ｍＧｌｕＲ４アロステリック増強剤としてのベンズイソオキサゾール類およびアザベンズイソオキサゾール類、組成物、および神経機能不全を治療する方法
代謝型グルタメート受容体サブタイプ4(mGluR4)のアロステリック増強剤／正のアロステリック調節剤として有用な、ベンズイソオキサゾールおよびアザベンズイソオキサゾール化合物；該化合物を作るための合成方法；該化合物を含む医薬組成物；ならびに該化合物を、例えば、神経および精神障害またはグルタメート機能不全に関連するその他の疾患状態を治療するときに用いる方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
（式中、Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され；YはOまたはSから選択され；ZはCR5またはNから選択され；WはOまたはNHから選択され；AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環から選択され；Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され；R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択される）
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つを、哺乳動物における神経伝達機能不全を治療するのに有効な投薬量および量で哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の神経伝達機能不全またはmGluR4活性に関連するその他の疾患状態を治療する方法。
【請求項２】
哺乳動物がヒトである請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記機能不全がパーキンソン病である請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記機能不全が、統合失調症、精神病、「統合失調症-領域」障害、うつ病、双極性障害、認知障害、譫妄、健忘障害、不安障害、注意障害、肥満、摂食障害、またはNMDA受容体関連障害である請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記機能不全が、パーキンソン病；不安神経症；アルコール摂取後の運動作用；神経運命拘束およびニューロンの生存；てんかん；またはある種の癌、例えば髄芽腫、炎症（例えば、多発性硬化症）および代謝性障害（例えば、糖尿病）およびmGluR4受容体が関与するグルタメート作動性機能不全および疾患に関連する味覚増強である請求項1に記載の方法。
【請求項６】
投与工程の前に、哺乳動物が前記機能不全であると診断されている請求項1に記載の方法。
【請求項７】
前記機能不全の治療の必要性を有する哺乳動物を特定する工程をさらに含む請求項1に記載の方法。
【請求項８】
mGluR4増強のための内因性リガンドが、グルタメート、L-SOPまたは神経伝達物質である請求項1に記載の方法。
【請求項９】
対象のmGluR4受容体活性を増強するのに有効な投薬量および量で、式：
【化２】
（式中、Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され；YはOまたはSから選択され；ZはCR5またはNから選択され；WはOまたはNHから選択され；AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環から選択され；Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され；R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択される）
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つを対象に投与する工程を含む、対象のmGluR4活性を増強する方法。
【請求項１０】
対象が哺乳動物である請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
対象がヒトである請求項9に記載の方法。
【請求項１２】
対象が、投与工程の前にmGluR4受容体活性の増強が必要と診断されている請求項9に記載の方法。
【請求項１３】
mGluR4受容体活性の増強の必要性を有する対象を特定する工程をさらに含む請求項9に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも一つの細胞のmGluR4受容体活性を増強するのに有効な量で、式：
【化３】
（式中、Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され；YはOまたはSから選択され；ZはCR5またはNから選択され；WはOまたはNHから選択され；AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環から選択され；Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され；R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択される）
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つを少なくとも一つの細胞に接触させる工程を含む、少なくとも一つの細胞のmGluR4活性を増強する方法。
【請求項１５】
細胞が哺乳動物の細胞である請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
細胞がヒトの細胞である請求項14に記載の方法。
【請求項１７】
細胞が接触工程の前に対象から分離されている、請求項14に記載の方法。
【請求項１８】
対象が哺乳動物である請求項14に記載の方法。
【請求項１９】
対象がヒトである請求項14に記載の方法。
【請求項２０】
接触が対象への投与によってである請求項14に記載の方法。
【請求項２１】
化合物が約1.0×10-5未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項14に記載の方法。
【請求項２２】
化合物が約1.0×10-6未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項14に記載の方法。
【請求項２３】
化合物が約1.0×10-7未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項14に記載の方法。
【請求項２４】
化合物が約1.0×10-8未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項14に記載の方法。
【請求項２５】
化合物が約1.0×10-9未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項14に記載の方法。
【請求項２６】
式：
【化４】
（式中、
Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され；
YはOまたはSから選択され；
ZはCR5またはNから選択され；
WはOまたはNHから選択され；
AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環から選択され；
Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され；
R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；
R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；
R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；
R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；
R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；
R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；
R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択される）
で表される構造を有する化合物、またはそれらの医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体。
【請求項２７】
次の式：
【化５】
の請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】
一つのXがCR5（ここで、R5は水素である）であり、他のXがNである請求項26に記載の化合物。
【請求項２９】
YがOであり、ZがNである請求項26に記載の化合物。
【請求項３０】
R5がO-アルキルである請求項26に記載の化合物。
【請求項３１】
WがNHである請求項26に記載の化合物。
【請求項３２】
Rが水素またはハロゲンである請求項26に記載の化合物。
【請求項３３】
Aがフェニルまたはピロールである請求項26に記載の化合物。
【請求項３４】
R1およびR2が、独立して、ハロゲン、O-アルキル、CF3、OCF3、OCF2、OCF2CF3、CN、C1-10アルキル；COC1-10アルキル；OC1-10アルキル；またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)である請求項26に記載の化合物。
【請求項３５】
Aがピロールであり、R1が、
【化６】
である請求項26に記載の化合物。
【請求項３６】
Aがフェニルであり、R1およびR2と一緒になって、
【化７】
を形成する請求項26に記載の化合物。
【請求項３７】
R1がハロゲンであり、R2がハロゲンであるか；R1がO-アルキルであり、R2がハロゲンであるか；またはR1がO-アルキルであり、R2がO-アルキルである請求項26に記載の化合物。
【請求項３８】
OC1-10アルキルが、
【化８】
である請求項34に記載の化合物。
【請求項３９】
次の式：
【化９−１】
【化９−２】
の請求項26に記載の化合物。
【請求項４０】
式：
【化１０】
（式中、
Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され；
YはOまたはSから選択され；
ZはCR5またはNから選択され；
WはOまたはNHから選択され；
AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環から選択され；
Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され；
R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；
R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；
R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；
R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；
R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；
R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；
R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択される）
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体と医薬的に許容な担体とを含む医薬組成物。
【請求項４１】
化合物が、次の式：
【化１１】
を有する請求項40に記載の組成物。
【請求項４２】
一つのXがCR5（ここで、R5は水素である）であり、他のXがNである請求項40に記載の組成物。
【請求項４３】
YがOであり、ZがNである請求項40に記載の組成物。
【請求項４４】
R5がO-アルキルである請求項40に記載の組成物。
【請求項４５】
WがNHである請求項40に記載の組成物。
【請求項４６】
Rが水素またはハロゲンである請求項40に記載の組成物。
【請求項４７】
Aがフェニルまたはピロールである請求項40に記載の組成物。
【請求項４８】
R1およびR2が、独立して、ハロゲン、O-アルキル、CF3、OCF3、OCF2、OCF2CF3、CN、C1-10アルキル；COC1-10アルキル；OC1-10アルキル；またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)である請求項47に記載の組成物。
【請求項４９】
Aがピロールであり、R1が、
【化１２】
である請求項40に記載の組成物。
【請求項５０】
Aがフェニルであり、R1およびR2と一緒になって、
【化１３】
を形成する請求項48に記載の組成物。
【請求項５１】
R1がハロゲンであり、R2がハロゲンであるか；R1がO-アルキルであり、R2がハロゲンであるか；またはR1がO-アルキルであり、R2がO-アルキルである請求項48に記載の組成物。
【請求項５２】
OC1-10アルキルが、
【化１４】
である請求項48に記載の組成物。
【請求項５３】
化合物が、次の式：
【化１５−１】
【化１５−２】
である請求項40に記載の組成物。
【請求項５４】
請求項26に記載の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1つの細胞のmGluR4受容体活性を増強するのに有効な量で少なくとも1つの細胞に接触させる工程を含む、少なくとも1つの細胞のmGluR4活性を増強する方法。
【請求項５５】
対象のmGluR4受容体活性を増強するのに有効な投薬量および量において、請求項26に記載の少なくとも1つの化合物の治療的有効量を、対象に投与する工程を含む、対象のmGluR4活性を増強する方法。
【請求項５６】
対象が哺乳動物である請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
対象がヒトである請求項55に記載の方法。
【請求項５８】
対象が、投与工程の前にmGluR4受容体活性の増強が必要と診断されている、請求項55に記載の方法。
【請求項５９】
mGluR4受容体活性の増強の必要性を有する対象を特定する工程をさらに含む、請求項55に記載の方法。
【請求項６０】
請求項26に記載の少なくとも1つの化合物を、哺乳動物におけるmGluR神経伝達機能不全およびその他の疾患状態に関連する障害を治療するのに有効な投薬量および量で哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の前記障害を治療する方法。
【請求項６１】
前記障害が、精神病、統合失調症、行為障害、破壊的行動障害、双極性障害、不安神経症の精神病エピソード、精神病に関連する不安神経症、重度大うつ病性障害のような精神病気分障害、精神障害に関連する気分障害、急性そう病、双極性障害に関連するうつ病、統合失調症に関連する気分障害、精神発達遅滞の行動的発現、行為障害、自閉性障害、運動障害、トゥーレット症候群、無動性硬直症候群、パーキンソン病に関連する運動障害、遅発性ジスキネジー、薬物誘発および神経変性に基づくジスキネジー、注意欠陥／多動性障害、認知障害、認知症および記憶障害から選択される、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
前記障害がパーキンソン病である請求項60に記載の方法。
【請求項６３】
前記障害が、mGluR4受容体活性機能不全に関連する神経および／または精神障害である、請求項60に記載の方法。
【請求項６４】
前記障害が、統合失調症、精神病、「統合失調症-領域」障害、うつ病、双極性障害、認知障害、譫妄、健忘障害、不安障害、注意障害、肥満、摂食障害およびNMDA受容体関連障害から選択される、mGluR4神経伝達機能不全に関連する神経または精神障害である、請求項60に記載の方法。
【請求項６５】
哺乳動物がヒトである請求項60に記載の方法。
【請求項６６】
哺乳動物が、投与工程前に前記障害と診断されている請求項60に記載の方法。
【請求項６７】
前記障害の治療の必要性を有する哺乳動物を特定する工程をさらに含む、請求項60に記載の方法。
【請求項６８】
式：
【化１６】
（式中、Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され；YはOまたはSから選択され；ZはCR5またはNから選択され；WはOまたはNHから選択され；AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環から選択され；Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され；R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択される）
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体と医薬的に許容な担体とを組み合わせることを含む、哺乳動物のmGluR4受容体活性を増強するための医薬の製造方法。
【請求項６９】
哺乳動物のmGluR4受容体活性を増強するための、式：
【化１７】
（式中、Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され；YはOまたはSから選択され；ZはCR5またはNから選択され；WはOまたはNHから選択され；AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環から選択され；Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され；R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択される）
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の使用。
【請求項７０】
前記化合物が約1.0×10-5未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項69に記載の使用。
【請求項７１】
前記化合物が約1.0×10-6未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項69に記載の使用。
【請求項７２】
前記化合物が約1.0×10-7未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項69に記載の使用。
【請求項７３】
前記化合物が約1.0×10-8未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項69に記載の使用。
【請求項７４】
前記化合物が約1.0×10-9未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項69に記載の使用。
【請求項７５】
前記化合物が医薬的に許容な担体と組み合わされる請求項69に記載の使用。
【請求項７６】
前記哺乳動物がヒトである請求項69に記載の使用。
【請求項７７】
味覚エンハンサーとしての請求項76に記載の使用。
【請求項７８】
哺乳動物における障害の治療としての請求項69に記載の使用。
【請求項７９】
前記障害が神経および／もしくは精神障害またはmGluR4受容体活性機能不全に関連する他の疾患状態である、請求項78に記載の使用。
【請求項８０】
前記障害がパーキンソン病である請求項78に記載の使用。
【請求項８１】
哺乳動物の神経伝達機能不全を治療するのに有効な投薬量および量で、式：
【化１８】
（式中、Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され；YはOまたはSから選択され；ZはCR5またはNから選択され；WはOまたはNHから選択され；AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環から選択され；Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され；R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択される）
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも1つの化合物を代謝型グルタメート受容体活性を増大することが公知の副作用を有する薬物と一緒に哺乳動物に併用投与する工程を含む、哺乳動物の神経伝達機能不全またはmGluR4活性に関連する他の疾患状態を治療するための方法。
【請求項８２】
哺乳動物の神経伝達機能不全を治療するのに有効な投薬量および量で、式：
【化１９】
（式中、Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され；YはOまたはSから選択され；ZはCR5またはNから選択され；WはOまたはNHから選択され；AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環から選択され；Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され；R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択される）
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも1つの化合物を代謝型グルタメート受容体活性を増大することに関連する障害を治療することが知られている薬物と一緒に哺乳動物に併用投与する工程を含む、哺乳動物の神経伝達機能不全またはmGluR4活性に関連する他の疾患状態を治療するための方法。
【請求項８３】
哺乳動物の神経伝達機能不全を治療するのに有効な投薬量および量で、式：
【化２０】
（式中、Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され；YはOまたはSから選択され；ZはCR5またはNから選択され；WはOまたはNHから選択され；AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環から選択され；Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され；R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択される）
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも1つの化合物を神経伝達機能不全またはmGluR4の増強に関連する他の疾患状態を治療することが知られている薬物と一緒に哺乳動物に併用投与する工程を含む、哺乳動物の神経伝達機能不全またはmGluR4活性に関連する他の疾患状態を治療するための方法。
【請求項８４】
併用投与が実質的に同時である請求項81〜83のいずれか1つに記載の方法。
【請求項８５】
併用投与が連続である請求項81〜83のいずれか1つに記載の方法。
【請求項８６】
哺乳動物がヒトである請求項81〜83のいずれか1つに記載の方法。
【請求項８７】
前記機能不全がパーキンソン病である請求項81〜83のいずれか1つに記載の方法。
【請求項８８】
前記機能不全が、統合失調症、精神病、「統合失調症-領域」障害、うつ病、双極性障害、認知障害、譫妄、健忘障害、不安障害、注意障害、肥満、摂食障害またはNMDA受容体関連障害である請求項81〜83のいずれか1つに記載の方法。
【請求項８９】
式：
【化２１】
（式中、Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され；YはOまたはSから選択され；ZはCR5またはNから選択され；WはOまたはNHから選択され；AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環から選択され；Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され；R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択される）
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体、および
1以上の
a. 代謝型グルタメート受容体活性を増大することが公知の副作用を有する薬物、
b. 代謝型グルタメート受容体活性を増大することに関連する障害を治療することが知られている薬物、および／または
c. 神経伝達機能不全またはその他の疾患状態を治療することが知られている薬物
を含むキット。
【請求項９０】
化合物および薬物が一緒に製剤化されている請求項89に記載のキット。
【請求項９１】
化合物および薬物が一緒に包装されている請求項89に記載のキット。
【請求項１】
式：
【化１】
（式中、Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され；YはOまたはSから選択され；ZはCR5またはNから選択され；WはOまたはNHから選択され；AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環から選択され；Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され；R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択される）
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つを、哺乳動物における神経伝達機能不全を治療するのに有効な投薬量および量で哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の神経伝達機能不全またはmGluR4活性に関連するその他の疾患状態を治療する方法。
【請求項２】
哺乳動物がヒトである請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記機能不全がパーキンソン病である請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記機能不全が、統合失調症、精神病、「統合失調症-領域」障害、うつ病、双極性障害、認知障害、譫妄、健忘障害、不安障害、注意障害、肥満、摂食障害、またはNMDA受容体関連障害である請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記機能不全が、パーキンソン病；不安神経症；アルコール摂取後の運動作用；神経運命拘束およびニューロンの生存；てんかん；またはある種の癌、例えば髄芽腫、炎症（例えば、多発性硬化症）および代謝性障害（例えば、糖尿病）およびmGluR4受容体が関与するグルタメート作動性機能不全および疾患に関連する味覚増強である請求項1に記載の方法。
【請求項６】
投与工程の前に、哺乳動物が前記機能不全であると診断されている請求項1に記載の方法。
【請求項７】
前記機能不全の治療の必要性を有する哺乳動物を特定する工程をさらに含む請求項1に記載の方法。
【請求項８】
mGluR4増強のための内因性リガンドが、グルタメート、L-SOPまたは神経伝達物質である請求項1に記載の方法。
【請求項９】
対象のmGluR4受容体活性を増強するのに有効な投薬量および量で、式：
【化２】
（式中、Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され；YはOまたはSから選択され；ZはCR5またはNから選択され；WはOまたはNHから選択され；AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環から選択され；Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され；R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択される）
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つを対象に投与する工程を含む、対象のmGluR4活性を増強する方法。
【請求項１０】
対象が哺乳動物である請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
対象がヒトである請求項9に記載の方法。
【請求項１２】
対象が、投与工程の前にmGluR4受容体活性の増強が必要と診断されている請求項9に記載の方法。
【請求項１３】
mGluR4受容体活性の増強の必要性を有する対象を特定する工程をさらに含む請求項9に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも一つの細胞のmGluR4受容体活性を増強するのに有効な量で、式：
【化３】
（式中、Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され；YはOまたはSから選択され；ZはCR5またはNから選択され；WはOまたはNHから選択され；AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環から選択され；Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され；R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択される）
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つを少なくとも一つの細胞に接触させる工程を含む、少なくとも一つの細胞のmGluR4活性を増強する方法。
【請求項１５】
細胞が哺乳動物の細胞である請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
細胞がヒトの細胞である請求項14に記載の方法。
【請求項１７】
細胞が接触工程の前に対象から分離されている、請求項14に記載の方法。
【請求項１８】
対象が哺乳動物である請求項14に記載の方法。
【請求項１９】
対象がヒトである請求項14に記載の方法。
【請求項２０】
接触が対象への投与によってである請求項14に記載の方法。
【請求項２１】
化合物が約1.0×10-5未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項14に記載の方法。
【請求項２２】
化合物が約1.0×10-6未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項14に記載の方法。
【請求項２３】
化合物が約1.0×10-7未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項14に記載の方法。
【請求項２４】
化合物が約1.0×10-8未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項14に記載の方法。
【請求項２５】
化合物が約1.0×10-9未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項14に記載の方法。
【請求項２６】
式：
【化４】
（式中、
Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され；
YはOまたはSから選択され；
ZはCR5またはNから選択され；
WはOまたはNHから選択され；
AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環から選択され；
Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され；
R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；
R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；
R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；
R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；
R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；
R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；
R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択される）
で表される構造を有する化合物、またはそれらの医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体。
【請求項２７】
次の式：
【化５】
の請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】
一つのXがCR5（ここで、R5は水素である）であり、他のXがNである請求項26に記載の化合物。
【請求項２９】
YがOであり、ZがNである請求項26に記載の化合物。
【請求項３０】
R5がO-アルキルである請求項26に記載の化合物。
【請求項３１】
WがNHである請求項26に記載の化合物。
【請求項３２】
Rが水素またはハロゲンである請求項26に記載の化合物。
【請求項３３】
Aがフェニルまたはピロールである請求項26に記載の化合物。
【請求項３４】
R1およびR2が、独立して、ハロゲン、O-アルキル、CF3、OCF3、OCF2、OCF2CF3、CN、C1-10アルキル；COC1-10アルキル；OC1-10アルキル；またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)である請求項26に記載の化合物。
【請求項３５】
Aがピロールであり、R1が、
【化６】
である請求項26に記載の化合物。
【請求項３６】
Aがフェニルであり、R1およびR2と一緒になって、
【化７】
を形成する請求項26に記載の化合物。
【請求項３７】
R1がハロゲンであり、R2がハロゲンであるか；R1がO-アルキルであり、R2がハロゲンであるか；またはR1がO-アルキルであり、R2がO-アルキルである請求項26に記載の化合物。
【請求項３８】
OC1-10アルキルが、
【化８】
である請求項34に記載の化合物。
【請求項３９】
次の式：
【化９−１】
【化９−２】
の請求項26に記載の化合物。
【請求項４０】
式：
【化１０】
（式中、
Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され；
YはOまたはSから選択され；
ZはCR5またはNから選択され；
WはOまたはNHから選択され；
AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環から選択され；
Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され；
R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；
R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；
R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；
R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；
R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；
R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；
R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択される）
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体と医薬的に許容な担体とを含む医薬組成物。
【請求項４１】
化合物が、次の式：
【化１１】
を有する請求項40に記載の組成物。
【請求項４２】
一つのXがCR5（ここで、R5は水素である）であり、他のXがNである請求項40に記載の組成物。
【請求項４３】
YがOであり、ZがNである請求項40に記載の組成物。
【請求項４４】
R5がO-アルキルである請求項40に記載の組成物。
【請求項４５】
WがNHである請求項40に記載の組成物。
【請求項４６】
Rが水素またはハロゲンである請求項40に記載の組成物。
【請求項４７】
Aがフェニルまたはピロールである請求項40に記載の組成物。
【請求項４８】
R1およびR2が、独立して、ハロゲン、O-アルキル、CF3、OCF3、OCF2、OCF2CF3、CN、C1-10アルキル；COC1-10アルキル；OC1-10アルキル；またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)である請求項47に記載の組成物。
【請求項４９】
Aがピロールであり、R1が、
【化１２】
である請求項40に記載の組成物。
【請求項５０】
Aがフェニルであり、R1およびR2と一緒になって、
【化１３】
を形成する請求項48に記載の組成物。
【請求項５１】
R1がハロゲンであり、R2がハロゲンであるか；R1がO-アルキルであり、R2がハロゲンであるか；またはR1がO-アルキルであり、R2がO-アルキルである請求項48に記載の組成物。
【請求項５２】
OC1-10アルキルが、
【化１４】
である請求項48に記載の組成物。
【請求項５３】
化合物が、次の式：
【化１５−１】
【化１５−２】
である請求項40に記載の組成物。
【請求項５４】
請求項26に記載の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1つの細胞のmGluR4受容体活性を増強するのに有効な量で少なくとも1つの細胞に接触させる工程を含む、少なくとも1つの細胞のmGluR4活性を増強する方法。
【請求項５５】
対象のmGluR4受容体活性を増強するのに有効な投薬量および量において、請求項26に記載の少なくとも1つの化合物の治療的有効量を、対象に投与する工程を含む、対象のmGluR4活性を増強する方法。
【請求項５６】
対象が哺乳動物である請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
対象がヒトである請求項55に記載の方法。
【請求項５８】
対象が、投与工程の前にmGluR4受容体活性の増強が必要と診断されている、請求項55に記載の方法。
【請求項５９】
mGluR4受容体活性の増強の必要性を有する対象を特定する工程をさらに含む、請求項55に記載の方法。
【請求項６０】
請求項26に記載の少なくとも1つの化合物を、哺乳動物におけるmGluR神経伝達機能不全およびその他の疾患状態に関連する障害を治療するのに有効な投薬量および量で哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の前記障害を治療する方法。
【請求項６１】
前記障害が、精神病、統合失調症、行為障害、破壊的行動障害、双極性障害、不安神経症の精神病エピソード、精神病に関連する不安神経症、重度大うつ病性障害のような精神病気分障害、精神障害に関連する気分障害、急性そう病、双極性障害に関連するうつ病、統合失調症に関連する気分障害、精神発達遅滞の行動的発現、行為障害、自閉性障害、運動障害、トゥーレット症候群、無動性硬直症候群、パーキンソン病に関連する運動障害、遅発性ジスキネジー、薬物誘発および神経変性に基づくジスキネジー、注意欠陥／多動性障害、認知障害、認知症および記憶障害から選択される、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
前記障害がパーキンソン病である請求項60に記載の方法。
【請求項６３】
前記障害が、mGluR4受容体活性機能不全に関連する神経および／または精神障害である、請求項60に記載の方法。
【請求項６４】
前記障害が、統合失調症、精神病、「統合失調症-領域」障害、うつ病、双極性障害、認知障害、譫妄、健忘障害、不安障害、注意障害、肥満、摂食障害およびNMDA受容体関連障害から選択される、mGluR4神経伝達機能不全に関連する神経または精神障害である、請求項60に記載の方法。
【請求項６５】
哺乳動物がヒトである請求項60に記載の方法。
【請求項６６】
哺乳動物が、投与工程前に前記障害と診断されている請求項60に記載の方法。
【請求項６７】
前記障害の治療の必要性を有する哺乳動物を特定する工程をさらに含む、請求項60に記載の方法。
【請求項６８】
式：
【化１６】
（式中、Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され；YはOまたはSから選択され；ZはCR5またはNから選択され；WはOまたはNHから選択され；AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環から選択され；Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され；R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択される）
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体と医薬的に許容な担体とを組み合わせることを含む、哺乳動物のmGluR4受容体活性を増強するための医薬の製造方法。
【請求項６９】
哺乳動物のmGluR4受容体活性を増強するための、式：
【化１７】
（式中、Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され；YはOまたはSから選択され；ZはCR5またはNから選択され；WはOまたはNHから選択され；AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環から選択され；Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され；R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択される）
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の使用。
【請求項７０】
前記化合物が約1.0×10-5未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項69に記載の使用。
【請求項７１】
前記化合物が約1.0×10-6未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項69に記載の使用。
【請求項７２】
前記化合物が約1.0×10-7未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項69に記載の使用。
【請求項７３】
前記化合物が約1.0×10-8未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項69に記載の使用。
【請求項７４】
前記化合物が約1.0×10-9未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項69に記載の使用。
【請求項７５】
前記化合物が医薬的に許容な担体と組み合わされる請求項69に記載の使用。
【請求項７６】
前記哺乳動物がヒトである請求項69に記載の使用。
【請求項７７】
味覚エンハンサーとしての請求項76に記載の使用。
【請求項７８】
哺乳動物における障害の治療としての請求項69に記載の使用。
【請求項７９】
前記障害が神経および／もしくは精神障害またはmGluR4受容体活性機能不全に関連する他の疾患状態である、請求項78に記載の使用。
【請求項８０】
前記障害がパーキンソン病である請求項78に記載の使用。
【請求項８１】
哺乳動物の神経伝達機能不全を治療するのに有効な投薬量および量で、式：
【化１８】
（式中、Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され；YはOまたはSから選択され；ZはCR5またはNから選択され；WはOまたはNHから選択され；AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環から選択され；Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され；R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択される）
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも1つの化合物を代謝型グルタメート受容体活性を増大することが公知の副作用を有する薬物と一緒に哺乳動物に併用投与する工程を含む、哺乳動物の神経伝達機能不全またはmGluR4活性に関連する他の疾患状態を治療するための方法。
【請求項８２】
哺乳動物の神経伝達機能不全を治療するのに有効な投薬量および量で、式：
【化１９】
（式中、Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され；YはOまたはSから選択され；ZはCR5またはNから選択され；WはOまたはNHから選択され；AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環から選択され；Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され；R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択される）
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも1つの化合物を代謝型グルタメート受容体活性を増大することに関連する障害を治療することが知られている薬物と一緒に哺乳動物に併用投与する工程を含む、哺乳動物の神経伝達機能不全またはmGluR4活性に関連する他の疾患状態を治療するための方法。
【請求項８３】
哺乳動物の神経伝達機能不全を治療するのに有効な投薬量および量で、式：
【化２０】
（式中、Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され；YはOまたはSから選択され；ZはCR5またはNから選択され；WはOまたはNHから選択され；AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環から選択され；Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され；R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択される）
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも1つの化合物を神経伝達機能不全またはmGluR4の増強に関連する他の疾患状態を治療することが知られている薬物と一緒に哺乳動物に併用投与する工程を含む、哺乳動物の神経伝達機能不全またはmGluR4活性に関連する他の疾患状態を治療するための方法。
【請求項８４】
併用投与が実質的に同時である請求項81〜83のいずれか1つに記載の方法。
【請求項８５】
併用投与が連続である請求項81〜83のいずれか1つに記載の方法。
【請求項８６】
哺乳動物がヒトである請求項81〜83のいずれか1つに記載の方法。
【請求項８７】
前記機能不全がパーキンソン病である請求項81〜83のいずれか1つに記載の方法。
【請求項８８】
前記機能不全が、統合失調症、精神病、「統合失調症-領域」障害、うつ病、双極性障害、認知障害、譫妄、健忘障害、不安障害、注意障害、肥満、摂食障害またはNMDA受容体関連障害である請求項81〜83のいずれか1つに記載の方法。
【請求項８９】
式：
【化２１】
（式中、Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され；YはOまたはSから選択され；ZはCR5またはNから選択され；WはOまたはNHから選択され；AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環から選択され；Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され；R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され；R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され；R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび／またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ；R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択される）
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体、および
1以上の
a. 代謝型グルタメート受容体活性を増大することが公知の副作用を有する薬物、
b. 代謝型グルタメート受容体活性を増大することに関連する障害を治療することが知られている薬物、および／または
c. 神経伝達機能不全またはその他の疾患状態を治療することが知られている薬物
を含むキット。
【請求項９０】
化合物および薬物が一緒に製剤化されている請求項89に記載のキット。
【請求項９１】
化合物および薬物が一緒に包装されている請求項89に記載のキット。
【公表番号】特表２０１３−５１９６８５（Ｐ２０１３−５１９６８５Ａ）
【公表日】平成２５年５月３０日（２０１３．５．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５３０５２（Ｐ２０１２−５５３０５２）
【出願日】平成２３年２月１１日（２０１１．２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２４６２７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１００６１４
【国際公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【出願人】（５１１１８３９７３）ヴァンダービルト ユニバーシティー (9)
【氏名又は名称原語表記】ＶＡＮＤＥＲＢＩＬＴ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ
【住所又は居所原語表記】３０５ Ｋｉｒｋｌａｎｄ Ｈａｌｌ， Ｎａｓｈｖｉｌｌｅ， Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ ３７２４０， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月３０日（２０１３．５．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月１１日（２０１１．２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２４６２７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１００６１４
【国際公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【出願人】（５１１１８３９７３）ヴァンダービルト ユニバーシティー (9)
【氏名又は名称原語表記】ＶＡＮＤＥＲＢＩＬＴ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ
【住所又は居所原語表記】３０５ Ｋｉｒｋｌａｎｄ Ｈａｌｌ， Ｎａｓｈｖｉｌｌｅ， Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ ３７２４０， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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