ｏ−アセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸との安定塩
【課題】本発明の課題は、ｏ-アセチルサリチル酸と塩基性アミン酸との塩を含み、向上した安定性を有し、それゆえ貯蔵および／または滅菌性に関して、今まで知られているｏ-サリチル酸塩の欠点を有さない組成物を製造することである。
【解決手段】ｏ-アセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸との塩を含んでなる組成物であって、塩が、１６０μｍの粒度を超える平均粒度を有し、その粒子の６０％を超える部分が、Malvern 2600D 装置を標準条件で使用して測定した粒度分布において１００〜２００μｍの範囲の粒度を有する組成物を提供する。
【解決手段】ｏ-アセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸との塩を含んでなる組成物であって、塩が、１６０μｍの粒度を超える平均粒度を有し、その粒子の６０％を超える部分が、Malvern 2600D 装置を標準条件で使用して測定した粒度分布において１００〜２００μｍの範囲の粒度を有する組成物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｏ-アセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸との安定塩、その製造方法、および薬剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｏ-アセチルサリチル酸（アスピリン(商標)）の鎮痛作用は、長い間、治療に利用されている。即ちｏ-アセチルサリチル酸は、鎮痛薬、解熱剤、抗リウマチ剤、およびまた非ステロイド系消炎剤として、例えば関節炎、神経痛および筋肉痛の処置のために使用される。
【０００３】
しかしながらｏ-アセチルサリチル酸は、限られた程度でしか溶解せず、従って経口投与にしか適さない。しかしながら、ｏ-アセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸との塩が、非経口投与に適していることが開示されている（JP-A-48056815 参照）。塩基性アミノ酸として、特に L-リシン、D,L-リシンおよびアルギニンが使用される。グリシンの一定割合も、添加され得る。
【０００４】
ｏ-アセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸との塩は、長い間、様々な適応症、例えば上記の適応症に使用されている。このｏ-アセチルサリチル酸塩の良好な溶解性は、ｏ-アセチルサリチル酸と比べて、特に非経口投与の場合に有利である。その上、比較的長期の経口投与の場合、ｏ-アセチルサリチル酸塩の良好な許容性が強調される。
【０００５】
今までのｏ-アセチルサリチル酸塩の欠点は、その不充分な安定性であった。これにより、一方でこの塩から製造された薬剤の、制限された貯蔵寿命が生ずる。他方で、必要であり得る活性化合物の滅菌は、この塩の不充分な熱安定性の故に、熱滅菌により行うことができず、他の方法、例えばエチレンオキシドガスの導入により行わなければならない。
【０００６】
ｏ-アセチルサリチル酸塩の低安定性は、当業者に知られているｏ-アセチルサリチル酸および対応アミノ酸への生成物の逆反応に帰される。次いでそのアミノ酸は、ｏ-アセチルサリチル酸と反応してアセチル基を取り出し（アミドリシス）、サリチル酸を解離させる。しかしながら、薬剤中のサリチル酸の存在は望ましくなく、それゆえその存在は、低い許容値に制限すべきである。この分解反応は、ｐＨ依存性であることが知られている（F. Moll, Arch. Pharm. 318 (1985年), 第120〜127頁）。ｐＨの低下は、解離アミノ酸の増加したプロトン化につながり、それによりこれは、ｏ-アセチルサリチル酸とのその後の反応に、全くまたは非常に限定された程度でのみしか利用されない。アミドリシス、従ってサリチル酸の解離は、それにより抑制される。
【０００７】
それゆえｏ-アセチルサリチル酸塩を含有する薬剤の安定性を向上させるために、「酸性」安定剤、例えば塩化カルシウムの添加が、過去に提案されている（US-A-4 265 888 参照）。しかしながら生成物中のＣａイオンの存在は、心臓血管疾患の処置に対して許容できない。
【０００８】
同様に、ｏ-アセチルサリチル酸塩生成物の水分は、その安定性に対してかなり影響を及ぼすことが主張されている。それゆえｏ-アセチルサリチル酸塩の安定性を向上させる別の方法は、高温での乾燥により残留水分を削減することにある。しかしながら高温での強力な乾燥は、それに必要な温度において既に記載した塩の不安定性の故に、限られた程度のみでしかまたは全く、望ましい目標に達しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
それゆえ本発明の課題は、ｏ-アセチルサリチル酸と塩基性アミン酸との塩を含んでなる利用可能な組成物を製造することであり、該組成物は、向上した安定性を有し、それゆえ貯蔵および／または滅菌性に関して、今まで知られているｏ-サリチル酸塩の欠点を有さない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この課題は、本発明に従い、ｏ-アセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸との塩を含んでなる組成物であって、塩が、１６０μｍの粒度を超える平均粒度を有し、その粒子の６０％を超える部分が、Malvern 2600D 装置を標準条件で使用して測定した粒度分布において１００〜２００μｍの範囲の粒度を有する組成物により達成される。
ここで、ｏ-アセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸との塩が、その中で、１７０μｍの粒度を超える平均粒度を有し、その粒子の７０％を超える部分が、Malvern 2600D 装置を標準条件で使用して測定した粒度分布において１００〜２００μｍの範囲の粒度を有する組成物が、本発明にとって好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
本発明を、添付図を用いて、より詳細に説明する。
【図１】市販のｏ-アセチルサリチル酸塩（Aspisol(商標)）の粒度分布と比較した、実施例１により製造したｏ-アセチルサリチル酸塩の粒度分布のグラフ表示である。
【図２】本発明による実施例１および Aspisol(商標) について、図１で示した粒度分布曲線の積分を示す図である。
【図３】本発明の実施例１によるｏ-アセチルサリチル酸塩結晶の実例を示す図である。
【図４】本発明の実施例１によるｏ-アセチルサリチル酸塩結晶の実例を示す図である。
【図５】Aspisol(商標) の結晶の実例を示す図である。図１および２に示す粒度分析は、同じ結晶を使用して行った。
【図６】Aspisol(商標) の結晶の実例を示す図である。図１および２に示す粒度分析は、同じ結晶を使用して行った。
【図７】様々な温度での安定性のグラフ表示である。本発明の実施例３によるｏ-アセチルサリチル酸塩および Aspisol(商標) 中の、遊離サリチル酸の含有率（％）の変化を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明のｏ-アセチルサリチル酸塩は、その粒度分析において、今まで知られているｏ-アセチルサリチル酸塩とは明らかにおよび有利に異なる。本発明のｏ-アセチルサリチル酸塩の場合の粒度分布はより狭く、その平均粒度は、より大きい粒子寸法にシフトしている（図１および図２参照）。これは、本発明のｏ-アセチルサリチル酸塩は、より大きく、より均一に造形した（成長した）結晶からなることを意味する。より狭い粒度分布およびより大きい平均粒度に加えて、本発明のｏ-アセチルサリチル酸塩は、非常にはっきりした結晶構造を示す（図３および４参照）。これに比べて、市販ｏ-アセチルサリチル酸塩 Aspisol(商標) は、明らかに、より不明瞭な結晶構造を有する（図５および６参照）。
【００１３】
上記のｏ-アセチルサリチル酸塩の有利な性質は、驚くべきことに、本発明のｏ-アセチルサリチル酸塩の残留水分を、極端に低く維持することができ、そうして、ｏ-アセチルサリチル酸塩のｏ-アセチルサリチル酸および対応アミノ酸への上記逆反応を抑制することができることにつながる。これは、ｏ-アセチルサリチル酸塩自体は吸湿性と記載されているので、いっそう驚くべきことである。本発明のｏ-アセチルサリチル酸塩は、驚くべきことに、減少した吸湿性を有する。本発明のｏ-アセチルサリチル酸塩は、既知のより高い残留水分を有するアセチルサリチル酸塩よりも、同じ温度で明らかにより安定である。
本発明の塩は、水０.４％未満、好ましくは０.３％未満、特に０.１５％未満の残留水分を有する。
【００１４】
図７に示されるように、０.３％未満の残留水分を有する本発明のｏ-アセチルサリチル酸塩は、温度２５℃で８週間の期間、遊離サリチル酸の割合についてほとんど未変化のままであるが、一方、例えば０.４％を超える残留水分を有するｏ-アセチルサリチル酸塩は、かなり分解し、遊離サリチル酸の割合が向上する。従って本発明のｏ-アセチルサリチル酸塩は、室温または冷却により、長期間安定であることが分かる。
【００１５】
本発明のｏ-アセチルサリチル酸塩を、以下の方法で製造することができる。全ての出発化合物は、市販されている。本発明により使用し得るアミノ酸は、Ｌ配置若しくはＤ配置、またはその代わりにＤおよびＬ形の混合物として存在し得る。本発明にとって用語「アミノ酸」は、特に天然で生ずるα-アミノ酸を示すが、さらにその同族体、異性体および誘導体を含む。エナンチオマーを、異性体の例として挙げることができる。誘導体は、例えば保護基を供されたアミノ酸であり得る。挙げることができる塩基性アミノ酸の典型例は、リシン、アルギニン、オルニチン、ジアミノ酪酸である。
【００１６】
本発明により、反応体、即ちｏ-アセチルサリチル酸および対応するアミノ酸の溶液を、できる限り急速に、３０℃未満、好ましくは２０〜２５℃の温度において標準圧力下で組合せおよびブレンドし、均一相を生じさせる。反応体のために適当な溶媒は、水または水混和性有機溶媒、例えばアルコール類、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、特にエタノール、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはケトン類、例えばアセトンである。
【００１７】
反応体を、塩基性アミノ酸がわずかに過剰に存在するような量で使用する。本発明にとって、１：１.０５〜１：１.５のｏ-アセチルサリチル酸対アミノ酸の比が好ましく、１：１.０５〜１：１.２のｏ-アセチルサリチル酸対アミノ酸の比が特に好ましい。
本発明によりｏ-アセチルサリチル酸溶液は、１〜１０質量％のｏ-アセチルサリチル酸を含有すべきであり、好ましくは５〜１０質量％、特に好ましくは６〜８質量％のｏ-アセチルサリチル酸を含有する。塩基性アミノ酸溶液は、１０〜４０質量％のアミノ酸を含有すべきであり、好ましくは１５〜３５質量％、特に好ましくは２０〜３０質量％のアミノ酸を含有する。
【００１８】
次いで本発明の組成物の結晶化を、このようにして調製した均一混合物から、（所望により種結晶を添加し）、反応体と比較して明らかに過剰、例えば濃度２０〜５０％過剰、好ましくは濃度３０〜４０％過剰のアセトンを添加することにより行う。結晶相の温度は、できる限り狭い範囲内に維持することが、本発明にとって非常に重要である。その温度は、４０℃を超えてはならず、好ましくは３５℃未満で維持すべきである。本発明にとって、２５℃未満、特に０℃の温度が好ましい。種結晶として、所望生成物の結晶、例えば Aspisol(商標) 結晶を使用することができる。結晶化を、標準圧力下で行う。
【００１９】
本発明の方法において同様に重要なことは、結晶化中に特定の攪拌エネルギーを維持することである。出発生成物の均一混合物は、穏やかにのみ攪拌し得る。適用する攪拌エネルギーは、反応媒体１Ｌあたり０.１Ｗを超えるべきではない。本発明にとって、反応媒体１Ｌあたり０.０４〜０.０６Ｗの適用攪拌エネルギーが好ましい。可能な攪拌器は、あらゆる通常の、従って制御可能な攪拌器、例えばバッフル付き攪拌ユニットコンテナーである。
【００２０】
結晶化のために溶液を、上記条件下で、２０時間を超えない時間維持すべきである。本発明にとって、上記条件下において１０時間未満の結晶化時間が好ましく、１〜８時間の時間が特に好ましい。
所望により本発明の組成物は、グリシンも含有し得る。グリシンの量は、自由に選択可能である。反応溶液中においてグリシン５〜３０質量％、より好ましくは５〜１５質量％、特に好ましくは１０質量％の割合が、本発明にとって好ましい。
【００２１】
本発明によりグリシンを、反応体の反応混合物に、水または水混和性有機溶媒中の溶液として添加することができる。有機溶媒として、上記溶媒を使用することができる。グリシンは、これら反応体に対して不活性挙動を示す。それにより、本発明の上記条件下で、均一相からの２つの固体（ｏ-アセチルサリチル酸塩およびグリシン）の結晶化方法を行うことができる（共晶化）。
【００２２】
しかしながら、本発明によりグリシンを、ｏ-アセチルサリチル酸塩の既に結晶化している懸濁液に、懸濁液の形態で添加することもできる。グリシン懸濁液を、通常の方法で調製することができる。本発明にとって、水およびアルコール、例えばエタノールの混合溶媒からグリシン懸濁液を調製することが、好ましい。
グリシンの添加方法は、本発明の組成物の性質に影響を及ぼさない。本発明の組成物へのグリシンの添加は、必要ではないことに注意すべきである。特にグリシンの存在は、本発明の組成物の安定性に影響を及ぼさない。
【００２３】
次いで結晶物を、通常の方法、例えば濾過または遠心分離により単離する。固体を、有機溶媒で多くの回数洗浄する。本発明にとって、エタノールおよび／またはケトン類（例えばアセトン）、またはアルコール類若しくはケトン類の混合物、例えばエタノールおよびアセトンの混合物、あるいはこの種の様々な溶媒の使用が好ましい。
【００２４】
次いで固体を、減圧下で乾燥する。この場合の温度は、５０℃未満に維持すべきであり、好ましくは４０℃未満、特に好ましくは３５℃未満である。５０ｍｂａｒ未満、好ましくは３０ｍｂａｒの圧力を、固体に適用すべきである。乾燥を、通常の条件下で、例えば乾燥装置内において行うことができる。
本発明の方法を、完全に滅菌条件下でも行うことができる。このために必要な、例えば出発化合物および使用装置の滅菌に関する上記手順との差異は、当業者にとって既知である。
【００２５】
本発明の組成物を、鎮痛剤、解熱剤、抗リウマチ剤、およびまた非ステロイド系消炎剤として、例えばリューマチ型、神経痛、筋肉痛および片頭痛の疾患の処置のために使用することができる。しかしながら特にそれらを、血小板凝集阻害剤として心臓血管および脳血管疾患の予防および治療において（例えば虚血性心疾患、脳卒中、安定および不安定狭心症、急性心筋梗塞、バイパス手術、ＰＴＣＡ、ステント移植において）、使用することもできる。さらなる適用領域は、ＨＩＶ患者の免疫系の刺激、腫瘍（例えば結腸癌、食道癌または肺癌）の予防、痴呆症候群（例えばアルツハイマー病）の認識悪化の遅延化、胆石形成の阻害および糖尿病の処置である。
【００２６】
本発明は、非毒性で不活性の薬剤に適当なキャリヤに加えて本発明の組成物を含有する薬剤、および該薬剤の製造方法も包含する。
本発明の組成物は、任意に、１種またはそれ以上の上記キャリヤ中にマイクロカプセル封入された形態でも存在し得る。
本発明の組成物は、上記薬剤中に、全混合物の約０.１〜９９.５質量％、好ましくは約０.５〜９５質量％の濃度で存在すべきである。
【００２７】
本発明の特定の実施態様において上記薬剤は、本発明の組成物以外に、特に１種またはそれ以上のＡＤＰレセプター拮抗物質（例えばチクロピジンおよびクロピドグレル(Clopidogrel)）、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａレセプター拮抗物質（例えばアブシキマブ、エプチファビチド(Eptifabitide)、チロフィバン(Tirofiban)、オロフィバン(Orofiban)、ゼミロフィバンおよびシブラフィバン(Sibrafiban)）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばジピリダモール）、トロンビンレセプター拮抗物質（例えばヒルジン、ヒルローグ(Hirulog) およびアルガトロバン(Argatroban)）、Ｘａ因子阻害剤（例えばアンチスタチン(Antistatin)、DX-9065 および五糖類）、ＨＭＧ-ＣｏＡレセプター拮抗物質（例えばシンバスタチンおよびセリバスタチン(Cerivastatin)）および／またはカルシウム拮抗物質（例えばニフェジピン）のような、１種またはそれ以上のさらなる薬剤活性化合物の有効量も含有し得る。
【００２８】
望ましい結果を得るために、投与する人および動物用医薬中の両方において本発明の活性化合物は、所望により数回の個々の用量の形態で、２４時間毎に全部で約０.５〜約５００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは５〜１００ｍｇ／体重ｋｇの量に達することが、一般に有利であることが分かっている。個々の用量は、本発明の活性化合物を、好ましくは約１〜約８０ｍｇ／体重ｋｇ、特に３〜３０ｍｇ／体重ｋｇの量で含有する。
【００２９】
活性化合物は、系統的におよび／または局所的に作用し得る。この目的のために、適当な方法、例えば経口的または非経口的に投与することができる。これらの適用経路のために活性化合物を、適当な投与形態で投与することができる。
経口投与のために、活性化合物を急速および／または緩和的に放出する、既知の投与形態、例えばタブレット（未被覆および被覆タブレット、例えば腸溶性コーティング、ＦＤＴ（急速溶解性タブレット）、発泡性タブレット、咀嚼性タブレット）、カプセル、糖衣錠、顆粒、ペレット、粉末、エマルション、懸濁液および溶液が適当である。
【００３０】
非経口投与は、吸収段階の回避（静脈、動脈、心臓内、脊髄内または腰椎内）または吸収物の装入（筋内、皮下、皮内または腹腔内）により行うことができる。非経口投与のために適当な投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、エマルション、凍結乾燥物および滅菌粉末の形態の注射および注入調剤である。
坐薬または経皮系の形態（例えばパッチ、ＥＴＳ系）で、およびまたクリーム、軟膏、ゲル、スプレー中における、または有機若しくは無機溶媒中に溶解させた局所適用は、さらなる適用可能手段である。
【００３１】
活性化合物を、既知の方法で上記投与形態に転換することができる。これは、不活性で非毒性の薬剤に適当な付形剤を使用して行われる。これらは、とりわけキャリヤ（例えば微結晶セルロース）、溶媒（例えば液状ポリエチレングリコール）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えばアルブミン）安定剤（例えばアスコルビン酸のような酸化防止剤）、着色剤（例えば鉄酸化物のような無機顔料）または味および／若しくは臭気用矯正剤を含む。
【実施例】
【００３２】
本発明を、非限定の好ましい実施例を使用して、以下でより詳細に説明する。他の記載が無い限り、全ての量のデータは、質量％に関する。
実施例１：リシンアセチルサリチル酸塩
エタノール１２０ｋｇ中ｏ-アセチルサリチル酸９.９ｋｇの発熱物質無含有溶液を、無菌フィルターを通して、無菌および発熱物質無含有のバッフル付き攪拌ユニットコンテナーに添加する。発熱物質無含有水２６.５ｋｇ中リシン水和物９.０ｋｇの無菌濾過発熱物質無含有溶液を、２０〜２５℃で短時間で添加し、溶液を、３０℃の温度を超えないように混合する。種結晶５０ｇを添加し、既に結晶化している混合物を、無菌濾過アセトン１２０ｋｇと、０℃に冷却しながら混合する。混合物を、０℃で穏やかに攪拌しながら１〜８時間結晶化させる。結晶を、無菌状態でフィルターまたは遠心機で単離する。湿った生成物を、別の装置内でエタノールを用いて数多く洗浄する。湿った生成物を、無菌状態の乾燥機に移し、その中で４０℃を超えない温度において３０ｍｂａｒ未満の圧力で乾燥する。
８９〜９４％の所望生成物が得られ、該生成物は、０.１０〜０.１５％の残留水分を有した。
【００３３】
実施例２：グリシン１０％を含有する D,L-リシンアセチルサリチル酸塩
エタノール１４５ｋｇ中ｏ-アセチルサリチル酸９.９ｋｇの発熱物質無含有溶液を、無菌フィルターを通して、無菌および発熱物質無含有のバッフル付き攪拌ユニットコンテナーに添加する。発熱物質無含有水３５ｋｇ中 D,L-リシン水和物９.０ｋｇおよびグリシン２.４ｋｇの無菌濾過発熱物質無含有溶液を、２０〜２５℃で短時間で添加し、溶液を、３０℃の温度を超えないように混合する。種結晶５０ｇを添加し、既に結晶化している混合物を、無菌濾過アセトン１２０ｋｇと、０℃に冷却しながら混合する。混合物を、０℃で穏やかに攪拌しながら１〜８時間結晶化させる。結晶を、無菌状態でフィルターまたは遠心機で単離する。湿った生成物を、別の装置内でエタノールおよびアセトンを用いて連続的に洗浄する。湿った生成物を、無菌状態の乾燥機に移し、その中で４０℃を超えない温度において３０ｍｂａｒ未満の圧力で乾燥する。
９０〜９５％の所望生成物が得られ、該生成物は、０.１０〜０.１５％の残留水分を有した。
【００３４】
実施例３：グリシン１０％を含有する D,L-リシンアセチルサリチル酸塩
エタノール１２０ｋｇ中ｏ-アセチルサリチル酸９.９ｋｇの発熱物質無含有溶液を、無菌フィルターを通して、無菌および発熱物質無含有のバッフル付き攪拌ユニットコンテナーに添加する。発熱物質無含有水２６.５ｋｇ中リシン水和物９.０ｋｇの無菌濾過発熱物質無含有溶液を、２０〜２５℃で短時間で添加し、溶液を、３０℃の温度を超えないように混合する。種結晶５０ｇを添加し、既に結晶化している混合物を、無菌濾過アセトン１２０ｋｇと、０℃に冷却しながら混合する。混合物を、０℃で穏やかに攪拌しながら１〜８時間結晶化させる。発熱物質無含有水８ｋｇおよびエタノール２５ｋｇ中グリシン２.１ｋｇの無菌懸濁液を、別の無菌および発熱物質無含有の攪拌ユニットコンテナー内で調製する。これを、サリチル酸塩懸濁液に添加する。結晶混合物を、無菌状態でフィルターまたは遠心機で単離する。湿った生成物を、別の装置内でエタノールを用いて数多く洗浄する。湿った生成物を、無菌状態の乾燥機に移し、その中で４０℃を超えない温度において３０ｍｂａｒ未満の圧力で乾燥する。
８９〜９４％の所望生成物が得られ、該生成物は、０.１０〜０.１５％の残留水分を有した。
【００３５】
粒度分布測定
本発明の組成物および市販 Aspisol(商標)（Bayer AG より販売）を、以下の標準条件において Malvern からの Malvern 2600 D 測定装置で調べた。
Malvern 2600 測定装置は、Ｈｅ／Ｎｅレーザー、調温リザーバー系を有する測定キュベット、フーリエーレンズおよび多素子検出器からなる。測定した光強度は、粒度分布に転換される。レーザーおよびレンズのアラインメントを、各測定の前に手動で調節し、測定装置を、ブランク測定によりチェックする。ブランクパルスは、検出素子１つあたり２０の最高値を超えてはならない。
【００３６】
測定する試料を、手動で約１５秒振り動かす。次いで試料を、スパチュラで採取する。試料の量は、測定装置の許容オブスキュレーション領域（０.１−０.３）に依存する。採取試料を、通例の分散剤、例えば Baysilon M10(商標)（Bayer AG）を使用してビーカー内で（ガラス棒で攪拌することにより）、穏やかに予備分散させ、次いで測定装置のリザーバーに充填する。リザーバーを、同様に分散剤でも充填する。ビーカーを、典型的なサンプリングを保証するために分散剤で完全にすすぎ落す。
【００３７】
測定を、設定焦点距離３００ｍｍ、調温２０℃および許容オブスキュレーション領域０.１−０.３を使用して行う。
生成物を、０、１５および６０秒の超音波処理時間後に測定する。このために、超音波フィンガーを、生成物循環のリザーバー内に位置させる。懸濁液を、測定キュベットを通して密閉循環内にポンプ注入する。検出器により記録するシグナルを、分析し、粒度分布に転換する。
こうして得られた結果を、図１および２に示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｏ-アセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸との安定塩、その製造方法、および薬剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｏ-アセチルサリチル酸（アスピリン(商標)）の鎮痛作用は、長い間、治療に利用されている。即ちｏ-アセチルサリチル酸は、鎮痛薬、解熱剤、抗リウマチ剤、およびまた非ステロイド系消炎剤として、例えば関節炎、神経痛および筋肉痛の処置のために使用される。
【０００３】
しかしながらｏ-アセチルサリチル酸は、限られた程度でしか溶解せず、従って経口投与にしか適さない。しかしながら、ｏ-アセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸との塩が、非経口投与に適していることが開示されている（JP-A-48056815 参照）。塩基性アミノ酸として、特に L-リシン、D,L-リシンおよびアルギニンが使用される。グリシンの一定割合も、添加され得る。
【０００４】
ｏ-アセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸との塩は、長い間、様々な適応症、例えば上記の適応症に使用されている。このｏ-アセチルサリチル酸塩の良好な溶解性は、ｏ-アセチルサリチル酸と比べて、特に非経口投与の場合に有利である。その上、比較的長期の経口投与の場合、ｏ-アセチルサリチル酸塩の良好な許容性が強調される。
【０００５】
今までのｏ-アセチルサリチル酸塩の欠点は、その不充分な安定性であった。これにより、一方でこの塩から製造された薬剤の、制限された貯蔵寿命が生ずる。他方で、必要であり得る活性化合物の滅菌は、この塩の不充分な熱安定性の故に、熱滅菌により行うことができず、他の方法、例えばエチレンオキシドガスの導入により行わなければならない。
【０００６】
ｏ-アセチルサリチル酸塩の低安定性は、当業者に知られているｏ-アセチルサリチル酸および対応アミノ酸への生成物の逆反応に帰される。次いでそのアミノ酸は、ｏ-アセチルサリチル酸と反応してアセチル基を取り出し（アミドリシス）、サリチル酸を解離させる。しかしながら、薬剤中のサリチル酸の存在は望ましくなく、それゆえその存在は、低い許容値に制限すべきである。この分解反応は、ｐＨ依存性であることが知られている（F. Moll, Arch. Pharm. 318 (1985年), 第120〜127頁）。ｐＨの低下は、解離アミノ酸の増加したプロトン化につながり、それによりこれは、ｏ-アセチルサリチル酸とのその後の反応に、全くまたは非常に限定された程度でのみしか利用されない。アミドリシス、従ってサリチル酸の解離は、それにより抑制される。
【０００７】
それゆえｏ-アセチルサリチル酸塩を含有する薬剤の安定性を向上させるために、「酸性」安定剤、例えば塩化カルシウムの添加が、過去に提案されている（US-A-4 265 888 参照）。しかしながら生成物中のＣａイオンの存在は、心臓血管疾患の処置に対して許容できない。
【０００８】
同様に、ｏ-アセチルサリチル酸塩生成物の水分は、その安定性に対してかなり影響を及ぼすことが主張されている。それゆえｏ-アセチルサリチル酸塩の安定性を向上させる別の方法は、高温での乾燥により残留水分を削減することにある。しかしながら高温での強力な乾燥は、それに必要な温度において既に記載した塩の不安定性の故に、限られた程度のみでしかまたは全く、望ましい目標に達しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
それゆえ本発明の課題は、ｏ-アセチルサリチル酸と塩基性アミン酸との塩を含んでなる利用可能な組成物を製造することであり、該組成物は、向上した安定性を有し、それゆえ貯蔵および／または滅菌性に関して、今まで知られているｏ-サリチル酸塩の欠点を有さない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この課題は、本発明に従い、ｏ-アセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸との塩を含んでなる組成物であって、塩が、１６０μｍの粒度を超える平均粒度を有し、その粒子の６０％を超える部分が、Malvern 2600D 装置を標準条件で使用して測定した粒度分布において１００〜２００μｍの範囲の粒度を有する組成物により達成される。
ここで、ｏ-アセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸との塩が、その中で、１７０μｍの粒度を超える平均粒度を有し、その粒子の７０％を超える部分が、Malvern 2600D 装置を標準条件で使用して測定した粒度分布において１００〜２００μｍの範囲の粒度を有する組成物が、本発明にとって好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
本発明を、添付図を用いて、より詳細に説明する。
【図１】市販のｏ-アセチルサリチル酸塩（Aspisol(商標)）の粒度分布と比較した、実施例１により製造したｏ-アセチルサリチル酸塩の粒度分布のグラフ表示である。
【図２】本発明による実施例１および Aspisol(商標) について、図１で示した粒度分布曲線の積分を示す図である。
【図３】本発明の実施例１によるｏ-アセチルサリチル酸塩結晶の実例を示す図である。
【図４】本発明の実施例１によるｏ-アセチルサリチル酸塩結晶の実例を示す図である。
【図５】Aspisol(商標) の結晶の実例を示す図である。図１および２に示す粒度分析は、同じ結晶を使用して行った。
【図６】Aspisol(商標) の結晶の実例を示す図である。図１および２に示す粒度分析は、同じ結晶を使用して行った。
【図７】様々な温度での安定性のグラフ表示である。本発明の実施例３によるｏ-アセチルサリチル酸塩および Aspisol(商標) 中の、遊離サリチル酸の含有率（％）の変化を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明のｏ-アセチルサリチル酸塩は、その粒度分析において、今まで知られているｏ-アセチルサリチル酸塩とは明らかにおよび有利に異なる。本発明のｏ-アセチルサリチル酸塩の場合の粒度分布はより狭く、その平均粒度は、より大きい粒子寸法にシフトしている（図１および図２参照）。これは、本発明のｏ-アセチルサリチル酸塩は、より大きく、より均一に造形した（成長した）結晶からなることを意味する。より狭い粒度分布およびより大きい平均粒度に加えて、本発明のｏ-アセチルサリチル酸塩は、非常にはっきりした結晶構造を示す（図３および４参照）。これに比べて、市販ｏ-アセチルサリチル酸塩 Aspisol(商標) は、明らかに、より不明瞭な結晶構造を有する（図５および６参照）。
【００１３】
上記のｏ-アセチルサリチル酸塩の有利な性質は、驚くべきことに、本発明のｏ-アセチルサリチル酸塩の残留水分を、極端に低く維持することができ、そうして、ｏ-アセチルサリチル酸塩のｏ-アセチルサリチル酸および対応アミノ酸への上記逆反応を抑制することができることにつながる。これは、ｏ-アセチルサリチル酸塩自体は吸湿性と記載されているので、いっそう驚くべきことである。本発明のｏ-アセチルサリチル酸塩は、驚くべきことに、減少した吸湿性を有する。本発明のｏ-アセチルサリチル酸塩は、既知のより高い残留水分を有するアセチルサリチル酸塩よりも、同じ温度で明らかにより安定である。
本発明の塩は、水０.４％未満、好ましくは０.３％未満、特に０.１５％未満の残留水分を有する。
【００１４】
図７に示されるように、０.３％未満の残留水分を有する本発明のｏ-アセチルサリチル酸塩は、温度２５℃で８週間の期間、遊離サリチル酸の割合についてほとんど未変化のままであるが、一方、例えば０.４％を超える残留水分を有するｏ-アセチルサリチル酸塩は、かなり分解し、遊離サリチル酸の割合が向上する。従って本発明のｏ-アセチルサリチル酸塩は、室温または冷却により、長期間安定であることが分かる。
【００１５】
本発明のｏ-アセチルサリチル酸塩を、以下の方法で製造することができる。全ての出発化合物は、市販されている。本発明により使用し得るアミノ酸は、Ｌ配置若しくはＤ配置、またはその代わりにＤおよびＬ形の混合物として存在し得る。本発明にとって用語「アミノ酸」は、特に天然で生ずるα-アミノ酸を示すが、さらにその同族体、異性体および誘導体を含む。エナンチオマーを、異性体の例として挙げることができる。誘導体は、例えば保護基を供されたアミノ酸であり得る。挙げることができる塩基性アミノ酸の典型例は、リシン、アルギニン、オルニチン、ジアミノ酪酸である。
【００１６】
本発明により、反応体、即ちｏ-アセチルサリチル酸および対応するアミノ酸の溶液を、できる限り急速に、３０℃未満、好ましくは２０〜２５℃の温度において標準圧力下で組合せおよびブレンドし、均一相を生じさせる。反応体のために適当な溶媒は、水または水混和性有機溶媒、例えばアルコール類、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、特にエタノール、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはケトン類、例えばアセトンである。
【００１７】
反応体を、塩基性アミノ酸がわずかに過剰に存在するような量で使用する。本発明にとって、１：１.０５〜１：１.５のｏ-アセチルサリチル酸対アミノ酸の比が好ましく、１：１.０５〜１：１.２のｏ-アセチルサリチル酸対アミノ酸の比が特に好ましい。
本発明によりｏ-アセチルサリチル酸溶液は、１〜１０質量％のｏ-アセチルサリチル酸を含有すべきであり、好ましくは５〜１０質量％、特に好ましくは６〜８質量％のｏ-アセチルサリチル酸を含有する。塩基性アミノ酸溶液は、１０〜４０質量％のアミノ酸を含有すべきであり、好ましくは１５〜３５質量％、特に好ましくは２０〜３０質量％のアミノ酸を含有する。
【００１８】
次いで本発明の組成物の結晶化を、このようにして調製した均一混合物から、（所望により種結晶を添加し）、反応体と比較して明らかに過剰、例えば濃度２０〜５０％過剰、好ましくは濃度３０〜４０％過剰のアセトンを添加することにより行う。結晶相の温度は、できる限り狭い範囲内に維持することが、本発明にとって非常に重要である。その温度は、４０℃を超えてはならず、好ましくは３５℃未満で維持すべきである。本発明にとって、２５℃未満、特に０℃の温度が好ましい。種結晶として、所望生成物の結晶、例えば Aspisol(商標) 結晶を使用することができる。結晶化を、標準圧力下で行う。
【００１９】
本発明の方法において同様に重要なことは、結晶化中に特定の攪拌エネルギーを維持することである。出発生成物の均一混合物は、穏やかにのみ攪拌し得る。適用する攪拌エネルギーは、反応媒体１Ｌあたり０.１Ｗを超えるべきではない。本発明にとって、反応媒体１Ｌあたり０.０４〜０.０６Ｗの適用攪拌エネルギーが好ましい。可能な攪拌器は、あらゆる通常の、従って制御可能な攪拌器、例えばバッフル付き攪拌ユニットコンテナーである。
【００２０】
結晶化のために溶液を、上記条件下で、２０時間を超えない時間維持すべきである。本発明にとって、上記条件下において１０時間未満の結晶化時間が好ましく、１〜８時間の時間が特に好ましい。
所望により本発明の組成物は、グリシンも含有し得る。グリシンの量は、自由に選択可能である。反応溶液中においてグリシン５〜３０質量％、より好ましくは５〜１５質量％、特に好ましくは１０質量％の割合が、本発明にとって好ましい。
【００２１】
本発明によりグリシンを、反応体の反応混合物に、水または水混和性有機溶媒中の溶液として添加することができる。有機溶媒として、上記溶媒を使用することができる。グリシンは、これら反応体に対して不活性挙動を示す。それにより、本発明の上記条件下で、均一相からの２つの固体（ｏ-アセチルサリチル酸塩およびグリシン）の結晶化方法を行うことができる（共晶化）。
【００２２】
しかしながら、本発明によりグリシンを、ｏ-アセチルサリチル酸塩の既に結晶化している懸濁液に、懸濁液の形態で添加することもできる。グリシン懸濁液を、通常の方法で調製することができる。本発明にとって、水およびアルコール、例えばエタノールの混合溶媒からグリシン懸濁液を調製することが、好ましい。
グリシンの添加方法は、本発明の組成物の性質に影響を及ぼさない。本発明の組成物へのグリシンの添加は、必要ではないことに注意すべきである。特にグリシンの存在は、本発明の組成物の安定性に影響を及ぼさない。
【００２３】
次いで結晶物を、通常の方法、例えば濾過または遠心分離により単離する。固体を、有機溶媒で多くの回数洗浄する。本発明にとって、エタノールおよび／またはケトン類（例えばアセトン）、またはアルコール類若しくはケトン類の混合物、例えばエタノールおよびアセトンの混合物、あるいはこの種の様々な溶媒の使用が好ましい。
【００２４】
次いで固体を、減圧下で乾燥する。この場合の温度は、５０℃未満に維持すべきであり、好ましくは４０℃未満、特に好ましくは３５℃未満である。５０ｍｂａｒ未満、好ましくは３０ｍｂａｒの圧力を、固体に適用すべきである。乾燥を、通常の条件下で、例えば乾燥装置内において行うことができる。
本発明の方法を、完全に滅菌条件下でも行うことができる。このために必要な、例えば出発化合物および使用装置の滅菌に関する上記手順との差異は、当業者にとって既知である。
【００２５】
本発明の組成物を、鎮痛剤、解熱剤、抗リウマチ剤、およびまた非ステロイド系消炎剤として、例えばリューマチ型、神経痛、筋肉痛および片頭痛の疾患の処置のために使用することができる。しかしながら特にそれらを、血小板凝集阻害剤として心臓血管および脳血管疾患の予防および治療において（例えば虚血性心疾患、脳卒中、安定および不安定狭心症、急性心筋梗塞、バイパス手術、ＰＴＣＡ、ステント移植において）、使用することもできる。さらなる適用領域は、ＨＩＶ患者の免疫系の刺激、腫瘍（例えば結腸癌、食道癌または肺癌）の予防、痴呆症候群（例えばアルツハイマー病）の認識悪化の遅延化、胆石形成の阻害および糖尿病の処置である。
【００２６】
本発明は、非毒性で不活性の薬剤に適当なキャリヤに加えて本発明の組成物を含有する薬剤、および該薬剤の製造方法も包含する。
本発明の組成物は、任意に、１種またはそれ以上の上記キャリヤ中にマイクロカプセル封入された形態でも存在し得る。
本発明の組成物は、上記薬剤中に、全混合物の約０.１〜９９.５質量％、好ましくは約０.５〜９５質量％の濃度で存在すべきである。
【００２７】
本発明の特定の実施態様において上記薬剤は、本発明の組成物以外に、特に１種またはそれ以上のＡＤＰレセプター拮抗物質（例えばチクロピジンおよびクロピドグレル(Clopidogrel)）、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａレセプター拮抗物質（例えばアブシキマブ、エプチファビチド(Eptifabitide)、チロフィバン(Tirofiban)、オロフィバン(Orofiban)、ゼミロフィバンおよびシブラフィバン(Sibrafiban)）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばジピリダモール）、トロンビンレセプター拮抗物質（例えばヒルジン、ヒルローグ(Hirulog) およびアルガトロバン(Argatroban)）、Ｘａ因子阻害剤（例えばアンチスタチン(Antistatin)、DX-9065 および五糖類）、ＨＭＧ-ＣｏＡレセプター拮抗物質（例えばシンバスタチンおよびセリバスタチン(Cerivastatin)）および／またはカルシウム拮抗物質（例えばニフェジピン）のような、１種またはそれ以上のさらなる薬剤活性化合物の有効量も含有し得る。
【００２８】
望ましい結果を得るために、投与する人および動物用医薬中の両方において本発明の活性化合物は、所望により数回の個々の用量の形態で、２４時間毎に全部で約０.５〜約５００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは５〜１００ｍｇ／体重ｋｇの量に達することが、一般に有利であることが分かっている。個々の用量は、本発明の活性化合物を、好ましくは約１〜約８０ｍｇ／体重ｋｇ、特に３〜３０ｍｇ／体重ｋｇの量で含有する。
【００２９】
活性化合物は、系統的におよび／または局所的に作用し得る。この目的のために、適当な方法、例えば経口的または非経口的に投与することができる。これらの適用経路のために活性化合物を、適当な投与形態で投与することができる。
経口投与のために、活性化合物を急速および／または緩和的に放出する、既知の投与形態、例えばタブレット（未被覆および被覆タブレット、例えば腸溶性コーティング、ＦＤＴ（急速溶解性タブレット）、発泡性タブレット、咀嚼性タブレット）、カプセル、糖衣錠、顆粒、ペレット、粉末、エマルション、懸濁液および溶液が適当である。
【００３０】
非経口投与は、吸収段階の回避（静脈、動脈、心臓内、脊髄内または腰椎内）または吸収物の装入（筋内、皮下、皮内または腹腔内）により行うことができる。非経口投与のために適当な投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、エマルション、凍結乾燥物および滅菌粉末の形態の注射および注入調剤である。
坐薬または経皮系の形態（例えばパッチ、ＥＴＳ系）で、およびまたクリーム、軟膏、ゲル、スプレー中における、または有機若しくは無機溶媒中に溶解させた局所適用は、さらなる適用可能手段である。
【００３１】
活性化合物を、既知の方法で上記投与形態に転換することができる。これは、不活性で非毒性の薬剤に適当な付形剤を使用して行われる。これらは、とりわけキャリヤ（例えば微結晶セルロース）、溶媒（例えば液状ポリエチレングリコール）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えばアルブミン）安定剤（例えばアスコルビン酸のような酸化防止剤）、着色剤（例えば鉄酸化物のような無機顔料）または味および／若しくは臭気用矯正剤を含む。
【実施例】
【００３２】
本発明を、非限定の好ましい実施例を使用して、以下でより詳細に説明する。他の記載が無い限り、全ての量のデータは、質量％に関する。
実施例１：リシンアセチルサリチル酸塩
エタノール１２０ｋｇ中ｏ-アセチルサリチル酸９.９ｋｇの発熱物質無含有溶液を、無菌フィルターを通して、無菌および発熱物質無含有のバッフル付き攪拌ユニットコンテナーに添加する。発熱物質無含有水２６.５ｋｇ中リシン水和物９.０ｋｇの無菌濾過発熱物質無含有溶液を、２０〜２５℃で短時間で添加し、溶液を、３０℃の温度を超えないように混合する。種結晶５０ｇを添加し、既に結晶化している混合物を、無菌濾過アセトン１２０ｋｇと、０℃に冷却しながら混合する。混合物を、０℃で穏やかに攪拌しながら１〜８時間結晶化させる。結晶を、無菌状態でフィルターまたは遠心機で単離する。湿った生成物を、別の装置内でエタノールを用いて数多く洗浄する。湿った生成物を、無菌状態の乾燥機に移し、その中で４０℃を超えない温度において３０ｍｂａｒ未満の圧力で乾燥する。
８９〜９４％の所望生成物が得られ、該生成物は、０.１０〜０.１５％の残留水分を有した。
【００３３】
実施例２：グリシン１０％を含有する D,L-リシンアセチルサリチル酸塩
エタノール１４５ｋｇ中ｏ-アセチルサリチル酸９.９ｋｇの発熱物質無含有溶液を、無菌フィルターを通して、無菌および発熱物質無含有のバッフル付き攪拌ユニットコンテナーに添加する。発熱物質無含有水３５ｋｇ中 D,L-リシン水和物９.０ｋｇおよびグリシン２.４ｋｇの無菌濾過発熱物質無含有溶液を、２０〜２５℃で短時間で添加し、溶液を、３０℃の温度を超えないように混合する。種結晶５０ｇを添加し、既に結晶化している混合物を、無菌濾過アセトン１２０ｋｇと、０℃に冷却しながら混合する。混合物を、０℃で穏やかに攪拌しながら１〜８時間結晶化させる。結晶を、無菌状態でフィルターまたは遠心機で単離する。湿った生成物を、別の装置内でエタノールおよびアセトンを用いて連続的に洗浄する。湿った生成物を、無菌状態の乾燥機に移し、その中で４０℃を超えない温度において３０ｍｂａｒ未満の圧力で乾燥する。
９０〜９５％の所望生成物が得られ、該生成物は、０.１０〜０.１５％の残留水分を有した。
【００３４】
実施例３：グリシン１０％を含有する D,L-リシンアセチルサリチル酸塩
エタノール１２０ｋｇ中ｏ-アセチルサリチル酸９.９ｋｇの発熱物質無含有溶液を、無菌フィルターを通して、無菌および発熱物質無含有のバッフル付き攪拌ユニットコンテナーに添加する。発熱物質無含有水２６.５ｋｇ中リシン水和物９.０ｋｇの無菌濾過発熱物質無含有溶液を、２０〜２５℃で短時間で添加し、溶液を、３０℃の温度を超えないように混合する。種結晶５０ｇを添加し、既に結晶化している混合物を、無菌濾過アセトン１２０ｋｇと、０℃に冷却しながら混合する。混合物を、０℃で穏やかに攪拌しながら１〜８時間結晶化させる。発熱物質無含有水８ｋｇおよびエタノール２５ｋｇ中グリシン２.１ｋｇの無菌懸濁液を、別の無菌および発熱物質無含有の攪拌ユニットコンテナー内で調製する。これを、サリチル酸塩懸濁液に添加する。結晶混合物を、無菌状態でフィルターまたは遠心機で単離する。湿った生成物を、別の装置内でエタノールを用いて数多く洗浄する。湿った生成物を、無菌状態の乾燥機に移し、その中で４０℃を超えない温度において３０ｍｂａｒ未満の圧力で乾燥する。
８９〜９４％の所望生成物が得られ、該生成物は、０.１０〜０.１５％の残留水分を有した。
【００３５】
粒度分布測定
本発明の組成物および市販 Aspisol(商標)（Bayer AG より販売）を、以下の標準条件において Malvern からの Malvern 2600 D 測定装置で調べた。
Malvern 2600 測定装置は、Ｈｅ／Ｎｅレーザー、調温リザーバー系を有する測定キュベット、フーリエーレンズおよび多素子検出器からなる。測定した光強度は、粒度分布に転換される。レーザーおよびレンズのアラインメントを、各測定の前に手動で調節し、測定装置を、ブランク測定によりチェックする。ブランクパルスは、検出素子１つあたり２０の最高値を超えてはならない。
【００３６】
測定する試料を、手動で約１５秒振り動かす。次いで試料を、スパチュラで採取する。試料の量は、測定装置の許容オブスキュレーション領域（０.１−０.３）に依存する。採取試料を、通例の分散剤、例えば Baysilon M10(商標)（Bayer AG）を使用してビーカー内で（ガラス棒で攪拌することにより）、穏やかに予備分散させ、次いで測定装置のリザーバーに充填する。リザーバーを、同様に分散剤でも充填する。ビーカーを、典型的なサンプリングを保証するために分散剤で完全にすすぎ落す。
【００３７】
測定を、設定焦点距離３００ｍｍ、調温２０℃および許容オブスキュレーション領域０.１−０.３を使用して行う。
生成物を、０、１５および６０秒の超音波処理時間後に測定する。このために、超音波フィンガーを、生成物循環のリザーバー内に位置させる。懸濁液を、測定キュベットを通して密閉循環内にポンプ注入する。検出器により記録するシグナルを、分析し、粒度分布に転換する。
こうして得られた結果を、図１および２に示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｏ-アセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸との塩を含んでなる組成物であって、塩が、１６０μｍの粒度を超える平均粒度を有し、その粒子の６０％を超える部分が、Malvern 2600D 装置を標準条件で使用して測定した粒度分布において１００〜２００μｍの範囲の粒度を有することを特徴とする組成物。
【請求項２】
塩が、１７０μｍの粒度を超える平均粒度を有し、その粒子の７０％を超える部分が、Malvern 2600D 装置を標準条件で使用して測定した粒度分布において１００〜２００μｍの範囲の粒度を有することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
塩基性アミノ酸が、リシン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチンおよびジアミノ酪酸からなる群から選択されていることを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
塩基性アミノ酸が、リシンであることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
５〜１５質量％の割合のグリシンをさらに含んでなることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
１０質量％の割合のグリシンをさらに含んでなることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
水または水混和性有機溶媒中のｏ-アセチルサリチル酸および塩基性アミノ酸の溶液を、アミノ酸が反応溶液中でわずかに過剰に存在するように、標準圧力下３０℃未満の温度で急速に組み合わせること、アセトンおよび所望により種結晶を、４０℃未満の温度において標準圧力で添加すること、反応媒体１Ｌあたり０.１Ｗを超えない攪拌エネルギーで２０時間を超えない時間攪拌すること、固体を単離すること、有機溶媒により洗浄すること、５０℃未満の温度において５０ｍｂａｒ未満の圧力で乾燥すること、および所望により５〜３０質量％のグリシンを、水または水混和性有機溶媒中の溶液として反応溶液に添加するか、または懸濁液としてｏ-アセチルサリチル酸塩の結晶化懸濁液に添加することを含んでなる、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物の製造方法。
【請求項８】
ｏ-アセチルサリチル酸および塩基性アミノ酸の溶液を、標準圧力下２０〜２５℃の温度で組み合わせることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
反応溶液中のｏ-アセチルサリチル酸対塩基性アミノ酸の比が、１：１.０５〜１：１.２であることを特徴とする請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
濃度３０〜４０％過剰のアセトンを、添加することを特徴とする請求項７〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
アセトンの添加中およびその後の温度が、０℃であることを特徴とする請求項７〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
アセトン添加後に混合物を、１〜８時間攪拌することを特徴とする請求項７〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
攪拌エネルギーが、反応媒体１Ｌあたり０.０４〜０.０６Ｗであることを特徴とする請求項７〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
乾燥を、３５℃未満の温度で行うことを特徴とする請求項７〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
乾燥を、３０ｍｂａｒ未満の圧力で行うことを特徴とする請求項７〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
１０質量％のグリシンを、添加することを特徴とする請求項７〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
方法を、滅菌条件下で行うことを特徴とする請求項７〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜６のいずれかに記載の少なくとも１種の組成物を含んでなる薬剤。
【請求項１９】
１種またはそれ以上のさらなる薬剤活性成分、特に１種またはそれ以上のＡＤＰレセプター拮抗物質、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａレセプター拮抗物質、ホスホジエステラーゼ阻害剤、トロンビンレセプター拮抗物質、Ｘａ因子阻害剤、ＨＭＧ-ＣｏＡレセプター拮抗物質および／またはカルシウム拮抗物質を含んでなることを特徴とする、請求項１８に記載の薬剤。
【請求項２０】
関節炎、神経痛、筋肉痛および／または片頭痛の処置用の薬剤を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項２１】
心筋梗塞、脳卒中、虚血性心疾患、狭心症、バイパス手術、ＰＴＣＡおよび／またはステント移植の処置用の薬剤を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項１】
ｏ-アセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸との塩を含んでなる組成物であって、塩が、１６０μｍの粒度を超える平均粒度を有し、その粒子の６０％を超える部分が、Malvern 2600D 装置を標準条件で使用して測定した粒度分布において１００〜２００μｍの範囲の粒度を有することを特徴とする組成物。
【請求項２】
塩が、１７０μｍの粒度を超える平均粒度を有し、その粒子の７０％を超える部分が、Malvern 2600D 装置を標準条件で使用して測定した粒度分布において１００〜２００μｍの範囲の粒度を有することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
塩基性アミノ酸が、リシン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチンおよびジアミノ酪酸からなる群から選択されていることを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
塩基性アミノ酸が、リシンであることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
５〜１５質量％の割合のグリシンをさらに含んでなることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
１０質量％の割合のグリシンをさらに含んでなることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
水または水混和性有機溶媒中のｏ-アセチルサリチル酸および塩基性アミノ酸の溶液を、アミノ酸が反応溶液中でわずかに過剰に存在するように、標準圧力下３０℃未満の温度で急速に組み合わせること、アセトンおよび所望により種結晶を、４０℃未満の温度において標準圧力で添加すること、反応媒体１Ｌあたり０.１Ｗを超えない攪拌エネルギーで２０時間を超えない時間攪拌すること、固体を単離すること、有機溶媒により洗浄すること、５０℃未満の温度において５０ｍｂａｒ未満の圧力で乾燥すること、および所望により５〜３０質量％のグリシンを、水または水混和性有機溶媒中の溶液として反応溶液に添加するか、または懸濁液としてｏ-アセチルサリチル酸塩の結晶化懸濁液に添加することを含んでなる、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物の製造方法。
【請求項８】
ｏ-アセチルサリチル酸および塩基性アミノ酸の溶液を、標準圧力下２０〜２５℃の温度で組み合わせることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
反応溶液中のｏ-アセチルサリチル酸対塩基性アミノ酸の比が、１：１.０５〜１：１.２であることを特徴とする請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
濃度３０〜４０％過剰のアセトンを、添加することを特徴とする請求項７〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
アセトンの添加中およびその後の温度が、０℃であることを特徴とする請求項７〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
アセトン添加後に混合物を、１〜８時間攪拌することを特徴とする請求項７〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
攪拌エネルギーが、反応媒体１Ｌあたり０.０４〜０.０６Ｗであることを特徴とする請求項７〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
乾燥を、３５℃未満の温度で行うことを特徴とする請求項７〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
乾燥を、３０ｍｂａｒ未満の圧力で行うことを特徴とする請求項７〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
１０質量％のグリシンを、添加することを特徴とする請求項７〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
方法を、滅菌条件下で行うことを特徴とする請求項７〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜６のいずれかに記載の少なくとも１種の組成物を含んでなる薬剤。
【請求項１９】
１種またはそれ以上のさらなる薬剤活性成分、特に１種またはそれ以上のＡＤＰレセプター拮抗物質、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａレセプター拮抗物質、ホスホジエステラーゼ阻害剤、トロンビンレセプター拮抗物質、Ｘａ因子阻害剤、ＨＭＧ-ＣｏＡレセプター拮抗物質および／またはカルシウム拮抗物質を含んでなることを特徴とする、請求項１８に記載の薬剤。
【請求項２０】
関節炎、神経痛、筋肉痛および／または片頭痛の処置用の薬剤を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項２１】
心筋梗塞、脳卒中、虚血性心疾患、狭心症、バイパス手術、ＰＴＣＡおよび／またはステント移植の処置用の薬剤を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２０１２−１３１８２４（Ｐ２０１２−１３１８２４Ａ）
【公開日】平成２４年７月１２日（２０１２．７．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−７２６６２（Ｐ２０１２−７２６６２）
【出願日】平成２４年３月２８日（２０１２．３．２８）
【分割の表示】特願２００２−５１１７１５（Ｐ２００２−５１１７１５）の分割
【原出願日】平成１３年７月５日（２００１．７．５）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年７月１２日（２０１２．７．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年３月２８日（２０１２．３．２８）
【分割の表示】特願２００２−５１１７１５（Ｐ２００２−５１１７１５）の分割
【原出願日】平成１３年７月５日（２００１．７．５）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
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