説明

mTORキナーゼ阻害剤としてのインドール/ベンゾイミダゾール化合物

本発明は、キナーゼ阻害剤、具体的には、PIKキナーゼ阻害剤、より具体的には、mTOR阻害剤であり、したがって、キナーゼの阻害、具体的には、PIKキナーゼ阻害剤、より具体的には、mTORによって治療可能な癌等の疾患の治療に有用である、化合物を提供する。また、そのような化合物を含有する薬学的組成物およびそのような化合物を調製するためのプロセスも提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は、2009年2月18日に出願された米国特許仮出願第61/153,580号の利益を主張し、その開示は、参照することによりその全体として本明細書に援用される。
【0002】
本発明は、キナーゼ阻害剤、具体的には、PIKキナーゼ阻害剤、より具体的には、mTOR阻害剤であり、したがって、キナーゼの阻害、具体的には、PIKキナーゼ阻害剤、より具体的には、mTORによって治療可能な癌等の疾患の治療に有用である、化合物を提供する。また、そのような化合物を含有する薬学的組成物およびそのような化合物を調製するためのプロセスも提供する。
【背景技術】
【0003】
哺乳類ラパマイシン標的(mTOR)は、約289kDaのサイズのセリン/トレオニンキナーゼ、および進化的に保存された真核性TORキナーゼの成員である。mTORタンパク質は、そのPI3−キナーゼおよび他のファミリーの成員、例えば、DNA依存性タンパク質キナーゼ(DNA−PKcs)、毛細血管拡張性運動失調症変異(ATM)とのC−末端相同性(触媒ドメイン)により、タンパク質のPI3−キナーゼ様キナーゼ(PIKK)ファミリーの成員である。
【0004】
mTORキナーゼは、翻訳、細胞周期調節、細胞骨格再構成、アポトーシス、および自食作用を含む、複数の重要な細胞機能を仲介することによって、細胞増殖および生存の中心的調節因子であることが証明されている。mTORは、酵母からヒトに保存される、2つの生化学的かつ機能的に異なる複合体に存在する。ラパマイシン感受性mTOR−ラプター複合体(mTORC1)は、p70S6キナーゼの活性、およびリン酸化を介するeIF4E結合タンパク質4EBP1の阻害によって翻訳を調節し、これは、最も良く説明されたmTOR信号伝達の生理的機能である。mTORC1活性は、PI3K/AKT経路を通る細胞外信号(増殖因子およびホルモン)によって、ならびにLKB1およびAMPK等の調節因子により養分利用性、細胞内エネルギー、および酸素によって、調節される。ラパマイシンおよびその類似体は、mTORとラプターとの間の相互作用を破壊することによって、mTORC1活性を阻害する。ラパマイシン非感受性複合体、mTORC2は、ごく最近見出された。ラプターを含む、mTORC1とは異なり、mTORC2複合体は、リクターおよびmSin1を含む、他のタンパク質を含有する。mTORC2は、疎水性Ser473部位において、AKTをリン酸化し、AKT活性に必須であると見られる。mTORC2の他の基質は、PKCαおよびSGK1を含む。mTORC2活性がどのように調節されるかは、よく解明されていない。
【0005】
mTORC1経路は、上昇したPI3K/AKT信号伝達または腫瘍抑制遺伝子PTENまたはTSC2内の突然変異によって活性化することができ、タンパク質合成を促進することによって、増殖優位性を有する細胞を提供する。mTORC1阻害剤ラパマイシンで治療された癌細胞は、増殖阻害、および場合によっては、アポトーシスを示す。3つのラパマイシン類似体、CCI−779(Wyeth)、RAD001(Novartis)およびAP23573(Ariad)は、ガン治療の臨床試験中である。しかしながら、反応速度は、膠芽種および乳癌を罹患する患者の10%未満の低さから、マントル細胞リンパ腫を罹患する患者の約40%の高さまで、癌の種類において異なる。近年の研究は、mTORC1の下流エフェクタのうちの1つである、p70S6Kによって仲介された受容体チロシンキナーゼ上でフィードバック阻害を弱化することによって、ラパマイシンが、実際に、腫瘍内に強力なAKTリン酸化を誘発することができることを証明した。例えば、RAD001のフェーズI臨床試験では、投薬後に、pAKTの増加(初期の値の+22.2から63.1%)が認められた。mTORC1阻害によって誘発されたリン酸−AKTが、癌細胞生存の増加およびさらなる病変の獲得につながる場合、これは、ラパマイシン類似体による増殖阻害の効果に対抗し、変動する反応速度を説明することができるであろう。したがって、mTORの触媒活性を標的とする小分子(mTORC1およびmTORC2の両方を阻害する)を特定し、発達させることは、ラパマイシンおよびその類似体等のmTORC1特異性阻害剤によって引き起こされる、AKTの活性を防止することによって、癌患者を治療するためのより有効な治療につながり得る。無調節なmTOR活性は、胸部、肺、腎臓、脳、卵巣、結腸、頸部、子宮内膜、前立腺、肝臓、甲状腺、消化管、血液、およびリンパ腫等の様々なヒトの癌、ならびに過誤腫症候群、関節リウマチ、多発性硬化症等の他の疾患に関連することが分かっている。生物学的過程および疾患状態におけるmTORの重要な役割を考慮して、このタンパク質キナーゼの触媒阻害剤が望ましい。本発明は、キナーゼ阻害剤、具体的には、PIKキナーゼ阻害剤、より具体的には、mTOR阻害剤を提供し、これは、キナーゼ、具体的には、PIKキナーゼ、より具体的には、mTORによって仲介された疾患を治療するために有用である。
【発明の概要】
【0006】
一態様では、式(I)の化合物を本明細書に提供し、
【0007】
【化1】

式中、
は、−N−または−CH−であり、
Xは、−NR−または−O−であり、Rは、水素またはアルキルであり、
は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、またはヘテロシクリルであり、各環は、水素、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、シアノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたフェニル、アミノ、ウレイド、チオウレイド、一置換アミノ、または二置換アミノから独立して選択される、R、R、またはRで置換され、
は、
(i)
【0008】
【化2】

であり、式中、YおよびZは、独立して、−N=もしくは−C=であるか、または
(ii)5または6員ヘテロシクリル環であり、
(i)および(ii)の各環は、RおよびRで置換され、RおよびRは、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノ、または二置換アミノであり、
およびRは、独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、またはアシルアミノであり、RおよびRの芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、またはアシルアミノから独立して選択される、R、R、またはRで任意に置換され、
は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである、化合物、または、
その薬学的に許容される塩であるが、但し、
(i)Zが−N=であり、Rは、ピペリジン−4−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、または1−メチルピペリジン−4−イルであり、Xが−NH−であり、Rが水素であり、Rが、4位においてエチルまたは−COR(式中、Rは、メチルアミノ、メトキシ、メチル、またはアミノである)で置換されたフェニル、3,4,5−トリメチルオキシフェニル、または3,5−ジメトキシフェニルである時、Rは、−CON(CHCHCH(CH、または−CON(i−Bu)ではなく、
(ii)Zが−N=であり、Rが、6−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル、5−メチル−6−[4−ジエチルアミノブチルアミノ]−ピリミジン−4−イル、または6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イルであり、Xが−NH−であり、RおよびRが水素である時、Rは、6−メチル−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)カルボニルアミノ)−フェニルではなく、
(iii)Zが−N=であり、Rがテトラヒドロピラン−2−イルであり、Xが−NH−であり、RおよびRが水素である時、Rは、ピペリジン−4−イルまたは1−エトキシカルボニルピペリジン−4−イルではなく、ならびに、
(iv)化合物は、1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−3−ピロリジニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンおよび1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−イミダゾール−2−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンではないことを条件とする。
【0009】
別の態様では、式(I)の化合物は、式中、RおよびRが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、またはアシルアミノから独立して選択される、R、R、またはRで置換され、
が、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであるものである。
【0010】
第2の態様では、式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、または式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩の混合物、ならびに薬学的に許容される賦形剤、を含有する薬学的組成物を提供する。
【0011】
第3の態様では、本発明は、患者において、キナーゼ、具体的には、PIKキナーゼ、より具体的には、mTORによって仲介される疾患の治療方法を目的とし、その方法は、式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩の混合物、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含有する、薬学的組成物を患者に投与することを含む。一実施形態では、疾患は、胸部、肺、腎臓、脳、卵巣、結腸、頸部、子宮内膜、前立腺、肝臓、甲状腺、消化管、血液、およびリンパ腫等のヒトの癌、ならびに過誤腫症候群、関節リウマチ、および多発性硬化症等の他の疾患である。
【0012】
第4の態様では、本発明は、キナーゼ、具体的には、PIKキナーゼ、より具体的には、mTORによって仲介される疾患の治療のための、さらにより具体的には、癌の治療のための、より具体的には、胸部、肺、腎臓、脳、卵巣、結腸、頸部、子宮内膜、前立腺、肝臓、甲状腺、消化管、血液、およびリンパ腫等の癌、ならびに過誤腫症候群、関節リウマチ、および多発性硬化症等の他の疾患の治療のための薬剤の製造における、式(I)の化合物の使用を目的とする。
【0013】
第5の態様では、本発明は、療法における使用のための式(I)の化合物を目的とし、好ましくは、療法は、癌の治療、より具体的には、胸部、肺、腎臓、脳、卵巣、結腸、頸部、子宮内膜、前立腺、肝臓、甲状腺、消化管、血液、およびリンパ腫等の癌、ならびに過誤腫症候群、関節リウマチ、および多発性硬化症等の他の疾患の治療であるが、但し、
(i)Zが−N=であり、Rが、ピペリジン−4−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、または1−メチルピペリジン−4−イルであり、Xが−NH−であり、Rが水素であり、Rが、4位においてエチルまたは−COR(式中、Rは、メチルアミノ、メトキシ、メチル、またはアミノである)で置換されたフェニル、3,4,5−トリメチルオキシフェニル、または3,5−ジメトキシフェニルである時、Rは、−CON(CHCHCH(CHまたは−CON(i−Bu)ではなく、
(ii)Zが−N=であり、Rが、6−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル、5−メチル−6−[4−ジエチルアミノブチルアミノ]−ピリミジン−4−イル、または6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イルであり、Xが−NH−であり、RおよびRが水素である時、Rは、6−メチル−3−(3−トリフルオロメチルフェニルカルボニルアミノ)−フェニルではなく、
(iii)Zが−N=であり、Rがテトラヒドロピラン−2−イルであり、Xが−NH−であり、RおよびRが水素である時、Rは、ピペリジン−4−イルまたは1−エトキシカルボニルピペリジン−4−イルではなく、
(iii)Zが−N=であり、Rがテトラヒドロピラン−2−イルであり、Xが−NH−であり、RおよびRが水素である時、Rは、ピペリジン−4−イルまたは1−エトキシカルボニルピペリジン−4−イルではなく、ならびに、
(iv)化合物は、1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−3−ピロリジニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンおよび1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−イミダゾール−2−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンではないことを条件とする。
【発明を実施するための形態】
【0014】
定義
記載しない限り、明細書および特許請求の範囲に使用する以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。
【0015】
「アルキル」は、1から6個の炭素原子の直鎖型飽和一価炭化水素ラジカル、または3から6個の炭素原子の分岐型飽和一価炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、ブチル(すべての異性体を含む)、ペンチル(すべての異性体を含む)、および同等物を意味する。
【0016】
「脂環式」は、非芳香族環、例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を意味する。
【0017】
「アルキレン」は、記載しない限り、1から6個の炭素原子の直鎖型飽和二価炭化水素ラジカル、または3から6個の炭素原子の分岐型飽和二価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、1−メチルプロピレン、2−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン、および同等物を意味する。
【0018】
「アルキルチオ」は、−SRラジカルを意味し、Rは、上述で定めるアルキルであり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、および同等物である。
【0019】
「アルキルスルホニル」は、−SORラジカルを意味し、Rは、上述で定めるアルキルであり、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、および同等物である。
【0020】
「アミノ」は、−NHを意味する。
【0021】
「アルキルアミノ」は、−NHRラジカルを意味し、Rは、上述で定めるアルキルであり、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、または2−プロピルアミノ、および同等物である。
【0022】
「アルコキシ」は、−ORラジカルを意味し、Rは、上述で定めるアルキルであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシもしくは2−プロポキシ、n−、イソ−、またはtert−ブトキシ、および同等物である。
【0023】
「アルコキシカルボニル」は、−C(O)ORラジカルを意味し、Rは、上述で定めるアルキルであり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、および同等物である。
【0024】
「アルコキシアルキル」は、1個または2個のアルコキシ基で置換された、上述で定める、1から6個の炭素原子の直鎖型一価炭化水素ラジカル、または3から6個の炭素の分岐型一価炭化水素ラジカルを意味し、例えば、2−メトキシエチル、1−、2−、もしくは3−メトキシプロピル、2−エトキシエチルおよび同等物を意味する。
【0025】
「アルコキシアルキルオキシ」または「アルコキシアルコキシ」は、−ORラジカルを意味し、Rは、上述で定めるアルコキシアルキルであり、例えば、メトキシエトキシ、2−エトキシエトキシおよび同等物である。
【0026】
「アミノアルキル」は、1個または2個の−NRR’で置換された、1から6個の炭素原子の直鎖型一価炭化水素ラジカル、または3から6個の炭素の分岐型一価炭化水素ラジカルを意味し、各々上述で定めるように、Rは、水素、アルキル、または−COR″であり、式中、R″は、アルキルであり、R’は、各々本明細書にて定めるように、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはハロアルキル、例えば、アミノメチル、メチルアミノエチル、2−エチルアミノ−2−メチルエチル、1,3−ジアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、アセチルアミノプロピル、および同等物から選択される。
【0027】
「アミノアルコキシ」は、−ORラジカルを意味し、Rは、上述で定めるアミノアルキルであり、例えば、2−アミノエトキシ、2−ジメチルアミノプロポキシ、および同等物である。
【0028】
「アミノカルボニル」は、−CONRR’ラジカルを意味し、Rは、各々本明細書にて定めるように、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり、R’は、各々本明細書にて定めるように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。好ましくは、R’は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキル、例えば、−CONH、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、および同等物である。
【0029】
「アミノスルホニル」は、−SONRR’ラジカルを意味し、Rは、各々本明細書にて定めるように、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり、R’は、各々本明細書にて定めるように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。好ましくは、R’は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキル、例えば、−SONH、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、および同等物である。
【0030】
「アシル」は、−CORラジカルを意味し、Rは、各々本明細書にて定めるように、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。好ましくは、Rは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ピリジニルカルボニル、および同等物である。Rがアルキルである時、このラジカルはまた、本明細書において、アルキルカルボニルとも称される。
【0031】
「アシルアミノ」は、−NHCORラジカルを意味し、Rは、各々本明細書にて定めるように、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換アミノもしくは二置換アミノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。好ましくは、Rは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換アミノもしくは二置換アミノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、および同等物である。
【0032】
「アリール」は、6から10個の環原子の一価単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカルを意味し、例えば、フェニルまたはナフチルである。
【0033】
「アラルキル」は、−(アルキレン)−Rラジカルを意味し、Rは、上述で定めるアリールである。
【0034】
「アリールオキシ」は、−ORラジカルを意味し、Rは、上述で定めるアリールであり、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシである。
【0035】
「アラルキルオキシ」は、−ORラジカルを意味し、Rは、上述で定めるアラルキルであり、例えば、ベンジルオキシ、および同等物である。
【0036】
「シアノアルキル」は、−(アルキレン)−CNラジカル、例えば、シアノメチル、および同等物を意味する。
【0037】
「シクロアルキル」は、3から10個の炭素原子の環状飽和一価炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、および同等物を意味する。
【0038】
「シクロアルキルアルキル」は、−(アルキレン)−Rラジカルを意味し、Rは、上述で定めるシクロアルキルであり、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、またはシクロヘキシルメチル、および同等物である。
【0039】
「カルボキシ」は、−COOHを意味する。
【0040】
「二置換アミノ」は、−NRR’ラジカルを意味し、RおよびR’は、各々本明細書にて定めるように、独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。好ましくは、RおよびR’は、独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキル、例えば、ジメチルアミノ、フェニルメチルアミノ、および同等物である。RおよびR’がアルキルである時、それはまた、本明細書において、ジアルキルアミノとも称される。
【0041】
「縮合シクロアルケニル」は、フェニルに縮合される、3から10個の炭素原子の不飽和環状一価炭化水素ラジカルを意味し、炭素原子のうちの1個または2個は、−C=O基によって置換され、例えば、インデニル、1−オキソ−2,3−ジヒドロインデニル、および同等物である。
【0042】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはイオド、好ましくは、フルオロまたはクロロを意味する。
【0043】
「ハロアルキル」は、上述で定めるアルキルラジカルを意味し、それは、1個または複数個のハロゲン原子、好ましくは、1から5個のハロゲン原子、好ましくは、フッ素または塩素で置換され、異なるハロゲン置換されるものを含み、例えば、−CHCl、−CF、−CHF、−CHCF、−CFCF、−CF(CHおよび同等物で置換されたものを含む。アルキルがフルオロのみで置換される時、それは、本出願において、フルオロアルキルと称される。
【0044】
「ハロアルコキシ」は、−ORラジカルを意味し、Rは、上述で定めるハロアルキルであり、例えば、−OCF、−OCHF、および同等物である。Rがハロアルキルである(アルキルがフルオロのみで置換される)時、それは、本出願において、フルオロアルコキシと称される。
【0045】
「ヒドロキシアルキル」は、1個または2個のヒドロキシ基で置換された、1から6個の炭素原子の直鎖型一価炭化水素ラジカル、または3から6個の炭素の分岐型一価炭化水素ラジカルを意味するが、但し、2つのヒドロキシ基が存在する場合、それらの両方が同一の炭素原子上にないことを条件とする。代表的な例は、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシブチル、3,4−ジヒドロキシブチルおよび2−(ヒドロキシメチル)−3−ヒドロキシプロピル、好ましくは、2−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、および1−(ヒドロキシメチル)−2−ヒドロキシエチルを含むが、これらに限定されない。
【0046】
「ヒドロキシアルコキシ」または「ヒドロキシアルキルオキシ」は、−ORラジカルを意味し、Rは、上述で定めるヒドロキシアルキルである。
【0047】
「ヘテロシクリル」は、4から8個、好ましくは5から8個の環原子の飽和または不飽和一価単環式基を意味し、1個または2個の環原子は、N、O、またはS(O)から選択される、ヘテロ原子であり、nは、0から2の整数であり、残りの環原子は、Cである。ヘテロシクリル環は、任意に、本明細書で定める(1つの)アリールまたはヘテロアリール環に縮合されるが、但し、アリールおよびヘテロアリール環が単環式であることを条件とする。また、単環式アリールまたはヘテロアリール環に縮合されたヘテロシクリル環は、本出願において、「二環式ヘテロシクリル」環とも称され、縮合ヘテロシクリルの一部である。加えて、ヘテロシクリル環内の1個または2個の環炭素原子は、任意に、−CO−基によって置換されていてよい。より具体的には、ヘテロシクリルという用語は、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、2−オキソピロリジニル、2−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノ、および同等物を含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和である時、1個または2個の環の二重結合を含有することができるが、但し、環が芳香族でないことを条件とする。ヘテロシクリル基が少なくとも1個の窒素原子を含有する時、それはまた、本明細書において、ヘテロシクロアミノとも称され、ヘテロシクリル基の一部である。ヘテロシクリル基が飽和環であり、上述のように、アリールまたはヘテロアリール環に縮合されない時、それはまた、本明細書において、飽和単環式ヘテロシクリルとも称される。
【0048】
「ヘテロシクリルアルキル」は、−(アルキレン)−Rラジカルを意味し、Rは、上述で定めるヘテロシクリル環であり、例えば、テトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチル、および同等物である。
【0049】
「ヘテロシクリルオキシ」は、−ORラジカルを意味し、Rは、上述で定めるヘテロアシクリルであり、例えば、ピペリジニルオキシ、および同等物である。
【0050】
「ヘテロシクリルアルキルオキシ」は、−O−(アルキレン)−Rラジカルを意味し、Rは、上述で定めるヘテロシクリル環であり、例えば、テトラヒドロフラニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、および同等物である。
【0051】
「ヘテロアリール」は、5から10個の環原子の一価単環式または二環式芳香族ラジカルを意味し、1個または複数、好ましくは、1個、2個、または3個の環原子は、N、O、またはSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素である。代表的な例は、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノニリル、イソキノニリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、および同等物を含むが、これらに限定されない。
【0052】
「ヘテロアラルキル」は、−(アルキレン)−Rラジカルを意味し、Rは、上述で定めるヘテロアリールである。
【0053】
「ヘテルアリールオキシ」は、−ORラジカルを意味し、Rは、上述で定めるヘテロアリールであり、例えば、ピリジニルオキシ、チオフェニルオキシ、および同等物である。
【0054】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、−O−(アルキレン)−Rラジカルを意味し、Rは、上述で定めるヘテロアリールである。
【0055】
「一置換アミノ」は、−NHRラジカルを意味し、Rは、各々本明細書にて定めるように、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。好ましくは、Rは、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキル、例えば、メチルアミノ、フェニルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、および同等物である。
【0056】
また、本発明は、式(I)の化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグという用語は、共有結合した担体を表すことを意図し、それは、プロドラッグが哺乳類の対象に投与された時に、式(I)の活性成分を放出することが可能である。活性成分の放出は、インビボで生じる。プロドラッグは、当業者に公知の技術によって調製することができる。これらの技術は、一般に、所与の化合物中の適切な官能基を修飾する。しかしながら、これらの修飾された官能基は、インビボで、または定期的な操作によって本来の官能基を再生する。式(I)の化合物のプロドラッグは、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、または同様の基が修飾される化合物を含む。プロドラッグの例は、エステル(例えば、酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体)、式(I)の化合物中のヒドロキシまたはアミノ官能基のカルバメート(例えば、N,N−ジメチルアミノカルボニル)、アミド(例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノ、および同等物)、および同等物を含むが、これらに限定されない。また、式(I)の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内である。
【0057】
また、本発明は、式(I)の化合物の保護誘導体も含む。例えば、式(I)の化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオール等の基、または窒素原子を含有する任意の基を含有する時、これらの基は、好適な保護基で保護することができる。好適な保護基の総覧は、T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,Inc.(1999)で確認することができ、その開示は、参照することによりその全体として本明細書に援用される。式(I)の化合物の保護誘導体は、当該技術において公知の方法により調製することができる。
【0058】
また、本発明は、式(I)の化合物の重水素類似体も含む。
【0059】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を保持する塩を意味する。そのような塩は、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および同等物等の無機酸で形成された、またはギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスフホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、4,4’−メチレンビス−(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、および同等物等の有機酸で形成された酸添加塩、または
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンによって交換されるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミン、および同等物等の有機塩基と配位する時に形成される塩である。薬学的に許容される塩は、非毒性であることが理解されている。好適な薬学的に許容される塩についての付加的な情報は、RemingtonのPharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Puclishing Company,Easton,PA,1985で確認することができ、それは、参照により本明細書に援用される。
【0060】
本発明の化合物は、不斉中心を有し得る。不斉置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性型またはラセミ型で単離され得る。物質の分割等による光学活性型を調製する方法は、当該技術分野において周知である。具体的な立体化学型または異性体型が具体的に指示されない限り、キラル型、ジアステレオマー型、ラセミ型のすべては、本発明の範囲内である。
【0061】
式(I)のある化合物は、互変異性体および/または幾何異性体として存在することができる。個々の形態およびその混合物として、可能性のある互変異性体ならびにシスおよびトランス異性体のすべては、本発明の範囲内である。加えて、本明細書に使用する時、アルキルという用語は、ほんの数例のみを説明するが、該アルキル基の可能性のある異性体形態のすべてを含む。さらに、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル等の環状基が置換される時、それらは、ほんの数例のみを説明するが、位置異性体のすべてを含む。さらに、式(I)の化合物の多形形体および水和物のすべては、本発明の範囲内である。
【0062】
「オキソ」または「カルボニル」は、−C=(O)基を意味する。
【0063】
「任意の」または「任意に」は、後で説明する事象または状況が生じ得るが、生じる必要がなく、かつその説明が、事象または状況が生じる例、およびそれらが生じない例を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で任意に置換されたヘテロシクリル基」は、アルキルが存在し得るが、存在する必要がなく、その説明が、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換される条件、およびヘテロシクリル基がアルキルで置換されない条件を含むことを意味する。
【0064】
「任意の置換フェニル」は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはジアルキルアミノ、好ましくは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはジアルキルアミノから独立して選択される、1個、2個、または3個の置換基で任意に置換されたフェニル環を意味する。
【0065】
「任意の置換ヘテロアリール」は、1個または複数個、好ましくは、1個、2個、3個の環原子が、N、O、またはSから選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であり、かつ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはジアルキルアミノから独立して選択される、1個、2個、または3個の置換基で任意に置換される、5から10個の環原子の一価単環式または二環式芳香族ラジカルを意味する。好ましくは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはジアルキルアミノ。
【0066】
「任意の置換ヘテロシクリル」は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはジアルキルアミノから独立して選択される、1個、2個、または3個の置換基で任意に置換された、上述で定めるヘテロシクリルを意味する。
【0067】
「薬学的に許容される担体または賦形剤」は、一般に安全であり、生物学的に非毒性であり、または別様に非所望ではない、薬学的組成物の調製において有用である担体または賦形剤を意味し、獣医用途ならびにヒトの薬学的用途に許容される担体または賦形剤を含む。明細書および特許請求の範囲に使用される、「薬学的に許容される担体/賦形剤」は、1つ、および2つ以上のそのような賦形剤を含む。
【0068】
「スルホニル」は、−SORラジカルを意味し、Rは、各々本明細書にて定める、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。好ましくは、Rは、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、例えば、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、ピリジニルスルホニル、および同等物である。
【0069】
「置換アリール」は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはジアルキルアミノから独立して選択される、1個、2個、または3個の置換基で置換される、上述で定めるアリール環を意味する。
【0070】
「置換ヘテロアリール」は、好ましくは、1個、2個、または3個の環が、N、O、またはSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であり、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはジアルキルアミノから独立して選択される、1個、2個、または3個の置換基で置換される、5から10個の環原子の一価単環式または二環式芳香族ラジカルを意味する。
【0071】
「・・・先述の環は、独立して、・・・から選択されるR、R、またはRで任意に置換される」という本出願の特許請求の範囲および明細書における基ArおよびArの定義上の句、および式(I)の化合物に関して、特許請求の範囲および明細書における他の基に使用される同様の句は、指示がない限り、環が一置換、二置換、または三置換である可能性があることを意味する。
【0072】
疾患を「治療する」またはその「治療」は、
疾患の予防、即ち、疾患にさらされるか、またはかかりやすい可能性があるが、まだ疾患の症状を経験または呈していない哺乳類において、疾患の臨床症状を発達させない、
疾患を抑制する、即ち、疾患またはその臨床症状の発達を阻止または低減する、
疾患を緩和する、即ち、疾患またはその臨床症状を軽減させることを含む。
【0073】
「治療的に有効量」は、疾患を治療するために哺乳類に投与された時、疾患に対してそのような治療が十分に有効である、式(I)の化合物の量を意味する。「治療的に有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療される哺乳類の年齢、体重等によって異なる。
【0074】
「チオウレイド」は、−NHCSNHRラジカルを意味し、Rは、上述で定めるように、水素、アルキル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたヘテロアリールであり、例えば、3−メチルウレイド、3−エチルウレイド、および同等物である。
【0075】
「ウレイド」は、−NHCONHRラジカルを意味し、Rは、上述で定めるように、水素、アルキル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたヘテロアリールであり、例えば、3−メチルウレイド、3−エチルウレイド、および同等物である。
【0076】
が−窒素であり、Rが水素であり、他の基が示される通りである本発明の代表的な化合物を、以下の表1に示し、
【0077】
【化3】

【0078】
【表1】















【0079】
5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−1,3−ベンゼンジオール、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−((3−ヒドロキシフェニル)アミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸、
3−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェノール、
1−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−メチル尿素、
1−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−エチル尿素、
((4−(2−((3−ヒドロキシフェニル)アミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)アセトニトリル、
1−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)尿素、
メチル 3−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−5−ヒドロキシベンゾエート、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5,6−ジフルオロ−N−1H−ピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5−フルオロ−N−1H−ピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンおよび1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−6−フルオロ−N−1H−ピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンの混合物、
5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェノール、
N−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−インドール−6−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−(3−メトキシフェニル)尿素、
メチル 4−(((4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)アミノ)ベンゾエート、
3−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5,6−ジメチル1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェノール、
N〜5〜−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,5−ピリジンジアミン、
N−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール−3−アミン、
4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−インドール−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−アミン、
4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェノール、
3−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)安息香酸;
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5−ブロモ−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンおよび1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−6−ブロモ−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンの混合物、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5,6−ジメチル−N−1H−ピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−3−ピリジニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−3−イソオキサゾリル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−2−フルオロフェノール、
メチル 1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−((3−メトキシフェニル)アミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート、
3−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)ベンズアミド、
5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−2−メチルフェノール、
(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−((3−メトキシフェニル)アミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)メタノール、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,6−ピリジンジアミン、
6−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−メトキシフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6−ジメチル1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−メチル−5−イソチアゾリル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
3−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド、
(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(3−メトキシフェニルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)メタノール、
メチル 4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−2−ヒドロキシベンゾエート、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−(2−フラニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)プロパンアミド、
3−((1−(2−メチル−4−ピリミジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェノール、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−メチルフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5,6−ジメチル−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−(1−メチルエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−クロロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−(2−チオフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−((3RS)−テトラヒドロ−3−フラニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−3−ピリジノール、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミン、
N−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−アミン、
5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−2−ピリジノール、
3−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)ベンゾニトリル、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)アセトアミド、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−オル、
N−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−インダゾール−3−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
3−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5,6−ジクロロ1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェノール、
5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
エチル 5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート、
メチル 3−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)ベンゾエート、
4−(2−((3−アミノ−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−アミン、
4−(2−(3−メトキシフェノキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−イミダゾール−2−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1,3−チアゾール−2−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−2−ヒドロキシフェニル)エタノン、
メチル 1−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)シクロプロパンカルボキシレート、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−アミン;
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
メチル1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−((3−メトキシフェニル)アミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキシレート、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−シクロヘキシル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
3−((1−(6−アミノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェノール、
3−((1−(6−ピリミジン−5−イルアミノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェノール、
1−(6−アミノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
3−((1−(6−ピリミジン−2−イルアミノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェノール、
1−(6−アミノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
3−((1−(2−アミノ−6−メチル−4−ピリミジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ)フェノール、
4−(2−(3−メトキシフェノキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−6−メチル−2−ピリミジンアミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5,6−ジクロロ−N−1H−ピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−(4−メトキシフェニル)チオ尿素、
1−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−(3−メトキシフェニル)チオ尿素、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチル−N−1H−ピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−2,6−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
((4−メチル−6−(2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)アセトニトリル、
N−3−イソオキサゾリル−1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
((4−(2−(3−イソオキサゾリルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)アセトニトリル、
1−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−エチルチオ尿素、
1−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)チオ尿素、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
1−(4−((1−(4−((シアノメチル)アミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−メチル尿素、
1−(4−((1−(4−((シアノメチル)アミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−エチル尿素、
1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−6−(5−ピリミジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−(4−ピリジニル)尿素、
1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5−(2−メチル−4−ピリジニル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンおよび1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−6−(2−メチル−4−ピリジニル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンの混合物、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−1H−ピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンおよび1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−1H−ピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンの混合物、
1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−5−(5−ピリミジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンおよび1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−6−(5−ピリミジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンの混合物、
N−(4−((1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)アセトアミド、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−5−イル−5−(4−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンおよび1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−5−イル−6−(4−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンの混合物、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−5−イル−6−(3−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−5−(1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンおよび1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−6−(1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンの混合物、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−5−イル−6−(4−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
(5−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)−2−メトキシフェニル)メタノールおよび(5−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)メタノールの混合物、
−N−メチル−4−(1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)ベンズアミドおよび−N−メチル−4−(1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)ベンズアミドの混合物、
2−フルオロ−N−メチル−4−(1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)ベンズアミドおよび2−フルオロ−N−メチル−4−(1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)ベンズアミドの混合物、
N−(4−((1−(4−((シアノメチル)アミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)アセトアミド、
((4−(5−(3−(ヒドロキシメチル)−4−メトキシフェニル)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)アセトニトリルおよび((4−(6−(3−(ヒドロキシメチル)−4−メトキシフェニル)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)アセトニトリルの混合物、
N−(4−(1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)フェニル)アセトアミドおよび−N−(4−(1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)フェニル)アセトアミドの混合物、
1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−5−(3−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンおよび1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−6−(3−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンの混合物、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−オルおよび−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−6−オルの混合物、
((4−メチル−6−(2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−(4−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)アセトニトリルおよび((4−メチル−6−(2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−(4−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)アセトニトリルの混合物、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5−メトキシ−N−1H−ピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンおよび1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−6−メトキシ−N−1H−ピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンの混合物、
(2−メトキシ−5−(1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)フェニル)メタノールおよび(2−メトキシ−5−(1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)フェニル)メタノールの混合物、
N〜5〜−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,5−ピリミジンジアミン、
((4−(5,6−ジメチル2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)アセトニトリル、
4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−N−メチルベンズアミド、
5,6−ジメチル1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−5−(4−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンおよび1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−6−(4−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンの混合物、
(5−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)メタノールの混合物、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
5−(4−メトキシフェニル)−1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
3−((4−メチル−6−(2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)プロパンニトリル、
2−((4−メチル−6−(2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)エタノール、
5,6−ジフルオロ1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−5−イル−5−(4−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
5−(4−フルオロフェニル)−1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンおよび6−(4−フルオロフェニル)−1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンの混合物、
4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−2−フルオロフェノール、
5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン、
1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−5−(5−ピリミジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−((2−メトキシエチル)アミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−(シクロプロピルアミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(6−メトキシ−3−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−N−エチルベンズアミド、
1−(4−(ベンジルアミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール−4−アミン、
1−(4−メチル−6−((2−(1−ピペラジニル)エチル)アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−メチル−6−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−N−4−ピリジニルベンズアミド、
1−(4−(エチルアミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(3−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)アセトアミド、
1−(4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−カルボキサミド、
1−(4−メチル−6−((1−メチルエチル)アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−((1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1,4−ベンゼンジアミン、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−(ジメチルアミノ)ベンズアミド、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)シクロペンタンカルボキサミド、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
1−(4−((シクロプロピルメチル)アミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−2−ピリミジニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−メチル−6−(2−ピリミジニルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−メチルフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−4−ピリミジニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−(4−((1−(4−((シアノメチル)アミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)チオ尿素、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−2−ピラジニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
3−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)ベンゾニトリル、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−4−ピリダジニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−2−ピロリジノン、
5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−N−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−シクロペンチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−3−ピリダジニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−シクロヘキシル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
3−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−2−ピロリジノン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−3−ピロリジニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−(ジメチルアミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−4−tert−ブチルベンズアミド、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
エチル 5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(1−(4−モルホリニルカルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−アミン、および
4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−N−4−ピリジニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミドとして命名する。
【0080】
実施形態
A.一実施形態では、概要にて定めるように、式(I)の化合物を提供する。
【0081】
B.別の実施形態では、式(I)
【0082】
【化4】

式中、
は、−N−または−CH−であり、
Xは、−NR−または−O−であり、Rは、水素またはアルキルであり、
は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、またはヘテロシクリルであり、各環は、水素、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、シアノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたフェニル、アミノ、ウレイド、チオウレイド、一置換アミノ、または二置換アミノから独立して選択される、R、R、またはRで置換され、
は、
(i)
【0083】
【化5】

であり、式中、YおよびZは、独立して、−N=または−C=であるか、または、
(ii)5員または6員のヘテロシクリル環であり、
各環は、RおよびRで置換され、RおよびRは、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノ、または二置換アミノであり、
およびRは、独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、またはアシルアミノであり、RおよびRの芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、またはアシルアミノから独立して選択される、R、R、またはRで置換され、
は、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである、化合物、または
その薬学的に許容される塩を提供し、
単独または別の用語の一部として、(B)の範囲内の以下の用語は、下記の定義を有する。
【0084】
「アミノカルボニル」は、−CONRR’ラジカルを意味し、Rは、各々本明細書にて定めるように、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり、R’は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり、
【0085】
「アミノスルホニル」は、−SONRR’ラジカルを意味し、Rは、各々本明細書にて定めるように、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり、R’は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり、
【0086】
「アシル」は、−CORラジカルを意味し、Rは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり、
【0087】
「アシルアミノ」は、−NHCORラジカルを意味し、Rは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換アミノもしくは二置換アミノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
【0088】
「二置換アミノ」は、−NRR’ラジカルを意味し、RおよびR’は、独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり、
【0089】
「一置換アミノ」は、−NHRラジカルを意味し、Rは、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり、
【0090】
「任意の置換フェニル」は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはジアルキルアミノから独立して選択される、1個、2個、または3個の置換基で任意に置換されたフェニル環を意味し、
【0091】
「任意の置換ヘテロアリール」は、1個または複数個、好ましくは、1個、2個、または3個の環原子が、N、O、またはSから選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であり、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはジアルキルアミノから独立して選択された、1個、2個、または3個の置換基で任意に置換された、5から10環原子の一価単環式または二環式芳香族ラジカルを意味し、
【0092】
「スルホニル」は、−SORラジカルを意味し、Rは、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
【0093】
「ヘテロシクリル」は、5から8個の環原子の飽和または不飽和一価単環式基を意味し、その1個または2個の環原子は、N、O、またはS(O)から選択されたヘテロ原子であり、nは、0から2の整数であり、残りの環原子は、Cである。ヘテロシクリル環は、本明細書にて定めるように、任意に、(1つの)アリールまたはヘテロアリール環に縮合されるが、但し、アリールおよびヘテロアリール環が単環式であることを条件とする。また、単環式アリールまたはヘテロアリール環に縮合されたヘテロシクリル環は、本出願において、「二環式ヘテロシクリル」環とも称され、縮合ヘテロシクリルの一部である。加えて、ヘテロシクリル環中の1個または2個の環炭素原子は、−CO−基によって、任意に、交換することができる。より具体的には、ヘテロシクリルという用語は、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、2−オキソピロリジニル、2−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノ、および同等物を含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和である時、それは、1つまたは2つの環二重結合を含有することができるが、但し、環が芳香族ではないことを条件とする。ヘテロシクリル基が、少なくとも1個の−窒素原子を含有する時、それは、本明細書において、ヘテロシクロアミノとも称され、ヘテロシクリル基の一部である。ヘテロシクリル基が飽和環であり、上述のように、アリールまたはヘテロアリール環に縮合されない時、それは、本明細書において、飽和単環式ヘテロシクリルとも称され、
他の基は、定義セクションに定義される。
【0094】
I.実施形態AおよびB内で、一実施形態では、式(I)の化合物は、
が−N−であり、Xが−NR−であるものである。好ましくは、Rは、アルキル、より好ましくは、メチルである。
【0095】
II.実施形態AおよびB内で、別の実施形態では、式(I)の化合物は、
が−N−であり、Xが−O−であるものである。
【0096】
III.実施形態AおよびB内で、さらに別の実施形態では、式(I)の化合物は、
が−CH−であり、Xが−NR−であるものである。好ましくは、Rは、アルキル、より好ましくは、メチルである。
【0097】
IV.実施形態AおよびB内で、さらに別の実施形態では、式(I)の化合物は、
が−CHであり、Xが−O−であるものである。
【0098】
V.実施形態AおよびB内で、さらに別の実施形態では、式(I)の化合物は、
が−N−であり、Xが−NH−であるものである。
【0099】
(a)上記の実施形態A、B、(I)、(II)、(III)、(IV)および(V)を用いて、化合物の1つの群では、Rは、発明の概要にて定めるように置換されたフェニルである。
【0100】
(b)上記の実施形態A、B、(I)、(II)、(III)、(IV)および(V)を用いて、化合物の別の群では、Rは、発明の概要にて定めるように置換された、ヘテロアリール、好ましくは、ピラゾリルである。
【0101】
(c)上記の実施形態A、B、(I)、(II)、(III)、(IV)および(V)を用いて、化合物の別の群では、Rは、発明の概要にて定めるように置換された、シクロアルキルである。
【0102】
(d)上記の実施形態A、B、(I)、(II)、(III)、(IV)および(V)を用いて、化合物の別の群では、Rは、発明の概要にて定めるように置換された、ヘテロシクリルである。
【0103】
(i)上記の実施形態A、B、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(a)、(b)、(c)および(d)、ならびにそこに含有される基を用いて、化合物の1つの群では、Rは、
【0104】
【化6】

であり、式中、YおよびZは、独立して、−N=または−C=であり、好ましくは、Zは、窒素であり、より好ましくは、YおよびZの両方は、窒素であり、Rで置換され、Rは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノ、または二置換アミノであり、好ましくは、Rは、アミノまたは一置換アミノであり、トリアジン−2−イル環の4位に位置し、Rは、水素である。好ましくは、Rは、4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イルである。
【0105】
(ii)上記の実施形態A、B、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(a)、(b)、(c)および(d)、ならびにそこに含有される基を用いて、化合物の1つの群では、Rは、
【0106】
【化7】

であり、式中、YおよびZは、独立して、−N=または−C=であり、好ましくは、Zは、窒素であり、より好ましくは、YおよびZの両方は、窒素であり、Rで置換され、Rは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノ、または二置換アミノである。好ましくは、Rは、4−シアノメチルアミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イルである。
【0107】
(1)上記の実施形態A、B、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(a)、(b)、(c)および(d)、(i)および(ii)、ならびにそこに含有される基を用いて、化合物の1つの群では、Rは、R、R、またはRで置換されたフェニルであり、Rは、水素であり、Rは、水素またはヒドロキシであり、Rは、水素、シアノ、アシル、ウレイド、チオウレイド、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、カルボキシ、ハロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキル、または一置換アミノ(−NRR’、式中、Rが水素であり、R’が、水素アシルまたはスルホニルである)である。好ましくは、Rは、3,5−ジヒドロキシフェニル、3−(−NHCONHCH)フェニル、3−(−NHCONHCHCH)−フェニル、3−(3−ヒドロキシフェニル−NHCONH−)フェニル、3−ヒドロキシ−5−メトキシカルボニル−フェニル、3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル、3−(3−メトキシフェニル−NHCONH−)フェニル、3−(4−メトキシカルボニルフェニル−NHCONH−)フェニル、4−カルボキシ−2−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−カルボキシフェニル、4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル、3−メトキシフェニル、3−CONHフェニル、3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル、4−(4−フルオロフェニルスルホニル)アミノフェニル、4−(4−メチルフェニルスルホニル)アミノフェニル、3−SONHフェニル、フェニル、4−メチルスルホニルアミノフェニル、3−ヒドロキシ−4−メトキシカルボニルフェニル、4−エチルカルボニルアミノフェニル、3−メチルフェニル、3−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、3−シアノフェニル、4−アセチルアミノフェニル、3−ヒドロキシフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、3−ヒドロキシ−4−アセチルフェニル、4−[4−メトキシフェニルNHCSNH−]フェニル、4−[3−メトキシフェニルNHCSNH−]フェニル、2,6−ジクロロフェニルスルホニル−アミノフェニル、4−[エチルNHCSNH−]フェニル、3−[3,5−ジクロロフェニルNHCSNH−]フェニル、4−[2−トリフルオロメチルフェニル−スルホニルアミノ]]フェニル、4−[−NHCONHCH]フェニル、4−[−NHCONHCHCH]フェニル、4−[−NHCONHピリジン−4−イル]フェニル、4−メチルカルボニルアミノフェニル、4−シクロプロピルカルボニルアミノ−フェニル、3−F−4−ヒドロキシフェニル、4−(エチルアミノカルボニル)フェニル、4−(ピリジン−4−イルアミノカルボニル)−フェニル、3−メチルカルボニルアミノ−フェニル、4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルカルボニルアミノ)フェニル、4−アミノフェニル、4−(3−ジメチルアミノフェニル−カルボニルアミノ)フェニル、4−(シクロペンチルカルボニルアミノ)−フェニル、4−(tert−ブチルカルボニルアミノ)−フェニル、4−(2.1.3−ベンゾチアジアゾル4−イルカルボニルアミノ)フェニル、4−(2−イソプロピルアミノカルボニル)−フェニル、4−(3,54−ジClフェニルNHCSNH−)フェニル、4−(4−tert−ブチルフェニルカルボニル−アミノ)フェニル、4−(シクロヘキシルカルボニル−アミノ)フェニル、4−(3−CFフェニルカルボニル−アミノ)フェニル、4−(4−OCFフェニルカルボニル−アミノ)フェニル、または4−(4−フルオロフェニルスルホニル−アミノ)フェニルである。
【0108】
(2)上記の実施形態A、B、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(a)、(b)、(c)および(d)、(i)および(ii)、ならびにそこに含有される基を用いて、化合物の1つの群では、複数の化合物の1つの群では、Rは、R、R、またはRで置換された、ヘテロアリール、好ましくは、ピラゾリル、インダゾリル、インドリル、ピリジニル、イソチアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、アザインダゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはベンゾオキサゾリル、好ましくは、ピラゾール−3−イルであり、RおよびRは、水素であり、Rは、水素、シアノ、アシル、ウレイド、チオウレイド、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、カルボキシ、ハロ、アミノカルボニル、アルキル、ハロアルキル、または一置換アミノ(−NRR’、式中、Rが水素であり、R’が水素アシルまたはスルホニルである)である。好ましくは、Rは、水素、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、ハロ、アミノカルボニル、アルキル、またはハロアルキルである。好ましくは、Rは、ピラゾール−5−イル、ピラゾール−3−イル、インダゾール−6−イル、インドール−6−イル、3−シクロプロピルピラゾール−5−イル、2−アミノピリジン−5−イル、インダゾール−3−イル、インドール−4−イル、4−フルオロインダゾール−3−イル、ピリジン−3−イル、ピラゾール−4−イル、6−アミノピリジン−2−イル、1−メチルピラゾール−3−イル、3−シクロプロピルピラゾール−5−イル、3−メチルイソチアゾール−5−イル、5−メチルピラゾール−3−イル、3−フラン−2−イルピラゾール−5−イル、3−メチルピラゾール−5−イル、3−イソプロピルピラゾール−5−イル、3−チオフェン−2−イルピラゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、5−ヒドロキシピリジン−3−イル、5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル、7−アザインダゾール−3−イル、1−メチルインダゾール−3−イル、2−ヒドロキシピリジン−5−イル、3−ヒドロキシピラゾール−5−イル、1−シクロプロピルメチル−インダゾール−3−イル、4−シアノピラゾール−5−イル、1−メチルピラゾール−5−イル、4−エトキシカルボニルピラゾール−5−イル、3−アミノピラゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、1,3−チアゾール−2−イル、3−tert−ブチルピラゾール−5−イル、5−トリフルオロメチルインダゾール−3−イル、3−シクロヘキシルピラゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、2−アミノピリミジン−4−イル、6−メトキシピリジン−3−イル、1H−インダゾール−4−イル、1−メチルピラゾール−4−イル、ピリミジン−2−イル、1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾール−3−イルピリミジン−4−イル、3−(メチルアミノカルボニル)−ピラゾール−5−イル、ピラジン−2−イル、ピリダジン−4−イル、3−(シクロプロピルアミノ−カルボニル)−ピラゾール−5−イル、ピリダジン−3−イル、3−エトキシカルボニルピラゾール−5−イル、1−(モルホリン−4−イルカルボニル)−ピラゾール−4−イル、1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル、または1−(ピリジン−4−イルアミノカルボニル)−ピラゾール−4−イルである。
【0109】
(3)上記の実施形態A、B、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(a)、(b)、(c)および(d)、(i)および(ii)、ならびに(1)および(2)、ならびにそこに含有される基を用いて、化合物の1つの群では、Rは、水素であり、Rは、水素、ハロ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、R中の芳香族または脂環式環は、Rで任意に置換され、Rは、アルキル、ハロ、またはアルコキシであり、Rは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、またはヒドロキシアルキルであり、好ましくは、RおよびRは、水素である。
【0110】
一般的合成スキーム
本発明の化合物は、下記に示す反応スキームに示す方法によって作製することができる。
【0111】
これらの化合物の調製に使用する出発物質および試薬は、Aldrich Chemical Co.,(Milwaukee,Wis.)、Bachem(Torrance,Calif.)、またはSigma(St.Louis,Mo.)等の供給者から市販されるか、または、当業者に公知の方法、Fiser and FieserのReagents for Organic Synthesis,Volumes 1−17(John Wiley and Sons,1991)、RoddのChemistry of Carbon Compounds,Volumes 1−5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989)、Organic Reactions,Volumes 1−40(John Wiley and Sons,1991)、March’s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons,4th Edition)、およびLarockのComprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)等の参照文献に説明される以下の手順によって調製される。これらのスキームは、単に、それによって本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の例証目的であり、それらのスキームに対する種々の修正は、行うことが可能であり、本開示を参照した当業者に示唆されるであろう。出発物質および中間体、ならびに、反応の最終生成物は、必要に応じて、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー、および同等物を含むが、これらに限定されない、従来の技術を使用して、単離および精製し得る。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む、従来の手段を使用して特徴付けられ得る。
【0112】
特に反することが特定されていない限り、本明細書に説明する反応は、約−78℃から約150℃にわたる温度範囲、より好ましくは、約0℃から約125℃の範囲、最も好ましくは、ほぼ室温(または、環境温度)、例えば、約20℃にて、大気圧で行われる。
【0113】
が−N−であり、Xが−NH−であり、他の基が発明の概要で定めるとおりである、式(I)の化合物は、下記のスキームAに説明するように調製することができる。
【0114】
【化8】

【0115】
求核置換反応条件下で、式2(LGがハロ等の好適な離脱基である)の化合物を用いる、式1(Halがクロロまたはブロモ等のハロ基である)のベンゾイミダゾール化合物の処理は、式3の化合物を提供する。反応は、DIPEA、ピリジン、および同等物等の非求核塩基の存在下で、テトラヒドロフランおよび同等物等の好適な有機溶媒中で実施される。
【0116】
式1および2の化合物は、市販されているか、または当該技術分野において周知の方法によって調製することができる。例えば、2−クロロベンゾイミダゾール、2−クロロ−5−メトキシベンゾイミダゾール、2,5−ジクロロ1H−ベンゾイミダゾール、2−クロロ−5,6−ジメチルベンゾイミダゾール−、2−クロロ−5−ニトロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール、5−ブロモ−2−クロロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイミダゾール、2−クロロ−4,5−ジメチルベンゾイミダゾール、2−クロロ−5−フルオロベンゾイミダゾール、2−クロロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル、2−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−塩化スルホニル、2−クロロ−6−イオド−1H−ベンゾイミダゾール、および2−クロロ−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール等の式1の化合物は、市販されている。2,4−ジクロロ6−アルキル−1,3,5−トリアジン等の式2の化合物は、市販の2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジンをRMgX(式中、Rがアルキル基である)と反応させることによって、調製することができる。2,4−ジクロロ6−メチルピリミジン、2−アミノ−4−クロロ−6−メチルピリミジン、4−クロロ−2−ピコリン、2−アニリノ−4−クロロ−6−メチルピリミジン、4,6−ジクロロ2−メチルピリミジン、4−クロロ−2−メチルピリミジン、4−クロロ−2,6−ジメチルピリミジン、−N1−(4−クロロ−6−メチルピリミジン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、−N−ベンジル−4−クロロ−6−メチルピリミジン−2−アミン、4−クロロ−6−メチルピリジン−2−アミン、4−クロロ−2,6−ジメチルピリジン、4−クロロ−6−メチルピリミジン、4−クロロ−2−イソプロピル−6−メチルピリミジン、4−クロロ−2−メチルピリジン塩酸塩、4−クロロ−2−メチル−6−トリフルオロメチルピリミジン、4−クロロ−N−(4−クロロフェニル)−6−メチル−2−ピリミジンアミン、4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリミジン、4−アミノ−6−クロロ−2−メチルピリミジン、4−(N−N−ジメチルアミノ)−6−クロロ−2−メチルピリミジン、N−(4−クロロ−6−メチルピリミジン−2−イル)−N−メチル、4−クロロ−N、6−ジメチル2−ピリミジンアミン、4−クロロ−N−N−6−トリメチル−2−ピリミジンアミン、2,4−ジクロロ6−ピコリン、4−クロロ−6−メチル−2−プロピルピリミジン、4−クロロ−6−メチル−2−トリフルオロメチルピリミジン、4,5−ジクロロ2−メチルピリジン、4−クロロ−5−イオド−2−メチル−ピリミジン、4−クロロ−5−エチル−2−メチルピリミジン、4−クロロ−2,5−ジメチルピリミジン、(4−クロロ−6−メチルピリジン−2−イル)メタンアミン、4−クロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン、3,4−ジクロロ2−ピコリン、5−ブロモ−4−クロロ−2−ピコリン、4−クロロ−5−フルオロ−2−メチルピリジン、4,5−ジクロロ6−メチルピリミジン、6−クロロ−N−2−ジメチル4−ピリミジンアミン、および2−[(6−クロロ−2−メチル−4−ピリミジニル)アミノ]−1−エタノール等の式2の化合物は、市販されている。式1(式中、Rおよびが、フルオロ等のハロゲンである)の化合物は、下記の作業実施例2に説明するように調製することができる。
【0117】
次いで、式4のアミノ化合物を用いる、式3の化合物の処理は、式(I)の化合物を提供する。反応は、DMSOおよび同等物等の高沸点の溶媒中で、加熱時に実施される。2−アミノピリジン、5−アミノピラゾール、3,4−ジヒドロキシアニリン、3−ヒドロキシアニリン、3−ヒドロキシ−4−メトキシアニリン、6−アミノインダゾール、5−アミノインドール、3−アミノ−4−フルオロインダゾール、3−カルボキシアニリン、3−アミノイソオキサゾール、4−フルオロ−3−ヒドロキシアニリン、3−メトキシアニリン、3−ヒドロキシ−4−メチルアニリン、2,6−ジアミノピリジン、1−メチル−3−アミノピラゾール、および5−アミノ−3−シクロプロピルピラゾール等の式4の化合物は、市販されている。式(I)の化合物は、当該技術分野において周知の方法によって、式(I)の他の化合物に変換することができる。いくつかのそのような変換を後述する。
【0118】
例えば、式(I)(式中、Rおよび/またはRが、アリール、ヘテロアリール、またはシアノである)の化合物は、式(I)(Rおよび/またはRが、ブロモ、イオド、またはトリフラートである)の対応する化合物から調製することができる。例えば、RuPhosまたはX−Phos等の適切なリガンドを有する、Pd(OAc)、Pd(dba)、またはPd(PPh等の遷移金属触媒を使用して、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸、またはアリールもしくはヘテロアリールボロンエステルを用いる、式(I)(Rおよび/またはRがハロである)の化合物の処理は、アリールまたはヘテロアリール基で置換された、式(I)の化合物を提供する。CuCNを用いる処理は、式(I)(Rおよび/またはRが、シアノである)の化合物を提供する。シアノ基は、加水分解して、カルボキシ基を生じることができ、それは、当該技術分野において周知の方法によって、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、およびアルコキシメチル等の種々のカルボキシ誘導体に変換することができる。例えば、アミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルは、EDCIまたはDCC等のカップリング剤およびヒューニッヒ塩基またはTEA等のアミン塩基の存在下で、アルコールおよびアミンとカップリングすることによって、調製することができる。
【0119】
代替的には、式(I)(式中、Rおよび/またはRがハロである)の化合物は、ボロン酸またはエステル誘導体に変換することができ、次いで、上述の条件下で、アリールまたはヘテロアリールハロゲン化物と反応して、式(I)(式中、Rおよび/またはRが、アリールまたはヘテロアリール環)の対応する化合物を生じることができる。また、式(I)のボロンエステル誘導体は、アルコール、フェノール、または一級アミドもしくは二級アミドと反応して、式(I)(式中、Rおよび/またはRがそれぞれ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルアミノ基である)の対応する化合物を証明することができる。また、ボロンエステルは、過酸化水素等の過酸化物と反応して、ヒドロキシル基で置換された、式(I)の対応する化合物を生じることもでき、次いで、それは、当該技術分野において周知の方法を使用して、ヒドロキシアルコキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアラルコキシ基、またはヘテロシクリルアルコキシ基に変換することができる。
【0120】
式(I)(式中、Rおよび/またはRが、アミノ、一置換アミノ、または二置換アミノ、およびアシルアミノである)の化合物は、式(I)(式中、RまたはRがハロである)の化合物を、Pd(0)源およびベンゾフェノンイミンと反応させて、イミン付加物を生じることによって調製することができ、それは、イミン基の加水分解時に、対応するアミン化合物を提供する。置換された塩化チオニルまたは酸ハロゲン化物を用いるアミンの処理は、それぞれ、スルホニルアミノまたはアシルアミノ基を有する、式(I)の化合物を生じることができる。アリールまたはヘテロアリール置換アミンは、RuPhosまたはX−Phos等の適切なリガンドを有する、Pd(OAc)、Pd(dba)、またはPd(PPh等の遷移金属触媒の存在下で、アミン化合物をアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物と反応させることによって、調製することができる。
【0121】
式(I)(Zが−N−であり、Xが、−NH−または−O−であり、他の基が、発明の概要にて定めるとおりである)の化合物は、下記のスキームBに説明するように調製することができる。
【0122】
【化9】

【0123】
求核置換反応条件下で、式5(式中、Xが−NHまたは−O−である)の化合物を用いる、式1(式中、Halがクロロまたはブロモ等のハロ基である)のベンゾイミダゾール化合物の処理は、式6の化合物を提供する。反応は、DIPEA、ピリジン、および同等物等の非求核塩基、または炭酸セシウムおよび同等物等の無機塩基の存在下で、アルコール溶媒および同等物等の好適な有機溶媒中で実施される。
【0124】
式1および5の化合物は、市販されているか、またはそれらは、当該技術分野に周知の方法によって調製することができる。次いで、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下で、テトラヒドロフラン等の好適な有機溶媒中で、式2の化合物を用いる式6の化合物の処理は、式(I)の化合物を提供する。
【0125】
式(I)(式中、Zが−CH−であり、Xが−NH−または−O−であり、他の基が本発明の概要にて定めるとおりである)の化合物は、下記のスキームCに説明するとおり調製することができる。
【0126】
【化10】

【0127】
式2の化合物を用いる、式8のインドールハロゲン化物の塩基仲介求核添加は、式9の化合物を提供する。代替的には、化合物9は、酢酸銅およびアミン塩基の存在下で、化合物8への式7(式中、Rが発明の概要にて定めるとおりである)のボロン酸の添加によって調製することができる(米国特許出願公開公報第2005054631号を参照)。化合物9は、求核試薬芳香族置換反応条件下で、それを、式10(R1およびXが概要にて定めるとおりである)の化合物と反応させることによって、式(I)の化合物に変換することができる。反応は、DIPEA、ピリジン、および同等物等の非求核塩基、または炭酸セシウムおよび同等物等の無機塩基の存在下で、アルコール溶媒および同等物等の好適な有機溶媒中で実施される。代替的には、反応は、アミン4およびRuPhosまたはX−Phos等の適切なリガンドを有する、Pd(OAc)、Pd(dba)またはPd(PPh等の遷移金属触媒を用いることができる。
【0128】
用途
本発明の化合物は、キナーゼ阻害剤、具体的には、PIKキナーゼ阻害剤、より具体的には、mTOR阻害剤であり、したがって、胸部、肺、腎臓、脳、卵巣、結腸、頸部、子宮内膜、前立腺、肝臓、甲状腺、消化管、血液、およびリンパ腫等の癌、ならびに、過誤腫症候群、関節リウマチ、および多発性硬化症等の他の疾患の治療に有用である。
【0129】
試験
本発明の化合物のmTOR阻害活性は、下記の生物学的実施例1に説明するインビトロを使用して試験することができる。
【0130】
投与および薬学的組成物
一般に、本発明の化合物は、同様の有用性を果たす薬剤に対して許容される投与方法のうちのいずれかによって、治療的に有効量で投与される。式(I)の化合物の治療的に有効量は、1日当たり、患者の体重のキログラム当たり約0.01から約500mgの範囲であり得、それは、単回または複数回で投与することができる。好ましくは、投薬量レベルは、1日当たり、約0.1から約250mg/kg、より好ましくは、1日当たり、約0.5から約100mg/kgである。好適な投薬量レベルは、1日当たり、約0.01から約250mg/kg、1日当たり、約0.05から約100mg/kg、または1日当たり、約0.1から約50mg/kgであり得る。この範囲内で、投薬量は、1日当たり、約0.05から約0.5、約0.5から約5、または約5から約50mg/kgである場合がある。
【0131】
経口投与では、組成物は、好ましくは、約1.0から約1000ミリグラムの活性成分、具体的には、約1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900、および1000ミリグラムの活性成分を含有する、錠剤の形態で提供される。本発明の化合物、即ち、活性成分の実際の量は、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、使用する化合物の効力、投与経路および形態、ならびに他の要因等の多くの要因によって異なる。
【0132】
一般に、本発明の化合物は、以下の経路、経口投与、全身投与(例えば、経皮、鼻腔内、または座薬による)、または非経口投与(例えば、筋肉内、静脈内、または皮下)、のうちのいずれか1つによって、薬学的組成物として投与される。好ましい投与方法は、都合のよい1日当たりの投薬量計画を使用する経口であり、それは、苦痛の程度に従い調整することができる。組成物は、錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、または任意の他の好適な組成物の形態を成すことができる。
【0133】
製剤の選択は、薬物投与方法(例えば、経口投与では、錠剤、ピル、またはカプセルの形態の製剤が好ましい)、および薬剤物質の生物学的利用率等の種々の要因による。近年では、薬学的製剤は、生物学的利用率は、表面積を増大させる、即ち、粒径を減少させることによって増大することができるという原理に基づき、特に、生物学的利用率の低下を呈する薬物に対して開発されている。例えば、米国特許第4,107,288号は、10から1,000nmの範囲の粒径を有する薬学的製剤を説明し、その活性物質は、高分子の架橋マトリックス上で担持される。米国特許第5,145,684号は、薬学的製剤の製造を説明し、その薬剤物質は、表面改質剤の存在下で、ナノ粒子(400nmの平均粒径)に粉砕され、次いで、液体媒体中に分散され、極めて高い生物学利用率を呈する薬学的製剤を生じる。
【0134】
組成物は、一般に、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた、式(I)の化合物から成る。許容される賦形剤は、非毒性の補助投与であり、式(I)の化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、当業者が一般に利用可能な、任意の固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合では、ガス状賦形剤であり得る。
【0135】
固体の薬学的賦形剤は、スターチ、セルロース、滑石、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、および同等物を含む。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および、石油、動物油、植物油、または合成起源、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等を含む、種々の油から選択され得る。特に、注入可能な溶液では、好ましい液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールを含む。
【0136】
圧縮ガスは、エアロゾル形態の本発明の化合物を分散するために使用され得る。この用途に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。
【0137】
他の好適な薬学的賦形剤およびそれらの製剤は、E.W.Martin編集のRemingtonのPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company,18th ed.,1990)に説明されている。
【0138】
製剤中の化合物のレベルは、当業者に使用されるすべての範囲内で異なる場合がある。典型的には、製剤は、重量パーセント(重量%)ベースで、全体の製剤に基づき、約0.01から99.99重量%の式(I)の化合物を含有し、残りは、1個または複数個の好適な薬学的賦形剤である。好ましくは、化合物は、約1から80重量%のレベルで存在する。
【実施例】
【0139】
式(I)の化合物および中間体(参照)の以下の調製は、当業者が、本発明をより明確に理解し、実践することができるように提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと考えるべきではなく、単に、それらの例証および典型である。
【0140】
実施例1
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−ピリミン−2−イル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミンの合成
【0141】
【化11】

【0142】
工程1
0℃のDCM(221mL)中の2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン(20.4g、111mmol)の溶液に、15分間にわたり、0℃で、エーテル(36.9mL、111mmol)中のメチル臭化マグネシウム(3M)の溶液を、ゆっくりと添加した。得られた混合物は、鮮やかな黄色に変わり、ゆっくりと室温まで温めた。溶液を一晩攪拌し、次いで、水を添加し、5分間攪拌した(わずかな発熱)。得られた混合物を、水を含有する分液漏斗に移し、水性層をDCMで洗浄した。有機層を合わせ、MgSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して、2,4−ジクロロ6−メチル−1,3,5−トリアジン(16.1グラム、89%収率)を生じた。この物質を、さらなる精製なしで、以下の工程に進めた。
【0143】
工程2
THF(152ml、50mmol)中の2,4−ジクロロ6−メチル−1,3,5−トリアジン(8.2g、50mmol)および2−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(7.6g、50mmol)の溶液に、室温のヒューニッヒ塩基(9.6ml、55mmol)を添加し、得られた混合物を一晩攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、MPLC(100%のDCMから40%の90:10:1のDCM:MeOH:NHOH)によって精製して、100%のDCM(10.2g、73%の収率)で溶出された2−クロロ−1−(4−クロロ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを生じた。
【0144】
工程3
丸底フラスコ内の2−クロロ−1−(4−クロロ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(4.7g、17mmol)に、室温で、MeOH(7N)(7.2ml、50mmol)中のアンモニアを添加した。得られた溶液を10分間攪拌し、次いで、白色固体まで濃縮した。次いで、固体をMeOHで練和し、薄膜フィルターを介してろ過して、4−(2−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−アミン(3.2グラム)を得た。液体ろ過を濃縮し、練和/ろ過プロセスを反復して、700mgの精製化合物を得た(89%の収率)。
【0145】
工程4
DMSO(1.1ml、0.22mmol)中で溶解した4−(2−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−アミン(0.058g、0.22mmol)および2−アミノピリジン(0.021g、0.22mmol)の溶液を、マイクロ波で2.5分間、135℃まで加熱した。得られた粗生成物をHPLCサンプル管に直接移し、粗混合物をHPLCにより精製し、生成物を水性重炭酸塩で脱塩基し、固体として、1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−ピリミジン−2−イル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミンを提供した(5.9mg、8.3%の収率)。LCMS(ギ酸修飾剤、ESI)m/z:318.3(M+1)、1H−NMR(400MHz、DMSO−d)δppm3.12−3.21(s、3H)、7.05(dd、J=7.34Hz、1H)、7.13(dd、1H)、7.23(dd、1H)、7.35−7.47(m、3H)、7.91−8.04(m、3H)、8.15(s、1H)、8.58(dd、J=8.07、0.54Hz,1H)、11.67−11.89(m、1H)。
【0146】
実施例2
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5,6−ジフルオロン−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン・TFA塩の合成
【0147】
【化12】

【0148】
工程1
密封可能なバイアルに、1,2−ジアミノ−4,5−ジフルオロベンゼン(66.4mg、461μmol)、THF(1mL)、次いで、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)(112mg、691μmol)を充填した。得られた反応混合物を、18時間、室温に維持した。溶液を、5gのシリカ装荷カートリッジ上に吸収させ、CHCl中の1%のMeOHからCHCl中の10%のMeOHの勾配を使用して、Redi−Sep(登録商標)プレパックシリカゲルカラム(12g)を通過させ、5,6−ジフルオロ1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)(CDIの副産物で汚染された、無色固体のもの)を提供した。固体をバイアルに移し、オキシ塩化リン(1.265mL、13.82mmol)を添加した。反応混合物を攪拌し、18時間、90℃で加熱し、次いで、MPLC(Teledine Isco CombiFlash Companion)による精製のために濃縮した。粗残渣を最小限のCHCl中に取り込み、5gのシリカ装荷カートリッジ上で吸収させ、ヘキサン中の2%のEtOAからヘキサン中の90%のEtOAの勾配を使用して、Redi−Sep(登録商標)プレパックシリカゲルカラム(12g)を通過させ、無色の固体として、2−クロロ−5,6−ジフルオロ1H−ベンゾ[d]イミダゾール(49.0mg、56.4%の収率)を提供した。
【0149】
工程2
2−クロロ−5,6−ジフルオロ1H−ベンゾ[d]イミダゾール(49mg、260μmol)を充填したフラスコに、2,4−ジクロロ6−メチル−1,3,5−トリアジン(43mg、260μmol)、1,4−ジオキサン(15mL、0.4M)、次いでN−N−ジイソプロピルエチルアミン(68μl、390μmol)を添加した。反応混合物を、18時間、35℃に維持し、次いで、MPLC(Teledine Isco combiFlash−Companion)による精製のために濃縮した。粗残渣を、最小限のCHClに取り込み、2.5gのシリカ装荷カートリッジ上で吸収させ、CHCl中の1%のMeOHからCHCl中の10%の勾配を使用して、Redi−Sep(登録商標)プレパックシリカゲルカラム(80g))を通過させ、無色固体として、2−クロロ−1−(4−クロロ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5,6−ジフルオロ1H−ベンゾ[d]イミダゾール(29mg、35%の収率)を提供した。
【0150】
工程3
2−クロロ−1−(4−クロロ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5,6−ジフルオロ1H−ベンゾ[d]イミダゾール(29.0mg、92μmol)を充填したフラスコに、CHCl(0.5mL)、次いで、MeOH中の7Nアンモニア(1311μl、9174μmol)を添加した。反応混合物を、30分間、室温で維持し、次いで、濃縮した。残渣をマイクロ波反応容器に移し、5−アミノピラゾール(7.6mg、92μmol)、次いで2−ブタノール(1.8mL)を添加した。反応混合物を、10分間、マイクロ波(Biotage Initiator)で130℃で加熱した。粗反応混合物を、最小限のMeOH/DMSOで希釈し、分取用HPLC(Gilson:15分間にわたる、HO中の5から90%(CHCN中の0.1%のTFA))により精製した。精製画分を1つにまとめし、濃縮して、無色固体として、1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5,6−ジフルオン−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(21mg、50%の収率)を提供した。LCMS(ギ酸修飾剤、ESI)m/z:344.2(M+1)、1H−NMR(400MHz、DMSO−d)δppm2.46(s、3H)、6.77(d、J=2.15Hz、1H)、7.43(dd、J=10.95、7.63Hz、1H)、7.59−7.65(m、J=18.19Hz、1H)、7.70(d、J=2.25Hz、1H)、8.03(s、1H)、8.21(s、1H)、8.62(dd、J=11.88、7.97Hz、1H)、11.69(s、1H)。
【0151】
実施例3
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミンの合成
【0152】
【化13】

【0153】
4−(2−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−アミン(770mg、2954μmol)および5−アミノピラゾール(295mg、3545μmol)を充填したマイクロ波容器に、2−ブタノール(10mL)を添加した。反応容器を密封し、10分間、135℃で、マイクロ波(Biotage Initiator)で加熱した。冷却後、反応物から白色固体が沈殿した。固体を真空ろ過により収集し、次いで、1:1のイソプロパノール(IPA)(5mL):飽和水性−NaHCO(5mL)中でスラリーとし、正の窒素フロー下で、室温で、18時間、攪拌した。次いで、スラリーを2時間、60℃で加熱した(ガス発生が停止するまで)。反応混合物を冷却し、懸濁された固体を真空ろ過により収集し、水(5mL)およびIPA(10mL)で洗浄した。さらに、固体を減圧下で乾燥して、白色粉末として、1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン(626.0mg、69.0%の収率)を生じた。LCMS(ギ酸修飾剤、ESI)m/z:308.4(M+1)、1H−NMR(400MHz、DMSO−d)δppm2.46(s、3H)、6.82(d、J=1.76Hz、1H)、7.06−7.1,3(m、1H)、7.18−7.24(m、1H)、7.38(d、J=7.14Hz、1H)、7.68(d、J=2.05Hz、1H)、7.95(s、1H)、8.07(s、1H)、8.50−8.66(m、1H)、11.61(s、1H)、12.37(s、1H)。
【0154】
実施例4
3−(1−(2−クロロ−6−メチルピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルオキシ)フェノールの合成
【0155】
【化14】

【0156】
工程1
炭酸セシウム(2.11g、6.60mmol)を、イソプロパノール(10mL)中の2−クロロ−ベンゾイミダゾール(0.500g、3.32mmol)および3−メトキシフェノール(3.32g、2.81mL、26.3mmol)の溶液に添加した。反応混合物を、17時間、150℃で加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を、酢酸エチルと2.0Nの水酸化ナトリウム溶液との間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで、濃縮して、白灰色固体を提供した。酢酸エチルを用いる練和およびろ過は、白色固体として、2−(3−メトキシフェノキシ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを提供した。
【0157】
工程2
水素化ナトリウム(鉱油中の60%の分散液、0.025g、1.04mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−(3−メトキシフェノキシ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.0.250g、1.04mmol)の溶液に添加した。4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(0.161g、0.989mmol)を添加し、反応混合物を16時間、室温で、攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応混合物を、ジクロロメタンと水の間で分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、茶色固体を提供した。この固体をシリカゲル(0−100%、90%のDCM/10%のMeoH/1%のNHOH−DCMで溶出する)上でカラムクロマトグラフィーを介して精製して、白色固体として、1−(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−2−(3−メトキシフェノキシ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを提供した。
【0158】
実施例5
4−(2−(3−メトキシフェノキシ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−メチルピリミジン−2−アミンの合成
【0159】
【化15】

【0160】
再密封可能な管に、1−(2−クロロ−6−メチルピリミジン−4−イル)−2−(3−メトキシフェノキシ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.100g、0.270mmol)および水酸化アンモニウム(0.48g、0.53mL、14.0mmol)を充填した。管を密封し、3時間、室温で攪拌した。反応混合物を油まで濃縮し、次いで、MeOH(3ml)で希釈した。反応混合物を、分取用HPLC(Gilson:20分間、水中で10から90%(MeCN中の0.1%のTFA))により精製した。精製画分を混合し、2gのIsolute SCX−2カラムを通過させた。MeOH(10mL)をカラムに通過させ、廃棄した。カラムをNH(2N溶液MeOH、20mL)で洗浄した。ろ過液を濃縮し、ジエチルエーテルで練和し、ろ過して、白灰色固体として、4−(2−(3−メトキシフェノキシ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−メチルピリミジン−2−アミンを提供した。MS(MH)348.2、C1917では、計算値347.37、1H−NMR(400MHz、DMSO−d)・ppm2.34(s、3H)、3.79(s、3H)、6.84−6.87(m、1H)、6.90−6.95(m、2H)、6.98(d、J=0.29Hz、1H)、7.02−7.05(m、1H)、7.10(d、J=2.25Hz、1H)、7.21−7.24(m、2H)、7.44−7.47(m、1H)、8.17−8.20(m、1H)。
【0161】
実施例6
3−(1−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルオキシ)フェノールの合成
【0162】
【化16】

【0163】
ジクロロメタン(2mL)中の4−(2−(3−メトキシフェノキシ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−メチル−ピリミジン−2−アミン(0.025g、0.072mmol)の溶液を0℃まで冷却し、三臭化ホウ素(DCM中の1.0M、0.018g、0.072mL、0.072mmol)を添加した。反応混合物を、3時間、0℃で攪拌し、室温まで温めさせた。反応混合物を油まで濃縮し、次いで、MeOH(3ml)で希釈した。反応混合物を分取用HPLC(Gilson:20分間、水中で10−90%(MeCN中の0.1%のTFA))により精製した。精製画分を混合し、2gのIsolute SCX−2カラムを通過させた。MeOH(10mL)を、カラムに通過させ、廃棄した。カラムをNH(2N溶液MeOH、20mL)で洗浄した。ろ過液を濃縮し、ジエチルエーテルで練和し、ろ過して、白灰色固体として、3−(1−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルオキシ)フェノールを生じた。MS(MH+)334.2、C18H15N5O2では、計算値333.34;1H−NMR(400MHz、DMSO−d)δppm2.33(s、3H)、6.70−6.74(m、1H)、6.83−6.88(m、2H)、6.94(d、J=0.29Hz、1H)、6.96(s、2H)、7.20−7.25(m、2H)、7.44−7.47(m、1H)、8.16−8.20(m、1H)、9.86(s、1H)。
【0164】
実施例7
メチル1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(3−メトキシフェニルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキシレートの合成
【0165】
【化17】

【0166】
工程1
50mLの丸底フラスコ中で、THF(6.00mL)に3,4−ジアミノ安息香酸メチル(1.00g、6.02mmol)を溶解し、3−メトキシフェニルイソチオシアン酸(0.994g、6.02mmol)を添加した後に、反応混合物を、2時間、20℃で攪拌した。HATU(2.75g、7.22mmol)およびN−N−ジイソプロピルエチルアミン(2.09mL、12.0mmol)を添加し、攪拌を継続した。3時間後、粗生成物メチル2−(3−メトキシフェニルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキシレートを、さらなる精製なしで、次の工程に使用した。
【0167】
工程2
20mLの密封管中で、THF(4.00mL)にメチル2−(3−メトキシフェニルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキシレート(0.750g、2.52mmol)を溶解した。2,4−ジクロロ6−メチル−1,3,5−トリアジン(0.414g、2.52mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.879mL、5.05mmol)を添加し、反応混合物を、24時間、20℃で攪拌した。メタノール中のアンモニア、2.0M(1.26mL、2.52mmol)を添加し、反応混合物を、1時間、室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し、Gilson逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。溶離液をジクロロメタンに抽出し、炭酸ナトリウム、HOで洗浄し、NaSOで乾燥し、フリット漏斗を介してろ過し、濃縮して、薄黄色固体として、メチル 3−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(3−メトキシフェニルアミノ)−3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキシレートを得た。MS[M+H]=406.0、C2019では、計算値405.4。
【0168】
実施例8
(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(3−メトキシフェニルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノールの合成
【0169】
【化18】

【0170】
工程1
20mLの密封管内で、THF(2.00mL)にメチル2−(3−メトキシフェニルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキシレート(0.300g、1.009mmol)を溶解した。反応混合物を0℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム(0.191g、5.045mmol)を添加し、攪拌を、2時間、0℃で継続し、次いで、反応混合物を室温まで温めさせた。反応混合物を氷および飽和塩化アンモニウムの混合物にゆっくりと添加した。灰色固体を破砕し、それを、セライトパッドを介してろ過した。生成物を酢酸エチル中に抽出した。抽出物を水で洗浄し、NaSOで乾燥し、フリット漏斗を介してろ過し、濃縮した。0から100%のCHCl:MeOH(90:10)/CHClを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、黄褐色固体として、(2−(3−メトキシフェニルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノール(0.130g)を生じた。
【0171】
工程2
20mLの密封管内で、THF(4.00mL)に(2−(3−メトキシフェニルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノール(0.130g、0.483mmol)を溶解し、2,4−ジクロロ6−メチル−1,3,5−トリアジン(87mg、531μmol)を添加した。反応混合物を、24時間、20℃で攪拌した。メタノール中のアンモニア、2.0M(0.241mL、0.483mmol)を添加し、反応混合物を、1時間、室温で攪拌した。粗物をGilson逆相クロマトグラフィーにより精製した。溶離液をジクロロメタン中に抽出し、炭酸ナトリウム、HOで洗浄し、NaSO上で乾燥し、フリット漏斗を介してろ過し、濃縮して、位置異性体の混合物を生じ、それを、分取用HPLCによって分離して、薄黄色固体の(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(3−メトキシフェニルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノールを得た。MS[M+H]=378.0、C1919では、計算値377.4。
【0172】
実施例9
1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩および1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の合成
【0173】
【化19】

【0174】
工程1
実施例1、工程2の手順に従い、溶媒としてジオキサンを、および5−ブロモ−2−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを使用して、1:1の位置異性体の混合物として、6−ブロモ−2−クロロ−1−(4−クロロ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールおよび5−ブロモ−2−クロロ−1−(4−クロロ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(2.86g、41%の収率)を作製した。
【0175】
工程2
1,4−ジオキサン(40mL)中の1:1の位置異性体の混合物(2.86g、8mmol)として、6−ブロモ−2−クロロ−1−(4−クロロ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールおよび5−ブロモ−2−クロロ−1−(4−クロロ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールの溶液に、メチルアミン、THF(8mL、1.59mmol)中の2.0Mの溶液を、室温で添加し、得られた混合物を、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、4−(6−ブロモ−2−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−N,6−ジメチル1,3,5−トリアジン−2−アミン、および4−(5−ブロモ−2−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−N,6−ジメチル1,3,5−トリアジン−2−アミン(2.542g、90%の収率)を得た。
【0176】
工程3
1:1の位置異性体混合物としての4−(6−ブロモ−2−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−N,6−ジメチル1,3,5−トリアジン−2−アミン、および4−(5−ブロモ−2−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−N,6−ジメチル1,3,5−トリアジン−2−アミン(2.542g、7.2mmol)、ならびに3−アミノピラゾール(0.597mL、7.2mmol)を充填したマイクロ波容器に、2−ブタノール(36mL)を添加した。反応容器を密封し、15分間、100℃で、マイクロ波(Biotage Initiator)内で加熱した。固体を真空ろ過により収集して、黄色固体として、純6−ブロモ−1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン塩酸塩、および5−ブロモ−1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン塩酸塩(3.00g、96%の収率)を生じた。
【0177】
工程4
1:1の位置異性体混合物としての6−ブロモ−1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン塩酸塩、および5−ブロモ−1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン塩酸塩(200mg、4.58mmol)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(37.4mg、46μmol)、ならびに2−メチルピリジン−4−イルボロン酸(157mg、1.15mmol)を充填した密封可能な容器に、1,4−ジオキサン(2.3mL)を、次いで水中の2Mの溶液として炭酸ナトリウム(194mg、1.83mmol)を添加した。反応容器を密封し、16時間、80℃にてホットプレート上で加熱した。粗物質を、セライトでろ過し、メタノール(20mL)洗浄した。ろ過液を濃縮し、最小限のMeOH/DMSOで希釈し、分取用HPLC(Gilson:15分間にわたり、HO中の5から90%(CHCN中の0.1%のTFA))により精製した。精製画分を1つにまとめ、濃縮して、茶色固体として、1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、および1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(4.5mg、5%の収率)を生じた。LCMS(ギ酸修飾剤、ESI)m/z:413.4(M+1)。H−NMR(400 MHz、DMSO−d)δppm2.64−2.82(m、3H)、2.86−3.12(m、3H)、3.57(s、1H)、6.76−6.95(m、1H)、7.57(d、J=7.92Hz、1H)、7.67−8.49(m、5H)、8.52−8.92(m、3H)、9.09(brs、1H)、11.58−12.21(m、1H)。
【0178】
実施例10
4−(2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−N−メチルベンズアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、および4−(2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−N−メチルベンズアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の合成
【0179】
【化20】

【0180】
工程1
実施例9、工程4の手順後に従い、2−メチルピリジン−4−イルボロン酸の代わりに4−(メチルカルバモイル)フェニルボロン酸を使用して、4−(2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−N−メチルベンズアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、および4−(2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−N−メチルベンズアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(15mg、5.7%の収率)を提供した。LCMS(トリフルオロ酢酸修飾剤、ESI)m/z:455.0(M+1)。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δppm2.81(brs、3H)、2.91−3.16(m、4H)、6.74−6.90(m、1H)、7.52(brs、1H)、7.62(d、J=7.53Hz、1H)、7.69−7.88(m、4H)、7.89−8.02(m、2H)、8.31−8.74(m、3H)、8.79−9.06(m、1H)、11.76−12.14(m、1H)。
【0181】
実施例11
1−(4−(シクロプロピルメチルアミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の合成
【0182】
【化21】

【0183】
工程1
丸底フラスコに、2−クロロ−1−(4−クロロ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.200g、7.14mmol)、およびメタノール(3.5mL)中のシクロプロパンメチルアミン(0.073mL、8.57mmol)を添加した。反応混合物を、15分間、攪拌し、固体を真空ろ過により単離して、白色固体として、4−(2−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−N−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−アミン(0.154g、68.5%の収率)を得た。
【0184】
工程2
4−(2−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−N−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−アミン(0.154g、0.489mmol)、および3−アミノピラゾール(0.045g、0.538mmol)を充填したマイクロ波反応容器に、2−ブタノール(4.89mL)を添加した。反応容器を密封し、10分間、135℃で、マイクロ波(Biotage Initiator)内で加熱した。
分取用HPLC(Gilson:15分にわたり、HO中で10から90%(CHCN中の0.1%のTFA)により精製を行った。精製画分を1つにまとめ、濃縮して、白色固体として、1−(4−(シクロプロピルメチルアミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(0.039g、16.8%の収率)を得た。
LCMS(ギ酸修飾剤、ESI)m/z:362.4(M+1)。H−NMR(400MHz、DMSO−d)δppm0.31(d、J=5.58Hz、2H)、0.51(d、J=8.22Hz、2H)、1.02−1.26(m、1H)、3.21−3.44(m、2H)、6.57−6.77(m、1H)、7.13−7.40(m、2H)、7.52(dd、J=19.71、7.38Hz、1H)、7.67−7.98(m、1H)、8.48(d、J=7.63Hz、1H)、8.60−9.03(m、2H)、12.15(brs、1H)。
【0185】
実施例12
2−(4−(2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)エタノール塩酸塩の合成
【0186】
【化22】

【0187】
工程1
実施例11、工程1の手順に従い、シクロプロパンメチルアミンの代わりに、エタノールアミンを使用して、2−(4−(2−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)エタノール塩酸塩(250mg、92%の収率)を提供した。
【0188】
工程2
実施例11、工程2の手順に従い、2−(4−(2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)エタノール塩酸塩(20mg、7%の収率)を提供した。LCMS(トリフルオロ酢酸修飾剤、ESI)m/z:352.0(M+1)。H−NMR(400MHz、DMSO−d)δppm2.42−2.48(m、3H)3.45−3.75(m、4H)4.80(brs、0.5H)4.95(brs、0.5H)6.78−6.92(m、1H)7.13(d、J=7.43Hz、1H)7.22(t、J=6.11Hz、1H)7.31−7.51(m、1H)7.70(brs、1H)8.36−8.74(m、2H)11.56(brs、0.5H)11.80(brs、0.5H)12.27−12.53(m、1H)。
【0189】
実施例13
1−(4−メチル−6−(2−(ピペラジン−1−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の合成
【0190】
【化23】

【0191】
工程1
実施例11、工程1の手順に従い、4−(2−アミノ−エチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、tert−ブチル4−(2−(4−(2−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(250mg、99%の収率)を提供した。
【0192】
工程2
実施例11、工程2の手順に従い、tert−ブチル4−(2−(4−(2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート2,2,2−トリフルオロ酢酸(20mg、6%の収率)を提供した。
【0193】
工程3
TFAを用いる、1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の処理により、1−(4−メチル−6−(2−(ピペラジン−1−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(13mg、17%の収率)を得た。
LCMS(トリフルオロ酢酸修飾剤、ESI)m/z:420.0(M+1)。H−NMR(400MHz、DMSO−d)δppm2.80−3.42(m、10H)、3.69(brs、2H)、6.67−6.91(m、1H)、7.05−7.34(m、2H)、7.44(d、J=6.36Hz、1H)、7.73(brs、1H)、8.20−9.16(m、3H)、11.50−12.00(m、1H)。
【0194】
実施例14
3−(1−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルオキシ)フェノールの合成
【0195】
【化24】

【0196】
工程1
炭酸セシウム(2.11g、6.60mmol)を、2−クロロ−ベンゾイミダゾール(0.500g、3.32mmol)、およびイソプロパノール(10mL)中の2−メトキシフェノール(3.32g、2.81mL、26.3mmol)の溶液に添加した。反応混合物を、17時間、150℃で加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を、酢酸エチルと2.0N水酸化ナトリウム溶液との間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルを用いて抽出した。1つにまとめた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、白灰色固体を得た。酢酸エチルを用いる練和およびろ過により、白色固体として、2−(3−メトキシフェノキシ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを得た。
【0197】
工程2
水素化ナトリウム(鉱油中の60%の分散液、0.025g、1.04mmol)を、N−N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−(3−メトキシフェノキシ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.0.250g、1.04mmol)の溶液に添加した。4,6−ジクロロ2−メチルピリミジン(0.161g、0.989mmol)を添加後、この混合物を、16時間、室温で、攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、次いで、混合物を、ジクロロメタンと水との間で分配し、水相を分離し、ジクロロメタンを用いて抽出した。1つにまとめた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、茶色固体を得た。この固体を、カラムクロマトグラフィーを介してシリカゲル(0から100%、90%のDCM/10%のMeOH/1%のNHOH−DCM)上で精製して、白色固体として、1−(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−2−(3−メトキシフェノキシ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを得た。
【0198】
工程3
再密封可能な管に、1−(2−クロロ−6−メチルピリミジン−4−イル)−2−(3−メトキシフェノキシ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.100g、0.270mmol)、および水酸化アンモニウム(0.48g、0.53mL、14.0mmol)を充填した。管を密封し、3時間、室温で攪拌した。反応混合物を油まで濃縮し、次いで、MeOH(3mL)で希薄した。反応混合物を、分取用HPLC(Gilson:20分にわたり、水中で10から90%(MeCN中の0.1%のTFA))により精製した。精製画分を1つにまとめ、2gのIsolute SCX−2カラムを通過させた。MeOH(10mL)をカラムに通過させ、廃棄した。カラムをNH(2Nの溶液MeOH、20mL)で洗浄した。ろ過液を濃縮し、ジエチルエーテルで練和し、ろ過して、白灰色固体として、4−(2−(3−メトキシフェノキシ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−メチルピリミジン−2−アミンを得た。
【0199】
工程4
ジクロロメタン(2mL)中の4−(2−(3−メトキシフェノキシ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−メチルピリミジン−2−アミン(0.025g、0.072mmol)の溶液を0℃まで冷却し、三臭化ホウ素(DCM中の1.0M、0.018g、0.072mL、0.072mmol)を添加した。反応混合物を、3時間、0℃で攪拌し、室温まで温めさせた。反応混合物を油まで濃縮し、次いで、MeOH(3mL)で希釈し、分取用HPLC(Gilson:20分にわたり、水中で10から90%(MeCN中の0.1%のTFA)により精製した。精製画分を1つにまとめ、2gのIsolute SCX−2カラムを通過させた。MeOH(10mL)をカラムに通過させ、廃棄した。カラムをNH(2N溶液MeOH、20mL)で洗浄した。ろ過液を濃縮し、ジエチルエーテルで練和し、ろ過して、白灰色固体として、3−(1−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルオキシ)フェノールを得た。MS(MH)334.2、C1815では、計算値333.34、1H−NMR(400MHz、DMSO−d)δppm2.33(s、3H)、6.70−6.74(m、1H)、6.83−6.88(m、2H)、6.94(d、J=0.29Hz、1H)、6.96(s、2H)、7.20−7.25(m、2H)、7.44−7.47(m、1H)、8.16−8.20(m、1H)、9.86(s、1H)。
【0200】
生物学的実施例
実施例1
インビトロアッセイ
mTOR LanthaScreen
mTOR LanthaScreenは、mTORの基質、4EBP1のリン酸化を測定する、TR−FRETアッセイである。384ウェル化合物プレートを、ウェル当たり1μlの化合物を含有して調製し、5mMで開始して、列にわたり、1:2で希釈し、22ウェルの段階希釈を得た。2mMのDTTを有する、24μlのアッセイ緩衝剤(Invitrogen、PV4794)を、VELOCITY11(商標) VPREP(商標)384STを使用して、化合物プレートの列1−24に添加し、4%のDMSO濃度とした。化合物プレートを混合し、2.5μlの段階希釈された化合物または対照をアッセイプレート(Costar、3658)に添加した。
【0201】
PerkinElmer(登録商標)FlexDrop PLUS上でアッセイを実施した。800nM GFP−4E−BP1(Invitrogen、PV4759)および20μM ATP(Amgen)の5μlの混合物を、列1−24に添加した。2.5μlの0.6μg/mlのmTOR酵素(Amgen)を、列1−23に添加した。低対照として、2.5μlのアッセイ緩衝液を、列24に添加した。化合物の最終濃度は、1%のDMSO中の23.84pMに連続的に希釈された、50μMであった。最終の高対照は、1%のDMSOを有し、低対照は、1%のDMSOの濃度を有する無酵素対照であった。アッセイ試薬の最終濃度は、400nM GFP−4E−BP1、10μM ATP、および0.15μg/mlのmTOR酵素であった。化合物、酵素、および基質を、90分間、インキュベートする。この時点において、2nMのTb−抗−p4E−BP1の最終濃度となるように、10μlの停止溶液(20mMのトリス、pH7.5(Invitrogen、15567−027)、0.02%のアジ化ナトリウム(Teknova、S0208)、0.01%のNP−40(Roche、11754599001)、20mMのEDTA(Invitrogen、15575−038)、および4nMのTb−抗−p4E−BP1(Invitrogen、PV4758))を添加した。
【0202】
60分後に、励起フィルター340nmおよび発光フィルター520nmおよび495nmを使用して、PerkinElmer(登録商標)EnVision(商標)2103マルチラブルリーダー上でプレートを読み取った。520nm/495nmの比率を計算し、POCデータを分析して、4EBP1のリン酸化のためのIC50IPを報告した。
【0203】
p4EBP1 AlphaScreen
p4EBP1 AlphaScreenアッセイは、リン酸特異的抗体の動員により、Thr37/Thr46において、4EBP1のリン酸化が存在するか否かを判定する。U87MG細胞を使用して、このアッセイを実施した。U87増殖培地は、10%のFBS(Gibco、16140−071)が補充されたMEM(Gibco、51200−038)、1xの非必須アミノ酸(Gibco、11140−050)、および1xのペニシリン/ストレプトマイシン/グルタミン(Gibco、10378−016)から成る。0.05%のトリプシン(Gibco、25300−054)を毎週使用して、細胞を維持し、150mmのTCで処理された培養皿(Corning、430599)に再度プレーティングした。
【0204】
アッセイの初日、接着細胞をトリプシン処理し、媒体を遊離細胞に添加し、細胞を均一混合物まで混合した。0.5mlの均一混合物をBeckman Coulter(登録商標)Vi−CELL(商標)XR上で計数した。50フレーム分の細胞を計数し、生存細胞数を判定した。次いで、細胞を、ml当たり25万個の細胞まで希釈し、5分間、200rcfで遠心分離した。媒体を除去し、プレーティングのために、細胞を新たな媒体内で再構成した。Low Volume 384 Well White Tissue Culture Plate(Corning、3826)中、PerkinElmer(登録商標)FlexDrop PLUS上で、ウェル当たり20μlにて細胞をプレーティングし、ウェル当たり5K細胞の最終細胞密度とした。プレートを、5%のCOで、37℃で、一晩、インキュベートした。
【0205】
二日目に、化合物プレートを調製し、細胞を化合物で処理し、p4EBP1反応混合物を細胞溶解物に添加した。384ウェル化合物プレートを、5mMで開始して、ウェル当たり1μlの化合物を含有する、AmgenのSample Bankにより調製し、列にわたり、1:2で希釈し、22ウェルの段階希釈を得た。39μlの増殖媒体を、PerkinElmer(登録商標)FlexDrop PLUSを使用して、列1から22の化合物プレートに添加し、2.5%のDMSO濃度とした。対照カラムを手動で添加し、増殖媒体中の40μlの2.5%のDMSO(Sigma、D4540−100ml)を、高対照のためにプレートに添加し、2.5%のDMSOを有する、40μlの50μMのAMG2203766を、低対照として、プレートに添加した。細胞プレートおよび希釈された化合物プレートを、VELOCITY11(商標)VPREP(商標)384ST上に定置し、そこで化合物プレートを混合し、5μlの段階希釈された化合物または対照を細胞プレートに添加した。化合物の最終濃度は、0.5%のDMSO中で11.9pMに段階希釈された、25μMであった。最終の高対照は、0.5%のDMSOを有し、低対照濃度は、0.5%のDMSO中の10μMのAMG2203766であった。次いで、細胞プレートを、5%のCOで、37℃で、2時間、化合物と共にインキュベートした。2時間後、接着U87細胞を乱すことなく、BioTek(登録商標)Elx405HTプレートウォッシャーを使用して、細胞プレート中の媒体を吸引し、大部分の媒体および化合物を除去した。以下のアッセイ試薬は、SureFire Phospho−4EBP1(Thr37/Thr46)50K Point Kit(TGR BioSciences、TGR4ES50K)およびIgG Detection Kit(PerkinElmer、6760617R)の構成要素である。PerkinElmer(登録商標)FlexDrop PLUSを使用して、5μlの1xの溶解緩衝液を各ウェルに添加した。次いで、プレートを、10分間、シェーカー上で、室温でインキュベートした。それぞれ、60:10:1:1の比率でp−4E−BP1(Thr37/46)反応緩衝剤、活性緩衝剤、アクセプタービーズおよびドナービーズを含むAlphaScreen反応物を、微光条件下(柔らかい光または緑色光)で調製した。PerkinElmer(登録商標)FlexDrop PLUSを使用して、AlphaScreen反応物を、ウェル当たり6μlで細胞溶解物に添加した。プレートを、周縁効果を低減するために湿潤環境内に定置し、暗闇で、制限された風量で、室温で、一晩、インキュベートした。
【0206】
実験の最終日に、標準的AlphaScreen読み出しを使用して、プレートを、PerkingElmer(登録商標)EnVision(商標)2103マルチラブルリーダー上で読み込んだ。POCを計算し、データを分析して、Thr37/Thr46におけるp4EBP1のIC50IPを報告する。
【0207】
pAkt AlphaScreen
pAkt AlphaScreenアッセイは、リン酸特異的抗体の動員によるセリン473におけるAktのリン酸化が存在するか否かを判定する。U87MG細胞を使用して、このアッセイを実施した。U87増殖媒体は、10%のFBS(Gibco、16140−071)で補足されたMEM(Gibco、51200−038)、1xの非必須アミノ酸(Gibco、11140−050)、および1xのペニシリン/ストレプトマイシン/グルタミン(Gibco、10378−016)から成る。0.05%のトリプシン(Gibco、25300−054)を毎週使用して細胞を維持し、150mmのTC処理された培養皿(Corning、430599)内で再度プレーティングした。
【0208】
アッセイの初日に、接着細胞をトリプシン処理し、媒体を遊離細胞に追加し、細胞を均質混合物に混合した。0.5mlの均質混合物を、Beckman Coulter(登録商標)Vi−CELL(商標)XR上で計数した。50フレーム分の細胞を計数し、生存細胞数を判定した。次いで、細胞を、ml当たり25万個の細胞まで希釈し、5分間、200rcfで遠心分離した。媒体を除去し、プレーティングのために、新たな媒体内で細胞を再構成した。Low Volume 384 Well White Tissue Culture Plates(Corning,3826)中、PerkinElmer(登録商標)FlexDrop PLUS上で、ウェル当たり20μlにて細胞をプレーティングし、ウェル当たり5K細胞の最終細胞密度とした。プレートを、5%のCOで、37℃で、一晩、インキュベートした。
【0209】
二日目に、化合物プレートを調製し、細胞を化合物で処理し、pAkt反応混合物を細胞溶解物に添加した。384ウェル化合物プレートを、5mMで開始して、ウェル当たり1μlの化合物を含有する、AmgenのSample Bankにより調製し、列にわたり1:2で希釈し、22ウェルの段階希釈を得た。PerkinElmer(登録商標)Flex Drop PLUSを使用して、39μlの増殖媒体を列1から22の化合物プレートに添加し、2.5%のDMSO濃度とした。対照カラムを手動で添加し、高対照のために、増殖媒体中の40μlの2.5%のDMSO(Sigma、D4540−100ml)をプレートに添加し、40μlの2.5%のDMSOを有するAMG2203766の50μMを、低対照としてプレートに添加した。細胞プレートおよび希釈された化合物プレートを、VELOCITY11(商標)VPREP(商標)384ST上に定置し、そこで化合物プレートを混合し、5μlの連続的に希釈された化合物または対照を細胞プレートに添加した。化合物の最終濃度は、0.5%のDMSO中の11.9pMまで段階希釈された25μMであった。最終の高対照は、0.5%のDMSOを有し、低対照濃度は、0.5%のDMSO中の10μMのAMG2203766であった。次いで、細胞プレートを、5%のCOで、37℃で、2時間、化合物でインキュベートした。2時間後、接着U87細胞を乱すことなく、BioTek(登録商標)ELX405HTプレートウォッシャーを使用して、細胞プレート中の媒体を吸引し、大部分の媒体および化合物を除去した。以下のアッセイ試薬は、SureFire Akt(Ser473)Phosphorylation 50K Point Kit(TGR BioSciences、TGRAS50K)、およびIgG Detection Kit(PerkinElmer、6760617R)の構成要素である。PerkinElmer(登録商標)FlexDrop PLUSを使用して、5μlの1xの溶解緩衝液を各ウェルに添加した。次いで、プレートを、10分間、シェーカー上で、室温でインキュベートした。それぞれ、40:20:10:1:1の比率のp−Akt(Ser473)反応緩衝液、希釈緩衝液、活性緩衝液、アクセプタービーズ、およびドナービーズを含むAlphaScreen反応物を、微光条件下(柔らかい光、または緑色光)で調製した。PerkinElmer(登録商標)FlexDrop PLUSを使用して、ウェル当たり6μlで、AlphaScreen反応物を細胞溶解物に添加した。プレートを、周縁効果を低減するために湿潤環境に定置し、暗闇で、制限された風量で、室温で、一晩、インキュベートした。
【0210】
実験の最終日に、標準的AlphaScreen読み出しを使用して、PerkinElmer(登録商標)EnVision(商標)2103マルチラブルリーダー上でプレートを読み込んだ。POCを計算し、データを分析して、セリン473におけるpAktのためのIC50IPを報告する。
【0211】
【表2】

【0212】
製剤実施例
以下は、式(I)の化合物を含有する、代表的な薬学的製剤である。
【0213】
錠剤製剤
以下の成分を、密に混合し、分割錠剤に成形する。
【0214】
【表3】

【0215】
カプセル製剤
以下の成分を、密に混合し、ハードシェルのゼラチンカプセルに充填する。
【0216】
【表4】

【0217】
前述の発明は、明瞭性および理解を目的として、例証および実施例によって、ある程度詳細に説明されている。変更および修正を付属の特許請求の範囲内で実施し得ることは、当業者には明らかであろう。したがって、上記の説明は、制限するものではなく、例証することを目的とするものと理解されたい。したがって、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるものではなく、以下の付属の特許請求の範囲を、そのような特許請求の範囲の権利が属する均等物の全範囲と共に参照して決定されるべきものである。
【0218】
本出願で引用したすべての特許、特許出願、および刊行物は、各個々の特許、特許出願、または刊行物が個々にそのように示されているかのごとく、すべての目的のために、参照によりその全体として本明細書に援用される。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物であって、
【化1】

式中、
は、−N−または−CH−であり、
Xは、−NR−または−O−であり、Rは、水素またはアルキルであり、
は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、またはヘテロシクリルであり、各環は、水素、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、シアノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたフェニル、アミノ、ウレイド、チオウレイド、一置換、または二置換アミノから独立して選択される、R、R、またはRで置換され、
は、
(i)
【化2】

であり、ここで、YおよびZは、独立して、−N=もしくは−C=であるか、または
(ii)5員または6員のヘテロシクリル環であり、
(i)および(ii)の各環は、RおよびRで置換され、RおよびRは、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノ、または二置換アミノであり、
およびRは、独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、またはアシルアミノであり、RおよびRの芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、またはアシルアミノから独立して選択される、R、R、またはRで任意に置換され、ならびに、
は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであるが、但し、
(i)Zが−N=であり、Rが、ピペリジン−4−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、または1−メチルピペリジン−4−イルであり、Xが−NH−であり、ならびにRが水素であり、ならびにRが、4位においてエチルまたは−COR(Rは、メチルアミノ、メトキシ、メチル、またはアミノである。)で置換されたフェニル、3,4,5−トリメチルオキシフェニル、または3,5−ジメトキシフェニルである時、Rは、−CON(CHCHCH(CH、または−CON(i−Bu)ではなく、
(ii)Zが−N=であり、Rが、6−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル、5−メチル−6−[4−ジエチルアミノブチルアミノ]−ピリミジン−4−イル、または6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イルであり、Xが−NH−であり、RおよびRが水素である時、Rは、6−メチル−3−(3−トリフルオロメチルフェニルカルボニルアミノ)フェニルではなく、ならびに
(iii)Zが−N=であり、Rがテトラヒドロピラン−2−イルであり、Xが−NH−であり、RおよびRが水素である時、Rは、ピペリジン−4−イル、または1−エトキシカルボニルピペリジン−4−イルではなく、ならびに、
(iv)前記化合物は、1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−3−ピロリジニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、および1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−イミダゾール−2−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンではないことを条件とする、
化合物、または、その薬学的に許容される塩。
【請求項2】
が−Nであり、ならびにXが−NR−である、請求項1の化合物。
【請求項3】
が−Nであり、ならびにXが−NH−である、請求項1の化合物。
【請求項4】
が−N−であり、ならびにXが−O−である、請求項1の化合物。
【請求項5】
が、R、R、またはRで置換されたフェニルである、請求項1〜4のいずれかの化合物。
【請求項6】
が、R、R、またはRを置換されたヘテロアリールである、請求項1〜4のいずれかの化合物。
【請求項7】
が、R、R、またはRを置換されたピラゾリルである、請求項1〜4のいずれかの化合物。
【請求項8】
が、R、R、またはRを置換されたフェニルであって、ここで、Rは、水素であり、Rは、水素またはヒドロキシであり、ならびにRは、水素、シアノ、アシル、ウレイド、チオウレイド、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、カルボキシ、ハロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキル、または一置換アミノ(−NRR’、ここで、Rは水素であり、ならびにR’は水素アシルまたはスルホニルである。)であり、ならびにR、R、およびRが、水素である、請求項1〜4のいずれかの化合物。
【請求項9】
が、3,5−ジヒドロキシフェニル、3−(−NHCONHCH)フェニル、3−(−NHCONHCHCH)−フェニル、3−(3−ヒドロキシフェニル−NHCONH−)フェニル、3−ヒドロキシ−5−メトキシカルボニル−フェニル、3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル、3−(3−メトキシフェニル−NHCONH−)フェニル、3−(4−メトキシカルボニルフェニル−NHCONH−)フェニル、4−カルボキシ−2−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−カルボキシフェニル、4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル、3−メトキシフェニル、3−CONHフェニル、3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル、4−(4−フルオロフェニルスルホニル)アミノフェニル、4−(4−メチルフェニルスルホニル)アミノフェニル、3−SONHフェニル、フェニル、4−メチルスルホニルアミノフェニル、3−ヒドロキシ−4−メトキシカルボニルフェニル、4−エチルカルボニルアミノフェニル、3−メチルフェニル、3−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、3−シアノフェニル、4−アセチルアミノフェニル、3−ヒドロキシフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、3−ヒドロキシ−4−アセチルフェニル、4−[4−メトキシフェニルNHCSNH−]フェニル、4−[3−メトキシフェニルNHCSNH−]フェニル、2,6−ジクロロフェニルスルホニル−アミノフェニル、4−[エチルNHCSNH−]フェニル、3−[3,5−ジクロロフェニル−NHCSNH−]フェニル、4−[2−トリフルオロメチルフェニル−スルホニルアミノ]]フェニル、4−[−NHCONHCH]−フェニル、4−[−NHCONHCHCH]フェニル、4−[−NHCONHピリジン−4−イル]フェニル、4−メチルカルボニル−アミノフェニル、4−シクロプロピルカルボニルアミノ−フェニル、3−F−4−ヒドロキシフェニル、4−(エチルアミノ−カルボニル)フェニル、4−(ピリジン−4−イルアミノカルボニル)−フェニル、3−メチルカルボニルアミノ−フェニル、4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルカルボニルアミノ)フェニル、4−アミノフェニル、4−(3−ジメチルアミノ−フェニル−カルボニルアミノ)フェニル、4−(シクロペンチルカルボニルアミノ)−フェニル、4−(tert−ブチルカルボニルアミノ)−フェニル、4−(2.1.3−ベンゾチアジアゾル−4−イルカルボニルアミノ)フェニル、4−(2−イソプロピルアミノカルボニル)−フェニル、4−(3,5−ジClフェニルNHCSNH−)フェニル、4−(4−tert−ブチルフェニルカルボニル−アミノ)フェニル、4−(シクロヘキシルカルボニル−アミノ)フェニル、4−(3−CFフェニルカルボニル−アミノ)フェニル、4−(4−OCFフェニルカルボニル−アミノ)フェニル、または4−(4−フルオロフェニルスルホニル−アミノ)フェニルである、
請求項1〜4のいずれかの化合物。
【請求項10】
が、R、R、またはRで置換されたヘテロアリールであり、ここで、RおよびRは、水素であり、ならびにRは、水素、シアノ、アシル、ウレイド、チオウレイド、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、カルボキシ、ハロ、アミノカルボニル、アルキル、ハロアルキル、または一置換アミノ(−NRR’、ここで、ならびにRは水素であり、R’は水素アシル、またはスルホニルである)であり、ならびにR、R、およびRが、水素である、
請求項1〜4のいずれかの化合物。
【請求項11】
が、R、R、またはRで置換されたヘテロアリールであり、ここで、RおよびRは、水素であり、ならびにRは、水素、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、ハロ、アミノカルボニル、アルキル、またはハロアルキルであり、ならびにR、R、およびRは、水素である、
請求項1〜4のいずれかの化合物。
【請求項12】
が、
【化3】

であり、ここで、YおよびZは、独立して、−N=または−C=であり、かつRで置換され、Rは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノ、または二置換アミノであり、ならびにRは、水素である、
請求項1〜11のいずれかの化合物。
【請求項13】
が、
【化4】

であり、ここで、Zは、−N=であり、かつRで置換され、Rは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノ、または二置換アミノであり、ならびにRは、水素である、
請求項1〜11の化合物。
【請求項14】
が、
【化5】

であり、ここで、YおよびZは、−N=であり、かつRで置換され、Rは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノ、または二置換アミノであり、ならびにRは、水素である、
請求項1〜11の化合物。
【請求項15】
が、
【化6】

であり、ここで、YおよびZは、−N=であり、かつRで置換され、Rは、一置換アミノであり、かつ前記トリアジン−2−イル環の4位にあり、ならびにRは、水素である、
請求項1〜11の化合物。
【請求項16】
が、4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イルである、
請求項1〜11の化合物。
【請求項17】
5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−1,3−ベンゼンジオール、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−((3−ヒドロキシフェニル)アミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸、
3−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェノール、
1−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−メチル尿素、
1−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−エチル尿素、
((4−(2−((3−ヒドロキシフェニル)アミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)アセトニトリル、
1−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)尿素、
メチル 3−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−5−ヒドロキシベンゾエート、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5,6−ジフルオロ−N−1H−ピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5−フルオロ−N−1H−ピラピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンおよび1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−6−フルオロ−N−1H−ピラピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンの混合物、
5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−フェノール、
N−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−インドール−6−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−(3−メトキシフェニル)尿素、
メチル 4−(((4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)アミノ)ベンゾエート、
3−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェノール、
N〜5〜−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,5−ピリジンジアミン、
N−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール−3−アミン、
4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−インドール−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−アミン、
4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェノール、
3−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)安息香酸、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5−ブロモ−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンおよび1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−6−ブロモ−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンの混合物、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5,6−ジメチルN−1H−ピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−3−ピリジニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−3−イソオキサゾリル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−2−フルオロ−フェノール、
メチル 1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−((3−メトキシフェニル)アミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート、
3−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)ベンズアミド、
5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−2−メチル−フェノール、
(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−((3−メトキシフェニル)アミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)メタノール、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,6−ピリジン−ジアミン、
6−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−メトキシフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−メチル−5−イソチアゾリル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
3−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−ベンゼンスルホンアミド、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド、
(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(3−メトキシフェニルアミノ)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール−6−イル)メタノール、
メチル 4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−2−ヒドロキシベンゾエート、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−(2−フラニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−プロパンアミド、
3−((1−(2−メチル−4−ピリミジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェノール;
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−メチルフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5,6−ジメチル−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−(1−メチルエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−クロロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−(2−チオフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−((3RS)−テトラヒドロ−3−フラニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン;
5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−3−ピリジノール、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]−ピリジン−3−アミン、
N−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−アミン、
5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−2−ピリジノール、
3−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)ベンゾニトリル;
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)アセトアミド、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−オル、
N−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−インダゾール−3−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
3−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェノール、
5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
エチル 5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート;
メチル 3−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)ベンゾエート、
4−(2−((3−アミノ−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−アミン、
4−(2−(3−メトキシフェノキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−アミン;
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−イミダゾール−2−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1,3−チアゾール−2−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−フェニル)エタノン、
メチル 1−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)シクロプロパンカルボキシレート;
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
メチル 1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−((3−メトキシフェニル)アミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキシレート、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−シクロヘキシル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
3−((1−(6−アミノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェノール、
3−((1−(6−ピリミジン−5−イルアミノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェノール、
1−(6−アミノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
3−((1−(6−ピリミジン−2−イルアミノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェノール、
1−(6−アミノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
3−((1−(2−アミノ−6−メチル−4−ピリミジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ)フェノール、
4−(2−(3−メトキシフェノキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−6−メチル−2−ピリミジンアミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5,6−ジクロロ−N−1H−ピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−(4−メトキシフェニル)チオ尿素、
1−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−(3−メトキシフェニル)チオ尿素、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチル−N−1H−ピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−2,6−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
((4−メチル−6−(2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)アセトニトリル、
N−3−イソオキサゾリル−1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
((4−(2−(3−イソオキサゾリルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)アセトニトリル、
1−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−エチルチオ尿素、
1−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)チオ尿素、および
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
1−(4−((1−(4−((シアノメチル)アミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−メチル尿素、
1−(4−((1−(4−((シアノメチル)アミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−エチル尿素、
1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−6−(5−ピリミジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−(4−ピリジニル)尿素、
1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5−(2−メチル−4−ピリジニル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンおよび1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−6−(2−メチル−4−ピリジニル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンの混合物、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−1H−ピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンおよび1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−1H−ピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンの混合物、
1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−5−(5−ピリミジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンおよび1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−6−(5−ピリミジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンの混合物、
N−(4−((1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)アセトアミド、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−5−イル−5−(4−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンおよび1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−5−イル−6−(4−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンの混合物、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−5−イル−6−(3−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−5−(1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンおよび1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−6−(1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンの混合物、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−5−イル−6−(4−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
(5−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)−2−メトキシフェニル)メタノールおよび(5−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)メタノールの混合物、
N−メチル−4−(1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)ベンズアミドおよびN−メチル−4−(1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)ベンズアミドの混合物、
2−フルオロ−N−メチル−4−(1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)ベンズアミドおよび2−フルオロ−N−メチル−4−(1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)ベンズアミドの混合物、
N−(4−((1−(4−((シアノメチル)アミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)アセトアミド、
((4−(5−(3−(ヒドロキシメチル)−4−メトキシフェニル)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)アセトニトリルおよび((4−(6−(3−(ヒドロキシメチル)−4−メトキシフェニル)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)アセトニトリルの混合物、
N−(4−(1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)フェニル)アセトアミドおよびN−(4−(1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)フェニル)アセトアミドの混合物、
1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−5−(3−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンおよび1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−6−(3−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンの混合物、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−オルおよび−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−6−オルの混合物、
((4−メチル−6−(2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−(4−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)アセトニトリルおよび((4−メチル−6−(2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−(4−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)アセトニトリルの混合物、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5−メトキシ−N−1H−ピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンおよび1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−6−メトキシ−N−1H−ピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンの混合物、
(2−メトキシ−5−(1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)フェニル)メタノールおよび(2−メトキシ−5−(1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)フェニル)メタノールの混合物、
N〜5〜−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,5−ピリミジンジアミン、
((4−(5,6−ジメチル2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)アセトニトリル、
4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−N−メチルベンズアミド、
5,6−ジメチル−1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−5−(4−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンおよび1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−6−(4−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンの混合物、
(5−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)メタノールの混合物、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド、
5−(4−メトキシフェニル)−1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
3−((4−メチル−6−(2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)プロパンニトリル、
2−((4−メチル−6−(2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)エタノール、
5,6−ジフルオロ1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−5−イル−5−(4−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
5−(4−フルオロフェニル)−1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンおよび6−(4−フルオロフェニル)−1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンの混合物、
4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−2−フルオロフェノール、
5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン、
1−(4−メチル−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−5−(5−ピリミジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−((2−メトキシエチル)アミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−(シクロプロピルアミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(6−メトキシ−3−ピリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−N−エチルベンズアミド、
1−(4−(ベンジルアミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール−4−アミン、
1−(4−メチル−6−((2−(1−ピペラジニル)エチル)アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−メチル−6−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−N−4−ピリジニルベンズアミド、
1−(4−(エチルアミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(3−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)アセトアミド、
1−(4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−カルボキサミド、
1−(4−メチル−6−((1−メチルエチル)アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−((1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1,4−ベンゼンジアミン、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−(ジメチルアミノ)ベンズアミド、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)シクロペンタンカルボキサミド、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
1−(4−((シクロプロピルメチル)アミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−2−ピリミジニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−カルボキサミド;
1−(4−メチル−6−(2−ピリミジニルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(3−メチルフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−4−ピリミジニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−(4−((1−(4−((シアノメチル)アミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)チオ尿素、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−2−ピラジニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
3−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)ベンゾニトリル、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−4−ピリダジニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−2−ピロリジノン、
5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−N−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−シクロペンチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−3−ピリダジニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−シクロヘキシル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
3−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−2−ピロリジノン、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−3−ピロリジニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
1−(4−(ジメチルアミノ)−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−1H−ピラゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−4−tert−ブチルベンズアミド
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
エチル 5−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート;
N−(4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(1−(4−モルホリニルカルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン、
N−(1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−アミン、ならびに
4−((1−(4−アミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミノ)−N−4−ピリジニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド、または
その薬学的に許容される塩から選択される、請求項1の化合物。
【請求項18】
請求項1〜17のいずれかの化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項19】
療法における使用のための、請求項1〜17のいずれかの化合物。
【請求項20】
癌の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜17のいずれかの化合物の使用。

【公表番号】特表2012−518037(P2012−518037A)
【公表日】平成24年8月9日(2012.8.9)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−551125(P2011−551125)
【出願日】平成22年2月10日(2010.2.10)
【国際出願番号】PCT/US2010/023764
【国際公開番号】WO2010/096314
【国際公開日】平成22年8月26日(2010.8.26)
【出願人】(500049716)アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Fターム(参考)】