ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリック調節因子としての二環式チアゾール
【化１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（「ｍＧｌｕＲ５」）の正のアロステリック調節因子でありそしてグルタミン酸機能障害と関連する疾患および受容体のｍＧｌｕＲ５サブタイプが関与する疾病の処置もしくは防止に有用である式（Ｉ）の新規の二環式チアゾールに関する。本発明はまた、そのような化合物を含んでなる製薬学的組成物に、そのような化合物および組成物を製造する方法に、そしてｍＧｌｕＲ５が関与する疾患の防止および処置のためのそのような化合物および組成物の使用にも関する。
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（「ｍＧｌｕＲ５」）の正のアロステリック調節因子でありそしてグルタミン酸機能障害と関連する疾患および受容体のｍＧｌｕＲ５サブタイプが関与する疾病の処置もしくは防止に有用である式（Ｉ）の新規の二環式チアゾールに関する。本発明はまた、そのような化合物を含んでなる製薬学的組成物に、そのような化合物および組成物を製造する方法に、そしてｍＧｌｕＲ５が関与する疾患の防止および処置のためのそのような化合物および組成物の使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（「ｍＧｌｕＲ５」）の正のアロステリック調節因子でありそしてグルタミン酸機能障害と関連する疾患および受容体のｍＧｌｕＲ５サブタイプが関与する疾病の処置もしくは防止に有用である新規の二環式チアゾールに関する。本発明はまた、そのような化合物を含んでなる製薬学的組成物に、そのような化合物および組成物を製造する方法に、そしてｍＧｌｕＲ５が関与する疾患の防止および処置のためのそのような化合物および組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸塩（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）は、哺乳類中枢神経系における主要なアミノ酸神経伝達物質である。グルタミン酸塩は、学習および記憶のみならず、知覚、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸および心臓血管機能の調節のような多数の生理機能において主要な役割を果たす。さらに、グルタミン酸塩は、グルタミン酸作動性神経伝達の不均衡がある、いくつかの異なる神経および精神疾患の中心にある。
【０００３】
グルタミン酸塩は、迅速な興奮性伝達に関与するイオンチャンネル型グルタミン酸受容体チャンネル（ｉＧｌｕＲ）、ならびにＮＭＤＡ、ＡＭＰＡおよびカイニン酸受容体の活性化によってシナプス神経伝達を媒介する（非特許文献１）。
【０００４】
さらに、グルタミン酸塩は、シナプス効能の微調整に寄与するさらに調節性の役割を有する代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）を活性化する。
【０００５】
グルタミン酸塩は、本明細書においてオルトステリック（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ）結合部位と呼ばれる、受容体の大きな細胞外アミノ末端ドメインへの結合によってｍＧｌｕＲを活性化する。この結合は受容体の構造変化を誘導し、それはＧタンパク質および細胞内シグナル伝達経路の活性化をもたらす。
【０００６】
ｍＧｌｕ５およびＮＭＤＡ受容体は、海馬、皮質および線条体において共発現される。
【０００７】
ｍＧｌｕＲ５は、ＰＫＣ−およびＳｒｃ−依存的機序によってＮＭＤＡ受容体機能を強化する。ｍＧｌｕＲ５もしくはＮＭＤＡ受容体の遮断は認知機能を損ない、一方、ｍＧｌｕＲ５もしくはＮＭＤＡ受容体の活性化はアンフェタミンにより乱されたプレパルス抑制（ＰＰＩ）を正常化する。ｍＧｌｕＲ５受容体の刺激は、統合失調症におけるＮＭＤＡ受容体機能低下を正常化すると想定される。ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）は、統合失調症の認知、陽性および陰性症状、ならびに様々な形態の認知症および軽度認識障害における認知障害に有益な効果を有し得る。
【０００８】
これまで、ｍＧｌｕＲを標的とする利用可能な薬理学的手段の大部分は、グルタミン酸塩の構造アナログであるのでファミリーのいくつかのメンバーと交差反応しそして限られた生物学的利用能を有するオルトステリックリガンドである（非特許文献２）。ｍＧｌｕＲで作用する選択的化合物を開発することへの新たな道は、高度に保存されたグルタミン酸結合部位と異なる部位に結合することにより受容体を調節する、アロステリック機序によって作用する分子を同定することである。ｍＧｌｕＲの正のアロステリック調節因子は、最近、この魅力的な代替物を与える新規の薬理学的存在として浮上している。このタイプの分子は、いくつかのｍＧｌｕＲサブタイプに対して発見されている（非特許文献３に概説される）。
【０００９】
特許文献１、特許文献２および特許文献３（Ｍｅｒｚ）は、グループＩ ｍＧｌｕＲの調節因子としてテトラヒドロキノリノンを開示する。特許文献４（ヴァンダービルト大学）は、ｍＧｌｕＲの正のアロステリック調節因子としてベンズアミドを開示する。縮合したチアゾール化合物は、とりわけ特許文献５（Ｖｅｒｔｅｘ）、特許文献６（Ｌｉｌｌｙ）、特許文献７（ＵＣＢ）、特許文献８（Ｌｉｌｌｙ）および特許文献９（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）からさらに既知である。２０１０年４月１日に公開された特許文献１０（Ａｄｄｅｘ Ｐｈａｒｍａ，Ｓ．Ａ．）は、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子としてオキサゾール誘導体を開示する。２００８年１月３１日に公開された特許文献１１（ＵＣＢ Ｐｈａｒｍａ，Ｓ．Ａ．）は、本明細書に開示されるものと異なるチアゾール環の２位の基を有するヒスタミンＨ３受容体リガンドとしての縮合したオキサゾールおよびチアゾールを開示する。２０１０年１０月７日に公開された特許文献１２（Ｓｅｐｒａｃｏｒ
Ｉｎｃ．）は二環式化合物を開示し、そしてｍＧｌｕＲ５ ＮＡＭとしてのそれらの活性についてのデータを提供し；例示化合物のいずれも二環式コアにカルボニル基を含有しない。
【００１０】
先行化合物に対して改善された特性バランス、特に優れた吸収、分配、代謝および排出（ＡｄＭｅ）プロフィール、優れた安定性および例えば並列人工膜透過性アッセイ（ＰＡＭＰＡ）において測定した場合の透過性のような有益な特性を有する新規化合物を提供することが本発明の目的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ−２００５／０８２８５６明細書
【特許文献２】ＷＯ−２００７／０２３２４２明細書
【特許文献３】ＷＯ−２００７／０２３２９０明細書
【特許文献４】ＷＯ ２００８／１５１１８４明細書
【特許文献５】ＷＯ−２００８／０６０５９７明細書
【特許文献６】ＷＯ−２００８／０７６５６２明細書
【特許文献７】ＷＯ−２００８／００１０７６明細書
【特許文献８】ＷＯ−２００８／０６６１７４明細書
【特許文献９】ＷＯ−２００６／０６６１７４明細書
【特許文献１０】ＵＳ ２０１０／００８１６９０明細書
【特許文献１１】ＷＯ ２００８／０１２０１０明細書
【特許文献１２】ＷＯ ２０１０／１１４９７１明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｋｅｗ ａｎｄ Ｋｅｍｐ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（２００５），１７９：４−２９
【非特許文献２】Ｓｃｈｏｅｐｐ Ｄ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９９），３８（１０），１４３１−１４７６
【非特許文献３】Ｍｕｔｅｌ（２００２）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １２：１−８
【発明の概要】
【００１３】
［発明の記述］
本発明は、式（Ｉ）
【００１４】
【化１】
【００１５】
［式中、
ＸはＣＨ２およびＮＲ２から選択され；
Ａは１，２−エタンジイル；１，２−エテンジイル；および１，２−エチンジイルよりなる群から選択され；
Ｒ１はフェニル；１もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェニル；ピリジニル；および１もしくは２個のハロ置換基で置換されたピリジニルよりなる群から選択されるか；
またはＲ１−Ａは一緒になって場合によりメチルで置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イルであり；
Ｒ２は水素；メチル；メトキシエチル；アリール；ベンジル；およびフェニル部分が１もしくは２個のハロ置換基で置換されるベンジルよりなる群から選択され；
ここで、アリールは場合によりメチル、メトキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルオキシよりなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである］
を有する、代謝型グルタミン酸受容体５調節因子活性を有する化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００１６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体もしくは賦形剤を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００１７】
さらに、本発明は薬剤としての使用のための式（Ｉ）の化合物にそしてｍＧｌｕＲ５が関与する神経および精神疾患の処置もしくは防止用の薬剤としての使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１８】
本発明はまた、ｍＧｌｕＲ５が関与する神経および精神疾患を処置するかもしくは防ぐための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物もしくは本発明の製薬学的組成物の使用にも関する。
【００１９】
さらに、本発明はｍＧｌｕＲ５が関与する神経および精神疾患を処置するかもしくは防ぐための薬剤の製造のための追加の医薬品と組み合わせた式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２０】
さらに、本発明は、製薬学的に許容しうる担体を式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量とよく混合することを特徴とする、本発明の製薬学的組成物を製造する方法に関する。
【００２１】
本発明はまた、神経および精神疾患および疾病の防止、処置もしくは予防における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として、式（Ｉ）の化合物および追加の医薬品を含んでなる製品にも関する。
【００２２】
本発明の化合物の化学名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ｐｒｏｄｕｃｔバージョン１０．０１；ビルド１５４９４，２００６年１２月１日）を用いてＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により承認された命名規約に従ってつけられた。
互変異性体の場合、構造の示される互変異性体の名称がつけられた。しかしながら、他の示されない互変異性体もまた本発明の範囲内に包含されることは明らかなはずである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
［発明の詳細な記述］
定義
単独でもしくは別の基の一部として本明細書において使用する場合に「ハロゲン」もしくは「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素をさし、ヨウ素もしくは塩素が好ましく、そしてフルオロが特に好ましい。
【００２４】
単独でもしくは別の基の一部として本明細書において用いる場合に「アルキル」という用語は、他に記載されない限り、メチル、エチル、１−プロピル、１−ブチル、１−ペンチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−２，２−ジメチルプロピル、１，１，２，２−テトラメチルプロピル、１−ヘプチルおよび１−オクチルが包含されるがこれらに限定されるものではない、飽和した直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素鎖基をさす。
【００２５】
単独でもしくは別の基の一部として本明細書において用いる場合に「Ｃ１〜３アルカンジイル」という用語は、他に記載されない限り、例えばメチレン；１，２−エタンジイル；１，３−プロパンジイル；およびその分枝異性体のような１〜３個の炭素原子を有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基をさす。
【００２６】
別の態様において、本発明は
ＸがＣＨ２およびＮＲ２から選択され；
Ａが１，２−エタンジイル；１，２−エテンジイル；および１，２−エチンジイルよりなる群から選択され；
Ｒ１がフェニル；１もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェニル；ピリジニル；および１もしくは２個のハロ置換基で置換されたピリジニルよりなる群から選択されるか；
またはＲ１−Ａが一緒になって場合によりメチルで置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イルであり；
Ｒ２が水素；メチル；メトキシエチル；ベンジル；およびフェニル部分が１もしくは２個のハロ置換基で置換されるベンジルよりなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００２７】
さらなる態様において、本発明は
ＸがＣＨ２およびＮＲ２から選択され；
Ａが１，２−エテンジイル；および１，２−エチンジイルよりなる群から選択され；
Ｒ１がフェニル；１もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェニル；ピリジニル；および１もしくは２個のハロ置換基で置換されたピリジニルよりなる群から選択されるか；
またはＲ１−Ａが一緒になって場合によりメチルで置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イルであり；
Ｒ２が水素；メチル；メトキシエチル；ベンジル；およびフェニル部分が１もしくは２個のハロ置換基で置換されるベンジルよりなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００２８】
別の態様において、本発明は
ＸがＣＨ２およびＮＲ２から選択され；
Ａが１，２−エテンジイル；および１，２−エチンジイルよりなる群から選択され；
Ｒ１がフェニル；ピリジニル；および１もしくは２個のフルオロ置換基で置換されたピ
リジニルよりなる群から選択されるか；
またはＲ１−Ａが一緒になって場合によりメチルで置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イルであり；
Ｒ２が水素；メチル；メトキシエチル；ベンジル；およびフェニル部分が１もしくは２個のフルオロ置換基で置換されるベンジルよりなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００２９】
別の好ましい態様において、本発明は
ＸがＣＨ２およびＮＲ２から選択され；
Ａが１，２−エテンジイル；および１，２−エチンジイルよりなる群から選択され；
Ｒ１がフェニル；ピリジニル；および１もしくは２個のフルオロ置換基で置換されたピリジニルよりなる群から選択されるか；
またはＲ１−Ａが一緒になって場合によりメチルで置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イルであり；
Ｒ２が水素；メチル；メトキシエチル；およびベンジルよりなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００３０】
別の態様において、本発明は
ＸがＣＨ２もしくはＮＲ２から選択され；
Ａが１，２−エテンジイル；および１，２−エチンジイルよりなる群から選択され；
Ｒ１がフェニル；ピリジン−３−イル；および５−フルオロ−ピリジン−３−イルよりなる群から選択され；
Ｒ２が水素；メチル；２−メトキシエチル；およびベンジルよりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００３１】
１つの態様において、ＸはＮＲ２である。
【００３２】
１つの態様において、ＸはＣＨ２である。
【００３３】
１つの態様において、Ａは１，２−エテンジイルおよび１，２−エチンジイルから選択される。
【００３４】
１つの態様において、Ａは１，２−エチンジイルである。
【００３５】
別の態様において、ＸがＣＨ２である場合にＲ１−Ａは一緒になってメチルで置換された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イルである。
【００３６】
別の態様において、ＸがＣＨ２である場合にＲ１はフェニルおよび場合によりフルオロ置換基で置換されていてもよいピリジニルよりなる群から選択される。
【００３７】
別の態様において、ＸがＣＨ２である場合にＲ１は場合によりフルオロ置換基で置換されていてもよいピリジニルである。
【００３８】
別の態様において、ＸがＣＨ２である場合にＲ１は５−フルオロ−３−ピリジニルである。
【００３９】
別の態様において、Ｒ１はフェニルである。
【００４０】
別の態様において、Ｒ２は水素、メチル、２−メトキシエチルおよびベンジルよりなる群から選択される。
【００４１】
さらに別の好ましい態様において、Ｒ２はメチル；メトキシエチル；およびベンジルよりなる群から選択される。
【００４２】
別の態様において、Ｒ２は２−メトキシエチルである。
【００４３】
別の態様において、Ｒ２はＨである。
【００４４】
別の態様において、Ｒ２はメチルである。
【００４５】
別の態様において、Ｒ２はベンジルである。
【００４６】
別の態様において、アリールは場合によりメチル、メトキシ、フルオロおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【００４７】
別の態様において、アリールは場合により１もしくは２個のフルオロ置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【００４８】
上記に示される興味深い態様の全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包含されると考えられる。
【００４９】
特定の化合物は
５，６−ジヒドロ−２−（フェニルエチニル）−７（４Ｈ）−ベンゾチアゾロン；
２−［（５−フルオロ−３−ピリジニル）エチニル］−５，６−ジヒドロ−７（４Ｈ）−ベンゾチアゾロン；
６，７−ジヒドロ−２−（フェニルエチニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン；
６，７−ジヒドロ−５−メチル−２−（フェニルエチニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン；
５，６−ジヒドロ−２−［（Ｅ）−２−（フェニルエテニル）−７（４Ｈ）−ベンゾチアゾロン；
５，６−ジヒドロ−２−（２−フェニルエチル）−７（４Ｈ）−ベンゾチアゾロン；
２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン；
５，６−ジヒドロ−２−（３−ピリジニルエチニル）−７（４Ｈ）−ベンゾチアゾロン；６，７−ジヒドロ−５−（２−メトキシエチル）−２−（フェニルエチニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン；および
６，７−ジヒドロ−２−（フェニルエチニル）−５−（フェニルメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン；
ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物の群から選択することができる。
【００５０】
治療用途のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容しうるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容しうる化合物の製造もしくは精製において、用途を見出し得る。全ての塩は、製薬学的に許容しうるかもしくはそうでないにしても、本発明の範囲内に包含される。
【００５１】
製薬学的に許容しうる塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなると定義される。該塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基形態を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸
およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモン酸で処理することにより得ることができる。
【００５２】
逆に、該塩形態は適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００５３】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの治療的に有効な無毒の塩基塩形態に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンとの塩；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンとの塩を含んでなる。
【００５４】
逆に、該塩形態は適切な酸での処理により遊離酸形態に転化することができる。
【００５５】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる溶媒付加形態ならびにその塩を含んでなる。そのような溶媒付加形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００５６】
上記にもしくは下記において使用する場合に「立体化学的異性体」もしくは「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得る全ての可能な異性体を定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。本発明はまた、他の異性体を実質的に含まない、すなわち、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満そして最も好ましくは１％未満と関連する、式（Ｉ）の化合物の個々の異性体の各々ならびにそれらの塩および溶媒和物も包含する。従って、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、該化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味する。立体中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価の環状の（部分的に）飽和した基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合でＥ−もしくはＺ−立体化学を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、本発明の範囲内に包含される。
【００５７】
ＣＡＳ命名法の慣例に従って、既知の絶対立体配置の２個の立体中心が化合物に存在する場合、最も低い番号が付けられたキラル中心、基準中心（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｃｅｎｔｅｒ）にＲもしくはＳ記述子が指定される（カーン−インゴールド−プレローグ順位付け規則に基づく）。第二の立体中心の立体配置は相対的記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］もしくは［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここで、Ｒ＊はいつも基準中心として特定され、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、そして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラリティーの中心を示す。例えば、化合物における最も低い番号が付けられたキラル中心がＳ立体配置を有し、そして第二の中心がＲである場合、立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］として特定される。「α」および「β」が用いられる場合：最も低い環番号を有する環系における不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、任意にいつも、環系により決定され
る平均平面の「α」位にある。基準原子上の最優先置換基の位置に対する環系における他の不斉炭素原子上の最優先置換基（式（Ｉ）の化合物における水素原子）の位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側にある場合には「α」、もしくはそれが環系により決定される平均平面の反対側にある場合には「β」と命名される。
【００５８】
本願の枠組みにおいて、元素は、特に式（Ｉ）の化合物に関して記載される場合に、天然存在度でもしくは同位体濃縮形態におけるいずれかで、天然に存在するかもしくは合成的に製造されるいずれかの、この元素の全ての同位体および同位体混合物を含んでなる。式（Ｉ）の放射性標識化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含んでなることができる。好ましくは、放射性同位体は３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。
【００５９】
製造
本発明の化合物は一連の工程により一般に製造することができ、それらの各々は当業者に既知である。特に、化合物は以下の合成方法に従って製造することができる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知である分割方法に従って互いに分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の形態において合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩に転化することができる。該ジアステレオマー塩形態を次に例えば選択的もしくは分別結晶化により分離し、そして鏡像異性体をアルカリによりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。
【００６１】
Ａ．最終化合物の製造
実験方法１
Ａが−Ｃ≡Ｃ−である式（Ｉ−ａ）の化合物は、反応スキーム（１ａ）に従って式（ＩＩ）の中間体と式（ＩＩＩ）の中間体との間のソノガシラカップリングにより製造することができる。反応は、例えばＤＭＦのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばトリエチルアミンのような適当な塩基、例えばＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２のようなＰｄ錯体触媒の存在下で、例えば８０℃〜１２０℃で例えば反応混合物を加熱するような温熱条件下で行われる。代替ソノガシラ反応条件は、文献に記述される反応方法から当業者が選択することができる。反応スキーム（１ａ）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、Ｚは水素もしくはトリメチルシリルであり、そしてＴは例えばハロのようなＰｄ媒介カップリング反応に適当な基である。
【００６２】
【化２】
【００６３】
あるいはまた、Ａが−Ｃ≡Ｃ−である式（Ｉ−ａ）の最終化合物は、反応スキーム（１ｂ）に従って式（ＩＶ）の中間体と式（Ｖ）の中間体との間のソノガシラカップリングに
より製造することができる。反応は、例えばＤＭＦのような適当な反応溶媒中で、例えばトリエチルアミンのような適当な塩基、例えばＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２のようなＰｄ錯体触媒の存在下で、例えば６０℃〜１５０℃のような適度に高い温度で行われる。代替ソノガシラ反応条件は、文献に記述される反応方法から当業者が選択することができる。反応スキーム（１ｂ）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＴ’は例えばハロのようなＰｄ媒介カップリング反応に適当な基である。
【００６４】
【化３】
【００６５】
実験方法２
Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である式（Ｉ−ｂ）の化合物は、反応スキーム（２ａ）に従って式（ＩＩ）の中間体を式（ＶＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。反応は、例えばアセトニトリルのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばトリエチルアミンのような適当な塩基、例えばＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２のようなＰｄ錯体触媒の存在下で、例えば６０℃〜１２０℃で例えば反応混合物を加熱するような温熱条件下で行われる。反応スキーム（２ａ）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＴは例えばハロのようなＰｄ媒介カップリング反応に適当な基である。
【００６６】
【化４】
【００６７】
あるいはまた、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である式（Ｉ−ｂ）の最終化合物は、反応スキーム（２ｂ）に従って式（ＩＩ）の中間体を式（ＶＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。反応は、例えば１，４−ジオキサンのような適当な反応不活性溶媒もしくは例えば１，４−ジオキサン／ＤＭＦのような不活性溶媒の混合物中で、例えば水性ＮａＨＣＯ３もしくはＮａ２ＣＯ３のような適当な塩基、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４のようなＰｄ錯体触媒の存在下で、例えば１０分間、例えばマイクロ波照射を用いて１５０℃で反応混合物を加熱するような温熱条件下で行われる。反応スキーム（２ｂ）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＴは例えばハロのようなＰｄ媒介カップリング反応に適当な基である。Ｒ３およびＲ３’は水素もしくはアルキルであることができ、または一緒になって例えば式−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−の２価の基を形成することができる。
【００６８】
【化５】
【００６９】
Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である式（Ｉ−ｂ）の化合物はまた、反応スキーム（２ｃ）に従って式（Ｉ−ａ）の最終化合物に存在する三重結合の部分水素化により製造することもできる。反応は、当業者が既知である反応条件を適用して、適当な反応不活性溶媒中、水素および水素化触媒の存在下で行われる。反応スキーム（２ｃ）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００７０】
【化６】
【００７１】
実験方法３
Ａが−ＣＨ２ＣＨ２−である式（Ｉ−ｃ）の化合物は、反応スキーム（３）に従って式（Ｉ−ｂ）の最終化合物に存在する二重結合の水素化により製造することができる。反応は、当業者に既知である反応条件を適用して、適当な反応不活性溶媒中、水素および水素化触媒の存在下で行われる。反応スキーム（３）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００７２】
【化７】
【００７３】
実験方法４
Ｒ１−Ａが一緒になって場合によりメチルで置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イル（ここでＺとして表される）である式（Ｉ−ｄ）の化合物は、反応スキーム（４）に従って式（ＩＩ）の中間体と式（ＶＩＩＩ）の中間体との間のスズキカップリングにより製造することができる。反応は、例えば１，４−ジオキサンのような不活性溶媒もしくは例えば１，４−ジオキサン／ＤＭＦのような適当な
不活性溶媒の混合物中で、例えば水性ＮａＨＣＯ３もしくはＮａ２ＣＯ３のような適当な塩基、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４のようなＰｄ錯体触媒の存在下で、例えば１０分間、例えばマイクロ波照射を用いて１５０℃で反応混合物を加熱するような温熱条件下で行われる。代替スズキカップリング反応条件は、文献に十分に記載される反応方法から当業者が選択することができる。反応スキーム（４）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、Ｚは先に定義した通りであり、そしてＴは例えばハロのようなＰｄ媒介カップリング反応に適当な基である。Ｒ３およびＲ３’は水素もしくはアルキルであることができ、または一緒になって例えば式−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−の２価の基を形成することができる。
【００７４】
【化８】
【００７５】
実験方法５
本明細書により（Ｉ−ｅ）と呼ばれる、Ａが−Ｏ−Ｃ１〜３アルカンジイル−である式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書により（Ｉ−ｆ）と呼ばれる、Ａが−（ＮＲ４）−Ｃ１〜３アルカンジイル−である式（Ｉ）の化合物は、それぞれ、反応スキーム（５ａ）および（５ｂ）に従って、本明細書により（ＩＩ−ａ）と呼ばれるＴがブロモである式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＸ−ａ）もしくは（ＩＸｂ）のアルコールもしくはアミンと反応させることにより製造することができる。反応は、例えばアセトニトリルのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばＣｓ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下で、例えば、反応を完了させる期間、例えば一晩にわたって８０℃で反応混合物を加熱するような温熱条件下で行われる。代替反応条件は、文献に十分に記載される反応方法から当業者が選択することができる。反応スキーム（５ａ）および（５ｂ）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＲ４は水素であり、そしてｍは１〜３の間の整数である。
【００７６】
【化９】
【００７７】
【化１０】
【００７８】
実験方法６
本明細書により（Ｉ−ｇ）と呼ばれる、Ａが−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム（６）に従って、式（ＩＩ−ａ）の中間体を式（Ｘ）のアルコールと反応させることにより製造することができる。反応は、例えばアセトニトリルのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばＣｓ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下で、例えば、反応を完了させる期間、例えば一晩にわたって８０℃で反応混合物を加熱するような温熱条件下で行われる。代替反応条件は、文献に十分に記載される反応方法から当業者が選択することができる。反応スキーム（６）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００７９】
【化１１】
【００８０】
実験方法７
本明細書により（Ｉ−ｈ）と呼ばれる、ＸがＮＲ２である式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム（７）に従って、本明細書により（Ｉ−ｉ）と呼ばれるＸがＮＨである式（Ｉ）の中間体と式（ＸＩ）の中間体との間のカップリング反応により製造することができる。反応は、例えばトルエンのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばＮａ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下で、例えばＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンのようなリガンドの存在下で、例えばＣｕＩのような銅塩の存在下で、例えば、反応を完了させる期間、例えば一晩にわたって１２０℃で反応混合物を加熱するような温熱条件下で行われる。反応はまた、例えばアセトニトリルもしくはＤＭＦのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばＣｓ２ＣＯ３もしくは水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下で、反応を完了させる期間、例えば一晩にわたって、例えば８０℃で反応混合物を加熱するかもしくは０℃のような低温でのような温熱条件下で行うこともできる。あるいはまた、反応条件は文献に十分に記載される反応方法から当業者が選択することができる。反応スキーム（７）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＱはハロのような基である。
【００８１】
【化１２】
【００８２】
Ｂ．中間化合物の製造
実験方法８
Ｔがブロモである式（ＩＩ−ａ）の中間体は、反応スキーム（８）に従って式（ＸＩＩ）の中間体の反応により製造することができる。反応は、当業者に既知である反応条件を適応して、例えば臭化銅（ＩＩ）と３−メチル−１−ニトロソオキシ−ブタンの混合物のような、ハロゲン原子へのＮＨ２基の転化に適当な試薬もしくは試薬の混合物で行われる。反応スキーム（８）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００８３】
【化１３】
【００８４】
実験方法９
式（ＩＶ）の中間体は、反応スキーム（９）に従って式（ＸＩＩＩ）の中間体の反応により製造することができる。反応は、当業者に既知である反応条件を適用して、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムのような、プロト脱シリル化（ｐｒｏｔｏ−ｄｅｓｉｌｙｌａｔｉｏｎ）に適当な試薬で行われる。反応スキーム（９）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００８５】
【化１４】
【００８６】
実験方法１０
式（ＸＩＩＩ）の中間体は、反応スキーム（１０）に従って式（ＩＩ）の中間体をトリメチルシリルアセチレンと反応させることにより製造することができる。反応は、例えばＤＭＦのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４のようなＰｄ錯体触媒、例えばＰＰｈ３のようなホスフィン、例えばＣｕＩのような銅塩の存在下で、そして例えば８０℃〜１２０℃で例えば反応混合物を加熱するような温熱条件下で行われる。反応スキーム（１０）
において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＴは例えばハロのようなＰｄ媒介カップリング反応に適当な基である。
【００８７】
【化１５】
【００８８】
実験方法１１
本明細書により（ＸＩＩ−ａ）と呼ばれる、ＸがＮＲ２である式（ＸＩＩ）の中間体は、反応スキーム（１１）に従ってチオ尿素と本明細書により式（ＸＩＶ−ａ）と呼ばれるＸがＮＲ２である式（ＸＩＶ）の中間体との反応により製造することができる。反応は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で、例えば８０℃のような適度に高い温度で反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（１１）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００８９】
【化１６】
【００９０】
実験方法１２
式（ＸＩＶ−ａ）の中間体は、反応スキーム（１２）に従って式（ＸＶ）の中間体の臭素化により製造することができる。反応は、例えば四塩化炭素のような反応不活性溶媒中で、例えばＮ−ブロモスクシンイミドのような適当な臭素化剤と、例えば１０〜１５℃のような適度に低い温度で反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（１２）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００９１】
【化１７】
【００９２】
実験方法１３
式（ＸＶ）の中間体は、反応スキーム（１３）に従って式（ＸＶＩ）の中間体の脱カル
ボキシル化により製造することができる。反応は、例えば水のような反応不活性溶媒中で、例えば酢酸のような適当な酸性剤（ａｃｉｄｉｃ ａｇｅｎｔ）と、１００℃のような適度に高い温度で、反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（１３）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００９３】
【化１８】
【００９４】
実験方法１４
式（ＸＶＩ）の中間体は、反応スキーム（１４）に従って式（ＸＶＩＩ）の中間体の反応により製造することができる。反応は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で、例えばナトリウムエトキシドのような適当な塩基と、例えば８５℃のような適度に高い温度で、反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（１４）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００９５】
【化１９】
【００９６】
実験方法１５
式（ＸＶＩＩ）の中間体は、反応スキーム（１５）に従って塩化マロニルエチルと式（ＸＶＩＩＩ）の中間体との反応により製造することができる。反応は、例えばジクロロメタンのような反応不活性溶媒中で、例えばトリエチルアミンのような適当な塩基と、０℃のような低温で、反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（１５）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００９７】
【化２０】
【００９８】
実験方法１６
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、反応スキーム（１６）に従ってアクリル酸エチルと式（ＸＩＸ）の適切なアミンとの反応により製造することができる。反応は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で、例えば塩酸のような適当な酸と、９０℃のような高温で、反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（１６）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００９９】
【化２１】
【０１００】
実験方法１７
本明細書により（ＸＩＩ−ｂ）と呼ばれる、ＸがＮ−Ｈである式（ＸＩＩ）の中間体は、反応スキーム（１７）に従って式（ＸＸ）の中間体から製造することができる。反応は、当業者に既知である反応条件を適応して、例えば塩酸のようなｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の切断用の適当な試薬で行われる。反応スキーム（１７）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【０１０１】
【化２２】
【０１０２】
実験方法１８
式（ＸＸ）の中間体は、反応スキーム（１８）に従ってチオ尿素と式（ＸＸＩ）の中間体との反応により製造することができる。反応は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で、例えば８０℃のような適度に高い温度で反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（１８）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【０１０３】
【化２３】
【０１０４】
実験方法１９
式（ＸＸＩ）の中間体は、反応スキーム（１９）に従って式（ＸＸＩＩ）の中間体の臭素化により製造することができる。反応は、例えば四塩化炭素のような反応不活性溶媒中で、例えばＮ−ブロモスクシンイミドのような適当な臭素化剤と、例えば１０℃〜１５℃のような適度に低い温度で反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（１９）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【０１０５】
【化２４】
【０１０６】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＸＸＩＩ）の出発材料は、市販されているかもしくは当業者に周知である通常の反応方法に従って製造することができる化合物である。
【０１０７】
従って、式（ＩＩＩ）の中間体は、例えばＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００７，１０７（３），８７４−９２２；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００６，１０６（１２），５３８７−５４１２およびそこに引用される参考文献に記載の通り製造することができ、もしくは市販されている。
【０１０８】
従って、式（ＶＩＩ）の中間体は、例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４（２７），８００１−８００６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３（１４），５５８９−５５９１；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００８，１０（５），８１１−８１４およびそこに引用される参考文献に記載の通り製造することができ、もしくは市販されている。
【０１０９】
従って、式（ＶＩＩＩ）の中間体は、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３（１４），５５８９−５５９１；およびそこに引用される参考文献に記載の通り製造することができ、もしくは市販されている。
【０１１０】
従って、式（ＸＩ）および式（ＸＩＸ）の中間体は、商業的に入手することができる。
【０１１１】
従って、式（ＸＩＩ−ａ）の中間体は、商業的に入手することができる。
【０１１２】
薬理学
本発明において提供される化合物は代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子であり、特にそれらはｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子である。本発明の化合物はグルタミン酸認識部位、オルトステリックリガンド部位にではなく、代わりにアロステリック部位に結合するようである。グルタミン酸塩もしくはｍＧｌｕＲ５のアゴニストの存在下で、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ５反応を増大する。本発明において提供される化合物は、グルタミン酸塩もしくはｍＧｌｕＲ５アゴニストへのそのような受容体の反応を増大するそれらの能力に基づいてｍＧｌｕＲ５でそれらの効果を有し、受容体の反応を高めると考えられる。
【０１１３】
本明細書において用いる場合「処置」という用語は、疾病の進行の遅延、遮断、抑止もしくは停止があり得る全ての過程をさすものとするが、全ての症状の全消失を必ずしも示さない。
【０１１４】
従って、本発明は、医薬品としての使用のためのもしくは薬剤としての使用のための本発明の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物に関する。
【０１１５】
本発明はまた、薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物、または本発明の製薬学的組成物の使用に、ならびにその処置もしくは防止がｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用によりもたらされるかもしくは促進される、ヒトを包含する哺乳類における症状を処置するかもしくは防ぐ、特に処置するための薬剤の製造のための本発明の化合物もしくは本発明の製薬学的組成物の使用にも関する。
【０１１６】
本発明はまた、その処置もしくは防止がｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用によりもたらされるかもしくは促進される、ヒトを包含する哺乳類における症状の処置もしくは防止、特に処置における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物、または本発明の製薬学的組成物にも関する。
【０１１７】
本発明はまた、その処置もしくは防止がｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によりもたらされるかもしくは促進される、ヒトを包含する哺乳類におけるグルタミン酸機能障害と関連する様々な神経および精神疾患の危険性の処置、防止、改善、制御もしくは減少における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物、または本発明の製薬学的組成物にも関する。
【０１１８】
また、本発明は、その処置もしくは防止がｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によりもたらされるかもしくは促進される、ヒトを包含する哺乳類におけるグルタミン酸機能障害と関連する様々な神経および精神疾患の危険性を処置するか、防ぐか、改善するか、制御するかもしくは減らすための薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物、または本発明の製薬学的組成物の使用にも関する。
【０１１９】
本発明はまた、その処置もしくは防止がｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用によりもたらされるかもしくは促進される、ヒトを包含する哺乳類における症状を処置するかもしくは防ぐ、特に処置するための薬剤の製造における使用のための本発明の化合物もしくは本発明の製薬学的組成物にも関する。本発明はまた、その処置もしくは防止がｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用によりもたらされるかもしくは促進される、ヒトを包含する哺乳類における症状を処置するかもしくは防ぐ、特に処置するための本発明の化合物もしくは本発明の製薬学的組成物にも関する。
【０１２０】
また、本発明はその処置もしくは防止がｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によりもたらされるかもしくは促進される、ヒトを包含する哺乳類におけるグルタミン酸機能障害と関連する様々な神経および精神疾患の危険性を処置するか、防ぐか、改善するか、制御するかもしくは減らすための薬剤の製造のための本発明の化合物もしくは本発明の製薬学的組成物の使用にも関する。
【０１２１】
本発明が例えば哺乳類の処置のための薬剤の製造のための本発明の化合物もしくは組成物の使用に関するといわれる場合、そのような使用は、本発明の化合物もしくは組成物の有効量をそのような例えば処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類の例えば処置の方法としてある種の法域において解釈されるべきであることが理解される。
【０１２２】
特に、グルタミン酸機能障害と関連する神経および精神疾患には、以下の症状もしくは疾病の１つもしくはそれ以上が包含される：急性神経および精神疾患、例えば心臓バイパス手術および移植の後の脳障害、脳卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症（エイズ誘発認知症を包含する）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬剤誘発性パーキンソン病、筋肉痙攣および振戦、てんかん、痙攣を包含する筋痙直と関連する疾患、片頭痛（片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ ｈｅａｄａｃｈｅ）を包含する）、尿失禁、物質耐性、物質離脱（例えばアヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬などのような物質を包含する）、精神病、統合失調症（その陽性、陰性および認知症状を包含する）、不安神経症（全般性不安障害、パニック障害および強迫神経症を包含する）、気分障害（鬱病、躁病、両極性障害を包含する）、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性状態、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛および外傷後疼痛を包含する）、遅発性ジスキネジー、睡眠障害（ナルコレプシーを包含する）、注意欠陥／多動性障害ならびに行為障害。
【０１２３】
特に、症状もしくは疾病は、不安障害、精神病性障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんもしくは痙攣性疾患、小児期障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系疾患である。
【０１２４】
好ましくは、中枢神経系疾患は、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫神経症（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、対人恐怖症および他の恐怖症の群から選択される不安障害である。
【０１２５】
好ましくは、中枢神経系疾患は、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神病性障害の群から選択される精神病性障害である。
【０１２６】
好ましくは、中枢神経系疾患は、強迫性人格障害および統合失調質、統合失調症性障害の群から選択される人格障害である。
【０１２７】
好ましくは、中枢神経系疾患は、アルコール中毒、アルコール依存症、アルコール離脱、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン離脱、コカイン依存症、コカイン離脱、ニコチン依存症、ニコチン離脱、オピオイド依存症およびオピオイド離脱の群から選択される物質関連障害である。
【０１２８】
好ましくは、中枢神経系疾患は、神経性無食欲症および神経性過食症の群から選択される摂食障害である。
【０１２９】
好ましくは、中枢神経系疾患は、双極性障害（ＩおよびＩＩ）、気分循環性障害、鬱病、気分変調性障害、大鬱病性障害および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。
【０１３０】
好ましくは、中枢神経系疾患は片頭痛である。
【０１３１】
好ましくは、中枢神経系疾患は、全身非痙攣性てんかん、全身痙攣性てんかん、小発作てんかん重積症、大発作てんかん重積症、意識の障害のあるもしくはない部分てんかん、乳児痙攣、持続性部分てんかんおよびてんかんの他の形態の群から選択されるてんかんもしくは痙攣性疾患である。
【０１３２】
好ましくは、中枢神経系疾患は注意欠陥／多動性障害である。
【０１３３】
好ましくは、中枢神経系疾患は、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型の認知症、物質誘発性持続性認知症および軽度認識障害の群から選択される認知障害である。
【０１３４】
上記の疾患のうち、統合失調症および認知症の処置は特に重要である。
【０１３５】
現在、米国精神医学会の精神疾患の診断と統計の手引の第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）は、本明細書に記述される疾患の同定のための診断手段を提供する。本明細書に記述される神経および精神疾患の別の命名法、疾病分類学および分類体系が存在すること、ならびにこれらは医学および科学の進歩とともに発展することを当業者は認識する。
【０１３６】
従って、本発明はまた、上記の疾病のいずれか１つの処置における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１３７】
本発明はまた、上記の疾病のいずれか１つを処置することにおける使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１３８】
本発明はまた、上記の疾病のいずれか１つの処置もしくは防止、特に処置のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１３９】
本発明はまた、上記の疾病のいずれか１つの処置もしくは防止用の薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１４０】
本発明はまた、上記の疾病のいずれか１つの処置用の薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１４１】
本発明の化合物は、上記の疾病のいずれか１つの処置もしくは防止のために哺乳類、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物の有用性を考慮して、上記の疾病のいずれか１つを患っているヒトを包含する温血動物を処置する方法および上記の疾病のいずれか１つをヒトを包含する温血動物において防ぐ方法が提供される。
【０１４３】
該方法は、ヒトを包含する温血動物への式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物の治療的に有効な量の投与、すなわち全身もしくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【０１４４】
従って、本発明はまた、防止および／もしくは処置を必要とする患者に本発明の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる上記の疾病のいずれか１つの防止および／もしくは処置の方法にも関する。
【０１４５】
本発明のＰＡＭの治療的に有効な量は、ｍＧｌｕＲ５の活性を調節するために十分な量であることならびにこの量はとりわけ疾病のタイプ、治療製剤における化合物の濃度および患者の症状により異なることを当業者は認識する。一般に、本明細書に記述される疾患のような、ｍＧｌｕＲ５の調節が有益である疾病を処置するための治療薬として投与されるＰＡＭの量は、主治医によりケースバイケースで決定される。
【０１４６】
一般に、適当な用量は０．５ｎＭ〜２００μＭ、そしてさらに通常は５ｎＭ〜５０μＭの範囲において処置部位でＰＡＭの濃度をもたらすものである。これらの処置濃度を得るために、おそらく処置を必要とする患者は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ体重、さらにより好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重の有効治療毎日量を投与される。治療的効果を得るために必要とされる、有効成分とも本明細書において呼ばれる、本発明の化合物の量は、もちろんケースバイケースで異なり、特定の化合物、投与の経路、レシピエントの年齢および症状、ならびに処置する特定の疾患もしくは疾病によって異なる。処置の方法はまた、１日に１〜４回の間の服用の処方計画で有効成分を投与することを含むこともできる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくはアドミッション（ａｄｍｉｓｓｉｏｎ）の前に調合される。以下に本明細書において記載の通り、適当な製薬学的製剤は周知のそして容易に利用可能な成分を用いて既知の方法により製造される。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物を包含する、ｍＧｌｕＲ５のそのような正のアロステリック調節因子はグルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５の反応を高めるので、本発明の方法が内因性グルタミン酸塩を利用することは有益である。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物を包含する、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子はアゴニストへのｍＧｌｕＲ５の反応を高めるので、本発明は、ｍＧｌｕＲ５アゴニストと組み合わせて式（Ｉ）の化合物を包含するｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子の有効量を投与することによる、例えば上記のもののような、グルタミン酸機能障害と関連する神経および精神疾患の処置にまで及ぶことが理解される。
【０１４９】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物もしくは他の薬剤が有用性を有し得る疾病もしくは症状の危険性の処置、防止、制御、改善もしくは軽減において１つもしくはそれ以上の他の薬剤と組み合わせて利用することができ、ここで、一緒の薬剤の組み合わせはいずれかの薬剤のみより安全であるかもしくは有効である。
【０１５０】
製薬学的組成物
本発明はまた、本明細書に記述される疾患のような、ｍＧｌｕＲ５受容体の調節が有益である疾病を防ぐかもしくは処置するための組成物も提供する。有効成分を単独で投与することは可能であるが、製薬学的組成物としてそれを与えることが好ましい。従って、本発明はまた製薬学的に許容し得る担体もしくは希釈剤および有効成分として本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物もしくはその立体化学的異性体の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。担体もしくは希釈剤は、組成物の他の成分と適合しそしてそのレシピエントに有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。
【０１５１】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物および立体化学的異性体、またはその任意の亜群もしくは組み合わせは、投与目的のために様々な製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。
【０１５２】
本発明の製薬学的組成物は、薬学の分野において周知である任意の方法により、例えばＧｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，特にＰａｒｔ ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記載のもののような方法を用いて製造することができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により塩形態における、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤とよく混合して合わせ、この担体もしくは希釈剤は投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口的、経直腸的、経皮的、非経口注射によるかもしくは吸入による投与に適当な単位投与形態物においてが望ましい。例えば、経口投与形態物における組成物を製造することにおいて、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。投与の容易さのために、経口投与が好ましく、そして錠剤およびカプセル剤は最も都合のよい経口投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、溶解性を促進するために他の成分、例えば界面活性剤を含むことができるが、担体は少なくとも大部分において滅菌水を通常は含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、懸濁化剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化することが意図される固形製剤である。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するために役立ち得る。これらの組成物は様々な方法において、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。
【０１５３】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位投与形態物における上記の製薬学的組成物を調合することは特に有益である。単位投与形態物は、本明細書において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は必要とされる製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような単位投与形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、座薬、注入可能な液剤もしくは懸濁剤など、およびその分離した倍量である。
【０１５４】
本発明の化合物は経口投与可能な化合物であるので、経口投与のための補助化合物を含んでなる製薬学的組成物は特に有益である。
【０１５５】
製薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物の溶解性および／もしくは安定性を高めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンもしくはスルホブチル−β−シクロデキストリンを用いることは有益であり
得る。また、アルコールのような共溶媒は、製薬学的組成物における本発明の化合物の溶解性および／もしくは安定性を向上することができる。
【０１５６】
正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用する式（Ｉ）の特定の化合物、処置する特定の症状、処置する症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、疾患の程度および一般的な身体状態ならびに個体が服用している可能性がある他の薬剤により決まる。さらに、該有効毎日量は、処置した患者の反応によりそして／もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増やし得ることは明らかである。
【０１５７】
投与の形態により、製薬学的組成物は０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％の有効成分、および１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％の製薬学的に許容しうる担体を含んでなり、全てのパーセンテージは組成物の総重量に基づく。
【０１５８】
単一の投与形態物を製造するために担体材料と組み合わせることができる式（Ｉ）の化合物の量は、処置する疾病、哺乳類種および特定の投与形態により異なる。しかしながら、一般的な指針として、本発明の化合物の適当な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの間の活性化合物を含有することができる。好ましい単位用量は１ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。より好ましい単位用量は１ｍｇ〜約３００ｍｇの間である。さらにより好ましい単位用量は１ｍｇ〜約１００ｍｇの間である。そのような単位用量は、７０ｋｇの成人の総投薬量が投与当たり患者のｋｇ体重につき０．００１〜約１５ｍｇの範囲であるように、１日に１回より多く、例えば１日に２、３、４、５もしくは６回、しかし好ましくは１日に１もしくは２回投与することができる。好ましい投薬量は投与当たり患者のｋｇ体重につき０．０１〜約１．５ｍｇであり、そしてそのような治療は何週間もしくは何ヶ月そして場合によっては何年にもわたって延長することができる。しかしながら、任意の特定の患者の特定の用量レベルは、当業者により良く理解されるように、用いる特定の化合物の活性；処置する個体の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事；投与の期間および経路；排出の速度；これまでに投与されている他の薬剤；ならびに治療を受ける特定の疾病の重症度を包含する様々な因子により決まることが理解される。
【０１５９】
典型的な投薬量は、１日に１回もしくは１日に何回も服用する１個の１ｍｇ〜約１００ｍｇ錠剤もしくは１ｍｇ〜約３００ｍｇ、あるいは１日に１回服用しそして比例して高い含有量の有効成分を含有する１個の持続放出型カプセル剤もしくは錠剤であることができる。持続放出効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧でゆっくり放出するカプセル剤により、もしくは制御放出の任意の他の既知の手段により得ることができる。
【０１６０】
当業者に明らかであるように、場合によってはこれらの範囲外の投薬量を使用することが必要であり得る。さらに、臨床医もしくは処置する医師は、個々の患者反応と併せて治療をどのようにしてそしていつ開始するか、中断するか、調整するかもしくは終わらせるかを分かっていることに留意する。
【０１６１】
すでに記載したように、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物もしくは他の薬剤が有用性を有し得る疾病もしくは症状の危険性の処置、防止、制御、改善もしくは軽減における本発明の化合物および１つもしくはそれ以上の他の薬剤を含んでなる製薬学的組成物にならびに薬剤の製造のためのそのような組成物の使用にも関する。式（Ｉ）の化合物もしくは他の薬剤が有用性を有し得る疾病もしくは症状の危険性の処置、防止、制御、改善もしくは軽減における薬剤の製造のためのそのような組成物の使用もまた意図される。本発明はま
た、本発明の化合物とｍＧｌｕＲ５オルトステリックアゴニストとの組み合わせにも関する。本発明はまた、薬剤としての使用のためのそのような組み合わせにも関する。本発明はまた、その処置もしくは防止がｍＧｌｕＲ５アロステリック調節因子、特に正のｍＧｌｕＲ５アロステリック調節因子の神経調節効果によりもたらされるかもしくは促進される、例えば上記の症状のような、ヒトを包含する哺乳類における症状の処置もしくは防止における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として、（ａ）本発明の化合物、その製薬学的に許容しうる塩もしくはその溶媒和物、および（ｂ）ｍＧｌｕＲ５オルトステリックアゴニストを含んでなる製品にも関する。そのような組み合わせもしくは製品の異なる薬剤は製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と一緒に単一の製剤において組み合わせることができ、またはそれらは製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と一緒に別個の製剤に各々存在することができる。
【０１６２】
以下の実施例は本発明を説明するがその範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１６３】
実験部分
本発明の化合物を製造するためのいくつかの方法を以下の実施例において説明する。他に記載されない限り、全ての出発材料は商業的供給業者から入手し、そしてさらに精製せずに使用した。
【０１６４】
以下、「ｍ．ｐ．」という用語は融点を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＡｃＯＥｔ」は酢酸エチルを意味し、「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味する。
【０１６５】
マイクロ波支援反応は、シングルモード反応器：ＩｎｉｔｉａｔｏｒＴＭ Ｓｉｘｔｙ
ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ）において、もしくはマルチモード反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）において行った。
【０１６６】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、試薬グレード溶媒を用いてシリカゲル６０ Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上で実施した。オープンカラムクロマトグラフィーは、標準的な技術を用いてシリカゲル、粒径６０Å、メッシュ＝２３０〜４００（Ｍｅｒｃｋ）上で行った。自動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ａｒｍｅｎ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔからのＳＰＯＴもしくはＬＡＦＬＡＳＨシステム上の不定形シリカ、粒径１５〜４０μｍ（順相使い捨てフラッシュカラム）上で、Ｍｅｒｃｋからの連結式カートリッジを使用して行った。
【０１６７】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
中間体１の製造
【０１６８】
【化２５】
【０１６９】
ＡＣＮ（２５０ｍＬ）中の２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン（１９ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、臭化銅（ＩＩ）（２７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−ニトロソオキシ−ブタン（１８ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を次に室温まで冷却し、そしてＨＣｌの１０％溶液に注ぎ込んだ。混合物をＤＣＭで抽出し、そして有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて１９．６ｇ（７５％）の中間体１を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１７０】
実施例Ａ２
中間体２の製造
【０１７１】
【化２６】
【０１７２】
四塩化炭素（５００ｍＬ）中の２，４−ジオキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｇ、１８７．５８ｍｍｏｌ）の混合物に１０℃〜１５℃の範囲において反応温度を維持してＮ−ブロモスクシンイミド（３３．３８ｇ、１８７．５８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を１０℃〜１５℃で２時間さらに攪拌した。反応混合物を室温まで温めておき、そして溶媒を真空中で蒸発させた。このようにして得られる残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて３０ｇ（５５％）のラセミ中間体２を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１７３】
実施例Ａ３
中間体３の製造
【０１７４】
【化２７】
【０１７５】
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の中間体２（２５ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）、チオ尿素（６．５ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（７．２ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を次に室温まで冷却し、そして固体を濾過して分離した。濾液を真空中で蒸発させて残留物を生成せしめ、それをＥｔＯＨから結晶化させた。このようにして得られる黄色の結晶を濾過して分離し、そして乾燥させて１５ｇ（６６％）の中間体３を生成せしめた。
【０１７６】
実施例Ａ４
中間体４の製造
【０１７７】
【化２８】
【０１７８】
１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１００ｍＬ）中の中間体３（１５ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて１０ｇ（９５％）の中間体４を黄色の粉末として生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１７９】
実施例Ａ５
中間体５の製造
【０１８０】
【化２９】
【０１８１】
クロロホルム（２５０ｍＬ）中の２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン（１０ｇ、５９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で濃Ｈ２ＳＯ４を加えた。次にアジ化ナトリウム（７．６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を混合物に２時間にわたって注意深く加えた（激しいガス発生）。反応混合物を室温で４８時間さらに攪拌した。砕いた氷に混合物を注ぎ込み、そして溶液のｐＨが約９になるまでＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。生じた沈殿を濾過して分離し、そしてＨ２ＯおよびＡｃＯＥｔで洗浄した。固体をオーブン（Ｔ＝５０℃）中で乾燥させて９ｇ（８３％）の中間体５を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１８２】
実施例Ａ６
中間体６の製造
【０１８３】
【化３０】
【０１８４】
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の中間体４（８ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）、臭化銅（ＩＩ）（１０．４３ｇ、４６．６８ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−ニトロソオキシ−ブタン（６．８ｇ、５８．３５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１．５時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。このようにして得られる残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて５ｇ（５５％）の中間体６を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１８５】
実施例Ａ７
中間体７の製造
【０１８６】
【化３１】
【０１８７】
ＡＣＮ（２５０ｍＬ）中の中間体５（２０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、臭化銅（ＩＩ）（２４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−ニトロソオキシ−ブタン（３３．５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、そしてＨＣｌの１０％溶液に注ぎ込んだ、混合物をＤＣＭで抽出し、そして有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて２３ｇ（８７％）の中間体７を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１８８】
実施例Ａ８
中間体８の製造
【０１８９】
【化３２】
【０１９０】
室温でＴＨＦ（４５ｍＬ）およびトリエチルアミン（２２．５ｍＬ）の混合物中の３−ブロモ−５−フルオロピリジン（５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（３．３５ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．４８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で室温で１４時間攪拌し、次に真空中で濃縮した。このようにして得られる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；石油エーテル／ＡｃＯＥｔ １０：１）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて０．９ｇ（１６％）の中間体８を褐色の油として生成せしめた。
【０１９１】
実施例Ａ９
中間体９の製造
【０１９２】
【化３３】
【０１９３】
ＡｃＯＨ（７ｍＬ）中の４−フルオロアニリン（１１．５ｍＬ、１２１．４ｍｍｏｌ）の溶液にアクリル酸エチル（１５．８５ｍＬ、１４５．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を封管中９０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで温めておき、そして次に冷却した水上に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３の１０％溶液の添加により塩基性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔ／ヘプタン ０／１００〜１０／９０）により精製した。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させて２４．６ｇ（６６％）の中間体９を生成せしめた。
【０１９４】
実施例Ａ１０
中間体１０の製造
【０１９５】
【化３４】
【０１９６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体９（１０ｇ、４７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化マロニルエチル（７．８８ｍＬ、６１．５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．４９ｍＬ、９４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、そして次に追加のＤＣＭで希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔ／ヘプタン ０／１００〜２０／８０）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて１１ｇ（７１％）の中間体１１を橙色の油として生成せしめた。
【０１９７】
実施例Ａ１１
中間体１１の製造
【０１９８】
【化３５】
【０１９９】
ＥｔＯＨ中のナトリウムエトキシドの２１％溶液（１４．３９ｍＬ、３８．５５ｍｍｏｌ）中の中間体１０（６．２７ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残留物をＡｃＯＥｔとＨ２Ｏの間で分配した。水層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて５ｇ（９３％）の中間体１１を生成せしめ、さらに精製せずに次の段階において使用した。
【０２００】
実施例Ａ１２
中間体１２の製造
【０２０１】
【化３６】
【０２０２】
ＡｃＯＨ（０．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５９．４ｍＬ）の混合物中の中間体１１（７．５ｇ、２６．８６ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて５．５ｇ（９９％）の中間体１２を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０２０３】
実施例Ａ１３
中間体１３の製造
【０２０４】
【化３７】
【０２０５】
０℃でＤＣＭ（６０ｍＬ）中の中間体１２（５．５ｇ、２６．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、そして溶媒を真空中で蒸発させて７．７ｇ（＞１００％）の中間体１３を生成せしめ、さらに精製せずに次の段階において使用した。
【０２０６】
実施例Ａ１４
中間体１４の製造
【０２０７】
【化３８】
【０２０８】
エタノール（６０ｍＬ）中の中間体１３（４．１４ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）、チオ尿素（１．１ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．２２ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、そして固体を濾過して分離した。濾液を真空下で濃縮して３．１ｇ（８１％）の中間体１４を生成せしめ、さらに精製せずに次の段階において使用した。
【０２０９】
実施例Ａ１５
中間体１５の製造
【０２１０】
【化３９】
【０２１１】
ＡＣＮ（８０ｍＬ）中の中間体１４（３ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）、臭化銅（ＩＩ）（３．０５ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−ニトロソオキシ−ブタン（２．３ｍＬ、１７．０９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４５分間攪拌した。次に反応混合物を真空中で濃縮した。このようにして得られる残留物をＡｃＯＥｔとＨ２Ｏの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔ／ヘプタン ０／１００〜３０／７０）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて１．２ｇ（３２％）の中間体１５を白色の固体として生成せしめた。
【０２１２】
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
【０２１３】
【化４０】
【０２１４】
室温で１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の中間体１（２．３ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（２．０１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９８ｇ、２９．５８ｍｍｏｌ）の溶液に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で還流で２時間攪拌した。反応混合物を次に室温まで冷却し、そして揮発性物質を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；石油エーテル／ＡｃＯＥｔ
１：２）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて１．２ｇ（５２％）の化合物１を固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ２．２８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ）．
【０２１５】
実施例Ｂ２
化合物２の製造
【０２１６】
【化４１】
【０２１７】
室温でＴＨＦ（８ｍＬ）中の中間体１（０．２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、中間体８（０．２５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００６ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１２ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下でフッ化テトラブチルアンモニウム（２．５８ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌し、次に真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；石油エーテル／ＡｃＯＥｔ ５：１）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて化合物２（１０１．５ｍｇ、４３％の収率）を黄色の固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ２．１９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２１８】
実施例Ｂ３
化合物３の製造
【０２１９】
【化４２】
【０２２０】
室温で１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の中間体６（２．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（０．７３ｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．７５ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃で２時間攪拌し、次に室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。得られる残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；石油エーテル／ＡｃＯＥｔ １０：１〜１：１）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて化合物３（０．７ｇ、３０％の収率）を褐色の固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２２１】
実施例Ｂ４
化合物４の製造
【０２２２】
【化４３】
【０２２３】
ＡＣＮ（５０ｍｌ）中の化合物３（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．８４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩攪拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（勾配溶出：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製した。所望の画分を集め、ＮａＨＣＯ３（水性飽和溶液）で洗浄し、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて化合物４（５０．３ｍｇ、１９％の収率）を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．９７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２２４】
実施例Ｂ５
化合物５の製造
【０２２５】
【化４４】
【０２２６】
室温で、１，２−ジメトキシエタン（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の中間体１（０．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、トランス−２−フェニルボロン酸（０．３８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．５４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃で一晩攪拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；石油エーテル／ＡｃＯＥｔ ５：１）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて化合物５（３５０ｍｇ、５２％の収率）を生成せしめた。
【０２２７】
実施例Ｂ６
化合物６の製造
【０２２８】
【化４５】
【０２２９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物５（０．３５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％パラジウム担持木炭（ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｏｎ ｃｈａｒｃｏａｌ）（０．０３５ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩水素化した。触媒を濾過して分離し、そして濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（勾配溶出：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製した。所望の画分を集め、ＮａＨＣＯ３（水性飽和溶液）で洗浄し、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて化合物６（１２０ｍｇ、３４％の収率）を油として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
【０２３０】
実施例７（比較実施例）
化合物７の製造（比較実施例）
【０２３１】
【化４６】
【０２３２】
窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の鉱油中６０％水素化ナトリウム（０．１８３ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液にベンジルアルコール（０．３８ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、そして次に中間体１５（１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で封管中１２０℃で２５分間攪拌した。混合物をＤＣＭとＨ２Ｏの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ／ヘプタン ０／０／１００〜１０／１０／８０）により精製し、所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させて０．６８ｇ（６３％）の化合物７を白色の固体として生成せしめた。Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２Ｓ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ３．０８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．５４（ｍ，５Ｈ）．
【０２３３】
実施例Ｂ８
化合物８の製造
【０２３４】
【化４７】
【０２３５】
室温で１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）の混合物中の中間体７（０．２ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）、５’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル（０．２３ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２Ｍ溶液）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で還流で１２時間攪拌した。反応混合物を次に室温まで冷却し、そしてＡｃＯＥおよびＨ２Ｏを加えた。有機層を分離し、水およびブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を真空中で蒸発させた。このようにして得られる残留物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で処理した。このようにして形成される黄色の沈殿を濾過して分離し、そして真空中で乾燥させて化合物８（１６５ｍｇ、９７％の収率）を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．６０−１．８０（ｍ，６Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２３６】
実施例Ｂ９
化合物９の製造
【０２３７】
【化４８】
【０２３８】
室温で１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物中の中間体１（０．２ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（０．２３ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２３ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃で一晩攪拌し、次に室温まで冷却し、そしてＡｃＯＥ（５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を真空中で蒸発させた。このようにして得られる残留物を逆相ＨＰＬＣ（勾配溶出：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製した。所望の画分を集め、ＮａＨＣＯ３（水性飽和溶液）で洗浄し、そしてＡｃＯＥｔ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で蒸発させて化合物９（２８ｍｇ、１１％の収率）を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δｐｐｍ２．０９−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．
３０−３．３６（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５４（ｍ，１Ｈ）．
【０２３９】
表１および表２は、上記実施例に従って製造した化合物を記載する。
【０２４０】
【表１】
【０２４１】
【表２】
【０２４２】
【表３】
【０２４３】
Ｃ．分析部分
ＬＣＭＳ
本発明の化合物の（ＬＣ）ＭＳ−特性化のために、以下の方法を使用した。
【０２４４】
一般的方法１
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）（使用した波長２２０ｎｍ）および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ １１００モジュールを用いて行った。カラムフローは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤシリーズＧ１９４６ＣおよびＧ１９５６Ａに分けられた。ＭＳ検出器は、ＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）を用いて設定された。質量スペクトルは、１００〜１０００ｕｍａをスキャンすることによりポジティブイオン化モードのみにおいてもしくはポジティブ／ネガティブモードにおいて得られた。キャピラリーニードル電圧はポジティブイオン化モードでは２５００Ｖであり、そしてネガティブイオン化モードでは３０００Ｖであった。フラグメンテーション（ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）電圧は５０Ｖであった。乾燥ガス温度は１０Ｌ／分の流量で３５０℃で維持した。
【０２４５】
方法Ａ
一般的方法１に加えて；逆相ＨＰＬＣを０．８ｍＬ／分の流速でＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ、５０ｘ２．０ｍｍ ５μｍカラム上で実施した。２つの移動相（Ａ：０．１％ＴＦＡを有する水；Ｂ：０．０５％ＴＦＡを有するＡＣＮ）での勾配を合計７．５分の実行において使用した。２μＬの典型的な注入容量を用いた。オーブン温度は５０℃であった。
【０２４６】
方法Ｂ
一般的方法１に加えて；逆相ＨＰＬＣを０．８ｍＬ／分の流速でＵｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８、５０ｘ２．１ｍｍ ５μｍカラム上で実施した。２つの移動相（Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ：ＡＣＮ）での勾配を合計７．５分の実行において使用した。２μＬの典型的な注入容量を用いた。オーブン温度は５０℃であった。
【０２４７】
一般的方法２
ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）測定は、サンプラーオーガナイザー、脱気装置を有するバイナリポンプ、４つのカラムのオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムフローは、ＭＳ検出器への分割なしに使用した。ＭＳ検出器は、ＥＳＣＩデュアルイオン化源（大気圧化学イオン化と組み合わせたエレクトロスプレー）を用いて設定された。窒素をネブライザーガスとして用いた。低分解能質量スペクトル（シングル四重極、ＳＱＤ検出器）は、０．０８秒のチャンネル間遅延を用いて０．１秒で１００〜１０００をスキャンすることによりポジティブ／ネガティブイオン化モードにおいて得られた。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであった。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは２５Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは３０Ｖであった。供給源温度を１４０℃で保った。
【０２４８】
方法Ｃ
一般的方法２に加えて：逆相ＵＰＬＣをＭＳ検出器への分割なしに５０℃で１．０ｍＬ／分の流速でＷａｔｅｒｓからのＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）上で実施した。２つの移動相（Ａ：０．５ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％ＡＣＮ、Ｂ：ＡＣＮ）での勾配を合計５．０分の実行において使用した。注入容量０．５もしくは２．０μＬ。
【０２４９】
方法Ｄ
分取ＲＰ−ＨＰＬＣ精製：ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、アセトニトリル（非修飾（ｕｎｍｏｄｉｆｉｅｄ））−水（０．１％ＴＦＡ）カスタム勾配でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬｕｎａＲ Ｃ１８カラム（５０ｘ３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ）を用いて質量検出によって起こる収集でもしくはＧｉｌｓｏｎ Ｉｎｃ．分取ＵＶベースシステムを用いてカスタムＨＰ１１００自動精製システム上で行った。
【０２５０】
逆相Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ−ＭＳは、Ｊ−Ｓｐｈｅｒｅ８０−Ｃ１８、３．０ｘ５０ｍｍ、４．１分勾配、５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（両方の移動相において０．０５％ＴＦＡを有する）〜１００％ＣＨ３ＣＮを用いて行った。
【０２５１】
一般的方法３
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、カラムヒーターおよび以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０モジュールを用いて行った。カラムからのフローは、ＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）を用いて設定されたＭＳ検出器に分けられた。
【０２５２】
方法Ｅ
一般的方法３に加えて：逆相ＵＨＰＬＣを０．９ｍＬ／分の流速でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｓｙｎｅｒｇｉ，３０ｘ２．０ｍｍ ２．５μｍカラム上で実施した。２つの移動相（Ａ：０．１％ＴＦＡを有する水；Ｂ：０．０５％ＴＦＡを有するＡＣＮ）での勾配を用いて０．９分で９０％Ａおよび１０％Ｂから２０％Ａおよび８０％Ｂまで、次に１．５分までに０％Ａおよび１００％Ｂまでの勾配条件を行い、そして２．０分まで１．５５分で初期条件に平衡化した。１μＬの典型的な注入容量を使用した。オーブン温度は６０℃であった（ＭＳ極性：ポジティブ）。
【０２５３】
融点
値はピーク値もしくは融解範囲のいずれかであり、そしてこの分析方法と一般に関連する実験の不確実性で得られる。
【０２５４】
ＤＳＣ
多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）はＤｉａｍｏｎｄ ＤＳＣ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で決定された。融点は１０℃／分の温度勾配で測定された。最大温度は３００℃であった（表３においてＤＳＣで示される）。値はピーク値である。
【０２５５】
ＷＲＳ−２Ａ
多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）はＷＲＳ−２Ａ融点装置（Ｓｈａｎｇｈａｉ
Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）で決定された。融点は０．２〜５．０℃／分の直線的上昇率で測定された。報告される値は融解範囲である。最大温度は３００℃であった（表３においてＷＲＳ−２Ａで示される）。
【０２５６】
ＦＰ
多数の化合物について、融点はＭｅｔｔｌｅｒ ＦＰ６２上もしくはＭｅｔｔｌｅｒ ＦＰ８１ＨＴ−ＦＰ９０装置上のいずれかでオープンキャピラリーチューブ中で決定された。融点は１０℃／分の温度勾配で測定された。最大温度は３００℃であった。融点をデジタル表示から読み取った。
【０２５７】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
多数の化合物について、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、それぞれ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで作動する、標準的なパルスシーケンスでＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−４００上もしくはＢｒｕｋｅｒ ＡＶ−５００分光計上のいずれかで記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの百万分の一（ｐｐｍ）ダウンフィールド単位で報告される。
【０２５８】
【表４】
【０２５９】
【表５】
【０２６０】
Ｄ．薬理学的実施例
本発明において提供される化合物は、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子であ
る。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することによりグルタミン酸反応を増強するように思われる。グルタミン酸塩の濃度に対するｍＧｌｕＲ５の反応は、式（Ｉ）の化合物が存在する場合に増加される。式（Ｉ）の化合物は、受容体の機能を高めるそれらの能力に基づいてｍＧｌｕＲ５で実質的にそれらの効果を有すると考えられる。下記のそしてそのような化合物の同定に適当である細胞内Ｃａ２＋動員結合アッセイ方法を用いてｍＧｌｕＲ５で正のアロステリック調節因子の作用を試験した。
【０２６１】
簡潔に言えば、ヒトｍＧｌｕＲ５受容体をＨＥＫ−２９３細胞において安定に発現させ、そしてＰＤＬ被覆３８４ウェルプレートにおいて４０，０００細胞／ウェルの密度で培養した。細胞にカルシウム検出色素Ｆｌｕｏ−４ ＡＭを前負荷し、そして様々な濃度の試験化合物を外因性グルタミン酸塩の不在下で加えて直接的アゴニスト活性について試験した。その直後（２．５分）に、グルタミン酸塩のＥＣ２０当量（〜０．２μＭ）を加えた。化合物のみの添加（直接的アゴニスト反応）そして次にグルタミン酸塩のＥＣ２０のさらなる添加（正のアロステリック調節反応）の後にＨａｍａｍａｔｓｕ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ）蛍光プレートリーダーを用いて蛍光シグナルをモニターした。ＥＣ５０は、最大の５０％であるグルタミン酸塩ＥＣ２０媒介反応の増加をもたらす試験化合物濃度の負のｌｏｇとして定義された。個々の振幅は、各振幅に１００を掛けそして次に積をグルタミン酸塩ＥＣＭａｘ処理ウェルから得られる振幅の平均で割ることにより％効果として表された。本願において報告されるＥｍａｘ値は、濃度反応曲線において得られる最大％効果として定義される。
【０２６２】
【表６】
【０２６３】
化合物８の薬理学的データは、同じアッセイにおいてｐＥＣ５０＝５．３０、Ｅｍａｘ＝１１％であった。
＜４．５２のｐＥＣ５０が、同様のインビトロアッセイにおいて化合物１３〜２４について概算された。
【０２６４】
Ｅ．机上（ｐｒｏｐｈｅｔｉｃ）組成物実施例
これらの実施例を通して使用する場合に「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、その製薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物および立体化学的異性体に関する。
【０２６５】
本発明の調合のレシピの典型的な実施例は下記の通りである：
【０２６６】
１．錠剤
有効成分 ５〜５０ｍｇ
第２リン酸カルシウム ２０ｍｇ
ラクトース ３０ｍｇ
タルカム １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
ジャガイモ澱粉 ２００ｍｇまで
本実施例において、有効成分は同量の任意の本発明の化合物で、特に同量の任意の例示化合物で置換することができる。
【０２６７】
２．懸濁剤
水性懸濁剤は、各１ミリリットルが１〜５ｍｇの活性化合物の１つ、５０ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび水を１ｍｌまで含有するように経口投与用に製造される。
【０２６８】
３．注入剤
非経口組成物は、水中１０体積％のプロピレングリコールに１．５重量％の本発明の有効成分を攪拌することにより製造される。
【０２６９】
４．軟膏
有効成分 ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
白色ワセリン（ｗｈｉｔｅ ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ） １５ｇ
水 １００ｇまで
本実施例において、有効成分は同量の任意の本発明の化合物で、特に同量の任意の例示化合物で置換することができる。
【０２７０】
妥当なバリエーションは、本発明の範囲からの逸脱とみなされるべきではない。このように記述される本発明は当業者により様々に変更され得ることは明らかである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（「ｍＧｌｕＲ５」）の正のアロステリック調節因子でありそしてグルタミン酸機能障害と関連する疾患および受容体のｍＧｌｕＲ５サブタイプが関与する疾病の処置もしくは防止に有用である新規の二環式チアゾールに関する。本発明はまた、そのような化合物を含んでなる製薬学的組成物に、そのような化合物および組成物を製造する方法に、そしてｍＧｌｕＲ５が関与する疾患の防止および処置のためのそのような化合物および組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸塩（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）は、哺乳類中枢神経系における主要なアミノ酸神経伝達物質である。グルタミン酸塩は、学習および記憶のみならず、知覚、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸および心臓血管機能の調節のような多数の生理機能において主要な役割を果たす。さらに、グルタミン酸塩は、グルタミン酸作動性神経伝達の不均衡がある、いくつかの異なる神経および精神疾患の中心にある。
【０００３】
グルタミン酸塩は、迅速な興奮性伝達に関与するイオンチャンネル型グルタミン酸受容体チャンネル（ｉＧｌｕＲ）、ならびにＮＭＤＡ、ＡＭＰＡおよびカイニン酸受容体の活性化によってシナプス神経伝達を媒介する（非特許文献１）。
【０００４】
さらに、グルタミン酸塩は、シナプス効能の微調整に寄与するさらに調節性の役割を有する代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）を活性化する。
【０００５】
グルタミン酸塩は、本明細書においてオルトステリック（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ）結合部位と呼ばれる、受容体の大きな細胞外アミノ末端ドメインへの結合によってｍＧｌｕＲを活性化する。この結合は受容体の構造変化を誘導し、それはＧタンパク質および細胞内シグナル伝達経路の活性化をもたらす。
【０００６】
ｍＧｌｕ５およびＮＭＤＡ受容体は、海馬、皮質および線条体において共発現される。
【０００７】
ｍＧｌｕＲ５は、ＰＫＣ−およびＳｒｃ−依存的機序によってＮＭＤＡ受容体機能を強化する。ｍＧｌｕＲ５もしくはＮＭＤＡ受容体の遮断は認知機能を損ない、一方、ｍＧｌｕＲ５もしくはＮＭＤＡ受容体の活性化はアンフェタミンにより乱されたプレパルス抑制（ＰＰＩ）を正常化する。ｍＧｌｕＲ５受容体の刺激は、統合失調症におけるＮＭＤＡ受容体機能低下を正常化すると想定される。ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）は、統合失調症の認知、陽性および陰性症状、ならびに様々な形態の認知症および軽度認識障害における認知障害に有益な効果を有し得る。
【０００８】
これまで、ｍＧｌｕＲを標的とする利用可能な薬理学的手段の大部分は、グルタミン酸塩の構造アナログであるのでファミリーのいくつかのメンバーと交差反応しそして限られた生物学的利用能を有するオルトステリックリガンドである（非特許文献２）。ｍＧｌｕＲで作用する選択的化合物を開発することへの新たな道は、高度に保存されたグルタミン酸結合部位と異なる部位に結合することにより受容体を調節する、アロステリック機序によって作用する分子を同定することである。ｍＧｌｕＲの正のアロステリック調節因子は、最近、この魅力的な代替物を与える新規の薬理学的存在として浮上している。このタイプの分子は、いくつかのｍＧｌｕＲサブタイプに対して発見されている（非特許文献３に概説される）。
【０００９】
特許文献１、特許文献２および特許文献３（Ｍｅｒｚ）は、グループＩ ｍＧｌｕＲの調節因子としてテトラヒドロキノリノンを開示する。特許文献４（ヴァンダービルト大学）は、ｍＧｌｕＲの正のアロステリック調節因子としてベンズアミドを開示する。縮合したチアゾール化合物は、とりわけ特許文献５（Ｖｅｒｔｅｘ）、特許文献６（Ｌｉｌｌｙ）、特許文献７（ＵＣＢ）、特許文献８（Ｌｉｌｌｙ）および特許文献９（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）からさらに既知である。２０１０年４月１日に公開された特許文献１０（Ａｄｄｅｘ Ｐｈａｒｍａ，Ｓ．Ａ．）は、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子としてオキサゾール誘導体を開示する。２００８年１月３１日に公開された特許文献１１（ＵＣＢ Ｐｈａｒｍａ，Ｓ．Ａ．）は、本明細書に開示されるものと異なるチアゾール環の２位の基を有するヒスタミンＨ３受容体リガンドとしての縮合したオキサゾールおよびチアゾールを開示する。２０１０年１０月７日に公開された特許文献１２（Ｓｅｐｒａｃｏｒ
Ｉｎｃ．）は二環式化合物を開示し、そしてｍＧｌｕＲ５ ＮＡＭとしてのそれらの活性についてのデータを提供し；例示化合物のいずれも二環式コアにカルボニル基を含有しない。
【００１０】
先行化合物に対して改善された特性バランス、特に優れた吸収、分配、代謝および排出（ＡｄＭｅ）プロフィール、優れた安定性および例えば並列人工膜透過性アッセイ（ＰＡＭＰＡ）において測定した場合の透過性のような有益な特性を有する新規化合物を提供することが本発明の目的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ−２００５／０８２８５６明細書
【特許文献２】ＷＯ−２００７／０２３２４２明細書
【特許文献３】ＷＯ−２００７／０２３２９０明細書
【特許文献４】ＷＯ ２００８／１５１１８４明細書
【特許文献５】ＷＯ−２００８／０６０５９７明細書
【特許文献６】ＷＯ−２００８／０７６５６２明細書
【特許文献７】ＷＯ−２００８／００１０７６明細書
【特許文献８】ＷＯ−２００８／０６６１７４明細書
【特許文献９】ＷＯ−２００６／０６６１７４明細書
【特許文献１０】ＵＳ ２０１０／００８１６９０明細書
【特許文献１１】ＷＯ ２００８／０１２０１０明細書
【特許文献１２】ＷＯ ２０１０／１１４９７１明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｋｅｗ ａｎｄ Ｋｅｍｐ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（２００５），１７９：４−２９
【非特許文献２】Ｓｃｈｏｅｐｐ Ｄ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９９），３８（１０），１４３１−１４７６
【非特許文献３】Ｍｕｔｅｌ（２００２）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １２：１−８
【発明の概要】
【００１３】
［発明の記述］
本発明は、式（Ｉ）
【００１４】
【化１】
【００１５】
［式中、
ＸはＣＨ２およびＮＲ２から選択され；
Ａは１，２−エタンジイル；１，２−エテンジイル；および１，２−エチンジイルよりなる群から選択され；
Ｒ１はフェニル；１もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェニル；ピリジニル；および１もしくは２個のハロ置換基で置換されたピリジニルよりなる群から選択されるか；
またはＲ１−Ａは一緒になって場合によりメチルで置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イルであり；
Ｒ２は水素；メチル；メトキシエチル；アリール；ベンジル；およびフェニル部分が１もしくは２個のハロ置換基で置換されるベンジルよりなる群から選択され；
ここで、アリールは場合によりメチル、メトキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルオキシよりなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである］
を有する、代謝型グルタミン酸受容体５調節因子活性を有する化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００１６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体もしくは賦形剤を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００１７】
さらに、本発明は薬剤としての使用のための式（Ｉ）の化合物にそしてｍＧｌｕＲ５が関与する神経および精神疾患の処置もしくは防止用の薬剤としての使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１８】
本発明はまた、ｍＧｌｕＲ５が関与する神経および精神疾患を処置するかもしくは防ぐための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物もしくは本発明の製薬学的組成物の使用にも関する。
【００１９】
さらに、本発明はｍＧｌｕＲ５が関与する神経および精神疾患を処置するかもしくは防ぐための薬剤の製造のための追加の医薬品と組み合わせた式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２０】
さらに、本発明は、製薬学的に許容しうる担体を式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量とよく混合することを特徴とする、本発明の製薬学的組成物を製造する方法に関する。
【００２１】
本発明はまた、神経および精神疾患および疾病の防止、処置もしくは予防における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として、式（Ｉ）の化合物および追加の医薬品を含んでなる製品にも関する。
【００２２】
本発明の化合物の化学名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ｐｒｏｄｕｃｔバージョン１０．０１；ビルド１５４９４，２００６年１２月１日）を用いてＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により承認された命名規約に従ってつけられた。
互変異性体の場合、構造の示される互変異性体の名称がつけられた。しかしながら、他の示されない互変異性体もまた本発明の範囲内に包含されることは明らかなはずである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
［発明の詳細な記述］
定義
単独でもしくは別の基の一部として本明細書において使用する場合に「ハロゲン」もしくは「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素をさし、ヨウ素もしくは塩素が好ましく、そしてフルオロが特に好ましい。
【００２４】
単独でもしくは別の基の一部として本明細書において用いる場合に「アルキル」という用語は、他に記載されない限り、メチル、エチル、１−プロピル、１−ブチル、１−ペンチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−２，２−ジメチルプロピル、１，１，２，２−テトラメチルプロピル、１−ヘプチルおよび１−オクチルが包含されるがこれらに限定されるものではない、飽和した直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素鎖基をさす。
【００２５】
単独でもしくは別の基の一部として本明細書において用いる場合に「Ｃ１〜３アルカンジイル」という用語は、他に記載されない限り、例えばメチレン；１，２−エタンジイル；１，３−プロパンジイル；およびその分枝異性体のような１〜３個の炭素原子を有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基をさす。
【００２６】
別の態様において、本発明は
ＸがＣＨ２およびＮＲ２から選択され；
Ａが１，２−エタンジイル；１，２−エテンジイル；および１，２−エチンジイルよりなる群から選択され；
Ｒ１がフェニル；１もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェニル；ピリジニル；および１もしくは２個のハロ置換基で置換されたピリジニルよりなる群から選択されるか；
またはＲ１−Ａが一緒になって場合によりメチルで置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イルであり；
Ｒ２が水素；メチル；メトキシエチル；ベンジル；およびフェニル部分が１もしくは２個のハロ置換基で置換されるベンジルよりなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００２７】
さらなる態様において、本発明は
ＸがＣＨ２およびＮＲ２から選択され；
Ａが１，２−エテンジイル；および１，２−エチンジイルよりなる群から選択され；
Ｒ１がフェニル；１もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェニル；ピリジニル；および１もしくは２個のハロ置換基で置換されたピリジニルよりなる群から選択されるか；
またはＲ１−Ａが一緒になって場合によりメチルで置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イルであり；
Ｒ２が水素；メチル；メトキシエチル；ベンジル；およびフェニル部分が１もしくは２個のハロ置換基で置換されるベンジルよりなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００２８】
別の態様において、本発明は
ＸがＣＨ２およびＮＲ２から選択され；
Ａが１，２−エテンジイル；および１，２−エチンジイルよりなる群から選択され；
Ｒ１がフェニル；ピリジニル；および１もしくは２個のフルオロ置換基で置換されたピ
リジニルよりなる群から選択されるか；
またはＲ１−Ａが一緒になって場合によりメチルで置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イルであり；
Ｒ２が水素；メチル；メトキシエチル；ベンジル；およびフェニル部分が１もしくは２個のフルオロ置換基で置換されるベンジルよりなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００２９】
別の好ましい態様において、本発明は
ＸがＣＨ２およびＮＲ２から選択され；
Ａが１，２−エテンジイル；および１，２−エチンジイルよりなる群から選択され；
Ｒ１がフェニル；ピリジニル；および１もしくは２個のフルオロ置換基で置換されたピリジニルよりなる群から選択されるか；
またはＲ１−Ａが一緒になって場合によりメチルで置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イルであり；
Ｒ２が水素；メチル；メトキシエチル；およびベンジルよりなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００３０】
別の態様において、本発明は
ＸがＣＨ２もしくはＮＲ２から選択され；
Ａが１，２−エテンジイル；および１，２−エチンジイルよりなる群から選択され；
Ｒ１がフェニル；ピリジン−３−イル；および５−フルオロ−ピリジン−３−イルよりなる群から選択され；
Ｒ２が水素；メチル；２−メトキシエチル；およびベンジルよりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００３１】
１つの態様において、ＸはＮＲ２である。
【００３２】
１つの態様において、ＸはＣＨ２である。
【００３３】
１つの態様において、Ａは１，２−エテンジイルおよび１，２−エチンジイルから選択される。
【００３４】
１つの態様において、Ａは１，２−エチンジイルである。
【００３５】
別の態様において、ＸがＣＨ２である場合にＲ１−Ａは一緒になってメチルで置換された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イルである。
【００３６】
別の態様において、ＸがＣＨ２である場合にＲ１はフェニルおよび場合によりフルオロ置換基で置換されていてもよいピリジニルよりなる群から選択される。
【００３７】
別の態様において、ＸがＣＨ２である場合にＲ１は場合によりフルオロ置換基で置換されていてもよいピリジニルである。
【００３８】
別の態様において、ＸがＣＨ２である場合にＲ１は５−フルオロ−３−ピリジニルである。
【００３９】
別の態様において、Ｒ１はフェニルである。
【００４０】
別の態様において、Ｒ２は水素、メチル、２−メトキシエチルおよびベンジルよりなる群から選択される。
【００４１】
さらに別の好ましい態様において、Ｒ２はメチル；メトキシエチル；およびベンジルよりなる群から選択される。
【００４２】
別の態様において、Ｒ２は２−メトキシエチルである。
【００４３】
別の態様において、Ｒ２はＨである。
【００４４】
別の態様において、Ｒ２はメチルである。
【００４５】
別の態様において、Ｒ２はベンジルである。
【００４６】
別の態様において、アリールは場合によりメチル、メトキシ、フルオロおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【００４７】
別の態様において、アリールは場合により１もしくは２個のフルオロ置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【００４８】
上記に示される興味深い態様の全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包含されると考えられる。
【００４９】
特定の化合物は
５，６−ジヒドロ−２−（フェニルエチニル）−７（４Ｈ）−ベンゾチアゾロン；
２−［（５−フルオロ−３−ピリジニル）エチニル］−５，６−ジヒドロ−７（４Ｈ）−ベンゾチアゾロン；
６，７−ジヒドロ−２−（フェニルエチニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン；
６，７−ジヒドロ−５−メチル−２−（フェニルエチニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン；
５，６−ジヒドロ−２−［（Ｅ）−２−（フェニルエテニル）−７（４Ｈ）−ベンゾチアゾロン；
５，６−ジヒドロ−２−（２−フェニルエチル）−７（４Ｈ）−ベンゾチアゾロン；
２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン；
５，６−ジヒドロ−２−（３−ピリジニルエチニル）−７（４Ｈ）−ベンゾチアゾロン；６，７−ジヒドロ−５−（２−メトキシエチル）−２−（フェニルエチニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン；および
６，７−ジヒドロ−２−（フェニルエチニル）−５−（フェニルメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン；
ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物の群から選択することができる。
【００５０】
治療用途のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容しうるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容しうる化合物の製造もしくは精製において、用途を見出し得る。全ての塩は、製薬学的に許容しうるかもしくはそうでないにしても、本発明の範囲内に包含される。
【００５１】
製薬学的に許容しうる塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなると定義される。該塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基形態を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸
およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモン酸で処理することにより得ることができる。
【００５２】
逆に、該塩形態は適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００５３】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの治療的に有効な無毒の塩基塩形態に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンとの塩；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンとの塩を含んでなる。
【００５４】
逆に、該塩形態は適切な酸での処理により遊離酸形態に転化することができる。
【００５５】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる溶媒付加形態ならびにその塩を含んでなる。そのような溶媒付加形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００５６】
上記にもしくは下記において使用する場合に「立体化学的異性体」もしくは「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得る全ての可能な異性体を定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。本発明はまた、他の異性体を実質的に含まない、すなわち、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満そして最も好ましくは１％未満と関連する、式（Ｉ）の化合物の個々の異性体の各々ならびにそれらの塩および溶媒和物も包含する。従って、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、該化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味する。立体中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価の環状の（部分的に）飽和した基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合でＥ−もしくはＺ−立体化学を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、本発明の範囲内に包含される。
【００５７】
ＣＡＳ命名法の慣例に従って、既知の絶対立体配置の２個の立体中心が化合物に存在する場合、最も低い番号が付けられたキラル中心、基準中心（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｃｅｎｔｅｒ）にＲもしくはＳ記述子が指定される（カーン−インゴールド−プレローグ順位付け規則に基づく）。第二の立体中心の立体配置は相対的記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］もしくは［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここで、Ｒ＊はいつも基準中心として特定され、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、そして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラリティーの中心を示す。例えば、化合物における最も低い番号が付けられたキラル中心がＳ立体配置を有し、そして第二の中心がＲである場合、立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］として特定される。「α」および「β」が用いられる場合：最も低い環番号を有する環系における不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、任意にいつも、環系により決定され
る平均平面の「α」位にある。基準原子上の最優先置換基の位置に対する環系における他の不斉炭素原子上の最優先置換基（式（Ｉ）の化合物における水素原子）の位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側にある場合には「α」、もしくはそれが環系により決定される平均平面の反対側にある場合には「β」と命名される。
【００５８】
本願の枠組みにおいて、元素は、特に式（Ｉ）の化合物に関して記載される場合に、天然存在度でもしくは同位体濃縮形態におけるいずれかで、天然に存在するかもしくは合成的に製造されるいずれかの、この元素の全ての同位体および同位体混合物を含んでなる。式（Ｉ）の放射性標識化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含んでなることができる。好ましくは、放射性同位体は３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。
【００５９】
製造
本発明の化合物は一連の工程により一般に製造することができ、それらの各々は当業者に既知である。特に、化合物は以下の合成方法に従って製造することができる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知である分割方法に従って互いに分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の形態において合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩に転化することができる。該ジアステレオマー塩形態を次に例えば選択的もしくは分別結晶化により分離し、そして鏡像異性体をアルカリによりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。
【００６１】
Ａ．最終化合物の製造
実験方法１
Ａが−Ｃ≡Ｃ−である式（Ｉ−ａ）の化合物は、反応スキーム（１ａ）に従って式（ＩＩ）の中間体と式（ＩＩＩ）の中間体との間のソノガシラカップリングにより製造することができる。反応は、例えばＤＭＦのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばトリエチルアミンのような適当な塩基、例えばＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２のようなＰｄ錯体触媒の存在下で、例えば８０℃〜１２０℃で例えば反応混合物を加熱するような温熱条件下で行われる。代替ソノガシラ反応条件は、文献に記述される反応方法から当業者が選択することができる。反応スキーム（１ａ）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、Ｚは水素もしくはトリメチルシリルであり、そしてＴは例えばハロのようなＰｄ媒介カップリング反応に適当な基である。
【００６２】
【化２】
【００６３】
あるいはまた、Ａが−Ｃ≡Ｃ−である式（Ｉ−ａ）の最終化合物は、反応スキーム（１ｂ）に従って式（ＩＶ）の中間体と式（Ｖ）の中間体との間のソノガシラカップリングに
より製造することができる。反応は、例えばＤＭＦのような適当な反応溶媒中で、例えばトリエチルアミンのような適当な塩基、例えばＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２のようなＰｄ錯体触媒の存在下で、例えば６０℃〜１５０℃のような適度に高い温度で行われる。代替ソノガシラ反応条件は、文献に記述される反応方法から当業者が選択することができる。反応スキーム（１ｂ）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＴ’は例えばハロのようなＰｄ媒介カップリング反応に適当な基である。
【００６４】
【化３】
【００６５】
実験方法２
Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である式（Ｉ−ｂ）の化合物は、反応スキーム（２ａ）に従って式（ＩＩ）の中間体を式（ＶＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。反応は、例えばアセトニトリルのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばトリエチルアミンのような適当な塩基、例えばＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２のようなＰｄ錯体触媒の存在下で、例えば６０℃〜１２０℃で例えば反応混合物を加熱するような温熱条件下で行われる。反応スキーム（２ａ）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＴは例えばハロのようなＰｄ媒介カップリング反応に適当な基である。
【００６６】
【化４】
【００６７】
あるいはまた、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である式（Ｉ−ｂ）の最終化合物は、反応スキーム（２ｂ）に従って式（ＩＩ）の中間体を式（ＶＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。反応は、例えば１，４−ジオキサンのような適当な反応不活性溶媒もしくは例えば１，４−ジオキサン／ＤＭＦのような不活性溶媒の混合物中で、例えば水性ＮａＨＣＯ３もしくはＮａ２ＣＯ３のような適当な塩基、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４のようなＰｄ錯体触媒の存在下で、例えば１０分間、例えばマイクロ波照射を用いて１５０℃で反応混合物を加熱するような温熱条件下で行われる。反応スキーム（２ｂ）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＴは例えばハロのようなＰｄ媒介カップリング反応に適当な基である。Ｒ３およびＲ３’は水素もしくはアルキルであることができ、または一緒になって例えば式−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−の２価の基を形成することができる。
【００６８】
【化５】
【００６９】
Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である式（Ｉ−ｂ）の化合物はまた、反応スキーム（２ｃ）に従って式（Ｉ−ａ）の最終化合物に存在する三重結合の部分水素化により製造することもできる。反応は、当業者が既知である反応条件を適用して、適当な反応不活性溶媒中、水素および水素化触媒の存在下で行われる。反応スキーム（２ｃ）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００７０】
【化６】
【００７１】
実験方法３
Ａが−ＣＨ２ＣＨ２−である式（Ｉ−ｃ）の化合物は、反応スキーム（３）に従って式（Ｉ−ｂ）の最終化合物に存在する二重結合の水素化により製造することができる。反応は、当業者に既知である反応条件を適用して、適当な反応不活性溶媒中、水素および水素化触媒の存在下で行われる。反応スキーム（３）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００７２】
【化７】
【００７３】
実験方法４
Ｒ１−Ａが一緒になって場合によりメチルで置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イル（ここでＺとして表される）である式（Ｉ−ｄ）の化合物は、反応スキーム（４）に従って式（ＩＩ）の中間体と式（ＶＩＩＩ）の中間体との間のスズキカップリングにより製造することができる。反応は、例えば１，４−ジオキサンのような不活性溶媒もしくは例えば１，４−ジオキサン／ＤＭＦのような適当な
不活性溶媒の混合物中で、例えば水性ＮａＨＣＯ３もしくはＮａ２ＣＯ３のような適当な塩基、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４のようなＰｄ錯体触媒の存在下で、例えば１０分間、例えばマイクロ波照射を用いて１５０℃で反応混合物を加熱するような温熱条件下で行われる。代替スズキカップリング反応条件は、文献に十分に記載される反応方法から当業者が選択することができる。反応スキーム（４）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、Ｚは先に定義した通りであり、そしてＴは例えばハロのようなＰｄ媒介カップリング反応に適当な基である。Ｒ３およびＲ３’は水素もしくはアルキルであることができ、または一緒になって例えば式−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−の２価の基を形成することができる。
【００７４】
【化８】
【００７５】
実験方法５
本明細書により（Ｉ−ｅ）と呼ばれる、Ａが−Ｏ−Ｃ１〜３アルカンジイル−である式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書により（Ｉ−ｆ）と呼ばれる、Ａが−（ＮＲ４）−Ｃ１〜３アルカンジイル−である式（Ｉ）の化合物は、それぞれ、反応スキーム（５ａ）および（５ｂ）に従って、本明細書により（ＩＩ−ａ）と呼ばれるＴがブロモである式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＸ−ａ）もしくは（ＩＸｂ）のアルコールもしくはアミンと反応させることにより製造することができる。反応は、例えばアセトニトリルのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばＣｓ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下で、例えば、反応を完了させる期間、例えば一晩にわたって８０℃で反応混合物を加熱するような温熱条件下で行われる。代替反応条件は、文献に十分に記載される反応方法から当業者が選択することができる。反応スキーム（５ａ）および（５ｂ）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＲ４は水素であり、そしてｍは１〜３の間の整数である。
【００７６】
【化９】
【００７７】
【化１０】
【００７８】
実験方法６
本明細書により（Ｉ−ｇ）と呼ばれる、Ａが−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム（６）に従って、式（ＩＩ−ａ）の中間体を式（Ｘ）のアルコールと反応させることにより製造することができる。反応は、例えばアセトニトリルのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばＣｓ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下で、例えば、反応を完了させる期間、例えば一晩にわたって８０℃で反応混合物を加熱するような温熱条件下で行われる。代替反応条件は、文献に十分に記載される反応方法から当業者が選択することができる。反応スキーム（６）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００７９】
【化１１】
【００８０】
実験方法７
本明細書により（Ｉ−ｈ）と呼ばれる、ＸがＮＲ２である式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム（７）に従って、本明細書により（Ｉ−ｉ）と呼ばれるＸがＮＨである式（Ｉ）の中間体と式（ＸＩ）の中間体との間のカップリング反応により製造することができる。反応は、例えばトルエンのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばＮａ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下で、例えばＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンのようなリガンドの存在下で、例えばＣｕＩのような銅塩の存在下で、例えば、反応を完了させる期間、例えば一晩にわたって１２０℃で反応混合物を加熱するような温熱条件下で行われる。反応はまた、例えばアセトニトリルもしくはＤＭＦのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばＣｓ２ＣＯ３もしくは水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下で、反応を完了させる期間、例えば一晩にわたって、例えば８０℃で反応混合物を加熱するかもしくは０℃のような低温でのような温熱条件下で行うこともできる。あるいはまた、反応条件は文献に十分に記載される反応方法から当業者が選択することができる。反応スキーム（７）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＱはハロのような基である。
【００８１】
【化１２】
【００８２】
Ｂ．中間化合物の製造
実験方法８
Ｔがブロモである式（ＩＩ−ａ）の中間体は、反応スキーム（８）に従って式（ＸＩＩ）の中間体の反応により製造することができる。反応は、当業者に既知である反応条件を適応して、例えば臭化銅（ＩＩ）と３−メチル−１−ニトロソオキシ−ブタンの混合物のような、ハロゲン原子へのＮＨ２基の転化に適当な試薬もしくは試薬の混合物で行われる。反応スキーム（８）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００８３】
【化１３】
【００８４】
実験方法９
式（ＩＶ）の中間体は、反応スキーム（９）に従って式（ＸＩＩＩ）の中間体の反応により製造することができる。反応は、当業者に既知である反応条件を適用して、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムのような、プロト脱シリル化（ｐｒｏｔｏ−ｄｅｓｉｌｙｌａｔｉｏｎ）に適当な試薬で行われる。反応スキーム（９）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００８５】
【化１４】
【００８６】
実験方法１０
式（ＸＩＩＩ）の中間体は、反応スキーム（１０）に従って式（ＩＩ）の中間体をトリメチルシリルアセチレンと反応させることにより製造することができる。反応は、例えばＤＭＦのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４のようなＰｄ錯体触媒、例えばＰＰｈ３のようなホスフィン、例えばＣｕＩのような銅塩の存在下で、そして例えば８０℃〜１２０℃で例えば反応混合物を加熱するような温熱条件下で行われる。反応スキーム（１０）
において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＴは例えばハロのようなＰｄ媒介カップリング反応に適当な基である。
【００８７】
【化１５】
【００８８】
実験方法１１
本明細書により（ＸＩＩ−ａ）と呼ばれる、ＸがＮＲ２である式（ＸＩＩ）の中間体は、反応スキーム（１１）に従ってチオ尿素と本明細書により式（ＸＩＶ−ａ）と呼ばれるＸがＮＲ２である式（ＸＩＶ）の中間体との反応により製造することができる。反応は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で、例えば８０℃のような適度に高い温度で反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（１１）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００８９】
【化１６】
【００９０】
実験方法１２
式（ＸＩＶ−ａ）の中間体は、反応スキーム（１２）に従って式（ＸＶ）の中間体の臭素化により製造することができる。反応は、例えば四塩化炭素のような反応不活性溶媒中で、例えばＮ−ブロモスクシンイミドのような適当な臭素化剤と、例えば１０〜１５℃のような適度に低い温度で反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（１２）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００９１】
【化１７】
【００９２】
実験方法１３
式（ＸＶ）の中間体は、反応スキーム（１３）に従って式（ＸＶＩ）の中間体の脱カル
ボキシル化により製造することができる。反応は、例えば水のような反応不活性溶媒中で、例えば酢酸のような適当な酸性剤（ａｃｉｄｉｃ ａｇｅｎｔ）と、１００℃のような適度に高い温度で、反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（１３）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００９３】
【化１８】
【００９４】
実験方法１４
式（ＸＶＩ）の中間体は、反応スキーム（１４）に従って式（ＸＶＩＩ）の中間体の反応により製造することができる。反応は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で、例えばナトリウムエトキシドのような適当な塩基と、例えば８５℃のような適度に高い温度で、反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（１４）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００９５】
【化１９】
【００９６】
実験方法１５
式（ＸＶＩＩ）の中間体は、反応スキーム（１５）に従って塩化マロニルエチルと式（ＸＶＩＩＩ）の中間体との反応により製造することができる。反応は、例えばジクロロメタンのような反応不活性溶媒中で、例えばトリエチルアミンのような適当な塩基と、０℃のような低温で、反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（１５）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００９７】
【化２０】
【００９８】
実験方法１６
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、反応スキーム（１６）に従ってアクリル酸エチルと式（ＸＩＸ）の適切なアミンとの反応により製造することができる。反応は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で、例えば塩酸のような適当な酸と、９０℃のような高温で、反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（１６）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００９９】
【化２１】
【０１００】
実験方法１７
本明細書により（ＸＩＩ−ｂ）と呼ばれる、ＸがＮ−Ｈである式（ＸＩＩ）の中間体は、反応スキーム（１７）に従って式（ＸＸ）の中間体から製造することができる。反応は、当業者に既知である反応条件を適応して、例えば塩酸のようなｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の切断用の適当な試薬で行われる。反応スキーム（１７）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【０１０１】
【化２２】
【０１０２】
実験方法１８
式（ＸＸ）の中間体は、反応スキーム（１８）に従ってチオ尿素と式（ＸＸＩ）の中間体との反応により製造することができる。反応は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で、例えば８０℃のような適度に高い温度で反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（１８）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【０１０３】
【化２３】
【０１０４】
実験方法１９
式（ＸＸＩ）の中間体は、反応スキーム（１９）に従って式（ＸＸＩＩ）の中間体の臭素化により製造することができる。反応は、例えば四塩化炭素のような反応不活性溶媒中で、例えばＮ−ブロモスクシンイミドのような適当な臭素化剤と、例えば１０℃〜１５℃のような適度に低い温度で反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（１９）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【０１０５】
【化２４】
【０１０６】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＸＸＩＩ）の出発材料は、市販されているかもしくは当業者に周知である通常の反応方法に従って製造することができる化合物である。
【０１０７】
従って、式（ＩＩＩ）の中間体は、例えばＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００７，１０７（３），８７４−９２２；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００６，１０６（１２），５３８７−５４１２およびそこに引用される参考文献に記載の通り製造することができ、もしくは市販されている。
【０１０８】
従って、式（ＶＩＩ）の中間体は、例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４（２７），８００１−８００６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３（１４），５５８９−５５９１；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００８，１０（５），８１１−８１４およびそこに引用される参考文献に記載の通り製造することができ、もしくは市販されている。
【０１０９】
従って、式（ＶＩＩＩ）の中間体は、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３（１４），５５８９−５５９１；およびそこに引用される参考文献に記載の通り製造することができ、もしくは市販されている。
【０１１０】
従って、式（ＸＩ）および式（ＸＩＸ）の中間体は、商業的に入手することができる。
【０１１１】
従って、式（ＸＩＩ−ａ）の中間体は、商業的に入手することができる。
【０１１２】
薬理学
本発明において提供される化合物は代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子であり、特にそれらはｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子である。本発明の化合物はグルタミン酸認識部位、オルトステリックリガンド部位にではなく、代わりにアロステリック部位に結合するようである。グルタミン酸塩もしくはｍＧｌｕＲ５のアゴニストの存在下で、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ５反応を増大する。本発明において提供される化合物は、グルタミン酸塩もしくはｍＧｌｕＲ５アゴニストへのそのような受容体の反応を増大するそれらの能力に基づいてｍＧｌｕＲ５でそれらの効果を有し、受容体の反応を高めると考えられる。
【０１１３】
本明細書において用いる場合「処置」という用語は、疾病の進行の遅延、遮断、抑止もしくは停止があり得る全ての過程をさすものとするが、全ての症状の全消失を必ずしも示さない。
【０１１４】
従って、本発明は、医薬品としての使用のためのもしくは薬剤としての使用のための本発明の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物に関する。
【０１１５】
本発明はまた、薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物、または本発明の製薬学的組成物の使用に、ならびにその処置もしくは防止がｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用によりもたらされるかもしくは促進される、ヒトを包含する哺乳類における症状を処置するかもしくは防ぐ、特に処置するための薬剤の製造のための本発明の化合物もしくは本発明の製薬学的組成物の使用にも関する。
【０１１６】
本発明はまた、その処置もしくは防止がｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用によりもたらされるかもしくは促進される、ヒトを包含する哺乳類における症状の処置もしくは防止、特に処置における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物、または本発明の製薬学的組成物にも関する。
【０１１７】
本発明はまた、その処置もしくは防止がｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によりもたらされるかもしくは促進される、ヒトを包含する哺乳類におけるグルタミン酸機能障害と関連する様々な神経および精神疾患の危険性の処置、防止、改善、制御もしくは減少における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物、または本発明の製薬学的組成物にも関する。
【０１１８】
また、本発明は、その処置もしくは防止がｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によりもたらされるかもしくは促進される、ヒトを包含する哺乳類におけるグルタミン酸機能障害と関連する様々な神経および精神疾患の危険性を処置するか、防ぐか、改善するか、制御するかもしくは減らすための薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物、または本発明の製薬学的組成物の使用にも関する。
【０１１９】
本発明はまた、その処置もしくは防止がｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用によりもたらされるかもしくは促進される、ヒトを包含する哺乳類における症状を処置するかもしくは防ぐ、特に処置するための薬剤の製造における使用のための本発明の化合物もしくは本発明の製薬学的組成物にも関する。本発明はまた、その処置もしくは防止がｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用によりもたらされるかもしくは促進される、ヒトを包含する哺乳類における症状を処置するかもしくは防ぐ、特に処置するための本発明の化合物もしくは本発明の製薬学的組成物にも関する。
【０１２０】
また、本発明はその処置もしくは防止がｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によりもたらされるかもしくは促進される、ヒトを包含する哺乳類におけるグルタミン酸機能障害と関連する様々な神経および精神疾患の危険性を処置するか、防ぐか、改善するか、制御するかもしくは減らすための薬剤の製造のための本発明の化合物もしくは本発明の製薬学的組成物の使用にも関する。
【０１２１】
本発明が例えば哺乳類の処置のための薬剤の製造のための本発明の化合物もしくは組成物の使用に関するといわれる場合、そのような使用は、本発明の化合物もしくは組成物の有効量をそのような例えば処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類の例えば処置の方法としてある種の法域において解釈されるべきであることが理解される。
【０１２２】
特に、グルタミン酸機能障害と関連する神経および精神疾患には、以下の症状もしくは疾病の１つもしくはそれ以上が包含される：急性神経および精神疾患、例えば心臓バイパス手術および移植の後の脳障害、脳卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症（エイズ誘発認知症を包含する）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬剤誘発性パーキンソン病、筋肉痙攣および振戦、てんかん、痙攣を包含する筋痙直と関連する疾患、片頭痛（片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ ｈｅａｄａｃｈｅ）を包含する）、尿失禁、物質耐性、物質離脱（例えばアヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬などのような物質を包含する）、精神病、統合失調症（その陽性、陰性および認知症状を包含する）、不安神経症（全般性不安障害、パニック障害および強迫神経症を包含する）、気分障害（鬱病、躁病、両極性障害を包含する）、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性状態、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛および外傷後疼痛を包含する）、遅発性ジスキネジー、睡眠障害（ナルコレプシーを包含する）、注意欠陥／多動性障害ならびに行為障害。
【０１２３】
特に、症状もしくは疾病は、不安障害、精神病性障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんもしくは痙攣性疾患、小児期障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系疾患である。
【０１２４】
好ましくは、中枢神経系疾患は、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫神経症（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、対人恐怖症および他の恐怖症の群から選択される不安障害である。
【０１２５】
好ましくは、中枢神経系疾患は、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神病性障害の群から選択される精神病性障害である。
【０１２６】
好ましくは、中枢神経系疾患は、強迫性人格障害および統合失調質、統合失調症性障害の群から選択される人格障害である。
【０１２７】
好ましくは、中枢神経系疾患は、アルコール中毒、アルコール依存症、アルコール離脱、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン離脱、コカイン依存症、コカイン離脱、ニコチン依存症、ニコチン離脱、オピオイド依存症およびオピオイド離脱の群から選択される物質関連障害である。
【０１２８】
好ましくは、中枢神経系疾患は、神経性無食欲症および神経性過食症の群から選択される摂食障害である。
【０１２９】
好ましくは、中枢神経系疾患は、双極性障害（ＩおよびＩＩ）、気分循環性障害、鬱病、気分変調性障害、大鬱病性障害および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。
【０１３０】
好ましくは、中枢神経系疾患は片頭痛である。
【０１３１】
好ましくは、中枢神経系疾患は、全身非痙攣性てんかん、全身痙攣性てんかん、小発作てんかん重積症、大発作てんかん重積症、意識の障害のあるもしくはない部分てんかん、乳児痙攣、持続性部分てんかんおよびてんかんの他の形態の群から選択されるてんかんもしくは痙攣性疾患である。
【０１３２】
好ましくは、中枢神経系疾患は注意欠陥／多動性障害である。
【０１３３】
好ましくは、中枢神経系疾患は、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型の認知症、物質誘発性持続性認知症および軽度認識障害の群から選択される認知障害である。
【０１３４】
上記の疾患のうち、統合失調症および認知症の処置は特に重要である。
【０１３５】
現在、米国精神医学会の精神疾患の診断と統計の手引の第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）は、本明細書に記述される疾患の同定のための診断手段を提供する。本明細書に記述される神経および精神疾患の別の命名法、疾病分類学および分類体系が存在すること、ならびにこれらは医学および科学の進歩とともに発展することを当業者は認識する。
【０１３６】
従って、本発明はまた、上記の疾病のいずれか１つの処置における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１３７】
本発明はまた、上記の疾病のいずれか１つを処置することにおける使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１３８】
本発明はまた、上記の疾病のいずれか１つの処置もしくは防止、特に処置のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１３９】
本発明はまた、上記の疾病のいずれか１つの処置もしくは防止用の薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１４０】
本発明はまた、上記の疾病のいずれか１つの処置用の薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１４１】
本発明の化合物は、上記の疾病のいずれか１つの処置もしくは防止のために哺乳類、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物の有用性を考慮して、上記の疾病のいずれか１つを患っているヒトを包含する温血動物を処置する方法および上記の疾病のいずれか１つをヒトを包含する温血動物において防ぐ方法が提供される。
【０１４３】
該方法は、ヒトを包含する温血動物への式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物の治療的に有効な量の投与、すなわち全身もしくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【０１４４】
従って、本発明はまた、防止および／もしくは処置を必要とする患者に本発明の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる上記の疾病のいずれか１つの防止および／もしくは処置の方法にも関する。
【０１４５】
本発明のＰＡＭの治療的に有効な量は、ｍＧｌｕＲ５の活性を調節するために十分な量であることならびにこの量はとりわけ疾病のタイプ、治療製剤における化合物の濃度および患者の症状により異なることを当業者は認識する。一般に、本明細書に記述される疾患のような、ｍＧｌｕＲ５の調節が有益である疾病を処置するための治療薬として投与されるＰＡＭの量は、主治医によりケースバイケースで決定される。
【０１４６】
一般に、適当な用量は０．５ｎＭ〜２００μＭ、そしてさらに通常は５ｎＭ〜５０μＭの範囲において処置部位でＰＡＭの濃度をもたらすものである。これらの処置濃度を得るために、おそらく処置を必要とする患者は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ体重、さらにより好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重の有効治療毎日量を投与される。治療的効果を得るために必要とされる、有効成分とも本明細書において呼ばれる、本発明の化合物の量は、もちろんケースバイケースで異なり、特定の化合物、投与の経路、レシピエントの年齢および症状、ならびに処置する特定の疾患もしくは疾病によって異なる。処置の方法はまた、１日に１〜４回の間の服用の処方計画で有効成分を投与することを含むこともできる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくはアドミッション（ａｄｍｉｓｓｉｏｎ）の前に調合される。以下に本明細書において記載の通り、適当な製薬学的製剤は周知のそして容易に利用可能な成分を用いて既知の方法により製造される。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物を包含する、ｍＧｌｕＲ５のそのような正のアロステリック調節因子はグルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５の反応を高めるので、本発明の方法が内因性グルタミン酸塩を利用することは有益である。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物を包含する、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子はアゴニストへのｍＧｌｕＲ５の反応を高めるので、本発明は、ｍＧｌｕＲ５アゴニストと組み合わせて式（Ｉ）の化合物を包含するｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子の有効量を投与することによる、例えば上記のもののような、グルタミン酸機能障害と関連する神経および精神疾患の処置にまで及ぶことが理解される。
【０１４９】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物もしくは他の薬剤が有用性を有し得る疾病もしくは症状の危険性の処置、防止、制御、改善もしくは軽減において１つもしくはそれ以上の他の薬剤と組み合わせて利用することができ、ここで、一緒の薬剤の組み合わせはいずれかの薬剤のみより安全であるかもしくは有効である。
【０１５０】
製薬学的組成物
本発明はまた、本明細書に記述される疾患のような、ｍＧｌｕＲ５受容体の調節が有益である疾病を防ぐかもしくは処置するための組成物も提供する。有効成分を単独で投与することは可能であるが、製薬学的組成物としてそれを与えることが好ましい。従って、本発明はまた製薬学的に許容し得る担体もしくは希釈剤および有効成分として本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物もしくはその立体化学的異性体の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。担体もしくは希釈剤は、組成物の他の成分と適合しそしてそのレシピエントに有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。
【０１５１】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物および立体化学的異性体、またはその任意の亜群もしくは組み合わせは、投与目的のために様々な製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。
【０１５２】
本発明の製薬学的組成物は、薬学の分野において周知である任意の方法により、例えばＧｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，特にＰａｒｔ ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記載のもののような方法を用いて製造することができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により塩形態における、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤とよく混合して合わせ、この担体もしくは希釈剤は投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口的、経直腸的、経皮的、非経口注射によるかもしくは吸入による投与に適当な単位投与形態物においてが望ましい。例えば、経口投与形態物における組成物を製造することにおいて、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。投与の容易さのために、経口投与が好ましく、そして錠剤およびカプセル剤は最も都合のよい経口投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、溶解性を促進するために他の成分、例えば界面活性剤を含むことができるが、担体は少なくとも大部分において滅菌水を通常は含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、懸濁化剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化することが意図される固形製剤である。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するために役立ち得る。これらの組成物は様々な方法において、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。
【０１５３】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位投与形態物における上記の製薬学的組成物を調合することは特に有益である。単位投与形態物は、本明細書において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は必要とされる製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような単位投与形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、座薬、注入可能な液剤もしくは懸濁剤など、およびその分離した倍量である。
【０１５４】
本発明の化合物は経口投与可能な化合物であるので、経口投与のための補助化合物を含んでなる製薬学的組成物は特に有益である。
【０１５５】
製薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物の溶解性および／もしくは安定性を高めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンもしくはスルホブチル−β−シクロデキストリンを用いることは有益であり
得る。また、アルコールのような共溶媒は、製薬学的組成物における本発明の化合物の溶解性および／もしくは安定性を向上することができる。
【０１５６】
正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用する式（Ｉ）の特定の化合物、処置する特定の症状、処置する症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、疾患の程度および一般的な身体状態ならびに個体が服用している可能性がある他の薬剤により決まる。さらに、該有効毎日量は、処置した患者の反応によりそして／もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増やし得ることは明らかである。
【０１５７】
投与の形態により、製薬学的組成物は０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％の有効成分、および１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％の製薬学的に許容しうる担体を含んでなり、全てのパーセンテージは組成物の総重量に基づく。
【０１５８】
単一の投与形態物を製造するために担体材料と組み合わせることができる式（Ｉ）の化合物の量は、処置する疾病、哺乳類種および特定の投与形態により異なる。しかしながら、一般的な指針として、本発明の化合物の適当な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの間の活性化合物を含有することができる。好ましい単位用量は１ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。より好ましい単位用量は１ｍｇ〜約３００ｍｇの間である。さらにより好ましい単位用量は１ｍｇ〜約１００ｍｇの間である。そのような単位用量は、７０ｋｇの成人の総投薬量が投与当たり患者のｋｇ体重につき０．００１〜約１５ｍｇの範囲であるように、１日に１回より多く、例えば１日に２、３、４、５もしくは６回、しかし好ましくは１日に１もしくは２回投与することができる。好ましい投薬量は投与当たり患者のｋｇ体重につき０．０１〜約１．５ｍｇであり、そしてそのような治療は何週間もしくは何ヶ月そして場合によっては何年にもわたって延長することができる。しかしながら、任意の特定の患者の特定の用量レベルは、当業者により良く理解されるように、用いる特定の化合物の活性；処置する個体の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事；投与の期間および経路；排出の速度；これまでに投与されている他の薬剤；ならびに治療を受ける特定の疾病の重症度を包含する様々な因子により決まることが理解される。
【０１５９】
典型的な投薬量は、１日に１回もしくは１日に何回も服用する１個の１ｍｇ〜約１００ｍｇ錠剤もしくは１ｍｇ〜約３００ｍｇ、あるいは１日に１回服用しそして比例して高い含有量の有効成分を含有する１個の持続放出型カプセル剤もしくは錠剤であることができる。持続放出効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧でゆっくり放出するカプセル剤により、もしくは制御放出の任意の他の既知の手段により得ることができる。
【０１６０】
当業者に明らかであるように、場合によってはこれらの範囲外の投薬量を使用することが必要であり得る。さらに、臨床医もしくは処置する医師は、個々の患者反応と併せて治療をどのようにしてそしていつ開始するか、中断するか、調整するかもしくは終わらせるかを分かっていることに留意する。
【０１６１】
すでに記載したように、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物もしくは他の薬剤が有用性を有し得る疾病もしくは症状の危険性の処置、防止、制御、改善もしくは軽減における本発明の化合物および１つもしくはそれ以上の他の薬剤を含んでなる製薬学的組成物にならびに薬剤の製造のためのそのような組成物の使用にも関する。式（Ｉ）の化合物もしくは他の薬剤が有用性を有し得る疾病もしくは症状の危険性の処置、防止、制御、改善もしくは軽減における薬剤の製造のためのそのような組成物の使用もまた意図される。本発明はま
た、本発明の化合物とｍＧｌｕＲ５オルトステリックアゴニストとの組み合わせにも関する。本発明はまた、薬剤としての使用のためのそのような組み合わせにも関する。本発明はまた、その処置もしくは防止がｍＧｌｕＲ５アロステリック調節因子、特に正のｍＧｌｕＲ５アロステリック調節因子の神経調節効果によりもたらされるかもしくは促進される、例えば上記の症状のような、ヒトを包含する哺乳類における症状の処置もしくは防止における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として、（ａ）本発明の化合物、その製薬学的に許容しうる塩もしくはその溶媒和物、および（ｂ）ｍＧｌｕＲ５オルトステリックアゴニストを含んでなる製品にも関する。そのような組み合わせもしくは製品の異なる薬剤は製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と一緒に単一の製剤において組み合わせることができ、またはそれらは製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と一緒に別個の製剤に各々存在することができる。
【０１６２】
以下の実施例は本発明を説明するがその範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１６３】
実験部分
本発明の化合物を製造するためのいくつかの方法を以下の実施例において説明する。他に記載されない限り、全ての出発材料は商業的供給業者から入手し、そしてさらに精製せずに使用した。
【０１６４】
以下、「ｍ．ｐ．」という用語は融点を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＡｃＯＥｔ」は酢酸エチルを意味し、「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味する。
【０１６５】
マイクロ波支援反応は、シングルモード反応器：ＩｎｉｔｉａｔｏｒＴＭ Ｓｉｘｔｙ
ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ）において、もしくはマルチモード反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）において行った。
【０１６６】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、試薬グレード溶媒を用いてシリカゲル６０ Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上で実施した。オープンカラムクロマトグラフィーは、標準的な技術を用いてシリカゲル、粒径６０Å、メッシュ＝２３０〜４００（Ｍｅｒｃｋ）上で行った。自動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ａｒｍｅｎ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔからのＳＰＯＴもしくはＬＡＦＬＡＳＨシステム上の不定形シリカ、粒径１５〜４０μｍ（順相使い捨てフラッシュカラム）上で、Ｍｅｒｃｋからの連結式カートリッジを使用して行った。
【０１６７】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
中間体１の製造
【０１６８】
【化２５】
【０１６９】
ＡＣＮ（２５０ｍＬ）中の２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン（１９ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、臭化銅（ＩＩ）（２７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−ニトロソオキシ−ブタン（１８ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を次に室温まで冷却し、そしてＨＣｌの１０％溶液に注ぎ込んだ。混合物をＤＣＭで抽出し、そして有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて１９．６ｇ（７５％）の中間体１を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１７０】
実施例Ａ２
中間体２の製造
【０１７１】
【化２６】
【０１７２】
四塩化炭素（５００ｍＬ）中の２，４−ジオキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｇ、１８７．５８ｍｍｏｌ）の混合物に１０℃〜１５℃の範囲において反応温度を維持してＮ−ブロモスクシンイミド（３３．３８ｇ、１８７．５８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を１０℃〜１５℃で２時間さらに攪拌した。反応混合物を室温まで温めておき、そして溶媒を真空中で蒸発させた。このようにして得られる残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて３０ｇ（５５％）のラセミ中間体２を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１７３】
実施例Ａ３
中間体３の製造
【０１７４】
【化２７】
【０１７５】
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の中間体２（２５ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）、チオ尿素（６．５ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（７．２ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を次に室温まで冷却し、そして固体を濾過して分離した。濾液を真空中で蒸発させて残留物を生成せしめ、それをＥｔＯＨから結晶化させた。このようにして得られる黄色の結晶を濾過して分離し、そして乾燥させて１５ｇ（６６％）の中間体３を生成せしめた。
【０１７６】
実施例Ａ４
中間体４の製造
【０１７７】
【化２８】
【０１７８】
１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１００ｍＬ）中の中間体３（１５ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて１０ｇ（９５％）の中間体４を黄色の粉末として生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１７９】
実施例Ａ５
中間体５の製造
【０１８０】
【化２９】
【０１８１】
クロロホルム（２５０ｍＬ）中の２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン（１０ｇ、５９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で濃Ｈ２ＳＯ４を加えた。次にアジ化ナトリウム（７．６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を混合物に２時間にわたって注意深く加えた（激しいガス発生）。反応混合物を室温で４８時間さらに攪拌した。砕いた氷に混合物を注ぎ込み、そして溶液のｐＨが約９になるまでＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。生じた沈殿を濾過して分離し、そしてＨ２ＯおよびＡｃＯＥｔで洗浄した。固体をオーブン（Ｔ＝５０℃）中で乾燥させて９ｇ（８３％）の中間体５を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１８２】
実施例Ａ６
中間体６の製造
【０１８３】
【化３０】
【０１８４】
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の中間体４（８ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）、臭化銅（ＩＩ）（１０．４３ｇ、４６．６８ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−ニトロソオキシ−ブタン（６．８ｇ、５８．３５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１．５時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。このようにして得られる残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて５ｇ（５５％）の中間体６を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１８５】
実施例Ａ７
中間体７の製造
【０１８６】
【化３１】
【０１８７】
ＡＣＮ（２５０ｍＬ）中の中間体５（２０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、臭化銅（ＩＩ）（２４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−ニトロソオキシ−ブタン（３３．５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、そしてＨＣｌの１０％溶液に注ぎ込んだ、混合物をＤＣＭで抽出し、そして有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて２３ｇ（８７％）の中間体７を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１８８】
実施例Ａ８
中間体８の製造
【０１８９】
【化３２】
【０１９０】
室温でＴＨＦ（４５ｍＬ）およびトリエチルアミン（２２．５ｍＬ）の混合物中の３−ブロモ−５−フルオロピリジン（５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（３．３５ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．４８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で室温で１４時間攪拌し、次に真空中で濃縮した。このようにして得られる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；石油エーテル／ＡｃＯＥｔ １０：１）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて０．９ｇ（１６％）の中間体８を褐色の油として生成せしめた。
【０１９１】
実施例Ａ９
中間体９の製造
【０１９２】
【化３３】
【０１９３】
ＡｃＯＨ（７ｍＬ）中の４−フルオロアニリン（１１．５ｍＬ、１２１．４ｍｍｏｌ）の溶液にアクリル酸エチル（１５．８５ｍＬ、１４５．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を封管中９０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで温めておき、そして次に冷却した水上に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３の１０％溶液の添加により塩基性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔ／ヘプタン ０／１００〜１０／９０）により精製した。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させて２４．６ｇ（６６％）の中間体９を生成せしめた。
【０１９４】
実施例Ａ１０
中間体１０の製造
【０１９５】
【化３４】
【０１９６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体９（１０ｇ、４７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化マロニルエチル（７．８８ｍＬ、６１．５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．４９ｍＬ、９４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、そして次に追加のＤＣＭで希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔ／ヘプタン ０／１００〜２０／８０）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて１１ｇ（７１％）の中間体１１を橙色の油として生成せしめた。
【０１９７】
実施例Ａ１１
中間体１１の製造
【０１９８】
【化３５】
【０１９９】
ＥｔＯＨ中のナトリウムエトキシドの２１％溶液（１４．３９ｍＬ、３８．５５ｍｍｏｌ）中の中間体１０（６．２７ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残留物をＡｃＯＥｔとＨ２Ｏの間で分配した。水層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて５ｇ（９３％）の中間体１１を生成せしめ、さらに精製せずに次の段階において使用した。
【０２００】
実施例Ａ１２
中間体１２の製造
【０２０１】
【化３６】
【０２０２】
ＡｃＯＨ（０．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５９．４ｍＬ）の混合物中の中間体１１（７．５ｇ、２６．８６ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて５．５ｇ（９９％）の中間体１２を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０２０３】
実施例Ａ１３
中間体１３の製造
【０２０４】
【化３７】
【０２０５】
０℃でＤＣＭ（６０ｍＬ）中の中間体１２（５．５ｇ、２６．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、そして溶媒を真空中で蒸発させて７．７ｇ（＞１００％）の中間体１３を生成せしめ、さらに精製せずに次の段階において使用した。
【０２０６】
実施例Ａ１４
中間体１４の製造
【０２０７】
【化３８】
【０２０８】
エタノール（６０ｍＬ）中の中間体１３（４．１４ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）、チオ尿素（１．１ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．２２ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、そして固体を濾過して分離した。濾液を真空下で濃縮して３．１ｇ（８１％）の中間体１４を生成せしめ、さらに精製せずに次の段階において使用した。
【０２０９】
実施例Ａ１５
中間体１５の製造
【０２１０】
【化３９】
【０２１１】
ＡＣＮ（８０ｍＬ）中の中間体１４（３ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）、臭化銅（ＩＩ）（３．０５ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−ニトロソオキシ−ブタン（２．３ｍＬ、１７．０９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４５分間攪拌した。次に反応混合物を真空中で濃縮した。このようにして得られる残留物をＡｃＯＥｔとＨ２Ｏの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔ／ヘプタン ０／１００〜３０／７０）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて１．２ｇ（３２％）の中間体１５を白色の固体として生成せしめた。
【０２１２】
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
【０２１３】
【化４０】
【０２１４】
室温で１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の中間体１（２．３ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（２．０１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９８ｇ、２９．５８ｍｍｏｌ）の溶液に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で還流で２時間攪拌した。反応混合物を次に室温まで冷却し、そして揮発性物質を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；石油エーテル／ＡｃＯＥｔ
１：２）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて１．２ｇ（５２％）の化合物１を固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ２．２８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ）．
【０２１５】
実施例Ｂ２
化合物２の製造
【０２１６】
【化４１】
【０２１７】
室温でＴＨＦ（８ｍＬ）中の中間体１（０．２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、中間体８（０．２５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００６ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１２ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下でフッ化テトラブチルアンモニウム（２．５８ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌し、次に真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；石油エーテル／ＡｃＯＥｔ ５：１）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて化合物２（１０１．５ｍｇ、４３％の収率）を黄色の固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ２．１９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２１８】
実施例Ｂ３
化合物３の製造
【０２１９】
【化４２】
【０２２０】
室温で１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の中間体６（２．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（０．７３ｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．７５ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃で２時間攪拌し、次に室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。得られる残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；石油エーテル／ＡｃＯＥｔ １０：１〜１：１）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて化合物３（０．７ｇ、３０％の収率）を褐色の固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２２１】
実施例Ｂ４
化合物４の製造
【０２２２】
【化４３】
【０２２３】
ＡＣＮ（５０ｍｌ）中の化合物３（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．８４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩攪拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（勾配溶出：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製した。所望の画分を集め、ＮａＨＣＯ３（水性飽和溶液）で洗浄し、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて化合物４（５０．３ｍｇ、１９％の収率）を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．９７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２２４】
実施例Ｂ５
化合物５の製造
【０２２５】
【化４４】
【０２２６】
室温で、１，２−ジメトキシエタン（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の中間体１（０．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、トランス−２−フェニルボロン酸（０．３８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．５４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃で一晩攪拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；石油エーテル／ＡｃＯＥｔ ５：１）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて化合物５（３５０ｍｇ、５２％の収率）を生成せしめた。
【０２２７】
実施例Ｂ６
化合物６の製造
【０２２８】
【化４５】
【０２２９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物５（０．３５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％パラジウム担持木炭（ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｏｎ ｃｈａｒｃｏａｌ）（０．０３５ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩水素化した。触媒を濾過して分離し、そして濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（勾配溶出：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製した。所望の画分を集め、ＮａＨＣＯ３（水性飽和溶液）で洗浄し、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて化合物６（１２０ｍｇ、３４％の収率）を油として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
【０２３０】
実施例７（比較実施例）
化合物７の製造（比較実施例）
【０２３１】
【化４６】
【０２３２】
窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の鉱油中６０％水素化ナトリウム（０．１８３ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液にベンジルアルコール（０．３８ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、そして次に中間体１５（１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で封管中１２０℃で２５分間攪拌した。混合物をＤＣＭとＨ２Ｏの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ／ヘプタン ０／０／１００〜１０／１０／８０）により精製し、所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させて０．６８ｇ（６３％）の化合物７を白色の固体として生成せしめた。Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２Ｓ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ３．０８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．５４（ｍ，５Ｈ）．
【０２３３】
実施例Ｂ８
化合物８の製造
【０２３４】
【化４７】
【０２３５】
室温で１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）の混合物中の中間体７（０．２ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）、５’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル（０．２３ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２Ｍ溶液）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で還流で１２時間攪拌した。反応混合物を次に室温まで冷却し、そしてＡｃＯＥおよびＨ２Ｏを加えた。有機層を分離し、水およびブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を真空中で蒸発させた。このようにして得られる残留物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で処理した。このようにして形成される黄色の沈殿を濾過して分離し、そして真空中で乾燥させて化合物８（１６５ｍｇ、９７％の収率）を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．６０−１．８０（ｍ，６Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２３６】
実施例Ｂ９
化合物９の製造
【０２３７】
【化４８】
【０２３８】
室温で１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物中の中間体１（０．２ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（０．２３ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２３ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃で一晩攪拌し、次に室温まで冷却し、そしてＡｃＯＥ（５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を真空中で蒸発させた。このようにして得られる残留物を逆相ＨＰＬＣ（勾配溶出：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製した。所望の画分を集め、ＮａＨＣＯ３（水性飽和溶液）で洗浄し、そしてＡｃＯＥｔ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で蒸発させて化合物９（２８ｍｇ、１１％の収率）を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δｐｐｍ２．０９−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．
３０−３．３６（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５４（ｍ，１Ｈ）．
【０２３９】
表１および表２は、上記実施例に従って製造した化合物を記載する。
【０２４０】
【表１】
【０２４１】
【表２】
【０２４２】
【表３】
【０２４３】
Ｃ．分析部分
ＬＣＭＳ
本発明の化合物の（ＬＣ）ＭＳ−特性化のために、以下の方法を使用した。
【０２４４】
一般的方法１
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）（使用した波長２２０ｎｍ）および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ １１００モジュールを用いて行った。カラムフローは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤシリーズＧ１９４６ＣおよびＧ１９５６Ａに分けられた。ＭＳ検出器は、ＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）を用いて設定された。質量スペクトルは、１００〜１０００ｕｍａをスキャンすることによりポジティブイオン化モードのみにおいてもしくはポジティブ／ネガティブモードにおいて得られた。キャピラリーニードル電圧はポジティブイオン化モードでは２５００Ｖであり、そしてネガティブイオン化モードでは３０００Ｖであった。フラグメンテーション（ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）電圧は５０Ｖであった。乾燥ガス温度は１０Ｌ／分の流量で３５０℃で維持した。
【０２４５】
方法Ａ
一般的方法１に加えて；逆相ＨＰＬＣを０．８ｍＬ／分の流速でＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ、５０ｘ２．０ｍｍ ５μｍカラム上で実施した。２つの移動相（Ａ：０．１％ＴＦＡを有する水；Ｂ：０．０５％ＴＦＡを有するＡＣＮ）での勾配を合計７．５分の実行において使用した。２μＬの典型的な注入容量を用いた。オーブン温度は５０℃であった。
【０２４６】
方法Ｂ
一般的方法１に加えて；逆相ＨＰＬＣを０．８ｍＬ／分の流速でＵｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８、５０ｘ２．１ｍｍ ５μｍカラム上で実施した。２つの移動相（Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ：ＡＣＮ）での勾配を合計７．５分の実行において使用した。２μＬの典型的な注入容量を用いた。オーブン温度は５０℃であった。
【０２４７】
一般的方法２
ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）測定は、サンプラーオーガナイザー、脱気装置を有するバイナリポンプ、４つのカラムのオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムフローは、ＭＳ検出器への分割なしに使用した。ＭＳ検出器は、ＥＳＣＩデュアルイオン化源（大気圧化学イオン化と組み合わせたエレクトロスプレー）を用いて設定された。窒素をネブライザーガスとして用いた。低分解能質量スペクトル（シングル四重極、ＳＱＤ検出器）は、０．０８秒のチャンネル間遅延を用いて０．１秒で１００〜１０００をスキャンすることによりポジティブ／ネガティブイオン化モードにおいて得られた。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであった。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは２５Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは３０Ｖであった。供給源温度を１４０℃で保った。
【０２４８】
方法Ｃ
一般的方法２に加えて：逆相ＵＰＬＣをＭＳ検出器への分割なしに５０℃で１．０ｍＬ／分の流速でＷａｔｅｒｓからのＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）上で実施した。２つの移動相（Ａ：０．５ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％ＡＣＮ、Ｂ：ＡＣＮ）での勾配を合計５．０分の実行において使用した。注入容量０．５もしくは２．０μＬ。
【０２４９】
方法Ｄ
分取ＲＰ−ＨＰＬＣ精製：ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、アセトニトリル（非修飾（ｕｎｍｏｄｉｆｉｅｄ））−水（０．１％ＴＦＡ）カスタム勾配でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬｕｎａＲ Ｃ１８カラム（５０ｘ３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ）を用いて質量検出によって起こる収集でもしくはＧｉｌｓｏｎ Ｉｎｃ．分取ＵＶベースシステムを用いてカスタムＨＰ１１００自動精製システム上で行った。
【０２５０】
逆相Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ−ＭＳは、Ｊ−Ｓｐｈｅｒｅ８０−Ｃ１８、３．０ｘ５０ｍｍ、４．１分勾配、５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（両方の移動相において０．０５％ＴＦＡを有する）〜１００％ＣＨ３ＣＮを用いて行った。
【０２５１】
一般的方法３
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、カラムヒーターおよび以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０モジュールを用いて行った。カラムからのフローは、ＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）を用いて設定されたＭＳ検出器に分けられた。
【０２５２】
方法Ｅ
一般的方法３に加えて：逆相ＵＨＰＬＣを０．９ｍＬ／分の流速でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｓｙｎｅｒｇｉ，３０ｘ２．０ｍｍ ２．５μｍカラム上で実施した。２つの移動相（Ａ：０．１％ＴＦＡを有する水；Ｂ：０．０５％ＴＦＡを有するＡＣＮ）での勾配を用いて０．９分で９０％Ａおよび１０％Ｂから２０％Ａおよび８０％Ｂまで、次に１．５分までに０％Ａおよび１００％Ｂまでの勾配条件を行い、そして２．０分まで１．５５分で初期条件に平衡化した。１μＬの典型的な注入容量を使用した。オーブン温度は６０℃であった（ＭＳ極性：ポジティブ）。
【０２５３】
融点
値はピーク値もしくは融解範囲のいずれかであり、そしてこの分析方法と一般に関連する実験の不確実性で得られる。
【０２５４】
ＤＳＣ
多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）はＤｉａｍｏｎｄ ＤＳＣ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で決定された。融点は１０℃／分の温度勾配で測定された。最大温度は３００℃であった（表３においてＤＳＣで示される）。値はピーク値である。
【０２５５】
ＷＲＳ−２Ａ
多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）はＷＲＳ−２Ａ融点装置（Ｓｈａｎｇｈａｉ
Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）で決定された。融点は０．２〜５．０℃／分の直線的上昇率で測定された。報告される値は融解範囲である。最大温度は３００℃であった（表３においてＷＲＳ−２Ａで示される）。
【０２５６】
ＦＰ
多数の化合物について、融点はＭｅｔｔｌｅｒ ＦＰ６２上もしくはＭｅｔｔｌｅｒ ＦＰ８１ＨＴ−ＦＰ９０装置上のいずれかでオープンキャピラリーチューブ中で決定された。融点は１０℃／分の温度勾配で測定された。最大温度は３００℃であった。融点をデジタル表示から読み取った。
【０２５７】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
多数の化合物について、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、それぞれ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで作動する、標準的なパルスシーケンスでＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−４００上もしくはＢｒｕｋｅｒ ＡＶ−５００分光計上のいずれかで記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの百万分の一（ｐｐｍ）ダウンフィールド単位で報告される。
【０２５８】
【表４】
【０２５９】
【表５】
【０２６０】
Ｄ．薬理学的実施例
本発明において提供される化合物は、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子であ
る。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することによりグルタミン酸反応を増強するように思われる。グルタミン酸塩の濃度に対するｍＧｌｕＲ５の反応は、式（Ｉ）の化合物が存在する場合に増加される。式（Ｉ）の化合物は、受容体の機能を高めるそれらの能力に基づいてｍＧｌｕＲ５で実質的にそれらの効果を有すると考えられる。下記のそしてそのような化合物の同定に適当である細胞内Ｃａ２＋動員結合アッセイ方法を用いてｍＧｌｕＲ５で正のアロステリック調節因子の作用を試験した。
【０２６１】
簡潔に言えば、ヒトｍＧｌｕＲ５受容体をＨＥＫ−２９３細胞において安定に発現させ、そしてＰＤＬ被覆３８４ウェルプレートにおいて４０，０００細胞／ウェルの密度で培養した。細胞にカルシウム検出色素Ｆｌｕｏ−４ ＡＭを前負荷し、そして様々な濃度の試験化合物を外因性グルタミン酸塩の不在下で加えて直接的アゴニスト活性について試験した。その直後（２．５分）に、グルタミン酸塩のＥＣ２０当量（〜０．２μＭ）を加えた。化合物のみの添加（直接的アゴニスト反応）そして次にグルタミン酸塩のＥＣ２０のさらなる添加（正のアロステリック調節反応）の後にＨａｍａｍａｔｓｕ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ）蛍光プレートリーダーを用いて蛍光シグナルをモニターした。ＥＣ５０は、最大の５０％であるグルタミン酸塩ＥＣ２０媒介反応の増加をもたらす試験化合物濃度の負のｌｏｇとして定義された。個々の振幅は、各振幅に１００を掛けそして次に積をグルタミン酸塩ＥＣＭａｘ処理ウェルから得られる振幅の平均で割ることにより％効果として表された。本願において報告されるＥｍａｘ値は、濃度反応曲線において得られる最大％効果として定義される。
【０２６２】
【表６】
【０２６３】
化合物８の薬理学的データは、同じアッセイにおいてｐＥＣ５０＝５．３０、Ｅｍａｘ＝１１％であった。
＜４．５２のｐＥＣ５０が、同様のインビトロアッセイにおいて化合物１３〜２４について概算された。
【０２６４】
Ｅ．机上（ｐｒｏｐｈｅｔｉｃ）組成物実施例
これらの実施例を通して使用する場合に「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、その製薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物および立体化学的異性体に関する。
【０２６５】
本発明の調合のレシピの典型的な実施例は下記の通りである：
【０２６６】
１．錠剤
有効成分 ５〜５０ｍｇ
第２リン酸カルシウム ２０ｍｇ
ラクトース ３０ｍｇ
タルカム １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
ジャガイモ澱粉 ２００ｍｇまで
本実施例において、有効成分は同量の任意の本発明の化合物で、特に同量の任意の例示化合物で置換することができる。
【０２６７】
２．懸濁剤
水性懸濁剤は、各１ミリリットルが１〜５ｍｇの活性化合物の１つ、５０ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび水を１ｍｌまで含有するように経口投与用に製造される。
【０２６８】
３．注入剤
非経口組成物は、水中１０体積％のプロピレングリコールに１．５重量％の本発明の有効成分を攪拌することにより製造される。
【０２６９】
４．軟膏
有効成分 ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
白色ワセリン（ｗｈｉｔｅ ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ） １５ｇ
水 １００ｇまで
本実施例において、有効成分は同量の任意の本発明の化合物で、特に同量の任意の例示化合物で置換することができる。
【０２７０】
妥当なバリエーションは、本発明の範囲からの逸脱とみなされるべきではない。このように記述される本発明は当業者により様々に変更され得ることは明らかである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
ＸはＣＨ２およびＮＲ２から選択され；
Ａは１，２−エタンジイル；１，２−エテンジイル；および１，２−エチンジイルよりなる群から選択され；
Ｒ１はフェニル；１もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェニル；ピリジニル；および１もしくは２個のハロ置換基で置換されたピリジニルよりなる群から選択されるか；
またはＲ１−Ａは一緒になって場合によりメチルで置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イルであり；
Ｒ２は水素；メチル；メトキシエチル；アリール；ベンジル；およびフェニル部分が１もしくは２個のハロ置換基で置換されるベンジルよりなる群から選択され；
ここで、アリールは場合によりメチル、メトキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルオキシよりなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである］
の化合物もしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＣＨ２およびＮＲ２から選択され；
Ａが１，２−エタンジイル；１，２−エテンジイル；および１，２−エチンジイルよりなる群から選択され；
Ｒ１がフェニル；１もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェニル；ピリジニル；および１もしくは２個のハロ置換基で置換されたピリジニルよりなる群から選択されるか；
またはＲ１−Ａが一緒になって場合によりメチルで置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イルであり；
Ｒ２が水素；メチル；メトキシエチル；ベンジル；およびフェニル部分が１もしくは２個のハロ置換基で置換されるベンジルよりなる群から選択される
請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
ＸがＣＨ２およびＮＲ２から選択され；
Ａが１，２−エテンジイル；および１，２−エチンジイルよりなる群から選択され；
Ｒ１がフェニル；１もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェニル；ピリジニル；および１もしくは２個のハロ置換基で置換されたピリジニルよりなる群から選択されるか；
またはＲ１−Ａが一緒になって場合によりメチルで置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イルであり；
Ｒ２が水素；メチル；メトキシエチル；ベンジル；およびフェニル部分が１もしくは２個のハロ置換基で置換されるベンジルよりなる群から選択される
請求項１もしくは２に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
ＸがＣＨ２およびＮＲ２から選択され；
Ａが１，２−エテンジイル；および１，２−エチンジイルよりなる群から選択され；
Ｒ１がフェニル；ピリジニル；および１もしくは２個のフルオロ置換基で置換されたピリジニルよりなる群から選択されるか；
またはＲ１−Ａが一緒になって場合によりメチルで置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イルであり；
Ｒ２が水素；メチル；メトキシエチル；ベンジル；およびフェニル部分が１もしくは２個のフルオロ置換基で置換されるベンジルよりなる群から選択される
請求項１もしくは２に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
ＸがＣＨ２およびＮＲ２から選択され；
Ａが１，２−エテンジイル；および１，２−エチンジイルよりなる群から選択され；
Ｒ１がフェニル；ピリジニル；および１もしくは２個のフルオロ置換基で置換されたピリジニルよりなる群から選択されるか；
またはＲ１−Ａが一緒になって場合によりメチルで置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イルであり；
Ｒ２が水素；メチル；メトキシエチル；およびベンジルよりなる群から選択される
請求項１もしくは２に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
５，６−ジヒドロ−２−（フェニルエチニル）−７（４Ｈ）−ベンゾチアゾロン；
２−［（５−フルオロ−３−ピリジニル）エチニル］−５，６−ジヒドロ−７（４Ｈ）−ベンゾチアゾロン；
６，７−ジヒドロ−２−（フェニルエチニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン；
６，７−ジヒドロ−５−メチル−２−（フェニルエチニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン；
５，６−ジヒドロ−２−［（Ｅ）−２−（フェニルエテニル）−７（４Ｈ）−ベンゾチアゾロン；
５，６−ジヒドロ−２−（２−フェニルエチル）−７（４Ｈ）−ベンゾチアゾロン；
２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン；
５，６−ジヒドロ−２−（３−ピリジニルエチニル）−７（４Ｈ）−ベンゾチアゾロン；６，７−ジヒドロ−５−（２−メトキシエチル）−２−（フェニルエチニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン；および
６，７−ジヒドロ−２−（フェニルエチニル）−５−（フェニルメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン；
よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
薬剤としての使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
神経もしくは精神疾患の防止、処置もしくは予防における使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
神経もしくは精神疾患が、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的健康状態による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、他に特定されない精神病性障害、認知症と関連する精神病、大鬱病性障害、気分変調性障害、月経前不快気分障害、他に特定されない抑鬱障害、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、気分循環性障害、他に特定されない双極性障害、一般的健康
状態による気分障害、物質誘発性気分障害、他に特定されない気分障害、全般性不安障害、強迫神経症、パニック障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、広汎性発達障害、注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、妄想型人格障害、統合失調質（ｓｃｈｉｚｏｉｄ ｔｙｐｅ）人格障害、統合失調型（ｓｃｈｉｚｏｔｙｐｉｃａｌ ｔｙｐｅ）人格障害、チック障害、トゥレット症候群、物質依存、物質乱用、物質離脱、抜毛癖、および認知が損なわれている症状、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、健忘障害、軽度認知障害、加齢関連認知低下、拒食症および過食症のような摂食障害、ならびに肥満症から選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１１】
製薬学的に許容しうる担体を請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量とよく混合することを特徴とする、請求項１０に記載の製薬学的組成物を製造する方法。
【請求項１２】
神経および精神疾患および疾病の防止、処置もしくは予防における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として、
ｉ）請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物；および
ｉｉ）ｍＧｌｕＲ５オルトステリックアゴニスト
を含んでなる製品。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
ＸはＣＨ２およびＮＲ２から選択され；
Ａは１，２−エタンジイル；１，２−エテンジイル；および１，２−エチンジイルよりなる群から選択され；
Ｒ１はフェニル；１もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェニル；ピリジニル；および１もしくは２個のハロ置換基で置換されたピリジニルよりなる群から選択されるか；
またはＲ１−Ａは一緒になって場合によりメチルで置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イルであり；
Ｒ２は水素；メチル；メトキシエチル；アリール；ベンジル；およびフェニル部分が１もしくは２個のハロ置換基で置換されるベンジルよりなる群から選択され；
ここで、アリールは場合によりメチル、メトキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルオキシよりなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである］
の化合物もしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＣＨ２およびＮＲ２から選択され；
Ａが１，２−エタンジイル；１，２−エテンジイル；および１，２−エチンジイルよりなる群から選択され；
Ｒ１がフェニル；１もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェニル；ピリジニル；および１もしくは２個のハロ置換基で置換されたピリジニルよりなる群から選択されるか；
またはＲ１−Ａが一緒になって場合によりメチルで置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イルであり；
Ｒ２が水素；メチル；メトキシエチル；ベンジル；およびフェニル部分が１もしくは２個のハロ置換基で置換されるベンジルよりなる群から選択される
請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
ＸがＣＨ２およびＮＲ２から選択され；
Ａが１，２−エテンジイル；および１，２−エチンジイルよりなる群から選択され；
Ｒ１がフェニル；１もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェニル；ピリジニル；および１もしくは２個のハロ置換基で置換されたピリジニルよりなる群から選択されるか；
またはＲ１−Ａが一緒になって場合によりメチルで置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イルであり；
Ｒ２が水素；メチル；メトキシエチル；ベンジル；およびフェニル部分が１もしくは２個のハロ置換基で置換されるベンジルよりなる群から選択される
請求項１もしくは２に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
ＸがＣＨ２およびＮＲ２から選択され；
Ａが１，２−エテンジイル；および１，２−エチンジイルよりなる群から選択され；
Ｒ１がフェニル；ピリジニル；および１もしくは２個のフルオロ置換基で置換されたピリジニルよりなる群から選択されるか；
またはＲ１−Ａが一緒になって場合によりメチルで置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イルであり；
Ｒ２が水素；メチル；メトキシエチル；ベンジル；およびフェニル部分が１もしくは２個のフルオロ置換基で置換されるベンジルよりなる群から選択される
請求項１もしくは２に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
ＸがＣＨ２およびＮＲ２から選択され；
Ａが１，２−エテンジイル；および１，２−エチンジイルよりなる群から選択され；
Ｒ１がフェニル；ピリジニル；および１もしくは２個のフルオロ置換基で置換されたピリジニルよりなる群から選択されるか；
またはＲ１−Ａが一緒になって場合によりメチルで置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イルであり；
Ｒ２が水素；メチル；メトキシエチル；およびベンジルよりなる群から選択される
請求項１もしくは２に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
５，６−ジヒドロ−２−（フェニルエチニル）−７（４Ｈ）−ベンゾチアゾロン；
２−［（５−フルオロ−３−ピリジニル）エチニル］−５，６−ジヒドロ−７（４Ｈ）−ベンゾチアゾロン；
６，７−ジヒドロ−２−（フェニルエチニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン；
６，７−ジヒドロ−５−メチル−２−（フェニルエチニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン；
５，６−ジヒドロ−２−［（Ｅ）−２−（フェニルエテニル）−７（４Ｈ）−ベンゾチアゾロン；
５，６−ジヒドロ−２−（２−フェニルエチル）−７（４Ｈ）−ベンゾチアゾロン；
２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン；
５，６−ジヒドロ−２−（３−ピリジニルエチニル）−７（４Ｈ）−ベンゾチアゾロン；６，７−ジヒドロ−５−（２−メトキシエチル）−２−（フェニルエチニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン；および
６，７−ジヒドロ−２−（フェニルエチニル）−５−（フェニルメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン；
よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
薬剤としての使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
神経もしくは精神疾患の防止、処置もしくは予防における使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
神経もしくは精神疾患が、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的健康状態による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、他に特定されない精神病性障害、認知症と関連する精神病、大鬱病性障害、気分変調性障害、月経前不快気分障害、他に特定されない抑鬱障害、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、気分循環性障害、他に特定されない双極性障害、一般的健康
状態による気分障害、物質誘発性気分障害、他に特定されない気分障害、全般性不安障害、強迫神経症、パニック障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、広汎性発達障害、注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、妄想型人格障害、統合失調質（ｓｃｈｉｚｏｉｄ ｔｙｐｅ）人格障害、統合失調型（ｓｃｈｉｚｏｔｙｐｉｃａｌ ｔｙｐｅ）人格障害、チック障害、トゥレット症候群、物質依存、物質乱用、物質離脱、抜毛癖、および認知が損なわれている症状、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、健忘障害、軽度認知障害、加齢関連認知低下、拒食症および過食症のような摂食障害、ならびに肥満症から選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１１】
製薬学的に許容しうる担体を請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量とよく混合することを特徴とする、請求項１０に記載の製薬学的組成物を製造する方法。
【請求項１２】
神経および精神疾患および疾病の防止、処置もしくは予防における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として、
ｉ）請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物；および
ｉｉ）ｍＧｌｕＲ５オルトステリックアゴニスト
を含んでなる製品。
【公表番号】特表２０１３−５１４３２７（Ｐ２０１３−５１４３２７Ａ）
【公表日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４３７６７（Ｐ２０１２−５４３７６７）
【出願日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６９９７２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７３３４７
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６９９７２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７３３４７
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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