記】VANDERBILT UNIVERSITY
【住所又は居所原語表記】305 Kirkland Hall, Nashville, Tennessee 37240, U.S.A.
【Fターム(参考)】