ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのピロロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体
化学式（Ｉ）：
により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩は（Ａ）ｐ３８の阻害剤であり、喘息、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎及び他の関節疾患；関節炎症、湿疹、乾癬又は他の炎症性皮膚疾患（例えば日光皮膚炎）；結膜炎を含む炎症性眼疾患；発熱、疼痛及び他の炎症関連疾患の治療等の炎症の治療に有用である。
により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩は（Ａ）ｐ３８の阻害剤であり、喘息、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎及び他の関節疾患；関節炎症、湿疹、乾癬又は他の炎症性皮膚疾患（例えば日光皮膚炎）；結膜炎を含む炎症性眼疾患；発熱、疼痛及び他の炎症関連疾患の治療等の炎症の治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は細胞増殖、刺激に対する細胞応答及び細胞死に関与する哺乳動物プロテインキナーゼであるｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼの作用を阻害する二環式複素環化合物に関する。特に、本発明はｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼの選択的且つ強力な阻害剤である二環式複素環化合物に関する。本発明はｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼを阻害するこのような二環式複素環化合物を含有する医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼは二重リン酸化により活性化され、その結果、スレオニン−プロリン又はセリン−プロリン部位でその基質をリン酸化するプロリン指向性セリン／スレオニンキナーゼのファミリーである。
【０００３】
ＭＡＰキナーゼは栄養及び浸透圧ストレス、白色光、成長因子、内毒素並びに炎症性サイトカインを含む各種シグナルに応答して活性化される。ＭＡＰキナーゼのｐ３８サブグループ（ｐ３８，別称ＣＳＢＰ及びＲＫ）は各種アイソフォームのＭＡＰキナーゼファミリーであり、転写因子（例えばＡＴＦ２、ＣＨＯＰ及びＭＥＦ２Ｃ）、他のキナーゼ（例えばＭＡＰＫＡＰ２及びＭＡＰＫＡＰ３）、腫瘍サプレッサー（例えばｐ５３）及び翻訳レギュレーター（例えば３ＥＢＰ、ＰＲＡＫ）を含む多数の基質のリン酸化に関与している。
【０００４】
多数の慢性及び急性疾患が炎症応答の異常に関連することは認められている。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＴＮＦを含む多数のサイトカインがこの応答に関与している。炎症の調節におけるこれらのサイトカインの発現、分泌及び活性はｐ３８の活性化に少なくとも部分的に依存していると思われる。このキナーゼは物理化学的ストレス、リポ多糖又はＩＬ−１やＴＮＦ等の前炎症性サイトカインによる治療による刺激後に二重リン酸化により活性化される。
【０００５】
ＴＮＦとＩＬ−１やＩＬ−８等のインターロイキンは多様な細胞及び組織に影響を与え、多様な疾患状態及び病態の重要な炎症性メディエーターである。ＴＮＦ−αは活性化された単球とマクロファージにより主に産生されるサイトカインである。過剰又は無制御なＴＮＦ産生は多数の疾患の誘発に関係があるとされている。最近の研究によると、ＴＮＦは関節リウマチの発病において原因的役割を果たすことが示唆されている。更に、ＴＮＦの阻害が炎症、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び喘息の治療に広く適用できることも立証されている。ＴＮＦは特にＨＩＶ、インフルエンザウイルス及びヘルペスウイルス（例えば単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バール・ウイルス、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）、仮性狂犬病及び鼻気管支炎）等のウイルス感染症にも関連付けられている。ＩＬ−８は単核球、フィブロブラスト、内皮細胞及びケラチノサイトにより産生される別の前炎症性サイトカインであり、炎症等の病態に関係がある。
【０００６】
ＩＬ−１は活性化された単球とマクロファージにより産生され、炎症応答に関与している。ＩＬ−１は関節リウマチ、熱病及び骨吸収の低下等の多数の病態生理学的応答に役割を果たす。
【０００７】
ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−８は多様な細胞及び組織に影響を与え、多様な疾患状態及び病態の重要な炎症性メディエーターである。ｐ３８キナーゼの阻害によるこれらのサイトカインの阻害はこれらの疾患状態の多くを抑制、軽減及び緩和するのに有益である。
【０００８】
過去数年以内に、ｐ３８はｐ３８δ、ｐ３８γ、ｐ３８β、ｐ３８αと呼ばれる１群のＭＡＰ Ｉキナーゼを含むことが示されている。Ｊｉａｎｇ，Ｙ．ら（Ａ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ Ｉ（１９９６）２７１：１７９２０−１７９２６）はｐ３８βがｐ３８αに近縁の３７２アミノ酸蛋白質であると報告している。同著者らはｐ３８αの活性をｐ３８βの活性と比較し、どちらも前炎症性サイトカインと環境ストレスにより活性化されるが、ｐ３８βのほうが優先的にＭＡＰキナーゼキナーゼ６（ＭＫＫ６）により活性化され、優先的に転写因子２を活性化したと述べており、これらのアイソフォームに別々の作用メカニズムが関連する可能性を示唆している。Ｋｕｍａｒ，Ｓ．ら（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ（１９９７）２３５：５３３−５３８）とＳｔｅｉｎ，Ｂ．ら（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９７）２７２：１９５０９−１９５１７）はｐ３８αと７３％一致する３６４アミノ酸を含むｐ３８βの第２のアイソフォームであるｐ３８β２を報告している。これらの全報告によると、ｐ３８βは前炎症性サイトカインと環境ストレスにより活性化されるが、２番目に報告されたｐ３８βアイソフォームであるｐ３８β２はｐ３８αのより普遍的な組織発現に比較してＣＮＳ、心臓及び骨格筋で優先的に発現されるらしいことが実証されている。更に、活性化型転写因子２（ＡＴＦ２）はｐ３８αよりもｐ３８β２の良好な基質であることが認められており、これらのアイソフォームに別々の作用メカニズムが関連する可能性を示唆している。ｐ３８β１はヒト組織で検出することができず、ｐ３８αの基質に対して明白なキナーゼ活性を示さないため、後者２件の報告ではその生理的役割を疑問視している。
【０００９】
ｐ３８γの同定はＬｉ，Ｚ．ら（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ（１９９６）２２８：３３４−３４０）により報告され、ｐ３８δの同定はＷａｎｇ，Ｘ．ら（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９７）２７２：２３６６８−２３６７４）とＫｕｍａｒ，Ｓ．ら（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ（１９９７）２３５：５３３−５３８）により報告されている。データによると、その組織発現パターン、基質利用、直接及び間接刺激に対する応答、並びにキナーゼ阻害剤感受性に基づき、これらの２種類のｐ３８アイソフォーム（γ及びδ）はＭＡＰＫファミリーのユニークなサブセットに相当すると思われる。上記に引用したＪｉａｎｇ、Ｋｕｍａｒ及びＳｔｅｉｎに加え、Ｅｙｅｒｓ，Ｐ．Ａ．ら（Ｃｈｅｍ ａｎｄ Ｂｉｏｌ（１９９５）５：３２１−３２８）は、ｐ３８ファミリーを標的とする薬剤に対するｐ３８αと推定ｐ３８β１もしくはｐ３８β２のいずれか、又は両方の応答の差について種々の結果を報告している。Ｗａｎｇ，Ｙ．らによる別の論文（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９８）２７３：２１６１−２１６８）はこのような作用の差が大きいことを示唆している。Ｗａｎｇらにより指摘されているように、心筋梗塞、高血圧、心臓弁膜症、ウイルス性心筋炎及び拡張型心筋症等の多数の刺激が心臓への負担増加と心筋細胞への機械的ストレス増加の原因となる。
【００１０】
これらは順応性肥大応答をもたらすと言われており、抑制しないならば、明らかにマイナスの影響がある。Ｗａｎｇらは虚血再還流治療後の心臓において肥大及びプログラム細胞死に伴ってｐ３８ ＭＡＰＫ活性が増加していることを示した従来の研究を引用している。Ｗａｎｇらは引用論文において、ｐ３８β活性の活性化が肥大を招き、ｐ３８α活性の活性化が筋細胞アポトーシスをもたらすことを示している。
【００１１】
従って、ｐ３８β活性に対するｐ３８α活性の選択的阻害は心不全に関連する疾患の治療に有益となろう。これらの疾患としては、鬱血性心不全、心筋症、心筋炎、血管炎、血管再狭窄、心臓弁膜症、心肺バイパス、冠動脈バイパス、移植及び血管移植に伴う疾患が挙げられる。更に、αアイソフォームが他の筋細胞型で毒性である限り、α選択的阻害剤はＴＮＦに起因する悪液質又は癌、感染症もしくは自己免疫疾患等の他の疾患にも有用となろう。
【００１２】
ＰＣＴ出願ＷＯ９８／０６７１５、ＷＯ９８／０７４２５、ＷＯ９８／２８２９２及びＷＯ９６／４０１４３はｐ３８キナーゼ阻害剤と各種疾患状態の関係について記載している。これらの出願に記載されているように、ｐ３８キナーゼの阻害剤は慢性炎症を伴う各種疾患の治療に有用である。これらの出願は関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎及び他の関節疾患、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再潅流傷害、ＣＮＳ損傷（例えば神経外傷や虚血）、乾癬、再狭窄、脳マラリア、慢性炎症性肺疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収性疾患（例えば骨粗鬆症）、移植片対宿主拒絶反応、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む潰瘍性大腸炎並びに発熱を挙げている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第９８／０６７１５号
【特許文献２】国際公開第９８／０７４２５号
【特許文献３】国際公開第９８／２８２９２号
【特許文献４】国際公開第９６／４０１４３号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｊｉａｎｇ，Ｙ．ら（Ａ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ Ｉ（１９９６）２７１：１７９２０−１７９２６）
【非特許文献２】Ｋｕｍａｒ，Ｓ．ら（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ（１９９７）２３５：５３３−５３８）
【非特許文献３】Ｓｔｅｉｎ，Ｂ．ら（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９７）２７２：１９５０９−１９５１７）
【非特許文献４】Ｌｉ，Ｚ．ら（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ（１９９６）２２８：３３４−３４０）
【非特許文献５】Ｗａｎｇ，Ｘ．ら（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９７）２７２：２３６６８−２３６７４）
【非特許文献６】Ｅｙｅｒｓ，Ｐ．Ａ．ら（Ｃｈｅｍ ａｎｄ Ｂｉｏｌ（１９９５）５：３２１−３２８）
【非特許文献７】Ｗａｎｇ，Ｙ．ら（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９８）２７３：２１６１−２１６８）
【発明の概要】
【００１５】
化学式（Ａ）：
【００１６】
【化１】
により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩はｐ３８の阻害剤であり、喘息、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎及び他の関節疾患；関節炎症、湿疹、乾癬又は他の炎症性皮膚疾患（例えば日光皮膚炎）；結膜炎を含む炎症性眼疾患；発熱、疼痛及び他の炎症関連疾患の治療等の炎症の治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（発明の詳細な記述）
一実施形態において、本発明は化学式（Ａ）：
【００１８】
【化２】
のｐ３８阻害剤化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供し、
式中、Ｌは
（ａ）−Ｃ（Ｏ）−、
（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−、
（ｃ）−ＣＨ（ＮＲ３Ｒ４）−、
（ｄ）−Ｃ（＝ＮＯＲ３）−、
（ｅ）−ＣＨ２−、及び
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは０、１又は２である）
から構成される群から選択され；
Ａｒ１は任意にモノ、ジ又はトリ置換された６員芳香環又は複素芳香環であり、前記複素芳香環はＮ、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができ、置換基は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−ＮＨ２、
（ｆ）−ＮＨ−ＣＨ３、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及び
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＣＨ３
から構成される群から選択され；
Ａｒ２は
【００１９】
【化３】
から構成される群から選択される任意にモノ、ジもしくはトリ置換された５，６−縮合二環式複素環又はそのＮ−オキシドであり、置換基は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−ＮＨ２、
（ｆ）−ＮＨ２−ＣＨ３、
（ｇ）−ＮＨ２−ＣＨ２ＣＦ３、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（ｋ）−ＣＮ、
（ｌ）Ｓ、Ｏ及びＮから構成される群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５又は６員複素芳香環又は複素環
から構成される群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して
（ａ）水素、及び
（ｂ）Ｃ１−４アルキル
から構成される群から選択され；
あるいはＲ１とＲ２又はＲ３とＲ４は一緒になり、５又は６員飽和環を形成してもよく、前記環は任意にＳ、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子を含む。
【００２０】
この実施形態には、Ｌが
（ａ）−Ｃ（Ｏ）−、及び
（ｂ）−ＣＨ２−
から構成される群から選択される属が含まれる。
【００２１】
この属には、Ｌが−Ｃ（Ｏ）−である亜属が含まれる。
【００２２】
この実施形態には、Ａｒ１が任意にモノ、ジ又はトリ置換された６員芳香環又は複素芳香環であり、前記複素芳香環はＮ、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができ、置換基は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
から構成される群から選択される属が含まれる。
【００２３】
この属には、Ａｒ１が任意にモノ、ジ又はトリ置換されたフェニル又はピリジルであり、置換基は独立して
（ａ）フルオロ、
（ｂ）クロロ、及び
（ｃ）−ＣＨ３
から構成される群から選択される亜属が含まれる。
【００２４】
この実施形態には、Ａｒ２の選択肢（１）において、Ｓ、Ｏ及びＮから構成される群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５又は６員複素芳香環又は複素環が
（ａ）ピリジニル、
（ｂ）ピリダジニル、
（ｃ）ピリミジニル、
（ｄ）ピラジニル、
（ｅ）チアゾリル、
（ｆ）チオフェニル、
（ｇ）ピロリル、
（ｈ）オキサゾリル、
（ｉ）ピロリジニル、
（ｊ）ピペリジニル、
（ｋ）ピペラジニル、及び
（ｌ）モルホリニル
から構成される群から選択される属が含まれる。
【００２５】
この実施形態には、Ａｒ２が
【００２６】
【化４】
から構成される群から選択される任意にモノ、ジもしくはトリ置換された５，６−縮合二環式複素環又はそのＮ−オキシドであり、置換基は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、及び
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
から構成される群から選択される属が含まれる。
【００２７】
この属には、Ａｒ２が
【００２８】
【化５】
から構成される群から選択される任意にモノ、ジもしくはトリ置換された５，６−縮合二環式複素環又はそのＮ−オキシドであり、置換基は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＨ３、
（ｃ）−Ｏ−ＣＨ３、及び
（ｄ）−ＣＦ３
から構成される群から選択される亜属が含まれる。
【００２９】
この実施形態には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が独立して
（ａ）水素、及び
（ｂ）メチル
から構成される群から選択され、
あるいはＲ１とＲ２又はＲ３とＲ４が一緒になり、５又は６員飽和環を形成してもよく、前記環は任意にＳ、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子を含む属が含まれる。
【００３０】
この実施形態には、式（Ｉ）：
【００３１】
【化６】
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の属が含まれ、
式中、Ａｒ１は任意にモノ、ジ又はトリ置換された６員芳香環又は複素芳香環であり、前記複素芳香環はＮ、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができ、置換基は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
から構成される群から選択され；
Ａｒ２は
【００３２】
【化７】
から構成される群から選択される任意にモノ、ジもしくはトリ置換された５，６−縮合二環式複素環又はそのＮ−オキシドであり、置換基は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、及び
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
から構成される群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は独立して
（ａ）水素、及び
（ｂ）Ｃ１−４アルキル
から構成される群から選択され；
あるいはＲ１とＲ２は一緒になり、５又は６員飽和環を形成してもよく、前記環は任意にＳ、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子を含む。
【００３３】
この属には、Ａｒ１が任意にモノ、ジ又はトリ置換されたフェニル又はピリジルであり、置換基は独立して
（ａ）フルオロ、
（ｂ）クロロ、及び
（ｃ）−ＣＨ３
から構成される群から選択され；
Ａｒ２が
【００３４】
【化８】
から構成される群から選択される任意にモノ、ジもしくはトリ置換された５，６−縮合二環式複素環又はそのＮ−オキシドであり、置換基は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＨ３、
（ｃ）−Ｏ−ＣＨ３、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、及び
（ｅ）−ＣＦ３
から構成される群から選択され；
Ｒ１及びＲ２が独立して
（ａ）水素、及び
（ｂ）メチル
から構成される群から選択され；
あるいはＲ１とＲ２が一緒になり、５又は６員飽和環を形成してもよく、前記環は任意にＳ、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子を含む亜属が含まれる。
【００３５】
上記のように、ＭＡＰキナーゼのｐ３８サブグループは各種アイソフォーム（ｐ３８δ，ｐ３８γ，ｐ３８β，ｐ３８αを含む）のＭＡＰキナーゼファミリーであり、多数の下流基質のリン酸化に関与している。データによると、その組織発現パターン、基質利用、直接及び間接刺激に対する応答、並びにキナーゼ阻害剤感受性に基づき、２種類のｐ３８アイソフォーム（α及びβ）がＭＡＰＫファミリーのユニークなサブセットに相当すると思われる。Ｊｉａｎｇ、Ｋｕｍａｒ及びＳｔｅｉｎ，前出に加え、Ｅｙｅｒｓ，Ｐ．Ａ．ら［Ｃｈｅｍ ａｎｄ Ｂｉｏｌ（１９９５）５：３２１−３２８］は、ｐ３８ファミリーを標的とする薬剤に対するｐ３８αと推定ｐ３８β１もしくはｐ３８β２のいずれか、又は両方の応答の差について種々の結果を報告している。Ｗａｎｇ，Ｙ．らによる別の論文［Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９８）２７３：２１６１−２１６８］はｐ３８αを選択的に阻害するこのような作用の差が大きいことを示唆している。ｐ３８αの標準的な阻害剤は下流基質のリン酸化を阻害し、このような基質としては限定されないが、ＭＫ２、ＭＫ３、ＡＴＦ２、Ｍｎｋ２ａ、ＭＳＫ１、ＴＡＢ１、ＣＲＥＢ及びＨＳＰ２７が挙げられる。これらのデータを踏まえると、これらの下流基質のあるサブセットのリン酸化を優先的に阻害するｐ３８α阻害剤は標準的なｐ３８阻害剤に対して高い治療指数を示すはずである。
【００３６】
従って、１態様において、本発明はｐ３８β及び／又はｐ３８δ及び／又はｐ３８γよりも優先してｐ３８αを選択的に阻害する式Ｉの化合物に関する。この態様には、インビトロキナーゼアッセイにより測定した場合にｐ３８β及び／又はｐ３８δ及び／又はｐ３８γよりも優先してｐ３８αを阻害する式Ｉの化合物が含まれる。
【００３７】
更に別の態様において、本発明はｐ３８αの強力な阻害剤であり、ＭＫ２、ＭＫ３、ＡＴＦ２、Ｍｎｋ２ａ、ＭＳＫ１及びＴＡＢ１以外の基質又は他の下流基質よりも優先してこれらの基質の１種以上のリン酸化を選択的に阻害する式Ｉの化合物に関する。例えば、１態様において、本発明はＭＳＫ１、ＡＴＦ２又はペプチド基質よりも優先してＭＫ２とＭＫ３のリン酸化を選択的に阻害する式Ｉの化合物に関する。この態様には、ｐ３８αの強力な阻害剤であり、インビトロキナーゼアッセイにより測定した場合にペプチド基質よりも優先してＭＫ２のリン酸化を選択的に阻害する式Ｉの化合物が含まれる。
【００３８】
「アセタール」なる用語は２個の−ＯＲ基に結合したＣＨを含む官能基又は分子を意味する。従って、「環状アセタール」とはアセタール基を含む環状ないし環構造を意味する。
【００３９】
「アルキル」なる用語は二重結合又は三重結合をもたず、直鎖又は分岐鎖又はその組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。従って、Ｃ１−Ｃ６アルキルは直鎖、分岐鎖又はその組み合わせである配置の炭素数１、２、３、４、５又は６の基を表すと定義される。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が挙げられる。「Ｃ０−Ｃ４アルキル」なる用語は炭素原子数４、３、２、１又は０のアルキルを包含する。アルキルが末端部分であるとき、炭素原子数０のアルキルは水素原子置換基である。アルキルが架橋部分であるとき、炭素原子数０のアルキルは直接結合である。
【００４０】
「アルケン」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造とその組み合わせを意味し、水素を更に炭素−炭素二重結合で置換してもよい。Ｃ２−Ｃ６アルケンは例えばエチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン等を含む。
【００４１】
「アルキニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造とその組み合わせを意味する。従って、Ｃ２−Ｃ６アルキニルは直鎖又は分岐鎖配置の炭素数２、３、４、５又は６の基を表すと定義され、従って、Ｃ２−Ｃ６アルキニルは具体的には２−ヘキシニルや２−ペンチニルを含む。
【００４２】
本明細書で単独又は組み合わせて使用する「アルコキシ」なる用語はオキシ結合原子に結合したアルキル基を包含する。「アルコキシ」なる用語はアルキルエーテル基も包含し、ここで「アルキル」なる用語は上記に定義した通りであり、「エーテル」とは酸素原子を介して結合した２個のアルキル基を意味する。適切なアルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシメタン（別称「ジメチルエーテル」）、及びメトキシエタン（別称「エチルメチルエーテル」）が挙げられる。
【００４３】
「アミン」なる用語は特に指定しない限り、第１級、第２級及び第３級アミンを包含する。
【００４４】
「アリール」なる用語は特に指定しない限り、少なくとも１個の環が芳香環である７員環までの任意の安定な単環式又は縮合二環式炭素環を意味する。このようなアリールの例としてはフェニル、ナフチル及びトリルが挙げられる。
【００４５】
「アリールオキシ」なる用語は特に指定しない限り、オキシ結合原子を介して結合部位に結合した複数の環系及び単一環系（例えばフェニル又はナフチル）を包含する。
【００４６】
「シクロアルキル」なる用語はヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式、二環式及び三環式の飽和炭素環と、縮合環系を包含する。このような縮合環系は、ベンゾ縮合炭素環等の縮合環系を形成するためにベンゼン環等の部分的又は完全に不飽和の１個の環を含むことができる。シクロアルキルはスピロ縮合環系としてこのような縮合環系を含む。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレニル、アダマンタニル、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル等が挙げられる。同様に、「シクロアルケニル」とはヘテロ原子を含まず、少なくとも１個の非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含む炭素環を意味し、単環式、二環式及び三環式の部分飽和炭素環と、ベンゾ縮合シクロアルケンを包含する。シクロアルケニルの例としてはシクロヘキセニル、インデニル等が挙げられる。
【００４７】
「シクロアルキルオキシ」なる用語は特に指定しない限り、オキシ結合原子に結合したシクロアルキル基を意味する。
【００４８】
「ヘテロ」なる用語は特に指定しない限り、１個以上のＯ、Ｓ又はＮ原子を包含する。例えば、ヘテロシクロアルキルとヘテロアリールは環内に１個以上のＯ、Ｓ又はＮ原子（このような原子の混合物も含む）を含む環系を包含する。ヘテロ原子は環炭素原子に置換する。
【００４９】
ヘテロシクロアルキルの例としてはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、環状アセタール、環状ケタール、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン及びチオモルホリニルが挙げられる。本明細書で使用する「ヘテロシクロアルキル」は隣接又は非隣接原子を介して相互に結合した２個以上のヘテロシクロアルキル基をもつ架橋ヘテロシクロアルキルを包含する。
【００５０】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語は特に指定しない限り、芳香環を含む安定な単環式５から７員環又は安定な縮合二環式９から１０員複素環系を意味し、任意環は飽和（例えばピペリジニル）でもよいし、部分飽和でもよいし、不飽和（例えばピリジニル）でもよく、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１から４個のヘテロ原子から構成され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよく、上記に定義した複素環の任意のものがベンゼン環に縮合した任意二環式基を包含する。複素環は安定な構造が形成される限り、任意ヘテロ原子又は炭素原子に結合することができる。このようなヘテロアリール基の例としては限定されないが、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピロール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール及び１，２，４−トリアゾールが挙げられる。
【００５１】
ヘテロアリールの他の例としてはキノリニル、ピリミジニル、イソキノリニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルが挙げられる。
【００５２】
「ヘテロアリールオキシ」なる用語は特に指定しない限り、オキシ結合原子を介して結合部位に結合したヘテロアリール基を意味する。
【００５３】
ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルの例としては例えばフリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル及びキノキサリニルメチルが挙げられる。
【００５４】
特に指定しない限り、「カルバモイル」なる用語は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキルの意味で使用する。
【００５５】
「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を包含する。
【００５６】
「ケタール」なる用語は２個の−ＯＲ基に結合した炭素を含む官能基又は分子を意味する。従って、「環状ケタール」とはケタール基を含む環状ないし環構造を意味する。
【００５７】
「任意に置換」なる用語は置換と非置換の両者を含むという意味である。従って、例えば任意に置換されたアリールとはペンタフルオロフェニル又はフェニル環を表すことができる。更に、置換は任意基で実施することができる。例えば、置換アリール（Ｃ１−６）アルキルはアリール基上の置換とアルキル基上の置換を含む。
【００５８】
ヘテロアリール基の「酸化物」なる用語は通常の周知の化学的意味で使用され、例えば窒素ヘテロ原子のＮ−オキシドを包含する。
【００５９】
本明細書に記載する化合物は１個以上の二重結合を含み、従ってシス／トランス異性体及び他の配座異性体を形成する場合がある。本発明はこのような可能な全異性体とこのような異性体の混合物を包含する。
【００６０】
特に指定する場合又は結合記号（一重線又は二重線）により示す場合を除き、指定基との結合点は右端に記載した基となる。即ち、例えば、フェニルアルキル基はアルキルを介して主構造と結合しており、フェニルはアルキル上の置換基である。
【００６１】
本発明の化合物は種々の医薬的に許容可能な塩形態で有用である。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は医薬化学者に自明となる塩形態を意味し、即ち実質的に非毒性であり、望ましい薬物動態特性、口当たり、吸収性、分配性、代謝性又は排泄性を提供する塩形態を意味する。原料コスト、結晶化が容易であること、得られるバルク薬剤の収率、安定性、吸湿性及び流動性も選択に重要であり、本質的により実際的な因子である。活性成分と医薬的に許容可能な担体から医薬組成物を好適に製造することができる。
【００６２】
本明細書に記載する化合物は１個以上の不斉中心を含むことができ、従ってジアステレオマー及び光学異性体を形成する場合がある。本発明はこのような可能な全ジアステレオマーとそのラセミ混合物、その実質的に純粋な分割したエナンチオマー、可能な全幾何異性体及びその医薬的に許容可能な塩を包含する。上記式Ｉは所定位置に明確な立体配置を指定せずに示している。本発明は式Ｉの全立体異性体とその医薬的に許容可能な塩を包含する。更に、立体異性体の混合物と単離された特定立体異性体も包含する。このような化合物を製造するために使用される合成工程の過程や、当業者に公知のラセミ化又はエピマー化工程を使用する際には、このような工程の生成物が立体異性体の混合物となる可能性がある。
【００６３】
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合には、無機塩基と有機塩基を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基からその対応する塩を好適に製造することができる。このような無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（二価及び一価）、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（三価及び二価）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、環状アミン及び置換アミン（例えば天然及び合成置換アミン）の塩が挙げられる。塩を形成することが可能な他の医薬的に許容可能な非毒性有機塩基としては、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミン等のイオン交換樹脂が挙げられる。
【００６４】
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸と有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性酸からその対応する塩を好適に製造することができる。このような酸としては例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。医薬的に許容可能な塩の例としては限定されないが、アミン等の塩基性残基の無機又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられる。医薬的に許容可能な塩としては例えば非毒性無機又は有機酸から形成される親化合物の慣用非毒性塩又は第４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような慣用非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩と；酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸等の有機酸から製造される塩が挙げられる。
【００６５】
本発明の医薬的に許容可能な塩は従来の化学的方法により合成することができる。一般に、このような塩は適切な溶媒又は混合溶媒中で目的の塩を形成する化学量論的量又は過剰の無機又は有機酸又は塩基と遊離塩基又は酸を反応させることにより製造される。
【００６６】
本発明の化合物は不斉中心をもつ場合があり、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして存在する場合がある。光学異性体を含むこのような全異性体が本発明に含まれる。
【００６７】
本明細書に記載する発明は、式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体から構成される医薬組成物も含む。
【００６８】
本明細書に記載する発明は、式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体から構成される医薬組成物も含む。本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉにより表される化合物（又はその医薬的に許容可能な塩）と、医薬的に許容可能な担体と、必要に応じて他の治療成分又はアジュバントを含有する。このような他の治療成分としては例えば、ｉ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ｉｉ）ロイコトリエン生合成阻害剤、ｉｉｉ）コルチコステロイド、ｉｖ）Ｈ１受容体アンタゴニスト、ｖ）β２アドレナリン受容体アゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）スタチン類、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、及びｉｘ）Ｍ２／Ｍ３アンタゴニストが挙げられる。
【００６９】
本明細書に記載する発明は更に関節炎の治療方法として、このような治療を必要とする哺乳動物患者に関節炎を治療するために有効な量の式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与することからなる方法を含む。本明細書に記載する発明は更に関節炎の治療方法として、このような治療を必要とする哺乳動物患者に関節炎を治療するために有効な量の式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与することからなる方法を含む。本発明は関節炎の治療を必要とする哺乳動物患者に式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩をＣＯＸ−２阻害剤と併用投与又は同時投与することによる関節炎の治療方法を含む。
【００７０】
本明細書に記載する発明は更に哺乳動物におけるサイトカイン介在疾患の治療方法として、このような治療を必要とする哺乳動物患者に前記サイトカイン介在疾患を治療するために有効な量の式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含む方法を含む。
【００７１】
炎症の治療を必要とする哺乳動物患者における炎症の治療方法として、炎症の治療に有効な量の式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記患者に投与することからなる方法が特に有用である。
【００７２】
特に有用な別の方法は疾患が骨粗鬆症である本明細書に記載するサイトカイン介在疾患の治療方法である。
【００７３】
特に有用な別の方法は疾患が骨粗鬆症以外の骨吸収性疾患である本明細書に記載するサイトカイン介在疾患の治療方法である。
【００７４】
特に有用な更に別の方法は疾患がクローン病である本明細書に記載するサイトカイン介在疾患の治療方法である。
【００７５】
本発明は更に関節炎の治療を必要とする哺乳動物における関節炎の治療方法として、関節炎を治療するために有効な量の式Ｉの化合物を前記哺乳動物に投与する段階を含む方法に関する。このような方法は関節リウマチ及び変形性関節症の治療を含む。
【００７６】
関節炎の治療のために患者に投与する場合には、使用量は関節炎の種類、患者の年齢及び一般健康状態、投与する特定化合物、薬剤に付随する毒性又は副作用の存在又はレベル、並びに他の因子に応じて変えることができる。適切な用量範囲の代表例は約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇである。但し、投与用量は一般に医師の裁量に委ねられる。
【００７７】
本発明は更に、ｐ３８の作用の阻害を必要とする哺乳動物におけるｐ３８の作用の阻害方法として、疾患状態を改善、予防又は治療するように、ｐ３８の前記作用を正常レベルまで、又は場合によっては正常以下のレベルまで阻害するために有効な量の式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与する段階を含む方法に関する。
【００７８】
式１の化合物は過剰又は無制御なサイトカイン、より具体的にはＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８又はＴＮＦにより悪化又は起因する哺乳動物の疾患状態の予防又は治療処置に使用することができる。
【００７９】
式Ｉの化合物はｐ３８の作用を阻害することによりＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＴＮＦ等のサイトカインを阻害するので、これらの化合物はサイトカインの存在又は活性が関与する疾患（例えば疼痛、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎及び他の関節疾患）を治療するために有用である。
【００８０】
式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩は過剰又は無制御なＴＮＦ産生又は活性に介在される他の疾患状態を治療するためにも有用である。このような疾患としては限定されないが、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性炎症性肺疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収性疾患（例えば骨粗鬆症）、再潅流傷害、移植片対宿主拒絶反応、同種移植片拒絶反応、熱病、感染に起因する筋肉痛、感染又は悪性腫瘍続発性悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）続発性悪液質、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、発熱、エイズ及び他のウイルス感染症（例えばサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、並びに帯状疱疹や単純ヘルペスＩ型及びＩＩ型等のヘルペスウイルス科）が挙げられる。
【００８１】
式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩は関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎及び他の関節疾患；関節炎症、湿疹、乾癬又は他の炎症性皮膚疾患（例えば日光皮膚炎）；結膜炎を含む炎症性眼疾患；発熱、疼痛及び他の炎症関連疾患の治療等の炎症の治療に局所投与しても有用である。
【００８２】
式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩は慢性閉塞性肺疾患や過剰のＩＬ−８活性を特徴とする疾患等の疾患の治療にも有用である。これらの疾患としては乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓及び腎臓再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症並びに糸球体腎炎が挙げられる。
【００８３】
従って、本発明は治療を必要とする哺乳動物における乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓及び腎臓再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症並びに糸球体腎炎の治療方法として、前記疾患又は病態の治療に有効な量の式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与する段階を含む方法を含む。
【００８４】
式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩はアルツハイマー病の治療にも有用である。従って、本発明は治療を必要とする哺乳動物におけるアルツハイマー病の治療方法として、前記疾患又は病態の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与する段階を含む方法を含む。
【００８５】
１種以上のサイトカインが関与する疾患の治療のために患者に投与する場合には、使用量は疾患の種類、患者の年齢及び一般健康状態、投与する特定化合物、薬剤に付随する毒性又は副作用の存在又はレベル、並びに他の因子に応じて変えることができる。適切な用量範囲の代表例は約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇである。但し、投与用量は一般に医師の裁量に委ねられる。
【００８６】
治療方法は式Ｉの化合物を非経口送達することにより実施することができる。本明細書で使用する「非経口」なる用語は静脈内、筋肉内又は腹腔内投与を含む。皮下及び筋肉内形態の非経口投与が一般に有利である。本発明は式Ｉの化合物を皮下、鼻腔内、直腸内、経皮又は膣内送達することにより実施することもできる。
【００８７】
式Ｉの化合物は吸入により投与することもできる。「吸入」とは鼻腔内及び経口吸入投与を意味する。このような投与に適した剤形（例えばエアゾール製剤や定量噴霧式吸入器）は従来の技術により製造することができる。
【００８８】
本発明は更に式Ｉの化合物と医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物に関する。式Ｉの化合物を第２の治療活性化合物と共に医薬組成物に加えてもよい。
【００８９】
使用する医薬担体は例えば固体、液体又は気体とすることができる。固体担体の例としてはラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等が挙げられる。液体担体の例としてはシロップ、落花生油、オリーブ油、水等が挙げられる。気体担体の例としては二酸化炭素と窒素が挙げられる。
【００９０】
同様に、担体又は希釈剤として、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル等の当分野で周知の時間遅延材料を単独使用又はロウと併用してもよい。
【００９１】
多様な医薬剤形を使用することができる。固体製剤を経口投与に使用する場合には、製剤は錠剤、ハードゼラチンカプセル、トローチ又はロゼンジ等の形態とすることができる。固体担体の量は広い範囲を取るが、一般には約０．０２５ｍｇから約１ｇとなる。液体剤形が経口投与に望ましい場合には、製剤は一般にシロップ、エマルション、ソフトゼラチンカプセル、懸濁液又は溶液の形態である。非経口剤形を使用すべき場合には、薬剤は固体又は液体形態とすることができ、直接投与するように製剤化してもよいし、再構成に適した形態でもよい。
【００９２】
局所剤形も含まれる。局所剤形の例は固体、液体及び半固体である。固体としては散布剤、細粒剤等が挙げられる。液体としては溶液、懸濁液及びエマルションが挙げられる。半固体としてはクリーム、軟膏、ジェル等が挙げられる。
【００９３】
式Ｉの化合物の局所使用量は当然のことながら選択する化合物、病態の種類及び重篤度により異なり、医師の裁量により変えることができる。式Ｉの化合物の代表的な局所用量は約０．０１ｍｇから約２．０ｇを１日１から４回投与し、１から２回が有利である。
【００９４】
局所投与には、活性成分を約０．００１％から約１０％ｗ／ｗとすることができる。
【００９５】
本発明の滴剤は滅菌又は非滅菌水性又は油性溶液又は懸濁液とすることができ、必要に応じて殺細菌剤及び／又は殺真菌剤及び／又は適切な他の任意防腐剤を添加し、更に必要に応じて界面活性剤を添加した適切な水溶液に活性成分を溶解することにより製造することができる。得られた溶液をその後、濾過により清澄化し、適切な容器に移した後、密閉し、オートクレーブ滅菌又は９８〜１００℃に３０分間維持することにより滅菌する。あるいは、溶液を濾過滅菌し、無菌下に容器に移してもよい。滴剤に添加するのに適した殺細菌剤及び殺真菌剤の例としては硝酸フェニル水銀又は酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンズアルコニウム（０．０１％）及び酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）が挙げられる。油性溶液の製造に適した溶媒としてはグリセロール、希釈アルコール及びプロピレングリコールが挙げられる。
【００９６】
本発明のローションとしては皮膚及び眼球に投与するのに適したものが挙げられる。眼球用ローションとしては必要に応じて殺細菌剤を添加した滅菌水溶液が挙げられ、滴剤の製造方法と同様の方法により製造することができる。皮膚用ローション又はリニメントには、乾燥を早め、皮膚を冷却するための物質（例えばアルコールやアセトン）及び／又は保湿剤（例えばグリセロールや油類（例えばひまし油や落花生油））を添加してもよい。
【００９７】
本発明のクリーム、軟膏又はペーストは活性成分の外用半固体製剤である。これらの製剤は単独又は水性もしくは非水性液体溶液もしくは懸濁液としての微粉状又は粉末状活性成分を油性又は非油性基剤と混合することにより製造することができる。基剤としては硬質、軟質又は流動パラフィン等の炭化水素、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸；ムチラーゼ；天然由来の油（例えばアーモンド油、コーン油、落花生油、ひまし油又はオリーブ油）；羊毛脂もしくはその誘導体、又は脂肪酸（例えばステアリン酸又はオレイン酸）とアルコール（例えばプロピレングリコール又はマクロゴール）が挙げられる。製剤にはアニオン性、カチオン性又は非イオン性界面活性剤（例えばソルビタンエステル又はそのポリオキシエチレン誘導体）等の適切な任意界面活性剤を添加してもよい。天然ガム類、セルロース誘導体又は無機材料（例えばシリカ）及び他の成分（例えばラノリン）等の懸濁剤も添加してもよい。
【００９８】
吸入製剤では、１回当たりの投与量は一般に錠剤やカプセル剤等の経口製剤よりも少ない。例えば、吸入製剤による活性化合物の１日投与量は０．０１０ｍｇから１０ｍｇ、特に０．０１０ｍｇから２．５ｍｇとすることができる。１日に１吸入用量を使用してもよいし、複数用量を使用してもよいが、１吸入用量が好ましい。
【００９９】
吸入による投与では、本発明の化合物Ｉの塩を経肺薬剤送達に適したエアゾールの形態で送達すると好適である。これらのエアゾール剤形としては限定されないが、噴霧溶液及び懸濁液、定量噴霧式吸入器又は乾燥粉末吸入器が挙げられる。噴霧には、一般に活性成分を水性媒体に配合し、微細なエアゾール雲を発生することが可能な噴出又は電子装置により投与する。定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）は分散エアゾールを発生することが可能な加圧容器内に活性成分を可溶化又は懸濁するためにハイドロフルオロカーボン等の噴射剤を使用する。乾燥粉末吸入では、活性物質を肺に送達することが可能な送達装置で化合物Ｉの塩を単独使用又は賦形剤と併用する。
【０１００】
一実施形態では、駆動毎に一定量の薬剤を放出する加圧定量噴霧式吸入器で使用するように医薬製剤を構成する。ｐＭＤＩ用製剤はハロゲン化炭化水素噴射剤溶液又は懸濁液の形態とすることができる。クロロフルオロカーボン（別称フレオン又はＣＦＣ）の使用が廃止されつつあるので、ｐＭＤＩで使用されている噴射剤の種類はハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、別称ハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）に移行しつつある。特に、現在市販されている数種類の医薬吸入製品では１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）と１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７）が使用されている。組成物にはエタノール、オレイン酸、ポリビニルピロリドン等の他の医薬的に許容可能な吸入用賦形剤を添加してもよい。
【０１０１】
加圧ＭＤＩは一般に２つのコンポーネントから成る。第１は、薬剤粒子を懸濁液又は溶液形態で加圧下に保存するキャニスターコンポーネントである。第２は、キャニスターを保持及び駆動するために使用されるレセプタクルコンポーネントである。一般に、キャニスターには複数用量の製剤を収容するが、単一用量キャニスターも可能である。キャニスターコンポーネントは一般にキャニスターの内容物を排出することができる弁出口を備える。キャニスターコンポーネントに力を加えてレセプタクルコンポーネントに押し込むことにより弁出口を開き、レセプタクルコンポーネントを通して弁出口から薬剤粒子を送り出し、レセプタクルの出口から排出させることにより、エアゾール薬剤をｐＭＤＩから分配する。キャニスターから排出されると、薬剤粒子は「霧化」され、エアゾールを形成する。薬剤粒子を患者の吸引流に同伴して肺に送るように、患者がエアゾール化された薬剤の排出を自身の吸入と連動するように構成される。一般に、ｐＭＤＩはキャニスターの内容物を加圧して薬剤粒子をレセプタクルコンポーネントから噴射させるために噴射剤を使用する。ｐＭＤＩでは、製剤は液体又は懸濁液形態で提供され、噴射剤と共に容器の内側に保持される。噴射剤は各種形態を取ることができる。例えば、噴射剤は圧縮ガス又は液化ガスから構成することができる。
【０１０２】
別の実施形態では、乾燥粉末吸入器で使用するように医薬製剤を構成する。ＤＰＩで使用するのに適した吸入組成物は一般に活性成分の粒子と医薬的に許容可能な担体の粒子を含有する。活性材料の粒径は約０．１μｍから約１０μｍとすることができるが、末端の肺に有効に送達するためには、活性剤粒子の少なくとも９５％を５μｍ以下にする。活性剤の各々を０．０１〜９９％の濃度で存在させることができる。しかし、一般には、活性剤の各々は組成物の総重量の約０．０５から５０％、より一般には約０．２から２０％の濃度で存在する。
【０１０３】
上記のように、活性成分に加え、吸入粉末には吸入に許容可能な薬理的に不活性な任意材料又は材料組合せから構成することができる医薬的に許容可能な担体を加えることが好ましい。担体粒子は１種以上の結晶糖から構成すると有利であり、担体粒子は１種以上の糖アルコール又はポリオールから構成することができる。担体粒子はデキストロース又はラクトース、特にラクトースの粒子が好ましい。Ｒｏｔｏｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ及びＴｕｒｂｏｈａｌｅｒ等の従来の乾燥粉末吸入器を利用する本発明の実施形態では、担体粒子の粒径は約１０ミクロンから約１０００ミクロンとすることができる。これらの実施形態の所定のものでは、担体粒子の粒径を約２０ミクロン〜約１２０ミクロンとすることができる。所定の他の実施形態では、担体粒子の少なくとも９０重量％の粒径を１０００ミクロン未満、好ましくは６０ミクロンから１０００ミクロンとする。これらの担体粒子は粒径が比較的大きいため、良好な流動及び同伴特性が得られる。担体粒子が存在する場合、その量は一般に粉末の総重量に対して重量で９５％まで、例えば９０％まで、有利には８０％まで、好ましくは５０％までとする。微粉状賦形剤が存在する場合には、その量は粉末の総重量に対して重量で５０％まで、有利には３０％まで、特に２０％までとすることができる。
【０１０４】
本発明は一実施形態において、モンテルカスト酸と、化合物Ｘと、担体としての吸入用ラクトースを含有する乾燥粉末吸入器用組成物を提供し、前記組成物は活性剤の同時、逐次又は個別投与に適している。ラクトースとモンテルカスト酸の重量比は約１：１から約３０：１であり、ラクトースと化合物Ｘの重量比は約２０：１から約３０：１である。１例において、ラクトースとモンテルカスト酸の重量比は約２：１から約２５：１であり、ラクトースと化合物Ｘの重量比は約２０：１から約２５：１である。
【０１０５】
本発明は一実施形態において、モンテルカスト酸と、吸入コルチコステロイドと、担体としての吸入用ラクトースを含有する乾燥粉末吸入器用組成物を提供し、前記組成物は活性剤の同時、逐次又は個別投与に適している。このような組成物において、ラクトースとモンテルカスト酸の重量比は約１：１から約３０：１である。吸入コルチコステロイドがフランカルボン酸モメタゾンである組成物において、ラクトースとフランカルボン酸モメタゾンの重量比は約１３０：１から約４：１であり、一実施形態において、前記比は約１２４：１から約６０：１である。吸入コルチコステロイドがシクレソニドである組成物において、ラクトースとシクレソニドの重量比は約３５０：１から約１００：１である。
【０１０６】
粉末には更に賦形剤の微粒子を加えることができ、例えば担体材料、特にデキストロースやラクトース等の結晶糖として使用するのに適するとして上記に挙げたものの１種等の材料が挙げられる。微粉状賦形剤が担体粒子と併存する場合には担体粒子と同一でも異なる材料でもよい。微粉状賦形剤の粒径は一般に３０μｍ以下となり、２０μｍ以下が好ましい。状況によっては、例えば、担体粒子及び／又は微粉状賦形剤がそれ自体で口腔咽頭領域に刺激を誘発する材料である場合には、担体粒子及び／又は微粉状賦形剤は指示材料を構成することができる。例えば、担体粒子及び／又は存在する場合には微粉状賦形剤はマンニトールを含むことができる。
【０１０７】
本明細書に記載する製剤には更に重量で約０．１％から約１０％、好ましくは約０．１５％から５％、最も好ましくは約０．５％から約２％の量の１種以上の添加剤を添加することができる。添加剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ロイシン、レシチン及びフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。添加剤が微粉状ロイシン又はレシチンである場合には、重量で約０．１％から約１０％、好ましくは約０．５％から約５％、好ましくは約２％の量の微粉状ロイシンとして提供することが好ましい。好ましくは、微粉状ロイシンの少なくとも９５重量％は粒径１５０ミクロン未満、好ましくは１００ミクロン未満、最も好ましくは５０ミクロン未満である。好ましくは、微粉状ロイシンの質量中央径は１０ミクロン未満である。
【０１０８】
ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムを添加剤として使用する場合には、約０．０５％から約５％、好ましくは約０．１５％から約２％、最も好ましくは約０．２５から約０．５％の量を提供することが好ましい。
【０１０９】
粉末の粒子の粒径と言う場合には、当然のことながら、特に指定しない限り、粒径は体積加重粒径である。粒径はレーザー回折法により計算することができる。粒子が更に粒子の表面に指示材料を含む場合には、被覆粒子の粒径も未被覆粒子に指定した好適粒径範囲内にすると有利である。
【０１１０】
本発明による乾燥粉末医薬組成物は標準方法を使用して製造することができる。タンブラーミキサー等の任意の適切なブレンド装置を使用して医薬活性剤と、担体粒子と、添加する場合には他の賦形剤を混和することができる。製剤の粒状成分は任意順序で混合することができる。所定状況では、粒状成分のプレミキシングが有利であるとみなされると思われる。その後、粉末混合物を使用して乾燥粉末吸入器と併用するカプセル、ブリスター、レザバー又は他の保存装置に充填する。
【０１１１】
乾燥粉末吸入器では、投与用量を非加圧乾燥粉末として保存し、吸入器を駆動すると、粉末の粒子が患者により吸入される。ＤＰＩは粉末を個々のカプセルに収容した単位用量装置でもよいし、複数のカプセル又はブリスターを使用する複数単位用量装置でもよいし、投与時に粉末を保存容器から定量噴霧するレザバー装置でもよい。乾燥粉末吸入器は肺に送達する粉末を分配するために患者の呼吸を使用する「受動」装置でもよいし、粉末を分配するために呼吸駆動以外のメカニズムを使用する「能動」装置でもよい。「受動」型乾燥粉末吸入器の例としては、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｕｓ、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ、Ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ等が挙げられる。能動型吸入器の例としては、Ｎｅｋｔａｒ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｉｎｈａｌｅｒ（Ｎｅｋｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｖｅｃｔｕｒａ ＬｉｍｉｔｅｄのＡｓｐｉｒａｉｒ（登録商標）装置、Ｍｉｃｒｏｄｏｓｅ ＤＰＩ（ＭｉｃｒｏＤｏｓｅ）、及びＯｒｉｅｌ ＤＰＩ（Ｏｒｉｅｌ）が挙げられる。しかし、当然のことながら、本発明の組成物は受動型吸入器装置でも能動型吸入器装置でも投与することができる。
【０１１２】
アッセイ
蛋白質発現及び精製
ＦＬＡＧエピトープタグを付加したマウスｐ３８を銅誘導性メタロチオネインプロモーターの転写制御下にショウジョウバエＳ２細胞で発現させた。トランスフェクトした細胞を１ｍＭ ＣｕＳＯ４で４時間処理することにより組換えｐ３８の発現を誘導した。活性な組換えマウスｐ３８を作製するために、ＣｕＳＯ４で処理したＳ２細胞を採取前１０分間、４００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、及び１００μｇ／Ｌオカダ酸で刺激した。細胞ペレットをリン酸緩衝食塩水、２ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４で洗浄し、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ，ｐＨ７．５，１２０ｍＭ ＮａＣｌ，１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００，２ｍＭ ＥＤＴＡ，２０ｍＭ ＮａＦ，４ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４，２ｍＭ Ｐｒｅｆａｂｌｏｃ ＳＣ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）で溶解させた。細胞溶解液を１０分間１３，０００×ｇで遠心し、活性化した組換えマウスｐ３８を溶解用緩衝液で予め平衡化した抗ＦＬＡＧ Ｍ２樹脂（Ｋｏｄａｋ）に通してカラムクロマトグラフィーにより溶解液からイムノアフィニティー精製した。抽出液のロード後、樹脂を溶解用緩衝液１０カラム容量、バッファーＡ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ，ｐＨ７．５，５００ｍＭ ＮａＣｌ，２０％グリセロール）１０カラム容量及びバッファーＢ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ７．５，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，２０％グリセロール）１０カラム容量で洗浄した。１００μｇ／ｍＬ ＦＬＡＧペプチド（Ｋｏｄａｋ）を添加したバッファーＢで融合蛋白質を溶出させた。
【０１１３】
ＡＴＦ−２のＮ末端１１５アミノ酸を大腸菌でグルタチオンＳトランスフェラーゼとの融合蛋白質として発現させた。融合蛋白質を標準手順（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に従ってグルタチオンアガロースで精製した。
【０１１４】
ｐ３８キナーゼアッセイ
２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ β−グリセロールリン酸、２ｍＭ ＤＴＴ、５μＭ ＡＴＰ、１０μＣｉ［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ及び２μＭ ＧＳＴ−ＡＴＦ２までの条件下に９６ウェルプレートで３０℃にて１００μＬの反応容量で４５〜１２００分間ｐ３８キナーゼアッセイを実施した。ＤＭＳＯ ２μＬで希釈した化合物の系列希釈液を各反応液に加えた。各反応プレートの最終行には各阻害剤滴定の阻害剤非含有対照としてＤＭＳＯ ２μＬを加えた。１００ｍＭ ＥＤＴＡと１５ｍＭピロリン酸ナトリウムを含有する等容量の停止溶液で反応を停止した。ＰＶＤＦフィルタープレート（ＭＡＩＰＮＯＢ５０，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）をメタノールで予め湿潤させ、停止溶液で洗浄した。１回の反応からの５０μＬアリコートを減圧下でフィルターにアプライし、フィルターを７５ｍＭリン酸で２回洗浄した。フィルタープレートをシンチレーションカウンター（Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ）で計数し、各化合物濃度における阻害百分率を求めた。
【０１１５】
あるいは、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍｇ／ｍｌ脂肪酸フリーＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＡＴＰ、１０μＭ ｐ３８ペプチド［Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ ８（Ｓ−ＦＡＭ−ＩＰＴＳＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫＫＫ−ＣＯＯＨ）］及び５．７ｎＭ ｐ３８α（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、又は１４．３ｎＭ未活性化ＭＡＰＫＡＰキナーゼ２、０．１８ｎＭ ｐ３８α（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）及び２ｕＭ ＲＳＫペプチド［Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ １１（Ｓ−ＦＡＭ−ＫＫＬＫＲＴＬＳＶＡ−ＣＯＯＨ）］の条件下に３８４ウェルプレートで３０℃にて７０μＬの反応容量で４５〜１２２０分間ｐ３８キナーゼアッセイを実施した。ＤＭＳＯ ７００ｎＬで希釈した化合物の系列希釈液を各反応液に加えた。反応プレートの対照ウェルには各阻害剤滴定の阻害剤非含有対照としてＤＭＳＯ ７００ｎＬを加えた。１００ｍＭ ＥＤＴＡ １５μＬを添加することにより反応を停止した。Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ ３０００を使用して生成物形成を分析した。分離用緩衝液には１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、２．５％ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ ＃３（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）及び１０ｍＭ ＥＤＴＡを加えた。Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製品のＨＴＳ Ｗｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒソフトウェアを使用して基質生成物比の計算を実施し、各化合物濃度における阻害百分率を求める。
【０１１６】
ＴＮＦ−α放出アッセイ
ヘパリンナトリウムを抗凝血剤として使用して健常ボランティアから静脈穿刺により採血した。Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｕｍ（ＩＣＮ）を製造業者の仕様書に従って使用して末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を単離した。単離したＰＢＭＣをＨＢＳＳで３回洗浄し、ＲＰＭＩ＋５％自家ヒト血清１ｍＬ当たり細胞２×１０６個の密度まで希釈した。阻害剤の系列希釈液５０μＬを９６ウェル組織培養プレートのウェルに加えた後にＰＢＭＣ １００μＬを加え、更に４００ｎｇ／ｍＬ ＬＰＳを添加したＲＰＭＩ完全培地５０μＬを加えた。化合物を添加せずにＬＰＳを添加した対照ウェル（最大刺激対照）と、化合物もＬＰＳも添加しない対照ウェル（バックグウンド対照）も各滴定に加えた。細胞を３７℃，５％ ＣＯ２の加湿インキュベーターで１６時間インキュベートした。その後、上清を採取し、市販試薬（Ｒ＆Ｄ，Ｉｎｃ）を使用してＴＮＦ−α濃度をイムノアッセイにより定量した。
【０１１７】
本発明の化合物は上記アッセイの結果が１０μＭ未満であり、効力（ＩＣ５０）が実証された。有利な化合物の結果は１μＭ未満であった。より有利な化合物の結果は０．１μＭ未満であった。更に有利な化合物はアッセイの結果が０．０１μＭ未満であった。個々の実施例により実証された効力を以下に示す。
【０１１８】
【表１】
【０１１９】
本明細書で使用する略語は特に指定しない限り、以下の通りである。
Ｂｕ＝ブチル
Ｂｎ＝ベンジル
ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス／ジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｅｑ．＝当量
ＨＯＢｔ，ＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフ質量分析計
ＬＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ＭＳ（ＥＳ）＝質量分析計−エレクトロスプレー
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｒ＝プロピル
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｔｅｔｒａｋｉｓ＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム。
【０１２０】
本発明の化合物は下記一般スキームと、中間体及び実施例の欄に記載する手順に従って製造することができる。以下のスキーム、実施例及び中間体は更に本発明の範囲についても記載するが、これを限定するものではない。特に定義する場合又はそうでないことが当業者に自明である場合を除き、置換基は上記式における置換基と同一である。
【実施例】
【０１２１】
本明細書に記載する化合物合成手順は１工程以上の保護基操作工程及び精製工程（例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジアルクロマトグラフィー及び高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ））を含むことができる。生成物はプロトン及び炭素１３核磁気共鳴法（１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外及び紫外分光法（ＩＲ及びＵＶ）、Ｘ線結晶解析法、元素分析法並びにＨＰＬＣ及び質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）等の化学分野で周知の各種技術を使用して特性決定することができる。保護基操作法、精製法、構造同定法及び定量法は化学合成分野の当業者に周知である。
【０１２２】
当然のことながら、下記スキームに記載する化合物に存在する官能基は本発明に記載する目的化合物が得られるように当業者に利用可能な標準官能基変換技術を使用して必要に応じて更に操作することができる。
【０１２３】
当業者に自明となる他の変形又は変更も本発明の範囲及び教示に含まれる。本発明は後記特許請求の範囲に記載する以外には限定されない。
【０１２４】
【化９】
【０１２５】
式Ｉの化合物はスキーム１、２及び３に記載するように合成することができる。当業者に公知の方法により対応する酸又は市販材料から適切な酸塩化物１を製造することができる。ピロール−２−カルボン酸によるフリーデル・クラフツアシル化等の数種の公知手順のいずれかにより化合物１から化合物２を容易に合成することができる。
【０１２６】
【化１０】
【０１２７】
還元アルキル化又は置換反応等の当分野で公知の方法を使用して適切なアミノメチル複素環３から化合物６を製造することができる。あるいは、上記と同様の手順を使用して適切な複素環式アルデヒド４とハロゲン化物５から化合物６を合成することもできる。
【０１２８】
【化１１】
【０１２９】
標準ペプチドカップリング反応条件下で酸２とアミン６をアミド７に変換することができる。標準ペプチドカップリング反応条件とは、ＨＯＢｔの存在下に塩化メチレンやＤＭＦ等の適切な溶媒中でＥＤＣ、ＤＣＣ又はＢＯＰ等の酸活性化剤を使用してカルボン酸をアミンとカップリングすることを意味する。メタンスルホン酸、ｐＴＳＡ及び硫酸等の酸条件を利用することにより中間体７から式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１３０】
【化１２】
【０１３１】
文献から周知の化学反応により式Ｉの化合物のケト官能基を更に脱ケト及びヒドロキシル官能基に変換することができる。例えば、ケト基を水素化ホウ素ナトリウムにより還元すると、ヒドロキシル部分が得られる。メタノール中で触媒量の炭素担持パラジウムで水素化することにより更にヒドロキシル部分を除去することができる。あるいは、酸条件下でアルキルシランとの反応により１段階で脱ケト化合物８を製造することもできる。
【０１３２】
【化１３】
【０１３３】
当分野で公知の方法を使用することにより式Ｉの化合物のケト官能基を更にオキシム及びアミン部分に変換することもできる。得られたアミン９はアシル化、スルホニル化及び還元アルキル化等の後続反応の有用な中間体として利用することができる。
【０１３４】
【化１４】
【０１３５】
化合物３、４及び５は市販品でもよいし、当分野で公知の手順に従って合成することもできる。例えば、化合物１０をグリシン誘導体と反応させると、化合物１１が得られる。当分野で公知の方法を使用して保護基を除去することができ、例えば酸条件下でＢＯＣ基を除去することができ、水素化によりベンジル基を除去することができる。当分野で公知の手順に従って化合物１２とジハロアセトンから化合物５を得ることができる。
【０１３６】
【化１５】
【０１３７】
市販の複素環錫又は複素環ボロン酸を使用して標準パラジウム触媒カップリング等の各種反応条件を利用することにより中間体１３から化合物１４を得ることができる。
【０１３８】
【化１６】
【０１３９】
当業者に公知の方法によりニトリル１５の加水分解を行うと、対応するカルボン酸１６が得られる。標準ペプチドカップリング反応条件下で酸１６をアミド又はエステル１７に変換することができる。
【０１４０】
（中間体１）
４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０１４１】
【化１７】
ステップＡ：２，４，６−トリフルオロベンゾイルクロリド
【０１４２】
【化１８】
２，４，６−トリフルオロ安息香酸（２０ｇ，０．１１ｍｏｌ）とＤＭＦ（０．５ｍＬ，６．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ ２００ｍＬ溶液に塩化オキサリル（２１．６ｇ，０．１７ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧除去し、標記化合物を粗生成物として得た（２２ｇ）。
【０１４３】
ステップＢ：４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０１４４】
【化１９】
【０１４５】
Ｎ２下で室温にて２，４，６−トリフルオロベンゾイルクロリド（４．３ｇ，０．０２２ｍｏｌ）の１２０ｍＬ ＤＣＭ溶液にＡｌＣｌ３（８．８ｇ，０．０６６ｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌後、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２．４ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分間かけて加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物に氷水（２０ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌを滴下してｐＨを１に調整し、更に３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、標記化合物を得た（５．８ｇ，９７％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
２，４，６−トリフルオロ安息香酸の代わりに適切に置換されたカルボン酸を利用し、中間体１，ステップＡ及びＢの手順に従って以下の中間体を製造した。
中間体２：４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
中間体３：４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
中間体４：４−（３，５−ジフルオロイソニコチノイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸。
【０１４７】
（中間体５）
４−（２，６−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０１４８】
【化２０】
ステップＡ：１，３−ジフルオロ−５−メチルベンゼン
【０１４９】
【化２１】
【０１５０】
１−（ブロモメチル）−３，５−ジフルオロベンゼン（５０ｇ，０．２４ｍｏｌ）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）と酢酸ナトリウム（１４０ｇ，１．７ｍｏｌ）を無水エーテル（２５０ｍＬ）に加えた混合物を水素下に大気圧で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次段階でそのまま使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．４７（ｔ，１Ｈ，３＝９．０Ｈｚ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０１５１】
ステップＢ：２，６−ジフルオロ−４−メチルベンズアルデヒド
【０１５２】
【化２２】
【０１５３】
内部温度を約−５０℃に維持しながら１，３−ジフルオロ−５−メチルベンゼン（１０．２ｇ，８０ｍｍｏｌ）の無水エーテル（８０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，４８ｍｌ，１２０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。この温度で１．５時間撹拌後、ＤＭＦ（１４．６ｇ，２００ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。同一温度で更に１．５時間撹拌後、反応混合物を１Ｎ硫酸水溶液（３００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、エーテルで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、標記化合物を得た（１１．２ｇ，９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５４】
ステップＣ：２，６−ジフルオロ−４−メチル安息香酸
【０１５５】
【化２３】
【０１５６】
酸化銀（４３．８ｇ，０．１８９ｍｏｌ）を水（２００ｍＬ）と水酸化ナトリウム（３３．７ｇ，０．８４２ｍｏｌ）と共にフラスコに仕込んだ。これに２，６−ジフルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（２９．２３ｇ，０．１８７ｍｏｌ）を少量ずつ３０分間かけて加えた。激しい発熱反応後、反応混合物は黒から灰色に変色した。得られた粘稠懸濁液を１時間撹拌し、ブフナー漏斗で濾過した。濾液を濃ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、懸濁液を得た。沈殿を吸引濾過により採取し、エーテルに溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、白色固体を得た（１７．０ｇ，５３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１３．７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０１５７】
ステップＤ：４−（２，６−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０１５８】
【化２４】
【０１５９】
２，４，６−トリフルオロ安息香酸の代わりに２，６−ジフルオロ−４−メチル安息香酸を利用し、中間体１，ステップＡ及びＢの手順に従って標記化合物を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１２．６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９５（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１６０】
（中間体６）
１−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メタンアミン・二塩酸塩
【０１６１】
【化２５】
ステップＡ：｛２−［（２−アミノ−３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６２】
【化２６】
【０１６３】
［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸（１４．１ｇ，８０．４ｍｍｏｌ）の１３０ｍＬ ＤＭＦ溶液にＥＤＣ（１８．８ｇ，９６．２ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（１３．１ｇ，９６．２ｍｍｏｌ）と、３，４−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１１．２ｇ，７７．７ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７．１ｍＬ，１５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、標記化合物を固体粗生成物として得た（２４ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
ステップＢ：［（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６５】
【化２７】
【０１６６】
ステップＡで得られた粗生成物を氷酢酸（２００ｍＬ）に溶解し、油浴で１００℃まで１時間加熱し、室温まで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、２：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２００ｍＬ）から再結晶させ、標記化合物を得た（２２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
ステップＣ：１−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メタンアミン・二塩酸塩
【０１６８】
【化２８】
ステップＢで得られた生成物（１３．９ｇ，４８．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ １４４ｍＬ溶液に室温で塩化アセチル（１６．６ｇ，２１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物（溶液）を油浴で５５℃まで１時間加熱後、室温まで冷却した。得られた懸濁液を氷水浴で冷却し、沈殿を吸引濾過により採取し、乾燥し、標記化合物を得た（１２．５ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ １８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
（中間体７）
２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル・ジトリフルオロ酢酸塩
【０１７０】
【化２９】
【０１７１】
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（７１０ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ ５ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌後、混合物を濃縮し、ＤＣＭから再結晶させ、標記化合物を得た（７３０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
（中間体８）
１−（６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）メタンアミン
【０１７３】
【化３０】
ステップＡ：２−（クロロメチル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【０１７４】
【化３１】
【０１７５】
３−クロロ−６−メチルピリダジンから出発し、文献の手順に従って標記化合物を製造した（Ｔｅｒｍｅ，Ｔ．；Ｇａｌｔｉｅｒ，Ｃ．；Ｍａｌｄｏｎａｄｏ，Ｊ．；Ｃｒｏｚｅｔ，Ｍ．Ｐ．；Ｇｕｅｉｆｆｉｅｒ，Ａ．；Ｖａｎｅｌｌｅ，Ｐ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２００２，３９，１７３）。
【０１７６】
ステップＢ：１−（６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）メタンアミン
【０１７７】
【化３２】
【０１７８】
２−（クロロメチル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．６ｇ，３．３ｍｍｏｌ）と水酸化アンモニウム（２５％，３０ｍｌ）の混合物を密閉管で８０℃まで１時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、標記化合物を粗生成物として得た。この物質をそれ以上精製せずに次段階で使用した。
【０１７９】
（中間体９）
１−（６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタンアミン
【０１８０】
【化３３】
【０１８１】
５−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミンから出発し、文献の手順に従って標記化合物を製造した（Ｐｒｉｅｐｋｅ，Ｈ．；Ｐｆａｕ，Ｒ；Ｇｅｒｌａｃｈ，Ｋ．；Ｇｉｌｌａｒｄ，Ｊ．；Ｂａｕｅｒ，Ｅ．；Ｗｉｅｎｅｎ，Ｅ．；Ｗｏｌｆｇａｎｇ，Ｈ．；Ｓａｎｄｒａ Ｎ．Ｈ．ＷＯ２００４０５６７８４，２００４）。
【０１８２】
（中間体１０）
２−（アミノメチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０１８３】
【化３４】
ステップＡ：２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
【０１８４】
【化３５】
【０１８５】
［（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐｒｉｅｐｋｅ，Ｈ．；Ｐｆａｕ，Ｒ；Ｇｅｒｌａｃｈ，Ｋ．；Ｇｉｌｌａｒｄ，Ｊ．；Ｂａｕｅｒ，Ｅ．；Ｗｉｅｎｅｎ，Ｅ．；Ｗｏｌｆｇａｎｇ，Ｈ．；Ｓａｎｄｒａ Ｎ．Ｈ．ＷＯ２００４０５６７８４，２００４．）（１．２ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ ２５ｍＬ溶液にＥｔ３Ｎ（１．１１ｇ，１１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６３ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）下で８０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（５０：１：０．０１，ｖ／ｖ／ｖ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た（０．９ｇ，８２％）。
【０１８６】
ステップＢ：２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【０１８７】
【化３６】
【０１８８】
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（１１．０ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（５：１）７２ｍＬ溶液に水酸化リチウム１水和物（７．５ｇ，１７９ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で４時間撹拌後、反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（７７×２５０ｍｍ，ＪＴ ＢＡＫＥＲ Ｃ１８ ＲＰカラム，粒子径１０μ，直線勾配，５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ→３５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ ＠２００ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、標記化合物を得た（７．５ｇ，７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１３．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０１９０】
ステップＣ：［（６−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９１】
【化３７】
【０１９２】
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２９３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ ３ｍＬ溶液にＨＯＢｔ（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（１３０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（３８８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（２８８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／１０，ｖ／ｖ）により精製し、標記化合物を得た（０．２６ｇ，７０％）。
【０１９３】
ステップＤ：２−（アミノメチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０１９４】
【化３８】
【０１９５】
［（６−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５７ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍｌ）中、４Ｎ ＨＣｌで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃと２回共蒸発させ、標記化合物を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次段階で使用した。
【０１９６】
（中間体１１）
１−［６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メタンアミン
【０１９７】
【化３９】
２，２，２−トリフルオロエタンアミンの代わりにモルホリンを利用し、中間体１０について記載した手順に従って中間体１１を製造した。
【０１９８】
公開されている手順に従って以下の中間体を製造した（表Ａ）。
【０１９９】
【表２】
【０２００】
（実施例１）
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【０２０１】
【化４０】
ステップＡ：Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２，２−シメトキシエタンアミン
【０２０２】
【化４１】
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メタンアミン・二塩酸塩（４．０ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ １５０ｍＬ懸濁液にジメトキシアセトアルデヒド（１．８９ｇ，１８．２ｍｍｏ１，６０重量％水溶液）と、酢酸ナトリウム（７．４５ｇ，９１ｍｍｏｌ）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．０９ｍＬ，９．０９ｍｍｏｌ，１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧濃縮し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で再構成した。得られた懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、勾配溶媒混液（１５ＣＶで５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ→１５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物を油状物として得た（３．１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２０５（Ｍ＋−ＯＭｅ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ３．０２（ｄ，１Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，２Ｈ），８．７８−８．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０２０３】
ステップＢ：Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０２０４】
【化４２】
ステップＡで得られた生成物（６９３ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ ５ｍＬ溶液に４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（７９３ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（６７８ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（５４１ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．８２１ｍＬ，５，８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、標記化合物を油状物として得た（９３０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．３９（ｓ，６Ｈ），３，８６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｔ，２Ｈ），７．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，２Ｈ），１１．２３（ｓ，１Ｈ）。
【０２０５】
ステップＣ：６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【０２０６】
【化４３】
ステップＢからの生成物（９１０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸１．５ｍＬ溶液を油浴中で９５℃にて２５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（２：３）混液（３ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）（溶離液：アセトニトリル−水の勾配混液＋０．５％ ＴＦＡ）により精製し、標記化合物を得た（４１４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ５．５９（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），１３．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０２０７】
適切なＡｒ１及びＡｒ２（中間体１〜１６及び市販出発材料）を利用し、実施例１の手順に従って表１の実施例を製造した。
【０２０８】
【表３】
【０２０９】
（実施例２）
６−［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ：５．５０（ｓ，２Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），１３．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０２１０】
（実施例３）
６−［（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ４−ＣＤ３ＯＤ：ｄ６−ＤＭＳＯ＝３：１）：δ５．６２（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０２１１】
（実施例４）
２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸メチル。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
（実施例５）
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ５．４８（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｔ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２１３】
（実施例６）
６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ５．５５（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｔ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２１４】
（実施例７）
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ピリジン−７−オン。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ：５．４６（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｔ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ）。
【０２１５】
（実施例８）
６−［（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ５．５０（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ）。
【０２１６】
（実施例９）
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−［（６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）メチル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９７（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
（実施例１０）
６−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｔ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
（実施例１１）
６−［（６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０５（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
（実施例１２）
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−［（６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１４（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
（実施例１３）
３−（３，５−ジフルオロイソニコチノイル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．６０（Ｓ，１Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．４９（Ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
（実施例１４）
３−（２，６−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．４７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
（実施例１５）
２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
（実施例１６）
６−｛［６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０５（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．６２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
（実施例１７）
６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：５．５０（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
（中間体１７）
２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル・塩酸塩
【０２２６】
【化４４】
２−アミノイソニコチノニトリル（５．０ｇ，４２ｍｍｏｌ）のエタノール５０ｍＬ溶液に１，３−ジクロロアセトン（６．９３ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間加熱還流し、室温まで冷却し、懸濁液を得た。沈殿を吸引濾過により採取し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た（７．２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ １９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
（中間体１８）
２−（クロロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２２８】
【化４５】
ステップＡ：３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【０２２９】
【化４６】
【０２３０】
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．１ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）を硫酸（２０ｍＬ）に溶解した溶液に室温で硝酸（０．４７５ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃まで１時間加熱後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと氷で希釈した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、勾配溶媒混液（５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ→１５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た（６８０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２０８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６０（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ）。
【０２３１】
ステップＢ：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，３−ジアミン
【０２３２】
【化４７】
【０２３３】
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（６８０ｍｇ，３，２８ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍＬ溶液にラネーニッケルを加えた（Ｈ２Ｏ １０ｍＬで３回洗浄した湿潤スラリーとして２４０ｍｇを添加）。混合物を５０ｐｓｉのパールシェーカーで室温にて１時間水素化し、Ｎ２パージし、セライトパッドで濾過した。セライトをメタノール（５ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、標記化合物を得た（４５４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ １７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
ステップＣ：２−（クロロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２３５】
【化４８】
【０２３６】
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，３−ジアミン（４５４ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ ２ｍＬ懸濁液に２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン（５０４ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波反応器を使用して混合物を１００℃まで２０分間加熱し、得られた固体を１：１ ＤＣＭ：ヘキサン（５ｍＬ）に懸濁し、温和に音波処理した。沈殿を吸引濾過により採取し、標記化合物を得た（３２４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２３６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ４．９８（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ）。
【０２３７】
（中間体１９）
２−（クロロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０２３８】
【化４９】
２−アミノイソニコチノニトリルの代わりに４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを利用し、中間体１７の手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
（実施例１８）
３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−６−｛［（７−トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【０２４０】
【化５０】
ステップＡ：１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−｛［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝メタンアミン
【０２４１】
【化５１】
【０２４２】
１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メタンアミン（８１４ｍｇ，７．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ ５ｍＬ溶液に２−（クロロメチル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体１９）（６２０ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間加熱還流後、反応混合物（懸濁液）を室温まで冷却し、減圧濃縮した。勾配溶媒混液（５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ→１５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物を固体として得た（４５０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
ステップＢ：Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−Ｎ−｛［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０２４４】
【化５２】
【０２４５】
１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−｛［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝メタンアミン（１．１３ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ １０ｍＬ溶液に４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１，０６ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（１．０８ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（８６２ｍｇ，５．６３ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．５７ｍＬ，１１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、勾配溶媒混液（１００％ ＤＣＭ→５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物を泡状物として得た（７４４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
ステップＣ：３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−６−｛［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【０２４７】
【化５３】
【０２４８】
ステップＢからの生成物（７４４ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸（６．０ｍＬ）に溶解し、８５℃まで５０分間加熱した。氷水浴で冷却後、反応混合物を２：３ ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製し、標記化合物を得た（４３０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ５．４０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），１３．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０２４９】
Ａｒ１及びＡｒ２に適切な中間体（中間体１，２，３，１９及び市販材料）を利用し、実施例１８の手順に従って表２の実施例を製造した。
【０２５０】
【表４】
【０２５１】
（実施例１９）
３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−６−｛［６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ５．５０（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），１３．０５（ｄ，１Ｈ）。
【０２５２】
（実施例２０）
３−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ５．４６（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），１２．９８（ｄ，１Ｈ）。
【０２５３】
（実施例２１）
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−｛［６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２１（ｄ，１Ｈ．Ｊ＝１．６Ｈｚ）；７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ａｐｐ．ｐｅｎｔ．１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．５１（ｓ，２Ｈ）。
【０２５４】
（実施例２２）
２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
【０２５５】
【化５４】
ステップＡ：２−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【０２５６】
【化５５】
【０２５７】
１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メタンアミン（７９９ｍｇ，７．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル・塩酸塩（中間体１７）（５００ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間加熱還流後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、勾配溶媒混液（５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ→１５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物を油状物として得た（４１０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
ステップＢ：Ｎ−［（７−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０２５９】
【化５６】
【０２６０】
ステップＡで得られた生成物（４１０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ ３ｍＬ溶液に４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４２７ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（３９６ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（３１６ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．４４３ｍＬ，３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、標記化合物を泡状物として得た（４３０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
ステップＣ：２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
【０２６２】
【化５７】
【０２６３】
ステップＢからの生成物（４３０ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸（２．０ｍＬ）に溶解し、油浴で９５℃まで２５分間加熱した。氷水浴で冷却後、反応混合物を２：３ ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製し、標記化合物を得た（１７４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７（Ｍ／Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ５．４６（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ），７．５８−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ）８．１２（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），１３．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０２６４】
（実施例２３）
２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸
【０２６５】
【化５８】
実施例２２で得られた生成物（４０ｍｇ，０，０８３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）懸濁液に濃ＨＣｌ（０，６８ｍＬ，８．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器にセットし、１００℃まで１０分間加熱した。得られた懸濁液を３：１ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）とＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製し、標記化合物を得た（２９ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ５．４５（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７，８８（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ）。
【０２６６】
（実施例２４）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
【０２６７】
【化５９】
【０２６８】
実施例２３で得られた生成物（４．７ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にＥＤＣ（２．５１ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（２．０６ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）と、ジメチルアミン（３．８３μＬ，０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌後、反応混合物を３：２ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製し、標記化合物を得た（３．１ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），１３．１（ｄ，１Ｈ）。
【０２６９】
（実施例２５）
Ｎ−メチル−２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
【０２７０】
【化６０】
【０２７１】
ジメチルアミンの代わりにメチルアミンのエタノール溶液を利用し、実施例２４の手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．７８（ｄ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８，０４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ）。
【０２７２】
（実施例２６）
２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
【０２７３】
【化６１】
【０２７４】
氷水浴で冷却後、実施例４で得られた生成物のメタンスルホン酸溶液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。混合物を油浴で７０℃まで１．５時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を２：３ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製し、標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
（実施例２７）
Ｎ−メチル−２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０２７６】
【化６２】
【０２７７】
実施例２４の手順に従い、実施例２６で得られた生成物をエチルアミンの代わりにメチルアミン／エタノールで処理し、標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．７８（ｄ，３Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），１３．１（ｄ，１Ｈ）。
【０２７８】
（実施例２８）
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【０２７９】
【化６３】
【０２８０】
実施例２０で得られた生成物（１０ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ）を加えた。３０分間撹拌後、混合物をＭｅＣＮ／水（３／２）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製し、標記化合物を得た（４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】
（実施例２９）
６−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【０２８２】
【化６４】
【０２８３】
実施例６で得られた生成物（１１５ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ ２．５ｍＬ溶液にトリエチルシラン（１０３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。油浴で１００℃まで一晩加熱後、反応混合物を室温まで冷却し、３：２ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製し、標記化合物を得た（１３．４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ３．９１（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０２８４】
実施例１〜２９に記載の中間体、市販化合物、又は公開されている手順に従って製造した化合物を利用し、前記実施例の手順に従って化合物３０〜８１を製造した。
【０２８５】
【表５】
【０２８６】
（実施例８２）
【０２８７】
【化６５】
６−｛［６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
マイクロ波加熱用バイアルに６−［（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）と、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］ボロン酸（１２．６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（３９ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２．８ｍｇ，３．９８ｕｍｏｌ）と、アセトニトリル／水（０．６／０．２ｍｌ）を仕込んだ。バイアルを密閉し、凍結脱気サイクルを３サイクル繰返すことによりパージした。得られた懸濁液をマイクロ波照射により１３５℃まで１５分間加熱した。ＬＣＭＳは出発材料の完全な消費と目的生成物の形成を示した。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、０．４５ミクロンメンブレンフィルターで濾過後、減圧下に濃縮乾涸した。７０ｍｌ／ｍｉｎで１５→４０％アセトニトリル／水（０．０１％ ＮＨ４ＯＨ）の直線勾配を溶離液としてＸｂｒｉｄｇｅ（Ｃ１８ 粒子径５ｕ，３０×７５ｍｍ）分取カラムでＨＰＬＣにより粗製反応混合物を精製し、標記化合物を得た（１．６ｍｇ，８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ）。
【０２８８】
（中間体２０）
【０２８９】
【化６６】
［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥した２０ｍＬマイクロ波用容器に撹拌棒を取付け、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン錯体（１２５ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１１０ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。容器にセプタムを装着し、３回真空及び窒素パージした。脱気した１０：１ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）に混合物を懸濁した。この懸濁液に（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ，１．５２８ｍｍｏｌ）と、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸（３２３ｍｇ，２．２９２ｍｍｏｌ）と、ピナコール（２７１ｍｇ，２．２９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を再び３回真空及び窒素パージし、マイクロ波でクリンプさせたセプタムを使用して密閉した。反応容器をマイクロ波反応器にセットし、１２０℃に２．５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝３４４）によると、反応は完了した。得られた茶色い懸濁液を減圧下に濃縮乾涸し、１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ ２０ｍＬで再構成した。次に２３０〜４００メッシュＳｉＯ２ ３０ｇを加え、得られたスラリーを激しく撹拌した。溶媒を減圧除去し、シリカに吸着させた化合物を４０ｇ ＳＥＭカートリッジに充填した。１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ＋０．５％トリエチルアミンで平衡化したＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ ＩＳＣＯカートリッジ；２３０〜４００メッシュＳｉＯ２）を使用して粗生成物を精製し、標記化合物３６０ｍｇを琥珀色油状物として得た（６９％）。
【０２９０】
（中間体２１）
【０２９１】
【化６７】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチルアンモニウム・トリフルオロ酢酸塩
窒素雰囲気下で［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６０ｍｇ，１．０４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ，５１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌した処、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝２４４）によると、反応は完了したと判断された。溶媒を減圧除去し、４０％ＭｅＣＮ水溶液で再構成した。５→５０％ ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ＋０．５％ ＴＦＡの勾配条件を使用して混合物をＲＰ Ｃ１８ ＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍカラム，粒子径５μ）により精製した。凍結乾燥し、標記化合物２０５ｍｇを白色固体として得た（５４％）。
【０２９２】
（その他の実施例）
適切なＡｒ１とボロン酸を使用し、追加実施例８２の手順に従って表Ｉの実施例８３から８９を製造することができる。適切なＡｒ１とボロン酸を使用し、実施例８２，ステップＡ、Ｂ及びＣの手順に従って表Ｉの実施例９０から９４を製造することができる。
【０２９３】
【表６】
【０２９４】
（実施例８３）
６−｛［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３ＯＤ，５００Ｍｈｚ）δ８．２８（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．０５（ｍ，２Ｈ），５．６０（Ｓ，２Ｈ），３．６５（Ｓ，１Ｈ），３．３５（Ｓ，１Ｈ），２．４２（Ｓ，３Ｈ），２．２５（Ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ；Ｍ＋１＝５１８。
【０２９５】
（実施例８４）
６−｛［６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００Ｍｈｚ）δ８．５７（ｓ，１／２Ｈ），８．４９（ｓ，１／２Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３６ （ｍ，３Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．４７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ；Ｍ＋１＝４８９。
【０２９６】
（実施例８５）
６−［（６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００Ｍｈｚ）δ１３．１５（ｂｓ，１Ｈ），８．６３（ｍ，１／２Ｈ），８．０７（ｍ，１／２Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．６７（ｍ，３Ｈ），６．１９（Ｓ，１Ｈ），５．４７（Ｓ，２Ｈ），１．０６−１．０１（ｍ，２７Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ；Ｍ＋１＝６４６。
【０２９７】
（実施例８６）
６−｛［６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００Ｍｈｚ）δ１３．１０（ｍ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１／２Ｈ），８．５６（ｓ，１／２Ｈ），８．１４（ｓ，１／２Ｈ），７．９６（ｓ，１／２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ；Ｍ＋１＝４９０。
【０２９８】
（実施例８７）
６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００Ｍｈｚ）δ８．５８（ｓ，１／２Ｈ），８．５１（ｓ，１／２Ｈ），８．２１−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．８５（Ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ；Ｍ＋１＝５０４。
【０２９９】
（実施例８８）
６−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００Ｍｈｚ）δ８，２８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），５．５０（Ｓ，２Ｈ），２．１７４（Ｓ，３Ｈ），２．１６５（Ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ；Ｍ＋１＝５１８。
【０３００】
（実施例８９）
３−（２，６−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−６−［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｍｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１３．１０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ；Ｍ＋１＝５１５。
【０３０１】
（実施例９０）
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００Ｍｈｚ）δ：１３．１０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ；Ｍ＋１＝５０１。
【０３０２】
（実施例９１）
３−（２，６−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−６−［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３ＯＤ，５００Ｍｈｚ）δ：８．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ；Ｍ＋１＝５１４。
【０３０３】
（実施例９２）
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３ＯＤ，５００Ｍｈｚ）δ：８．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，２Ｈ），５．６７（ｂｓ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ；Ｍ＋１＝４７２。
【０３０４】
（実施例９３）
３−（２，６−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｍｈｚ，ｄ４−ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），５．６６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ；Ｍ＋１＝４８６。
【０３０５】
（実施例９４）
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｍｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１３．１０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ；Ｍ＋１＝４７２。
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は細胞増殖、刺激に対する細胞応答及び細胞死に関与する哺乳動物プロテインキナーゼであるｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼの作用を阻害する二環式複素環化合物に関する。特に、本発明はｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼの選択的且つ強力な阻害剤である二環式複素環化合物に関する。本発明はｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼを阻害するこのような二環式複素環化合物を含有する医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼは二重リン酸化により活性化され、その結果、スレオニン−プロリン又はセリン−プロリン部位でその基質をリン酸化するプロリン指向性セリン／スレオニンキナーゼのファミリーである。
【０００３】
ＭＡＰキナーゼは栄養及び浸透圧ストレス、白色光、成長因子、内毒素並びに炎症性サイトカインを含む各種シグナルに応答して活性化される。ＭＡＰキナーゼのｐ３８サブグループ（ｐ３８，別称ＣＳＢＰ及びＲＫ）は各種アイソフォームのＭＡＰキナーゼファミリーであり、転写因子（例えばＡＴＦ２、ＣＨＯＰ及びＭＥＦ２Ｃ）、他のキナーゼ（例えばＭＡＰＫＡＰ２及びＭＡＰＫＡＰ３）、腫瘍サプレッサー（例えばｐ５３）及び翻訳レギュレーター（例えば３ＥＢＰ、ＰＲＡＫ）を含む多数の基質のリン酸化に関与している。
【０００４】
多数の慢性及び急性疾患が炎症応答の異常に関連することは認められている。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＴＮＦを含む多数のサイトカインがこの応答に関与している。炎症の調節におけるこれらのサイトカインの発現、分泌及び活性はｐ３８の活性化に少なくとも部分的に依存していると思われる。このキナーゼは物理化学的ストレス、リポ多糖又はＩＬ−１やＴＮＦ等の前炎症性サイトカインによる治療による刺激後に二重リン酸化により活性化される。
【０００５】
ＴＮＦとＩＬ−１やＩＬ−８等のインターロイキンは多様な細胞及び組織に影響を与え、多様な疾患状態及び病態の重要な炎症性メディエーターである。ＴＮＦ−αは活性化された単球とマクロファージにより主に産生されるサイトカインである。過剰又は無制御なＴＮＦ産生は多数の疾患の誘発に関係があるとされている。最近の研究によると、ＴＮＦは関節リウマチの発病において原因的役割を果たすことが示唆されている。更に、ＴＮＦの阻害が炎症、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び喘息の治療に広く適用できることも立証されている。ＴＮＦは特にＨＩＶ、インフルエンザウイルス及びヘルペスウイルス（例えば単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バール・ウイルス、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）、仮性狂犬病及び鼻気管支炎）等のウイルス感染症にも関連付けられている。ＩＬ−８は単核球、フィブロブラスト、内皮細胞及びケラチノサイトにより産生される別の前炎症性サイトカインであり、炎症等の病態に関係がある。
【０００６】
ＩＬ−１は活性化された単球とマクロファージにより産生され、炎症応答に関与している。ＩＬ−１は関節リウマチ、熱病及び骨吸収の低下等の多数の病態生理学的応答に役割を果たす。
【０００７】
ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−８は多様な細胞及び組織に影響を与え、多様な疾患状態及び病態の重要な炎症性メディエーターである。ｐ３８キナーゼの阻害によるこれらのサイトカインの阻害はこれらの疾患状態の多くを抑制、軽減及び緩和するのに有益である。
【０００８】
過去数年以内に、ｐ３８はｐ３８δ、ｐ３８γ、ｐ３８β、ｐ３８αと呼ばれる１群のＭＡＰ Ｉキナーゼを含むことが示されている。Ｊｉａｎｇ，Ｙ．ら（Ａ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ Ｉ（１９９６）２７１：１７９２０−１７９２６）はｐ３８βがｐ３８αに近縁の３７２アミノ酸蛋白質であると報告している。同著者らはｐ３８αの活性をｐ３８βの活性と比較し、どちらも前炎症性サイトカインと環境ストレスにより活性化されるが、ｐ３８βのほうが優先的にＭＡＰキナーゼキナーゼ６（ＭＫＫ６）により活性化され、優先的に転写因子２を活性化したと述べており、これらのアイソフォームに別々の作用メカニズムが関連する可能性を示唆している。Ｋｕｍａｒ，Ｓ．ら（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ（１９９７）２３５：５３３−５３８）とＳｔｅｉｎ，Ｂ．ら（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９７）２７２：１９５０９−１９５１７）はｐ３８αと７３％一致する３６４アミノ酸を含むｐ３８βの第２のアイソフォームであるｐ３８β２を報告している。これらの全報告によると、ｐ３８βは前炎症性サイトカインと環境ストレスにより活性化されるが、２番目に報告されたｐ３８βアイソフォームであるｐ３８β２はｐ３８αのより普遍的な組織発現に比較してＣＮＳ、心臓及び骨格筋で優先的に発現されるらしいことが実証されている。更に、活性化型転写因子２（ＡＴＦ２）はｐ３８αよりもｐ３８β２の良好な基質であることが認められており、これらのアイソフォームに別々の作用メカニズムが関連する可能性を示唆している。ｐ３８β１はヒト組織で検出することができず、ｐ３８αの基質に対して明白なキナーゼ活性を示さないため、後者２件の報告ではその生理的役割を疑問視している。
【０００９】
ｐ３８γの同定はＬｉ，Ｚ．ら（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ（１９９６）２２８：３３４−３４０）により報告され、ｐ３８δの同定はＷａｎｇ，Ｘ．ら（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９７）２７２：２３６６８−２３６７４）とＫｕｍａｒ，Ｓ．ら（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ（１９９７）２３５：５３３−５３８）により報告されている。データによると、その組織発現パターン、基質利用、直接及び間接刺激に対する応答、並びにキナーゼ阻害剤感受性に基づき、これらの２種類のｐ３８アイソフォーム（γ及びδ）はＭＡＰＫファミリーのユニークなサブセットに相当すると思われる。上記に引用したＪｉａｎｇ、Ｋｕｍａｒ及びＳｔｅｉｎに加え、Ｅｙｅｒｓ，Ｐ．Ａ．ら（Ｃｈｅｍ ａｎｄ Ｂｉｏｌ（１９９５）５：３２１−３２８）は、ｐ３８ファミリーを標的とする薬剤に対するｐ３８αと推定ｐ３８β１もしくはｐ３８β２のいずれか、又は両方の応答の差について種々の結果を報告している。Ｗａｎｇ，Ｙ．らによる別の論文（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９８）２７３：２１６１−２１６８）はこのような作用の差が大きいことを示唆している。Ｗａｎｇらにより指摘されているように、心筋梗塞、高血圧、心臓弁膜症、ウイルス性心筋炎及び拡張型心筋症等の多数の刺激が心臓への負担増加と心筋細胞への機械的ストレス増加の原因となる。
【００１０】
これらは順応性肥大応答をもたらすと言われており、抑制しないならば、明らかにマイナスの影響がある。Ｗａｎｇらは虚血再還流治療後の心臓において肥大及びプログラム細胞死に伴ってｐ３８ ＭＡＰＫ活性が増加していることを示した従来の研究を引用している。Ｗａｎｇらは引用論文において、ｐ３８β活性の活性化が肥大を招き、ｐ３８α活性の活性化が筋細胞アポトーシスをもたらすことを示している。
【００１１】
従って、ｐ３８β活性に対するｐ３８α活性の選択的阻害は心不全に関連する疾患の治療に有益となろう。これらの疾患としては、鬱血性心不全、心筋症、心筋炎、血管炎、血管再狭窄、心臓弁膜症、心肺バイパス、冠動脈バイパス、移植及び血管移植に伴う疾患が挙げられる。更に、αアイソフォームが他の筋細胞型で毒性である限り、α選択的阻害剤はＴＮＦに起因する悪液質又は癌、感染症もしくは自己免疫疾患等の他の疾患にも有用となろう。
【００１２】
ＰＣＴ出願ＷＯ９８／０６７１５、ＷＯ９８／０７４２５、ＷＯ９８／２８２９２及びＷＯ９６／４０１４３はｐ３８キナーゼ阻害剤と各種疾患状態の関係について記載している。これらの出願に記載されているように、ｐ３８キナーゼの阻害剤は慢性炎症を伴う各種疾患の治療に有用である。これらの出願は関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎及び他の関節疾患、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再潅流傷害、ＣＮＳ損傷（例えば神経外傷や虚血）、乾癬、再狭窄、脳マラリア、慢性炎症性肺疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収性疾患（例えば骨粗鬆症）、移植片対宿主拒絶反応、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む潰瘍性大腸炎並びに発熱を挙げている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第９８／０６７１５号
【特許文献２】国際公開第９８／０７４２５号
【特許文献３】国際公開第９８／２８２９２号
【特許文献４】国際公開第９６／４０１４３号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｊｉａｎｇ，Ｙ．ら（Ａ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ Ｉ（１９９６）２７１：１７９２０−１７９２６）
【非特許文献２】Ｋｕｍａｒ，Ｓ．ら（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ（１９９７）２３５：５３３−５３８）
【非特許文献３】Ｓｔｅｉｎ，Ｂ．ら（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９７）２７２：１９５０９−１９５１７）
【非特許文献４】Ｌｉ，Ｚ．ら（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ（１９９６）２２８：３３４−３４０）
【非特許文献５】Ｗａｎｇ，Ｘ．ら（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９７）２７２：２３６６８−２３６７４）
【非特許文献６】Ｅｙｅｒｓ，Ｐ．Ａ．ら（Ｃｈｅｍ ａｎｄ Ｂｉｏｌ（１９９５）５：３２１−３２８）
【非特許文献７】Ｗａｎｇ，Ｙ．ら（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９８）２７３：２１６１−２１６８）
【発明の概要】
【００１５】
化学式（Ａ）：
【００１６】
【化１】
により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩はｐ３８の阻害剤であり、喘息、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎及び他の関節疾患；関節炎症、湿疹、乾癬又は他の炎症性皮膚疾患（例えば日光皮膚炎）；結膜炎を含む炎症性眼疾患；発熱、疼痛及び他の炎症関連疾患の治療等の炎症の治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（発明の詳細な記述）
一実施形態において、本発明は化学式（Ａ）：
【００１８】
【化２】
のｐ３８阻害剤化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供し、
式中、Ｌは
（ａ）−Ｃ（Ｏ）−、
（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−、
（ｃ）−ＣＨ（ＮＲ３Ｒ４）−、
（ｄ）−Ｃ（＝ＮＯＲ３）−、
（ｅ）−ＣＨ２−、及び
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは０、１又は２である）
から構成される群から選択され；
Ａｒ１は任意にモノ、ジ又はトリ置換された６員芳香環又は複素芳香環であり、前記複素芳香環はＮ、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができ、置換基は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−ＮＨ２、
（ｆ）−ＮＨ−ＣＨ３、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及び
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＣＨ３
から構成される群から選択され；
Ａｒ２は
【００１９】
【化３】
から構成される群から選択される任意にモノ、ジもしくはトリ置換された５，６−縮合二環式複素環又はそのＮ−オキシドであり、置換基は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−ＮＨ２、
（ｆ）−ＮＨ２−ＣＨ３、
（ｇ）−ＮＨ２−ＣＨ２ＣＦ３、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（ｋ）−ＣＮ、
（ｌ）Ｓ、Ｏ及びＮから構成される群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５又は６員複素芳香環又は複素環
から構成される群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して
（ａ）水素、及び
（ｂ）Ｃ１−４アルキル
から構成される群から選択され；
あるいはＲ１とＲ２又はＲ３とＲ４は一緒になり、５又は６員飽和環を形成してもよく、前記環は任意にＳ、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子を含む。
【００２０】
この実施形態には、Ｌが
（ａ）−Ｃ（Ｏ）−、及び
（ｂ）−ＣＨ２−
から構成される群から選択される属が含まれる。
【００２１】
この属には、Ｌが−Ｃ（Ｏ）−である亜属が含まれる。
【００２２】
この実施形態には、Ａｒ１が任意にモノ、ジ又はトリ置換された６員芳香環又は複素芳香環であり、前記複素芳香環はＮ、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができ、置換基は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
から構成される群から選択される属が含まれる。
【００２３】
この属には、Ａｒ１が任意にモノ、ジ又はトリ置換されたフェニル又はピリジルであり、置換基は独立して
（ａ）フルオロ、
（ｂ）クロロ、及び
（ｃ）−ＣＨ３
から構成される群から選択される亜属が含まれる。
【００２４】
この実施形態には、Ａｒ２の選択肢（１）において、Ｓ、Ｏ及びＮから構成される群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５又は６員複素芳香環又は複素環が
（ａ）ピリジニル、
（ｂ）ピリダジニル、
（ｃ）ピリミジニル、
（ｄ）ピラジニル、
（ｅ）チアゾリル、
（ｆ）チオフェニル、
（ｇ）ピロリル、
（ｈ）オキサゾリル、
（ｉ）ピロリジニル、
（ｊ）ピペリジニル、
（ｋ）ピペラジニル、及び
（ｌ）モルホリニル
から構成される群から選択される属が含まれる。
【００２５】
この実施形態には、Ａｒ２が
【００２６】
【化４】
から構成される群から選択される任意にモノ、ジもしくはトリ置換された５，６−縮合二環式複素環又はそのＮ−オキシドであり、置換基は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、及び
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
から構成される群から選択される属が含まれる。
【００２７】
この属には、Ａｒ２が
【００２８】
【化５】
から構成される群から選択される任意にモノ、ジもしくはトリ置換された５，６−縮合二環式複素環又はそのＮ−オキシドであり、置換基は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＨ３、
（ｃ）−Ｏ−ＣＨ３、及び
（ｄ）−ＣＦ３
から構成される群から選択される亜属が含まれる。
【００２９】
この実施形態には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が独立して
（ａ）水素、及び
（ｂ）メチル
から構成される群から選択され、
あるいはＲ１とＲ２又はＲ３とＲ４が一緒になり、５又は６員飽和環を形成してもよく、前記環は任意にＳ、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子を含む属が含まれる。
【００３０】
この実施形態には、式（Ｉ）：
【００３１】
【化６】
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の属が含まれ、
式中、Ａｒ１は任意にモノ、ジ又はトリ置換された６員芳香環又は複素芳香環であり、前記複素芳香環はＮ、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができ、置換基は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
から構成される群から選択され；
Ａｒ２は
【００３２】
【化７】
から構成される群から選択される任意にモノ、ジもしくはトリ置換された５，６−縮合二環式複素環又はそのＮ−オキシドであり、置換基は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、及び
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
から構成される群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は独立して
（ａ）水素、及び
（ｂ）Ｃ１−４アルキル
から構成される群から選択され；
あるいはＲ１とＲ２は一緒になり、５又は６員飽和環を形成してもよく、前記環は任意にＳ、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子を含む。
【００３３】
この属には、Ａｒ１が任意にモノ、ジ又はトリ置換されたフェニル又はピリジルであり、置換基は独立して
（ａ）フルオロ、
（ｂ）クロロ、及び
（ｃ）−ＣＨ３
から構成される群から選択され；
Ａｒ２が
【００３４】
【化８】
から構成される群から選択される任意にモノ、ジもしくはトリ置換された５，６−縮合二環式複素環又はそのＮ−オキシドであり、置換基は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＨ３、
（ｃ）−Ｏ−ＣＨ３、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、及び
（ｅ）−ＣＦ３
から構成される群から選択され；
Ｒ１及びＲ２が独立して
（ａ）水素、及び
（ｂ）メチル
から構成される群から選択され；
あるいはＲ１とＲ２が一緒になり、５又は６員飽和環を形成してもよく、前記環は任意にＳ、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子を含む亜属が含まれる。
【００３５】
上記のように、ＭＡＰキナーゼのｐ３８サブグループは各種アイソフォーム（ｐ３８δ，ｐ３８γ，ｐ３８β，ｐ３８αを含む）のＭＡＰキナーゼファミリーであり、多数の下流基質のリン酸化に関与している。データによると、その組織発現パターン、基質利用、直接及び間接刺激に対する応答、並びにキナーゼ阻害剤感受性に基づき、２種類のｐ３８アイソフォーム（α及びβ）がＭＡＰＫファミリーのユニークなサブセットに相当すると思われる。Ｊｉａｎｇ、Ｋｕｍａｒ及びＳｔｅｉｎ，前出に加え、Ｅｙｅｒｓ，Ｐ．Ａ．ら［Ｃｈｅｍ ａｎｄ Ｂｉｏｌ（１９９５）５：３２１−３２８］は、ｐ３８ファミリーを標的とする薬剤に対するｐ３８αと推定ｐ３８β１もしくはｐ３８β２のいずれか、又は両方の応答の差について種々の結果を報告している。Ｗａｎｇ，Ｙ．らによる別の論文［Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９８）２７３：２１６１−２１６８］はｐ３８αを選択的に阻害するこのような作用の差が大きいことを示唆している。ｐ３８αの標準的な阻害剤は下流基質のリン酸化を阻害し、このような基質としては限定されないが、ＭＫ２、ＭＫ３、ＡＴＦ２、Ｍｎｋ２ａ、ＭＳＫ１、ＴＡＢ１、ＣＲＥＢ及びＨＳＰ２７が挙げられる。これらのデータを踏まえると、これらの下流基質のあるサブセットのリン酸化を優先的に阻害するｐ３８α阻害剤は標準的なｐ３８阻害剤に対して高い治療指数を示すはずである。
【００３６】
従って、１態様において、本発明はｐ３８β及び／又はｐ３８δ及び／又はｐ３８γよりも優先してｐ３８αを選択的に阻害する式Ｉの化合物に関する。この態様には、インビトロキナーゼアッセイにより測定した場合にｐ３８β及び／又はｐ３８δ及び／又はｐ３８γよりも優先してｐ３８αを阻害する式Ｉの化合物が含まれる。
【００３７】
更に別の態様において、本発明はｐ３８αの強力な阻害剤であり、ＭＫ２、ＭＫ３、ＡＴＦ２、Ｍｎｋ２ａ、ＭＳＫ１及びＴＡＢ１以外の基質又は他の下流基質よりも優先してこれらの基質の１種以上のリン酸化を選択的に阻害する式Ｉの化合物に関する。例えば、１態様において、本発明はＭＳＫ１、ＡＴＦ２又はペプチド基質よりも優先してＭＫ２とＭＫ３のリン酸化を選択的に阻害する式Ｉの化合物に関する。この態様には、ｐ３８αの強力な阻害剤であり、インビトロキナーゼアッセイにより測定した場合にペプチド基質よりも優先してＭＫ２のリン酸化を選択的に阻害する式Ｉの化合物が含まれる。
【００３８】
「アセタール」なる用語は２個の−ＯＲ基に結合したＣＨを含む官能基又は分子を意味する。従って、「環状アセタール」とはアセタール基を含む環状ないし環構造を意味する。
【００３９】
「アルキル」なる用語は二重結合又は三重結合をもたず、直鎖又は分岐鎖又はその組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。従って、Ｃ１−Ｃ６アルキルは直鎖、分岐鎖又はその組み合わせである配置の炭素数１、２、３、４、５又は６の基を表すと定義される。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が挙げられる。「Ｃ０−Ｃ４アルキル」なる用語は炭素原子数４、３、２、１又は０のアルキルを包含する。アルキルが末端部分であるとき、炭素原子数０のアルキルは水素原子置換基である。アルキルが架橋部分であるとき、炭素原子数０のアルキルは直接結合である。
【００４０】
「アルケン」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造とその組み合わせを意味し、水素を更に炭素−炭素二重結合で置換してもよい。Ｃ２−Ｃ６アルケンは例えばエチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン等を含む。
【００４１】
「アルキニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造とその組み合わせを意味する。従って、Ｃ２−Ｃ６アルキニルは直鎖又は分岐鎖配置の炭素数２、３、４、５又は６の基を表すと定義され、従って、Ｃ２−Ｃ６アルキニルは具体的には２−ヘキシニルや２−ペンチニルを含む。
【００４２】
本明細書で単独又は組み合わせて使用する「アルコキシ」なる用語はオキシ結合原子に結合したアルキル基を包含する。「アルコキシ」なる用語はアルキルエーテル基も包含し、ここで「アルキル」なる用語は上記に定義した通りであり、「エーテル」とは酸素原子を介して結合した２個のアルキル基を意味する。適切なアルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシメタン（別称「ジメチルエーテル」）、及びメトキシエタン（別称「エチルメチルエーテル」）が挙げられる。
【００４３】
「アミン」なる用語は特に指定しない限り、第１級、第２級及び第３級アミンを包含する。
【００４４】
「アリール」なる用語は特に指定しない限り、少なくとも１個の環が芳香環である７員環までの任意の安定な単環式又は縮合二環式炭素環を意味する。このようなアリールの例としてはフェニル、ナフチル及びトリルが挙げられる。
【００４５】
「アリールオキシ」なる用語は特に指定しない限り、オキシ結合原子を介して結合部位に結合した複数の環系及び単一環系（例えばフェニル又はナフチル）を包含する。
【００４６】
「シクロアルキル」なる用語はヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式、二環式及び三環式の飽和炭素環と、縮合環系を包含する。このような縮合環系は、ベンゾ縮合炭素環等の縮合環系を形成するためにベンゼン環等の部分的又は完全に不飽和の１個の環を含むことができる。シクロアルキルはスピロ縮合環系としてこのような縮合環系を含む。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレニル、アダマンタニル、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル等が挙げられる。同様に、「シクロアルケニル」とはヘテロ原子を含まず、少なくとも１個の非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含む炭素環を意味し、単環式、二環式及び三環式の部分飽和炭素環と、ベンゾ縮合シクロアルケンを包含する。シクロアルケニルの例としてはシクロヘキセニル、インデニル等が挙げられる。
【００４７】
「シクロアルキルオキシ」なる用語は特に指定しない限り、オキシ結合原子に結合したシクロアルキル基を意味する。
【００４８】
「ヘテロ」なる用語は特に指定しない限り、１個以上のＯ、Ｓ又はＮ原子を包含する。例えば、ヘテロシクロアルキルとヘテロアリールは環内に１個以上のＯ、Ｓ又はＮ原子（このような原子の混合物も含む）を含む環系を包含する。ヘテロ原子は環炭素原子に置換する。
【００４９】
ヘテロシクロアルキルの例としてはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、環状アセタール、環状ケタール、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン及びチオモルホリニルが挙げられる。本明細書で使用する「ヘテロシクロアルキル」は隣接又は非隣接原子を介して相互に結合した２個以上のヘテロシクロアルキル基をもつ架橋ヘテロシクロアルキルを包含する。
【００５０】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語は特に指定しない限り、芳香環を含む安定な単環式５から７員環又は安定な縮合二環式９から１０員複素環系を意味し、任意環は飽和（例えばピペリジニル）でもよいし、部分飽和でもよいし、不飽和（例えばピリジニル）でもよく、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１から４個のヘテロ原子から構成され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよく、上記に定義した複素環の任意のものがベンゼン環に縮合した任意二環式基を包含する。複素環は安定な構造が形成される限り、任意ヘテロ原子又は炭素原子に結合することができる。このようなヘテロアリール基の例としては限定されないが、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピロール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール及び１，２，４−トリアゾールが挙げられる。
【００５１】
ヘテロアリールの他の例としてはキノリニル、ピリミジニル、イソキノリニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルが挙げられる。
【００５２】
「ヘテロアリールオキシ」なる用語は特に指定しない限り、オキシ結合原子を介して結合部位に結合したヘテロアリール基を意味する。
【００５３】
ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルの例としては例えばフリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル及びキノキサリニルメチルが挙げられる。
【００５４】
特に指定しない限り、「カルバモイル」なる用語は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキルの意味で使用する。
【００５５】
「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を包含する。
【００５６】
「ケタール」なる用語は２個の−ＯＲ基に結合した炭素を含む官能基又は分子を意味する。従って、「環状ケタール」とはケタール基を含む環状ないし環構造を意味する。
【００５７】
「任意に置換」なる用語は置換と非置換の両者を含むという意味である。従って、例えば任意に置換されたアリールとはペンタフルオロフェニル又はフェニル環を表すことができる。更に、置換は任意基で実施することができる。例えば、置換アリール（Ｃ１−６）アルキルはアリール基上の置換とアルキル基上の置換を含む。
【００５８】
ヘテロアリール基の「酸化物」なる用語は通常の周知の化学的意味で使用され、例えば窒素ヘテロ原子のＮ−オキシドを包含する。
【００５９】
本明細書に記載する化合物は１個以上の二重結合を含み、従ってシス／トランス異性体及び他の配座異性体を形成する場合がある。本発明はこのような可能な全異性体とこのような異性体の混合物を包含する。
【００６０】
特に指定する場合又は結合記号（一重線又は二重線）により示す場合を除き、指定基との結合点は右端に記載した基となる。即ち、例えば、フェニルアルキル基はアルキルを介して主構造と結合しており、フェニルはアルキル上の置換基である。
【００６１】
本発明の化合物は種々の医薬的に許容可能な塩形態で有用である。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は医薬化学者に自明となる塩形態を意味し、即ち実質的に非毒性であり、望ましい薬物動態特性、口当たり、吸収性、分配性、代謝性又は排泄性を提供する塩形態を意味する。原料コスト、結晶化が容易であること、得られるバルク薬剤の収率、安定性、吸湿性及び流動性も選択に重要であり、本質的により実際的な因子である。活性成分と医薬的に許容可能な担体から医薬組成物を好適に製造することができる。
【００６２】
本明細書に記載する化合物は１個以上の不斉中心を含むことができ、従ってジアステレオマー及び光学異性体を形成する場合がある。本発明はこのような可能な全ジアステレオマーとそのラセミ混合物、その実質的に純粋な分割したエナンチオマー、可能な全幾何異性体及びその医薬的に許容可能な塩を包含する。上記式Ｉは所定位置に明確な立体配置を指定せずに示している。本発明は式Ｉの全立体異性体とその医薬的に許容可能な塩を包含する。更に、立体異性体の混合物と単離された特定立体異性体も包含する。このような化合物を製造するために使用される合成工程の過程や、当業者に公知のラセミ化又はエピマー化工程を使用する際には、このような工程の生成物が立体異性体の混合物となる可能性がある。
【００６３】
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合には、無機塩基と有機塩基を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基からその対応する塩を好適に製造することができる。このような無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（二価及び一価）、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（三価及び二価）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、環状アミン及び置換アミン（例えば天然及び合成置換アミン）の塩が挙げられる。塩を形成することが可能な他の医薬的に許容可能な非毒性有機塩基としては、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミン等のイオン交換樹脂が挙げられる。
【００６４】
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸と有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性酸からその対応する塩を好適に製造することができる。このような酸としては例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。医薬的に許容可能な塩の例としては限定されないが、アミン等の塩基性残基の無機又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられる。医薬的に許容可能な塩としては例えば非毒性無機又は有機酸から形成される親化合物の慣用非毒性塩又は第４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような慣用非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩と；酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸等の有機酸から製造される塩が挙げられる。
【００６５】
本発明の医薬的に許容可能な塩は従来の化学的方法により合成することができる。一般に、このような塩は適切な溶媒又は混合溶媒中で目的の塩を形成する化学量論的量又は過剰の無機又は有機酸又は塩基と遊離塩基又は酸を反応させることにより製造される。
【００６６】
本発明の化合物は不斉中心をもつ場合があり、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして存在する場合がある。光学異性体を含むこのような全異性体が本発明に含まれる。
【００６７】
本明細書に記載する発明は、式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体から構成される医薬組成物も含む。
【００６８】
本明細書に記載する発明は、式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体から構成される医薬組成物も含む。本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉにより表される化合物（又はその医薬的に許容可能な塩）と、医薬的に許容可能な担体と、必要に応じて他の治療成分又はアジュバントを含有する。このような他の治療成分としては例えば、ｉ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ｉｉ）ロイコトリエン生合成阻害剤、ｉｉｉ）コルチコステロイド、ｉｖ）Ｈ１受容体アンタゴニスト、ｖ）β２アドレナリン受容体アゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）スタチン類、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、及びｉｘ）Ｍ２／Ｍ３アンタゴニストが挙げられる。
【００６９】
本明細書に記載する発明は更に関節炎の治療方法として、このような治療を必要とする哺乳動物患者に関節炎を治療するために有効な量の式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与することからなる方法を含む。本明細書に記載する発明は更に関節炎の治療方法として、このような治療を必要とする哺乳動物患者に関節炎を治療するために有効な量の式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与することからなる方法を含む。本発明は関節炎の治療を必要とする哺乳動物患者に式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩をＣＯＸ−２阻害剤と併用投与又は同時投与することによる関節炎の治療方法を含む。
【００７０】
本明細書に記載する発明は更に哺乳動物におけるサイトカイン介在疾患の治療方法として、このような治療を必要とする哺乳動物患者に前記サイトカイン介在疾患を治療するために有効な量の式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含む方法を含む。
【００７１】
炎症の治療を必要とする哺乳動物患者における炎症の治療方法として、炎症の治療に有効な量の式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記患者に投与することからなる方法が特に有用である。
【００７２】
特に有用な別の方法は疾患が骨粗鬆症である本明細書に記載するサイトカイン介在疾患の治療方法である。
【００７３】
特に有用な別の方法は疾患が骨粗鬆症以外の骨吸収性疾患である本明細書に記載するサイトカイン介在疾患の治療方法である。
【００７４】
特に有用な更に別の方法は疾患がクローン病である本明細書に記載するサイトカイン介在疾患の治療方法である。
【００７５】
本発明は更に関節炎の治療を必要とする哺乳動物における関節炎の治療方法として、関節炎を治療するために有効な量の式Ｉの化合物を前記哺乳動物に投与する段階を含む方法に関する。このような方法は関節リウマチ及び変形性関節症の治療を含む。
【００７６】
関節炎の治療のために患者に投与する場合には、使用量は関節炎の種類、患者の年齢及び一般健康状態、投与する特定化合物、薬剤に付随する毒性又は副作用の存在又はレベル、並びに他の因子に応じて変えることができる。適切な用量範囲の代表例は約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇである。但し、投与用量は一般に医師の裁量に委ねられる。
【００７７】
本発明は更に、ｐ３８の作用の阻害を必要とする哺乳動物におけるｐ３８の作用の阻害方法として、疾患状態を改善、予防又は治療するように、ｐ３８の前記作用を正常レベルまで、又は場合によっては正常以下のレベルまで阻害するために有効な量の式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与する段階を含む方法に関する。
【００７８】
式１の化合物は過剰又は無制御なサイトカイン、より具体的にはＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８又はＴＮＦにより悪化又は起因する哺乳動物の疾患状態の予防又は治療処置に使用することができる。
【００７９】
式Ｉの化合物はｐ３８の作用を阻害することによりＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＴＮＦ等のサイトカインを阻害するので、これらの化合物はサイトカインの存在又は活性が関与する疾患（例えば疼痛、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎及び他の関節疾患）を治療するために有用である。
【００８０】
式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩は過剰又は無制御なＴＮＦ産生又は活性に介在される他の疾患状態を治療するためにも有用である。このような疾患としては限定されないが、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性炎症性肺疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収性疾患（例えば骨粗鬆症）、再潅流傷害、移植片対宿主拒絶反応、同種移植片拒絶反応、熱病、感染に起因する筋肉痛、感染又は悪性腫瘍続発性悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）続発性悪液質、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、発熱、エイズ及び他のウイルス感染症（例えばサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、並びに帯状疱疹や単純ヘルペスＩ型及びＩＩ型等のヘルペスウイルス科）が挙げられる。
【００８１】
式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩は関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎及び他の関節疾患；関節炎症、湿疹、乾癬又は他の炎症性皮膚疾患（例えば日光皮膚炎）；結膜炎を含む炎症性眼疾患；発熱、疼痛及び他の炎症関連疾患の治療等の炎症の治療に局所投与しても有用である。
【００８２】
式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩は慢性閉塞性肺疾患や過剰のＩＬ−８活性を特徴とする疾患等の疾患の治療にも有用である。これらの疾患としては乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓及び腎臓再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症並びに糸球体腎炎が挙げられる。
【００８３】
従って、本発明は治療を必要とする哺乳動物における乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓及び腎臓再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症並びに糸球体腎炎の治療方法として、前記疾患又は病態の治療に有効な量の式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与する段階を含む方法を含む。
【００８４】
式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩はアルツハイマー病の治療にも有用である。従って、本発明は治療を必要とする哺乳動物におけるアルツハイマー病の治療方法として、前記疾患又は病態の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与する段階を含む方法を含む。
【００８５】
１種以上のサイトカインが関与する疾患の治療のために患者に投与する場合には、使用量は疾患の種類、患者の年齢及び一般健康状態、投与する特定化合物、薬剤に付随する毒性又は副作用の存在又はレベル、並びに他の因子に応じて変えることができる。適切な用量範囲の代表例は約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇである。但し、投与用量は一般に医師の裁量に委ねられる。
【００８６】
治療方法は式Ｉの化合物を非経口送達することにより実施することができる。本明細書で使用する「非経口」なる用語は静脈内、筋肉内又は腹腔内投与を含む。皮下及び筋肉内形態の非経口投与が一般に有利である。本発明は式Ｉの化合物を皮下、鼻腔内、直腸内、経皮又は膣内送達することにより実施することもできる。
【００８７】
式Ｉの化合物は吸入により投与することもできる。「吸入」とは鼻腔内及び経口吸入投与を意味する。このような投与に適した剤形（例えばエアゾール製剤や定量噴霧式吸入器）は従来の技術により製造することができる。
【００８８】
本発明は更に式Ｉの化合物と医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物に関する。式Ｉの化合物を第２の治療活性化合物と共に医薬組成物に加えてもよい。
【００８９】
使用する医薬担体は例えば固体、液体又は気体とすることができる。固体担体の例としてはラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等が挙げられる。液体担体の例としてはシロップ、落花生油、オリーブ油、水等が挙げられる。気体担体の例としては二酸化炭素と窒素が挙げられる。
【００９０】
同様に、担体又は希釈剤として、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル等の当分野で周知の時間遅延材料を単独使用又はロウと併用してもよい。
【００９１】
多様な医薬剤形を使用することができる。固体製剤を経口投与に使用する場合には、製剤は錠剤、ハードゼラチンカプセル、トローチ又はロゼンジ等の形態とすることができる。固体担体の量は広い範囲を取るが、一般には約０．０２５ｍｇから約１ｇとなる。液体剤形が経口投与に望ましい場合には、製剤は一般にシロップ、エマルション、ソフトゼラチンカプセル、懸濁液又は溶液の形態である。非経口剤形を使用すべき場合には、薬剤は固体又は液体形態とすることができ、直接投与するように製剤化してもよいし、再構成に適した形態でもよい。
【００９２】
局所剤形も含まれる。局所剤形の例は固体、液体及び半固体である。固体としては散布剤、細粒剤等が挙げられる。液体としては溶液、懸濁液及びエマルションが挙げられる。半固体としてはクリーム、軟膏、ジェル等が挙げられる。
【００９３】
式Ｉの化合物の局所使用量は当然のことながら選択する化合物、病態の種類及び重篤度により異なり、医師の裁量により変えることができる。式Ｉの化合物の代表的な局所用量は約０．０１ｍｇから約２．０ｇを１日１から４回投与し、１から２回が有利である。
【００９４】
局所投与には、活性成分を約０．００１％から約１０％ｗ／ｗとすることができる。
【００９５】
本発明の滴剤は滅菌又は非滅菌水性又は油性溶液又は懸濁液とすることができ、必要に応じて殺細菌剤及び／又は殺真菌剤及び／又は適切な他の任意防腐剤を添加し、更に必要に応じて界面活性剤を添加した適切な水溶液に活性成分を溶解することにより製造することができる。得られた溶液をその後、濾過により清澄化し、適切な容器に移した後、密閉し、オートクレーブ滅菌又は９８〜１００℃に３０分間維持することにより滅菌する。あるいは、溶液を濾過滅菌し、無菌下に容器に移してもよい。滴剤に添加するのに適した殺細菌剤及び殺真菌剤の例としては硝酸フェニル水銀又は酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンズアルコニウム（０．０１％）及び酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）が挙げられる。油性溶液の製造に適した溶媒としてはグリセロール、希釈アルコール及びプロピレングリコールが挙げられる。
【００９６】
本発明のローションとしては皮膚及び眼球に投与するのに適したものが挙げられる。眼球用ローションとしては必要に応じて殺細菌剤を添加した滅菌水溶液が挙げられ、滴剤の製造方法と同様の方法により製造することができる。皮膚用ローション又はリニメントには、乾燥を早め、皮膚を冷却するための物質（例えばアルコールやアセトン）及び／又は保湿剤（例えばグリセロールや油類（例えばひまし油や落花生油））を添加してもよい。
【００９７】
本発明のクリーム、軟膏又はペーストは活性成分の外用半固体製剤である。これらの製剤は単独又は水性もしくは非水性液体溶液もしくは懸濁液としての微粉状又は粉末状活性成分を油性又は非油性基剤と混合することにより製造することができる。基剤としては硬質、軟質又は流動パラフィン等の炭化水素、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸；ムチラーゼ；天然由来の油（例えばアーモンド油、コーン油、落花生油、ひまし油又はオリーブ油）；羊毛脂もしくはその誘導体、又は脂肪酸（例えばステアリン酸又はオレイン酸）とアルコール（例えばプロピレングリコール又はマクロゴール）が挙げられる。製剤にはアニオン性、カチオン性又は非イオン性界面活性剤（例えばソルビタンエステル又はそのポリオキシエチレン誘導体）等の適切な任意界面活性剤を添加してもよい。天然ガム類、セルロース誘導体又は無機材料（例えばシリカ）及び他の成分（例えばラノリン）等の懸濁剤も添加してもよい。
【００９８】
吸入製剤では、１回当たりの投与量は一般に錠剤やカプセル剤等の経口製剤よりも少ない。例えば、吸入製剤による活性化合物の１日投与量は０．０１０ｍｇから１０ｍｇ、特に０．０１０ｍｇから２．５ｍｇとすることができる。１日に１吸入用量を使用してもよいし、複数用量を使用してもよいが、１吸入用量が好ましい。
【００９９】
吸入による投与では、本発明の化合物Ｉの塩を経肺薬剤送達に適したエアゾールの形態で送達すると好適である。これらのエアゾール剤形としては限定されないが、噴霧溶液及び懸濁液、定量噴霧式吸入器又は乾燥粉末吸入器が挙げられる。噴霧には、一般に活性成分を水性媒体に配合し、微細なエアゾール雲を発生することが可能な噴出又は電子装置により投与する。定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）は分散エアゾールを発生することが可能な加圧容器内に活性成分を可溶化又は懸濁するためにハイドロフルオロカーボン等の噴射剤を使用する。乾燥粉末吸入では、活性物質を肺に送達することが可能な送達装置で化合物Ｉの塩を単独使用又は賦形剤と併用する。
【０１００】
一実施形態では、駆動毎に一定量の薬剤を放出する加圧定量噴霧式吸入器で使用するように医薬製剤を構成する。ｐＭＤＩ用製剤はハロゲン化炭化水素噴射剤溶液又は懸濁液の形態とすることができる。クロロフルオロカーボン（別称フレオン又はＣＦＣ）の使用が廃止されつつあるので、ｐＭＤＩで使用されている噴射剤の種類はハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、別称ハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）に移行しつつある。特に、現在市販されている数種類の医薬吸入製品では１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）と１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７）が使用されている。組成物にはエタノール、オレイン酸、ポリビニルピロリドン等の他の医薬的に許容可能な吸入用賦形剤を添加してもよい。
【０１０１】
加圧ＭＤＩは一般に２つのコンポーネントから成る。第１は、薬剤粒子を懸濁液又は溶液形態で加圧下に保存するキャニスターコンポーネントである。第２は、キャニスターを保持及び駆動するために使用されるレセプタクルコンポーネントである。一般に、キャニスターには複数用量の製剤を収容するが、単一用量キャニスターも可能である。キャニスターコンポーネントは一般にキャニスターの内容物を排出することができる弁出口を備える。キャニスターコンポーネントに力を加えてレセプタクルコンポーネントに押し込むことにより弁出口を開き、レセプタクルコンポーネントを通して弁出口から薬剤粒子を送り出し、レセプタクルの出口から排出させることにより、エアゾール薬剤をｐＭＤＩから分配する。キャニスターから排出されると、薬剤粒子は「霧化」され、エアゾールを形成する。薬剤粒子を患者の吸引流に同伴して肺に送るように、患者がエアゾール化された薬剤の排出を自身の吸入と連動するように構成される。一般に、ｐＭＤＩはキャニスターの内容物を加圧して薬剤粒子をレセプタクルコンポーネントから噴射させるために噴射剤を使用する。ｐＭＤＩでは、製剤は液体又は懸濁液形態で提供され、噴射剤と共に容器の内側に保持される。噴射剤は各種形態を取ることができる。例えば、噴射剤は圧縮ガス又は液化ガスから構成することができる。
【０１０２】
別の実施形態では、乾燥粉末吸入器で使用するように医薬製剤を構成する。ＤＰＩで使用するのに適した吸入組成物は一般に活性成分の粒子と医薬的に許容可能な担体の粒子を含有する。活性材料の粒径は約０．１μｍから約１０μｍとすることができるが、末端の肺に有効に送達するためには、活性剤粒子の少なくとも９５％を５μｍ以下にする。活性剤の各々を０．０１〜９９％の濃度で存在させることができる。しかし、一般には、活性剤の各々は組成物の総重量の約０．０５から５０％、より一般には約０．２から２０％の濃度で存在する。
【０１０３】
上記のように、活性成分に加え、吸入粉末には吸入に許容可能な薬理的に不活性な任意材料又は材料組合せから構成することができる医薬的に許容可能な担体を加えることが好ましい。担体粒子は１種以上の結晶糖から構成すると有利であり、担体粒子は１種以上の糖アルコール又はポリオールから構成することができる。担体粒子はデキストロース又はラクトース、特にラクトースの粒子が好ましい。Ｒｏｔｏｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ及びＴｕｒｂｏｈａｌｅｒ等の従来の乾燥粉末吸入器を利用する本発明の実施形態では、担体粒子の粒径は約１０ミクロンから約１０００ミクロンとすることができる。これらの実施形態の所定のものでは、担体粒子の粒径を約２０ミクロン〜約１２０ミクロンとすることができる。所定の他の実施形態では、担体粒子の少なくとも９０重量％の粒径を１０００ミクロン未満、好ましくは６０ミクロンから１０００ミクロンとする。これらの担体粒子は粒径が比較的大きいため、良好な流動及び同伴特性が得られる。担体粒子が存在する場合、その量は一般に粉末の総重量に対して重量で９５％まで、例えば９０％まで、有利には８０％まで、好ましくは５０％までとする。微粉状賦形剤が存在する場合には、その量は粉末の総重量に対して重量で５０％まで、有利には３０％まで、特に２０％までとすることができる。
【０１０４】
本発明は一実施形態において、モンテルカスト酸と、化合物Ｘと、担体としての吸入用ラクトースを含有する乾燥粉末吸入器用組成物を提供し、前記組成物は活性剤の同時、逐次又は個別投与に適している。ラクトースとモンテルカスト酸の重量比は約１：１から約３０：１であり、ラクトースと化合物Ｘの重量比は約２０：１から約３０：１である。１例において、ラクトースとモンテルカスト酸の重量比は約２：１から約２５：１であり、ラクトースと化合物Ｘの重量比は約２０：１から約２５：１である。
【０１０５】
本発明は一実施形態において、モンテルカスト酸と、吸入コルチコステロイドと、担体としての吸入用ラクトースを含有する乾燥粉末吸入器用組成物を提供し、前記組成物は活性剤の同時、逐次又は個別投与に適している。このような組成物において、ラクトースとモンテルカスト酸の重量比は約１：１から約３０：１である。吸入コルチコステロイドがフランカルボン酸モメタゾンである組成物において、ラクトースとフランカルボン酸モメタゾンの重量比は約１３０：１から約４：１であり、一実施形態において、前記比は約１２４：１から約６０：１である。吸入コルチコステロイドがシクレソニドである組成物において、ラクトースとシクレソニドの重量比は約３５０：１から約１００：１である。
【０１０６】
粉末には更に賦形剤の微粒子を加えることができ、例えば担体材料、特にデキストロースやラクトース等の結晶糖として使用するのに適するとして上記に挙げたものの１種等の材料が挙げられる。微粉状賦形剤が担体粒子と併存する場合には担体粒子と同一でも異なる材料でもよい。微粉状賦形剤の粒径は一般に３０μｍ以下となり、２０μｍ以下が好ましい。状況によっては、例えば、担体粒子及び／又は微粉状賦形剤がそれ自体で口腔咽頭領域に刺激を誘発する材料である場合には、担体粒子及び／又は微粉状賦形剤は指示材料を構成することができる。例えば、担体粒子及び／又は存在する場合には微粉状賦形剤はマンニトールを含むことができる。
【０１０７】
本明細書に記載する製剤には更に重量で約０．１％から約１０％、好ましくは約０．１５％から５％、最も好ましくは約０．５％から約２％の量の１種以上の添加剤を添加することができる。添加剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ロイシン、レシチン及びフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。添加剤が微粉状ロイシン又はレシチンである場合には、重量で約０．１％から約１０％、好ましくは約０．５％から約５％、好ましくは約２％の量の微粉状ロイシンとして提供することが好ましい。好ましくは、微粉状ロイシンの少なくとも９５重量％は粒径１５０ミクロン未満、好ましくは１００ミクロン未満、最も好ましくは５０ミクロン未満である。好ましくは、微粉状ロイシンの質量中央径は１０ミクロン未満である。
【０１０８】
ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムを添加剤として使用する場合には、約０．０５％から約５％、好ましくは約０．１５％から約２％、最も好ましくは約０．２５から約０．５％の量を提供することが好ましい。
【０１０９】
粉末の粒子の粒径と言う場合には、当然のことながら、特に指定しない限り、粒径は体積加重粒径である。粒径はレーザー回折法により計算することができる。粒子が更に粒子の表面に指示材料を含む場合には、被覆粒子の粒径も未被覆粒子に指定した好適粒径範囲内にすると有利である。
【０１１０】
本発明による乾燥粉末医薬組成物は標準方法を使用して製造することができる。タンブラーミキサー等の任意の適切なブレンド装置を使用して医薬活性剤と、担体粒子と、添加する場合には他の賦形剤を混和することができる。製剤の粒状成分は任意順序で混合することができる。所定状況では、粒状成分のプレミキシングが有利であるとみなされると思われる。その後、粉末混合物を使用して乾燥粉末吸入器と併用するカプセル、ブリスター、レザバー又は他の保存装置に充填する。
【０１１１】
乾燥粉末吸入器では、投与用量を非加圧乾燥粉末として保存し、吸入器を駆動すると、粉末の粒子が患者により吸入される。ＤＰＩは粉末を個々のカプセルに収容した単位用量装置でもよいし、複数のカプセル又はブリスターを使用する複数単位用量装置でもよいし、投与時に粉末を保存容器から定量噴霧するレザバー装置でもよい。乾燥粉末吸入器は肺に送達する粉末を分配するために患者の呼吸を使用する「受動」装置でもよいし、粉末を分配するために呼吸駆動以外のメカニズムを使用する「能動」装置でもよい。「受動」型乾燥粉末吸入器の例としては、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｕｓ、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ、Ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ等が挙げられる。能動型吸入器の例としては、Ｎｅｋｔａｒ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｉｎｈａｌｅｒ（Ｎｅｋｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｖｅｃｔｕｒａ ＬｉｍｉｔｅｄのＡｓｐｉｒａｉｒ（登録商標）装置、Ｍｉｃｒｏｄｏｓｅ ＤＰＩ（ＭｉｃｒｏＤｏｓｅ）、及びＯｒｉｅｌ ＤＰＩ（Ｏｒｉｅｌ）が挙げられる。しかし、当然のことながら、本発明の組成物は受動型吸入器装置でも能動型吸入器装置でも投与することができる。
【０１１２】
アッセイ
蛋白質発現及び精製
ＦＬＡＧエピトープタグを付加したマウスｐ３８を銅誘導性メタロチオネインプロモーターの転写制御下にショウジョウバエＳ２細胞で発現させた。トランスフェクトした細胞を１ｍＭ ＣｕＳＯ４で４時間処理することにより組換えｐ３８の発現を誘導した。活性な組換えマウスｐ３８を作製するために、ＣｕＳＯ４で処理したＳ２細胞を採取前１０分間、４００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、及び１００μｇ／Ｌオカダ酸で刺激した。細胞ペレットをリン酸緩衝食塩水、２ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４で洗浄し、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ，ｐＨ７．５，１２０ｍＭ ＮａＣｌ，１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００，２ｍＭ ＥＤＴＡ，２０ｍＭ ＮａＦ，４ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４，２ｍＭ Ｐｒｅｆａｂｌｏｃ ＳＣ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）で溶解させた。細胞溶解液を１０分間１３，０００×ｇで遠心し、活性化した組換えマウスｐ３８を溶解用緩衝液で予め平衡化した抗ＦＬＡＧ Ｍ２樹脂（Ｋｏｄａｋ）に通してカラムクロマトグラフィーにより溶解液からイムノアフィニティー精製した。抽出液のロード後、樹脂を溶解用緩衝液１０カラム容量、バッファーＡ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ，ｐＨ７．５，５００ｍＭ ＮａＣｌ，２０％グリセロール）１０カラム容量及びバッファーＢ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ７．５，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，２０％グリセロール）１０カラム容量で洗浄した。１００μｇ／ｍＬ ＦＬＡＧペプチド（Ｋｏｄａｋ）を添加したバッファーＢで融合蛋白質を溶出させた。
【０１１３】
ＡＴＦ−２のＮ末端１１５アミノ酸を大腸菌でグルタチオンＳトランスフェラーゼとの融合蛋白質として発現させた。融合蛋白質を標準手順（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に従ってグルタチオンアガロースで精製した。
【０１１４】
ｐ３８キナーゼアッセイ
２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ β−グリセロールリン酸、２ｍＭ ＤＴＴ、５μＭ ＡＴＰ、１０μＣｉ［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ及び２μＭ ＧＳＴ−ＡＴＦ２までの条件下に９６ウェルプレートで３０℃にて１００μＬの反応容量で４５〜１２００分間ｐ３８キナーゼアッセイを実施した。ＤＭＳＯ ２μＬで希釈した化合物の系列希釈液を各反応液に加えた。各反応プレートの最終行には各阻害剤滴定の阻害剤非含有対照としてＤＭＳＯ ２μＬを加えた。１００ｍＭ ＥＤＴＡと１５ｍＭピロリン酸ナトリウムを含有する等容量の停止溶液で反応を停止した。ＰＶＤＦフィルタープレート（ＭＡＩＰＮＯＢ５０，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）をメタノールで予め湿潤させ、停止溶液で洗浄した。１回の反応からの５０μＬアリコートを減圧下でフィルターにアプライし、フィルターを７５ｍＭリン酸で２回洗浄した。フィルタープレートをシンチレーションカウンター（Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ）で計数し、各化合物濃度における阻害百分率を求めた。
【０１１５】
あるいは、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍｇ／ｍｌ脂肪酸フリーＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＡＴＰ、１０μＭ ｐ３８ペプチド［Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ ８（Ｓ−ＦＡＭ−ＩＰＴＳＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫＫＫ−ＣＯＯＨ）］及び５．７ｎＭ ｐ３８α（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、又は１４．３ｎＭ未活性化ＭＡＰＫＡＰキナーゼ２、０．１８ｎＭ ｐ３８α（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）及び２ｕＭ ＲＳＫペプチド［Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ １１（Ｓ−ＦＡＭ−ＫＫＬＫＲＴＬＳＶＡ−ＣＯＯＨ）］の条件下に３８４ウェルプレートで３０℃にて７０μＬの反応容量で４５〜１２２０分間ｐ３８キナーゼアッセイを実施した。ＤＭＳＯ ７００ｎＬで希釈した化合物の系列希釈液を各反応液に加えた。反応プレートの対照ウェルには各阻害剤滴定の阻害剤非含有対照としてＤＭＳＯ ７００ｎＬを加えた。１００ｍＭ ＥＤＴＡ １５μＬを添加することにより反応を停止した。Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ ３０００を使用して生成物形成を分析した。分離用緩衝液には１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、２．５％ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ ＃３（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）及び１０ｍＭ ＥＤＴＡを加えた。Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製品のＨＴＳ Ｗｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒソフトウェアを使用して基質生成物比の計算を実施し、各化合物濃度における阻害百分率を求める。
【０１１６】
ＴＮＦ−α放出アッセイ
ヘパリンナトリウムを抗凝血剤として使用して健常ボランティアから静脈穿刺により採血した。Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｕｍ（ＩＣＮ）を製造業者の仕様書に従って使用して末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を単離した。単離したＰＢＭＣをＨＢＳＳで３回洗浄し、ＲＰＭＩ＋５％自家ヒト血清１ｍＬ当たり細胞２×１０６個の密度まで希釈した。阻害剤の系列希釈液５０μＬを９６ウェル組織培養プレートのウェルに加えた後にＰＢＭＣ １００μＬを加え、更に４００ｎｇ／ｍＬ ＬＰＳを添加したＲＰＭＩ完全培地５０μＬを加えた。化合物を添加せずにＬＰＳを添加した対照ウェル（最大刺激対照）と、化合物もＬＰＳも添加しない対照ウェル（バックグウンド対照）も各滴定に加えた。細胞を３７℃，５％ ＣＯ２の加湿インキュベーターで１６時間インキュベートした。その後、上清を採取し、市販試薬（Ｒ＆Ｄ，Ｉｎｃ）を使用してＴＮＦ−α濃度をイムノアッセイにより定量した。
【０１１７】
本発明の化合物は上記アッセイの結果が１０μＭ未満であり、効力（ＩＣ５０）が実証された。有利な化合物の結果は１μＭ未満であった。より有利な化合物の結果は０．１μＭ未満であった。更に有利な化合物はアッセイの結果が０．０１μＭ未満であった。個々の実施例により実証された効力を以下に示す。
【０１１８】
【表１】
【０１１９】
本明細書で使用する略語は特に指定しない限り、以下の通りである。
Ｂｕ＝ブチル
Ｂｎ＝ベンジル
ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス／ジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｅｑ．＝当量
ＨＯＢｔ，ＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフ質量分析計
ＬＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ＭＳ（ＥＳ）＝質量分析計−エレクトロスプレー
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｒ＝プロピル
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｔｅｔｒａｋｉｓ＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム。
【０１２０】
本発明の化合物は下記一般スキームと、中間体及び実施例の欄に記載する手順に従って製造することができる。以下のスキーム、実施例及び中間体は更に本発明の範囲についても記載するが、これを限定するものではない。特に定義する場合又はそうでないことが当業者に自明である場合を除き、置換基は上記式における置換基と同一である。
【実施例】
【０１２１】
本明細書に記載する化合物合成手順は１工程以上の保護基操作工程及び精製工程（例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジアルクロマトグラフィー及び高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ））を含むことができる。生成物はプロトン及び炭素１３核磁気共鳴法（１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外及び紫外分光法（ＩＲ及びＵＶ）、Ｘ線結晶解析法、元素分析法並びにＨＰＬＣ及び質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）等の化学分野で周知の各種技術を使用して特性決定することができる。保護基操作法、精製法、構造同定法及び定量法は化学合成分野の当業者に周知である。
【０１２２】
当然のことながら、下記スキームに記載する化合物に存在する官能基は本発明に記載する目的化合物が得られるように当業者に利用可能な標準官能基変換技術を使用して必要に応じて更に操作することができる。
【０１２３】
当業者に自明となる他の変形又は変更も本発明の範囲及び教示に含まれる。本発明は後記特許請求の範囲に記載する以外には限定されない。
【０１２４】
【化９】
【０１２５】
式Ｉの化合物はスキーム１、２及び３に記載するように合成することができる。当業者に公知の方法により対応する酸又は市販材料から適切な酸塩化物１を製造することができる。ピロール−２−カルボン酸によるフリーデル・クラフツアシル化等の数種の公知手順のいずれかにより化合物１から化合物２を容易に合成することができる。
【０１２６】
【化１０】
【０１２７】
還元アルキル化又は置換反応等の当分野で公知の方法を使用して適切なアミノメチル複素環３から化合物６を製造することができる。あるいは、上記と同様の手順を使用して適切な複素環式アルデヒド４とハロゲン化物５から化合物６を合成することもできる。
【０１２８】
【化１１】
【０１２９】
標準ペプチドカップリング反応条件下で酸２とアミン６をアミド７に変換することができる。標準ペプチドカップリング反応条件とは、ＨＯＢｔの存在下に塩化メチレンやＤＭＦ等の適切な溶媒中でＥＤＣ、ＤＣＣ又はＢＯＰ等の酸活性化剤を使用してカルボン酸をアミンとカップリングすることを意味する。メタンスルホン酸、ｐＴＳＡ及び硫酸等の酸条件を利用することにより中間体７から式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１３０】
【化１２】
【０１３１】
文献から周知の化学反応により式Ｉの化合物のケト官能基を更に脱ケト及びヒドロキシル官能基に変換することができる。例えば、ケト基を水素化ホウ素ナトリウムにより還元すると、ヒドロキシル部分が得られる。メタノール中で触媒量の炭素担持パラジウムで水素化することにより更にヒドロキシル部分を除去することができる。あるいは、酸条件下でアルキルシランとの反応により１段階で脱ケト化合物８を製造することもできる。
【０１３２】
【化１３】
【０１３３】
当分野で公知の方法を使用することにより式Ｉの化合物のケト官能基を更にオキシム及びアミン部分に変換することもできる。得られたアミン９はアシル化、スルホニル化及び還元アルキル化等の後続反応の有用な中間体として利用することができる。
【０１３４】
【化１４】
【０１３５】
化合物３、４及び５は市販品でもよいし、当分野で公知の手順に従って合成することもできる。例えば、化合物１０をグリシン誘導体と反応させると、化合物１１が得られる。当分野で公知の方法を使用して保護基を除去することができ、例えば酸条件下でＢＯＣ基を除去することができ、水素化によりベンジル基を除去することができる。当分野で公知の手順に従って化合物１２とジハロアセトンから化合物５を得ることができる。
【０１３６】
【化１５】
【０１３７】
市販の複素環錫又は複素環ボロン酸を使用して標準パラジウム触媒カップリング等の各種反応条件を利用することにより中間体１３から化合物１４を得ることができる。
【０１３８】
【化１６】
【０１３９】
当業者に公知の方法によりニトリル１５の加水分解を行うと、対応するカルボン酸１６が得られる。標準ペプチドカップリング反応条件下で酸１６をアミド又はエステル１７に変換することができる。
【０１４０】
（中間体１）
４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０１４１】
【化１７】
ステップＡ：２，４，６−トリフルオロベンゾイルクロリド
【０１４２】
【化１８】
２，４，６−トリフルオロ安息香酸（２０ｇ，０．１１ｍｏｌ）とＤＭＦ（０．５ｍＬ，６．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ ２００ｍＬ溶液に塩化オキサリル（２１．６ｇ，０．１７ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧除去し、標記化合物を粗生成物として得た（２２ｇ）。
【０１４３】
ステップＢ：４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０１４４】
【化１９】
【０１４５】
Ｎ２下で室温にて２，４，６−トリフルオロベンゾイルクロリド（４．３ｇ，０．０２２ｍｏｌ）の１２０ｍＬ ＤＣＭ溶液にＡｌＣｌ３（８．８ｇ，０．０６６ｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌後、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２．４ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分間かけて加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物に氷水（２０ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌを滴下してｐＨを１に調整し、更に３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、標記化合物を得た（５．８ｇ，９７％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
２，４，６−トリフルオロ安息香酸の代わりに適切に置換されたカルボン酸を利用し、中間体１，ステップＡ及びＢの手順に従って以下の中間体を製造した。
中間体２：４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
中間体３：４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
中間体４：４−（３，５−ジフルオロイソニコチノイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸。
【０１４７】
（中間体５）
４−（２，６−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０１４８】
【化２０】
ステップＡ：１，３−ジフルオロ−５−メチルベンゼン
【０１４９】
【化２１】
【０１５０】
１−（ブロモメチル）−３，５−ジフルオロベンゼン（５０ｇ，０．２４ｍｏｌ）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）と酢酸ナトリウム（１４０ｇ，１．７ｍｏｌ）を無水エーテル（２５０ｍＬ）に加えた混合物を水素下に大気圧で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次段階でそのまま使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．４７（ｔ，１Ｈ，３＝９．０Ｈｚ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０１５１】
ステップＢ：２，６−ジフルオロ−４−メチルベンズアルデヒド
【０１５２】
【化２２】
【０１５３】
内部温度を約−５０℃に維持しながら１，３−ジフルオロ−５−メチルベンゼン（１０．２ｇ，８０ｍｍｏｌ）の無水エーテル（８０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，４８ｍｌ，１２０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。この温度で１．５時間撹拌後、ＤＭＦ（１４．６ｇ，２００ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。同一温度で更に１．５時間撹拌後、反応混合物を１Ｎ硫酸水溶液（３００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、エーテルで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、標記化合物を得た（１１．２ｇ，９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５４】
ステップＣ：２，６−ジフルオロ−４−メチル安息香酸
【０１５５】
【化２３】
【０１５６】
酸化銀（４３．８ｇ，０．１８９ｍｏｌ）を水（２００ｍＬ）と水酸化ナトリウム（３３．７ｇ，０．８４２ｍｏｌ）と共にフラスコに仕込んだ。これに２，６−ジフルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（２９．２３ｇ，０．１８７ｍｏｌ）を少量ずつ３０分間かけて加えた。激しい発熱反応後、反応混合物は黒から灰色に変色した。得られた粘稠懸濁液を１時間撹拌し、ブフナー漏斗で濾過した。濾液を濃ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、懸濁液を得た。沈殿を吸引濾過により採取し、エーテルに溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、白色固体を得た（１７．０ｇ，５３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１３．７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０１５７】
ステップＤ：４−（２，６−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０１５８】
【化２４】
【０１５９】
２，４，６−トリフルオロ安息香酸の代わりに２，６−ジフルオロ−４−メチル安息香酸を利用し、中間体１，ステップＡ及びＢの手順に従って標記化合物を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１２．６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９５（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１６０】
（中間体６）
１−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メタンアミン・二塩酸塩
【０１６１】
【化２５】
ステップＡ：｛２−［（２−アミノ−３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６２】
【化２６】
【０１６３】
［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸（１４．１ｇ，８０．４ｍｍｏｌ）の１３０ｍＬ ＤＭＦ溶液にＥＤＣ（１８．８ｇ，９６．２ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（１３．１ｇ，９６．２ｍｍｏｌ）と、３，４−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１１．２ｇ，７７．７ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７．１ｍＬ，１５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、標記化合物を固体粗生成物として得た（２４ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
ステップＢ：［（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６５】
【化２７】
【０１６６】
ステップＡで得られた粗生成物を氷酢酸（２００ｍＬ）に溶解し、油浴で１００℃まで１時間加熱し、室温まで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、２：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２００ｍＬ）から再結晶させ、標記化合物を得た（２２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
ステップＣ：１−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メタンアミン・二塩酸塩
【０１６８】
【化２８】
ステップＢで得られた生成物（１３．９ｇ，４８．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ １４４ｍＬ溶液に室温で塩化アセチル（１６．６ｇ，２１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物（溶液）を油浴で５５℃まで１時間加熱後、室温まで冷却した。得られた懸濁液を氷水浴で冷却し、沈殿を吸引濾過により採取し、乾燥し、標記化合物を得た（１２．５ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ １８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
（中間体７）
２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル・ジトリフルオロ酢酸塩
【０１７０】
【化２９】
【０１７１】
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（７１０ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ ５ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌後、混合物を濃縮し、ＤＣＭから再結晶させ、標記化合物を得た（７３０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
（中間体８）
１−（６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）メタンアミン
【０１７３】
【化３０】
ステップＡ：２−（クロロメチル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【０１７４】
【化３１】
【０１７５】
３−クロロ−６−メチルピリダジンから出発し、文献の手順に従って標記化合物を製造した（Ｔｅｒｍｅ，Ｔ．；Ｇａｌｔｉｅｒ，Ｃ．；Ｍａｌｄｏｎａｄｏ，Ｊ．；Ｃｒｏｚｅｔ，Ｍ．Ｐ．；Ｇｕｅｉｆｆｉｅｒ，Ａ．；Ｖａｎｅｌｌｅ，Ｐ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２００２，３９，１７３）。
【０１７６】
ステップＢ：１−（６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）メタンアミン
【０１７７】
【化３２】
【０１７８】
２−（クロロメチル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．６ｇ，３．３ｍｍｏｌ）と水酸化アンモニウム（２５％，３０ｍｌ）の混合物を密閉管で８０℃まで１時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、標記化合物を粗生成物として得た。この物質をそれ以上精製せずに次段階で使用した。
【０１７９】
（中間体９）
１−（６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタンアミン
【０１８０】
【化３３】
【０１８１】
５−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミンから出発し、文献の手順に従って標記化合物を製造した（Ｐｒｉｅｐｋｅ，Ｈ．；Ｐｆａｕ，Ｒ；Ｇｅｒｌａｃｈ，Ｋ．；Ｇｉｌｌａｒｄ，Ｊ．；Ｂａｕｅｒ，Ｅ．；Ｗｉｅｎｅｎ，Ｅ．；Ｗｏｌｆｇａｎｇ，Ｈ．；Ｓａｎｄｒａ Ｎ．Ｈ．ＷＯ２００４０５６７８４，２００４）。
【０１８２】
（中間体１０）
２−（アミノメチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０１８３】
【化３４】
ステップＡ：２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
【０１８４】
【化３５】
【０１８５】
［（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐｒｉｅｐｋｅ，Ｈ．；Ｐｆａｕ，Ｒ；Ｇｅｒｌａｃｈ，Ｋ．；Ｇｉｌｌａｒｄ，Ｊ．；Ｂａｕｅｒ，Ｅ．；Ｗｉｅｎｅｎ，Ｅ．；Ｗｏｌｆｇａｎｇ，Ｈ．；Ｓａｎｄｒａ Ｎ．Ｈ．ＷＯ２００４０５６７８４，２００４．）（１．２ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ ２５ｍＬ溶液にＥｔ３Ｎ（１．１１ｇ，１１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６３ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）下で８０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（５０：１：０．０１，ｖ／ｖ／ｖ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た（０．９ｇ，８２％）。
【０１８６】
ステップＢ：２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【０１８７】
【化３６】
【０１８８】
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（１１．０ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（５：１）７２ｍＬ溶液に水酸化リチウム１水和物（７．５ｇ，１７９ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で４時間撹拌後、反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（７７×２５０ｍｍ，ＪＴ ＢＡＫＥＲ Ｃ１８ ＲＰカラム，粒子径１０μ，直線勾配，５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ→３５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ ＠２００ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、標記化合物を得た（７．５ｇ，７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１３．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０１９０】
ステップＣ：［（６−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９１】
【化３７】
【０１９２】
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２９３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ ３ｍＬ溶液にＨＯＢｔ（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（１３０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（３８８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（２８８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／１０，ｖ／ｖ）により精製し、標記化合物を得た（０．２６ｇ，７０％）。
【０１９３】
ステップＤ：２−（アミノメチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０１９４】
【化３８】
【０１９５】
［（６−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５７ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍｌ）中、４Ｎ ＨＣｌで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃと２回共蒸発させ、標記化合物を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次段階で使用した。
【０１９６】
（中間体１１）
１−［６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メタンアミン
【０１９７】
【化３９】
２，２，２−トリフルオロエタンアミンの代わりにモルホリンを利用し、中間体１０について記載した手順に従って中間体１１を製造した。
【０１９８】
公開されている手順に従って以下の中間体を製造した（表Ａ）。
【０１９９】
【表２】
【０２００】
（実施例１）
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【０２０１】
【化４０】
ステップＡ：Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２，２−シメトキシエタンアミン
【０２０２】
【化４１】
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メタンアミン・二塩酸塩（４．０ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ １５０ｍＬ懸濁液にジメトキシアセトアルデヒド（１．８９ｇ，１８．２ｍｍｏ１，６０重量％水溶液）と、酢酸ナトリウム（７．４５ｇ，９１ｍｍｏｌ）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．０９ｍＬ，９．０９ｍｍｏｌ，１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧濃縮し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で再構成した。得られた懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、勾配溶媒混液（１５ＣＶで５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ→１５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物を油状物として得た（３．１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２０５（Ｍ＋−ＯＭｅ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ３．０２（ｄ，１Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，２Ｈ），８．７８−８．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０２０３】
ステップＢ：Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０２０４】
【化４２】
ステップＡで得られた生成物（６９３ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ ５ｍＬ溶液に４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（７９３ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（６７８ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（５４１ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．８２１ｍＬ，５，８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、標記化合物を油状物として得た（９３０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．３９（ｓ，６Ｈ），３，８６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｔ，２Ｈ），７．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，２Ｈ），１１．２３（ｓ，１Ｈ）。
【０２０５】
ステップＣ：６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【０２０６】
【化４３】
ステップＢからの生成物（９１０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸１．５ｍＬ溶液を油浴中で９５℃にて２５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（２：３）混液（３ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）（溶離液：アセトニトリル−水の勾配混液＋０．５％ ＴＦＡ）により精製し、標記化合物を得た（４１４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ５．５９（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），１３．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０２０７】
適切なＡｒ１及びＡｒ２（中間体１〜１６及び市販出発材料）を利用し、実施例１の手順に従って表１の実施例を製造した。
【０２０８】
【表３】
【０２０９】
（実施例２）
６−［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ：５．５０（ｓ，２Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），１３．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０２１０】
（実施例３）
６−［（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ４−ＣＤ３ＯＤ：ｄ６−ＤＭＳＯ＝３：１）：δ５．６２（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０２１１】
（実施例４）
２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸メチル。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
（実施例５）
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ５．４８（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｔ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２１３】
（実施例６）
６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ５．５５（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｔ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２１４】
（実施例７）
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ピリジン−７−オン。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ：５．４６（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｔ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ）。
【０２１５】
（実施例８）
６−［（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ５．５０（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ）。
【０２１６】
（実施例９）
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−［（６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）メチル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９７（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
（実施例１０）
６−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｔ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
（実施例１１）
６−［（６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０５（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
（実施例１２）
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−［（６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１４（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
（実施例１３）
３−（３，５−ジフルオロイソニコチノイル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．６０（Ｓ，１Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．４９（Ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
（実施例１４）
３−（２，６−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．４７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
（実施例１５）
２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
（実施例１６）
６−｛［６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０５（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．６２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
（実施例１７）
６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：５．５０（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
（中間体１７）
２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル・塩酸塩
【０２２６】
【化４４】
２−アミノイソニコチノニトリル（５．０ｇ，４２ｍｍｏｌ）のエタノール５０ｍＬ溶液に１，３−ジクロロアセトン（６．９３ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間加熱還流し、室温まで冷却し、懸濁液を得た。沈殿を吸引濾過により採取し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た（７．２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ １９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
（中間体１８）
２−（クロロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２２８】
【化４５】
ステップＡ：３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【０２２９】
【化４６】
【０２３０】
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．１ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）を硫酸（２０ｍＬ）に溶解した溶液に室温で硝酸（０．４７５ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃まで１時間加熱後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと氷で希釈した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、勾配溶媒混液（５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ→１５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た（６８０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２０８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６０（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ）。
【０２３１】
ステップＢ：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，３−ジアミン
【０２３２】
【化４７】
【０２３３】
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（６８０ｍｇ，３，２８ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍＬ溶液にラネーニッケルを加えた（Ｈ２Ｏ １０ｍＬで３回洗浄した湿潤スラリーとして２４０ｍｇを添加）。混合物を５０ｐｓｉのパールシェーカーで室温にて１時間水素化し、Ｎ２パージし、セライトパッドで濾過した。セライトをメタノール（５ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、標記化合物を得た（４５４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ １７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
ステップＣ：２−（クロロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２３５】
【化４８】
【０２３６】
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，３−ジアミン（４５４ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ ２ｍＬ懸濁液に２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン（５０４ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波反応器を使用して混合物を１００℃まで２０分間加熱し、得られた固体を１：１ ＤＣＭ：ヘキサン（５ｍＬ）に懸濁し、温和に音波処理した。沈殿を吸引濾過により採取し、標記化合物を得た（３２４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２３６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ４．９８（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ）。
【０２３７】
（中間体１９）
２−（クロロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０２３８】
【化４９】
２−アミノイソニコチノニトリルの代わりに４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを利用し、中間体１７の手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
（実施例１８）
３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−６−｛［（７−トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【０２４０】
【化５０】
ステップＡ：１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−｛［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝メタンアミン
【０２４１】
【化５１】
【０２４２】
１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メタンアミン（８１４ｍｇ，７．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ ５ｍＬ溶液に２−（クロロメチル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体１９）（６２０ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間加熱還流後、反応混合物（懸濁液）を室温まで冷却し、減圧濃縮した。勾配溶媒混液（５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ→１５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物を固体として得た（４５０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
ステップＢ：Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−Ｎ−｛［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０２４４】
【化５２】
【０２４５】
１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−｛［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝メタンアミン（１．１３ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ １０ｍＬ溶液に４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１，０６ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（１．０８ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（８６２ｍｇ，５．６３ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．５７ｍＬ，１１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、勾配溶媒混液（１００％ ＤＣＭ→５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物を泡状物として得た（７４４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
ステップＣ：３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−６−｛［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【０２４７】
【化５３】
【０２４８】
ステップＢからの生成物（７４４ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸（６．０ｍＬ）に溶解し、８５℃まで５０分間加熱した。氷水浴で冷却後、反応混合物を２：３ ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製し、標記化合物を得た（４３０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ５．４０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），１３．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０２４９】
Ａｒ１及びＡｒ２に適切な中間体（中間体１，２，３，１９及び市販材料）を利用し、実施例１８の手順に従って表２の実施例を製造した。
【０２５０】
【表４】
【０２５１】
（実施例１９）
３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−６−｛［６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ５．５０（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），１３．０５（ｄ，１Ｈ）。
【０２５２】
（実施例２０）
３−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ５．４６（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），１２．９８（ｄ，１Ｈ）。
【０２５３】
（実施例２１）
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−｛［６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２１（ｄ，１Ｈ．Ｊ＝１．６Ｈｚ）；７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ａｐｐ．ｐｅｎｔ．１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．５１（ｓ，２Ｈ）。
【０２５４】
（実施例２２）
２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
【０２５５】
【化５４】
ステップＡ：２−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【０２５６】
【化５５】
【０２５７】
１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メタンアミン（７９９ｍｇ，７．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル・塩酸塩（中間体１７）（５００ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間加熱還流後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、勾配溶媒混液（５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ→１５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物を油状物として得た（４１０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
ステップＢ：Ｎ−［（７−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０２５９】
【化５６】
【０２６０】
ステップＡで得られた生成物（４１０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ ３ｍＬ溶液に４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４２７ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（３９６ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（３１６ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．４４３ｍＬ，３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、標記化合物を泡状物として得た（４３０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
ステップＣ：２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
【０２６２】
【化５７】
【０２６３】
ステップＢからの生成物（４３０ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸（２．０ｍＬ）に溶解し、油浴で９５℃まで２５分間加熱した。氷水浴で冷却後、反応混合物を２：３ ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製し、標記化合物を得た（１７４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７（Ｍ／Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ５．４６（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ），７．５８−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ）８．１２（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），１３．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０２６４】
（実施例２３）
２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸
【０２６５】
【化５８】
実施例２２で得られた生成物（４０ｍｇ，０，０８３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）懸濁液に濃ＨＣｌ（０，６８ｍＬ，８．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器にセットし、１００℃まで１０分間加熱した。得られた懸濁液を３：１ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）とＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製し、標記化合物を得た（２９ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ５．４５（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７，８８（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ）。
【０２６６】
（実施例２４）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
【０２６７】
【化５９】
【０２６８】
実施例２３で得られた生成物（４．７ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にＥＤＣ（２．５１ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（２．０６ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）と、ジメチルアミン（３．８３μＬ，０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌後、反応混合物を３：２ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製し、標記化合物を得た（３．１ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），１３．１（ｄ，１Ｈ）。
【０２６９】
（実施例２５）
Ｎ−メチル−２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
【０２７０】
【化６０】
【０２７１】
ジメチルアミンの代わりにメチルアミンのエタノール溶液を利用し、実施例２４の手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．７８（ｄ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８，０４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ）。
【０２７２】
（実施例２６）
２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
【０２７３】
【化６１】
【０２７４】
氷水浴で冷却後、実施例４で得られた生成物のメタンスルホン酸溶液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。混合物を油浴で７０℃まで１．５時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を２：３ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製し、標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
（実施例２７）
Ｎ−メチル−２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０２７６】
【化６２】
【０２７７】
実施例２４の手順に従い、実施例２６で得られた生成物をエチルアミンの代わりにメチルアミン／エタノールで処理し、標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．７８（ｄ，３Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），１３．１（ｄ，１Ｈ）。
【０２７８】
（実施例２８）
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【０２７９】
【化６３】
【０２８０】
実施例２０で得られた生成物（１０ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ）を加えた。３０分間撹拌後、混合物をＭｅＣＮ／水（３／２）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製し、標記化合物を得た（４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】
（実施例２９）
６−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【０２８２】
【化６４】
【０２８３】
実施例６で得られた生成物（１１５ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ ２．５ｍＬ溶液にトリエチルシラン（１０３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。油浴で１００℃まで一晩加熱後、反応混合物を室温まで冷却し、３：２ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製し、標記化合物を得た（１３．４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ３．９１（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０２８４】
実施例１〜２９に記載の中間体、市販化合物、又は公開されている手順に従って製造した化合物を利用し、前記実施例の手順に従って化合物３０〜８１を製造した。
【０２８５】
【表５】
【０２８６】
（実施例８２）
【０２８７】
【化６５】
６−｛［６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
マイクロ波加熱用バイアルに６−［（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）と、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］ボロン酸（１２．６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（３９ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２．８ｍｇ，３．９８ｕｍｏｌ）と、アセトニトリル／水（０．６／０．２ｍｌ）を仕込んだ。バイアルを密閉し、凍結脱気サイクルを３サイクル繰返すことによりパージした。得られた懸濁液をマイクロ波照射により１３５℃まで１５分間加熱した。ＬＣＭＳは出発材料の完全な消費と目的生成物の形成を示した。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、０．４５ミクロンメンブレンフィルターで濾過後、減圧下に濃縮乾涸した。７０ｍｌ／ｍｉｎで１５→４０％アセトニトリル／水（０．０１％ ＮＨ４ＯＨ）の直線勾配を溶離液としてＸｂｒｉｄｇｅ（Ｃ１８ 粒子径５ｕ，３０×７５ｍｍ）分取カラムでＨＰＬＣにより粗製反応混合物を精製し、標記化合物を得た（１．６ｍｇ，８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ）。
【０２８８】
（中間体２０）
【０２８９】
【化６６】
［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥した２０ｍＬマイクロ波用容器に撹拌棒を取付け、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン錯体（１２５ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１１０ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。容器にセプタムを装着し、３回真空及び窒素パージした。脱気した１０：１ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）に混合物を懸濁した。この懸濁液に（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ，１．５２８ｍｍｏｌ）と、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸（３２３ｍｇ，２．２９２ｍｍｏｌ）と、ピナコール（２７１ｍｇ，２．２９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を再び３回真空及び窒素パージし、マイクロ波でクリンプさせたセプタムを使用して密閉した。反応容器をマイクロ波反応器にセットし、１２０℃に２．５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝３４４）によると、反応は完了した。得られた茶色い懸濁液を減圧下に濃縮乾涸し、１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ ２０ｍＬで再構成した。次に２３０〜４００メッシュＳｉＯ２ ３０ｇを加え、得られたスラリーを激しく撹拌した。溶媒を減圧除去し、シリカに吸着させた化合物を４０ｇ ＳＥＭカートリッジに充填した。１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ＋０．５％トリエチルアミンで平衡化したＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ ＩＳＣＯカートリッジ；２３０〜４００メッシュＳｉＯ２）を使用して粗生成物を精製し、標記化合物３６０ｍｇを琥珀色油状物として得た（６９％）。
【０２９０】
（中間体２１）
【０２９１】
【化６７】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチルアンモニウム・トリフルオロ酢酸塩
窒素雰囲気下で［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６０ｍｇ，１．０４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ，５１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌した処、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝２４４）によると、反応は完了したと判断された。溶媒を減圧除去し、４０％ＭｅＣＮ水溶液で再構成した。５→５０％ ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ＋０．５％ ＴＦＡの勾配条件を使用して混合物をＲＰ Ｃ１８ ＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍカラム，粒子径５μ）により精製した。凍結乾燥し、標記化合物２０５ｍｇを白色固体として得た（５４％）。
【０２９２】
（その他の実施例）
適切なＡｒ１とボロン酸を使用し、追加実施例８２の手順に従って表Ｉの実施例８３から８９を製造することができる。適切なＡｒ１とボロン酸を使用し、実施例８２，ステップＡ、Ｂ及びＣの手順に従って表Ｉの実施例９０から９４を製造することができる。
【０２９３】
【表６】
【０２９４】
（実施例８３）
６−｛［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３ＯＤ，５００Ｍｈｚ）δ８．２８（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．０５（ｍ，２Ｈ），５．６０（Ｓ，２Ｈ），３．６５（Ｓ，１Ｈ），３．３５（Ｓ，１Ｈ），２．４２（Ｓ，３Ｈ），２．２５（Ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ；Ｍ＋１＝５１８。
【０２９５】
（実施例８４）
６−｛［６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００Ｍｈｚ）δ８．５７（ｓ，１／２Ｈ），８．４９（ｓ，１／２Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３６ （ｍ，３Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．４７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ；Ｍ＋１＝４８９。
【０２９６】
（実施例８５）
６−［（６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００Ｍｈｚ）δ１３．１５（ｂｓ，１Ｈ），８．６３（ｍ，１／２Ｈ），８．０７（ｍ，１／２Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．６７（ｍ，３Ｈ），６．１９（Ｓ，１Ｈ），５．４７（Ｓ，２Ｈ），１．０６−１．０１（ｍ，２７Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ；Ｍ＋１＝６４６。
【０２９７】
（実施例８６）
６−｛［６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００Ｍｈｚ）δ１３．１０（ｍ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１／２Ｈ），８．５６（ｓ，１／２Ｈ），８．１４（ｓ，１／２Ｈ），７．９６（ｓ，１／２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ；Ｍ＋１＝４９０。
【０２９８】
（実施例８７）
６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００Ｍｈｚ）δ８．５８（ｓ，１／２Ｈ），８．５１（ｓ，１／２Ｈ），８．２１−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．８５（Ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ；Ｍ＋１＝５０４。
【０２９９】
（実施例８８）
６−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００Ｍｈｚ）δ８，２８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），５．５０（Ｓ，２Ｈ），２．１７４（Ｓ，３Ｈ），２．１６５（Ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ；Ｍ＋１＝５１８。
【０３００】
（実施例８９）
３−（２，６−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−６−［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｍｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１３．１０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ；Ｍ＋１＝５１５。
【０３０１】
（実施例９０）
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００Ｍｈｚ）δ：１３．１０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ；Ｍ＋１＝５０１。
【０３０２】
（実施例９１）
３−（２，６−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−６−［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３ＯＤ，５００Ｍｈｚ）δ：８．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ；Ｍ＋１＝５１４。
【０３０３】
（実施例９２）
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３ＯＤ，５００Ｍｈｚ）δ：８．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，２Ｈ），５．６７（ｂｓ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ；Ｍ＋１＝４７２。
【０３０４】
（実施例９３）
３−（２，６−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｍｈｚ，ｄ４−ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），５．６６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ；Ｍ＋１＝４８６。
【０３０５】
（実施例９４）
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｍｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１３．１０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ；Ｍ＋１＝４７２。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ａ）により表される化合物
【化１】
又はその医薬的に許容可能な塩［式中、
Ｌは
（ａ）−Ｃ（Ｏ）−、
（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−、
（ｃ）−ＣＨ（ＮＲ３Ｒ４）−、
（ｄ）−Ｃ（＝ＮＯＲ３）−、
（ｅ）−ＣＨ２−、及び
（ｆ）ｎは０、１又は２である、−Ｓ（Ｏ）ｎ−
から構成される群から選択され；
Ａｒ１は任意にモノ、ジ又はトリ置換された６員芳香環又は複素芳香環であり、前記複素芳香環はＮ、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができ、置換基は
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−ＮＨ２、
（ｆ）−ＮＨ−ＣＨ３、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及び
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＣＨ３
から構成される群から独立して選択され；
Ａｒ２は
【化２】
から構成される群から選択される、任意にモノ、ジもしくはトリ置換された５，６−縮合二環式複素環又はそのＮ−オキシドであり、置換基は
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−ＮＨ２、
（ｆ）−ＮＨ２−ＣＨ３、
（ｇ）−ＮＨ２−ＣＨ２ＣＦ３、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（ｋ）−ＣＮ、
（ｌ）Ｓ、Ｏ及びＮから構成される群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５又は６員複素芳香環又は複素環
から構成される群から独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は
（ａ）水素、及び
（ｂ）Ｃ１−４アルキル
から構成される群から独立して選択され；
あるいはＲ１とＲ２又はＲ３とＲ４は一緒になり、５又は６員飽和環を形成してもよく、前記環は任意にＳ、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子を含む。］。
【請求項２】
Ｌが
（ａ）−Ｃ（Ｏ）−、及び
（ｂ）−ＣＨ２−
から構成される群から選択される
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが−Ｃ（Ｏ）−である
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１が任意にモノ、ジ又はトリ置換された６員芳香環又は複素芳香環であり、前記複素芳香環はＮ、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができ、置換基は
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
から構成される群から独立して選択される
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ１が任意にモノ、ジ又はトリ置換されたフェニル又はピリジルであり、置換基は
（ａ）フルオロ、
（ｂ）クロロ、及び
（ｃ）−ＣＨ３
から構成される群から独立して選択される
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ２の選択肢（１）において、Ｓ、Ｏ及びＮから構成される群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５又は６員複素芳香環又は複素環が
（ａ）ピリジニル、
（ｂ）ピリダジニル、
（ｃ）ピリミジニル、
（ｄ）ピラジニル、
（ｅ）チアゾリル、
（ｆ）チオフェニル、
（ｇ）ピロリル、
（ｈ）オキサゾリル、
（ｉ）ピロリジニル、
（ｊ）ピペリジニル、
（ｋ）ピペラジニル、及び
（ｌ）モルホリニル
から構成される群から選択される
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ２が
【化３】
から構成される群から選択される任意にモノ、ジもしくはトリ置換された５，６−縮合二環式複素環又はそのＮ−オキシドであり、置換基は
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、及び
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
から構成される群から独立して選択される
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ２が
【化４】
から構成される群から選択される任意にモノ、ジもしくはトリ置換された５，６−縮合二環式複素環又はそのＮ−オキシドであり、置換基は
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＨ３、
（ｃ）−Ｏ−ＣＨ３、及び
（ｄ）−ＣＦ３
から構成される群から独立して選択される
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が
（ａ）水素、及び
（ｂ）メチル
から構成される群から独立して選択され、
あるいはＲ１とＲ２又はＲ３とＲ４が一緒になり、５又は６員飽和環を形成してもよく、前記環は任意にＳ、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子を含む
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉの請求項１に記載の化合物
【化５】
又はその医薬的に許容可能な塩［式中、
Ａｒ１は任意にモノ、ジ又はトリ置換された６員芳香環又は複素芳香環であり、前記複素芳香環はＮ、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができ、置換基は
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
から構成される群から独立して選択され；
Ａｒ２は
【化６】
から構成される群から選択される任意にモノ、ジもしくはトリ置換された５，６−縮合二環式複素環又はそのＮ−オキシドであり、置換基は
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、及び
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
から構成される群から独立して選択され；
Ｒ１及びＲ２は
（ａ）水素、及び
（ｂ）Ｃ１−４アルキル
から構成される群から独立して選択され；
あるいはＲ１とＲ２は一緒になり、５又は６員飽和環を形成してもよく、前記環は任意にＳ、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子を含む。］。
【請求項１１】
Ａｒ１が任意にモノ、ジ又はトリ置換されたフェニル又はピリジルであり、置換基は
（ａ）フルオロ、
（ｂ）クロロ、及び
（ｃ）−ＣＨ３
から構成される群から独立して選択され；
Ａｒ２が
【化７】
から構成される群から選択される任意にモノ、ジもしくはトリ置換された５，６−縮合二環式複素環又はそのＮ−オキシドであり、置換基は
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＨ３、
（ｃ）−Ｏ−ＣＨ３、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、及び
（ｅ）−ＣＦ３
から構成される群から独立して選択され；ならびに
Ｒ１及びＲ２が
（ａ）水素、及び
（ｂ）メチル
から構成される群から独立して選択され；
あるいはＲ１とＲ２が一緒になり、５又は６員飽和環を形成してもよく、前記環は任意にＳ、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子を含む
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ）ピリジン−７−オン、
６−［（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸メチル、
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−［（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−［（６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）メチル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−［（６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−［（６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（３，５−ジフルオロイソニコチノイル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，６−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（６−｛［６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−６−｛［（７−トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−６−｛［６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−｛［６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
Ｎ−メチル−２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、及び
６−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
【表１】
から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
６−｛［６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−｛［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−｛［６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−［（６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−｛［６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，６−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−６−［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，６−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−６−［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，６−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、及び
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１５】
【化８】
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
【表２】
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
不活性担体および有効量の請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
喘息、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症又は通風性関節炎の治療又は予防を必要とする患者における喘息、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症又は通風性関節炎の治療又は予防方法であって、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記患者に投与する段階を含む前記方法。
【請求項１】
化学式（Ａ）により表される化合物
【化１】
又はその医薬的に許容可能な塩［式中、
Ｌは
（ａ）−Ｃ（Ｏ）−、
（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−、
（ｃ）−ＣＨ（ＮＲ３Ｒ４）−、
（ｄ）−Ｃ（＝ＮＯＲ３）−、
（ｅ）−ＣＨ２−、及び
（ｆ）ｎは０、１又は２である、−Ｓ（Ｏ）ｎ−
から構成される群から選択され；
Ａｒ１は任意にモノ、ジ又はトリ置換された６員芳香環又は複素芳香環であり、前記複素芳香環はＮ、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができ、置換基は
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−ＮＨ２、
（ｆ）−ＮＨ−ＣＨ３、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及び
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＣＨ３
から構成される群から独立して選択され；
Ａｒ２は
【化２】
から構成される群から選択される、任意にモノ、ジもしくはトリ置換された５，６−縮合二環式複素環又はそのＮ−オキシドであり、置換基は
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−ＮＨ２、
（ｆ）−ＮＨ２−ＣＨ３、
（ｇ）−ＮＨ２−ＣＨ２ＣＦ３、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（ｋ）−ＣＮ、
（ｌ）Ｓ、Ｏ及びＮから構成される群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５又は６員複素芳香環又は複素環
から構成される群から独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は
（ａ）水素、及び
（ｂ）Ｃ１−４アルキル
から構成される群から独立して選択され；
あるいはＲ１とＲ２又はＲ３とＲ４は一緒になり、５又は６員飽和環を形成してもよく、前記環は任意にＳ、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子を含む。］。
【請求項２】
Ｌが
（ａ）−Ｃ（Ｏ）−、及び
（ｂ）−ＣＨ２−
から構成される群から選択される
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが−Ｃ（Ｏ）−である
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１が任意にモノ、ジ又はトリ置換された６員芳香環又は複素芳香環であり、前記複素芳香環はＮ、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができ、置換基は
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
から構成される群から独立して選択される
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ１が任意にモノ、ジ又はトリ置換されたフェニル又はピリジルであり、置換基は
（ａ）フルオロ、
（ｂ）クロロ、及び
（ｃ）−ＣＨ３
から構成される群から独立して選択される
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ２の選択肢（１）において、Ｓ、Ｏ及びＮから構成される群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５又は６員複素芳香環又は複素環が
（ａ）ピリジニル、
（ｂ）ピリダジニル、
（ｃ）ピリミジニル、
（ｄ）ピラジニル、
（ｅ）チアゾリル、
（ｆ）チオフェニル、
（ｇ）ピロリル、
（ｈ）オキサゾリル、
（ｉ）ピロリジニル、
（ｊ）ピペリジニル、
（ｋ）ピペラジニル、及び
（ｌ）モルホリニル
から構成される群から選択される
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ２が
【化３】
から構成される群から選択される任意にモノ、ジもしくはトリ置換された５，６−縮合二環式複素環又はそのＮ−オキシドであり、置換基は
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、及び
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
から構成される群から独立して選択される
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ２が
【化４】
から構成される群から選択される任意にモノ、ジもしくはトリ置換された５，６−縮合二環式複素環又はそのＮ−オキシドであり、置換基は
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＨ３、
（ｃ）−Ｏ−ＣＨ３、及び
（ｄ）−ＣＦ３
から構成される群から独立して選択される
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が
（ａ）水素、及び
（ｂ）メチル
から構成される群から独立して選択され、
あるいはＲ１とＲ２又はＲ３とＲ４が一緒になり、５又は６員飽和環を形成してもよく、前記環は任意にＳ、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子を含む
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉの請求項１に記載の化合物
【化５】
又はその医薬的に許容可能な塩［式中、
Ａｒ１は任意にモノ、ジ又はトリ置換された６員芳香環又は複素芳香環であり、前記複素芳香環はＮ、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができ、置換基は
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
から構成される群から独立して選択され；
Ａｒ２は
【化６】
から構成される群から選択される任意にモノ、ジもしくはトリ置換された５，６−縮合二環式複素環又はそのＮ−オキシドであり、置換基は
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、及び
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
から構成される群から独立して選択され；
Ｒ１及びＲ２は
（ａ）水素、及び
（ｂ）Ｃ１−４アルキル
から構成される群から独立して選択され；
あるいはＲ１とＲ２は一緒になり、５又は６員飽和環を形成してもよく、前記環は任意にＳ、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子を含む。］。
【請求項１１】
Ａｒ１が任意にモノ、ジ又はトリ置換されたフェニル又はピリジルであり、置換基は
（ａ）フルオロ、
（ｂ）クロロ、及び
（ｃ）−ＣＨ３
から構成される群から独立して選択され；
Ａｒ２が
【化７】
から構成される群から選択される任意にモノ、ジもしくはトリ置換された５，６−縮合二環式複素環又はそのＮ−オキシドであり、置換基は
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＨ３、
（ｃ）−Ｏ−ＣＨ３、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、及び
（ｅ）−ＣＦ３
から構成される群から独立して選択され；ならびに
Ｒ１及びＲ２が
（ａ）水素、及び
（ｂ）メチル
から構成される群から独立して選択され；
あるいはＲ１とＲ２が一緒になり、５又は６員飽和環を形成してもよく、前記環は任意にＳ、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子を含む
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ）ピリジン−７−オン、
６−［（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸メチル、
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−［（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−［（６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）メチル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−［（６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−［（６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（３，５−ジフルオロイソニコチノイル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，６−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（６−｛［６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−６−｛［（７−トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−６−｛［６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−｛［６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
Ｎ−メチル−２−｛［７−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、及び
６−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
【表１】
から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
６−｛［６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−｛［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−｛［６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−［（６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−｛［６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，６−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−６−［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，６−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−６−［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
３−（２，６−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、及び
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１５】
【化８】
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
【表２】
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
不活性担体および有効量の請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
喘息、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症又は通風性関節炎の治療又は予防を必要とする患者における喘息、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症又は通風性関節炎の治療又は予防方法であって、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記患者に投与する段階を含む前記方法。
【公表番号】特表２０１１−５２４３５４（Ｐ２０１１−５２４３５４Ａ）
【公表日】平成２３年９月１日（２０１１．９．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１３５９９（Ｐ２０１１−５１３５９９）
【出願日】平成２１年６月８日（２００９．６．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４６５５１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５２０７２
【国際公開日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年９月１日（２０１１．９．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月８日（２００９．６．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４６５５１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５２０７２
【国際公開日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
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