説明

p38MAPキナーゼインヒビターとしてのトリアゾロピリジニルスルファニル誘導体

式(I)の化合物、あるいはその医薬的に許容できる塩および/または溶媒和物(水和物を含む);式(I)、ならびにTNF仲介による疾患、障害もしくは状態、またはp38仲介による疾患、障害もしくは状態、特にアレルギー性および非アレルギー性の気道疾患、殊に閉塞性または炎症性気道疾患、好ましくは慢性閉塞性肺疾患の処置における式(I)の化合物の使用。
【化1】



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物:
【化1】

あるいはその医薬的に許容できる塩および/または溶媒和物(水和物を含む)
[式中:
R1は、CH3、S(O)pCH3、S(O)pCH2CH3、CH2CH3、HまたはCH2S(O)pCH3であり;
R1aは、CH3またはCH2CH3であり、その際、CH3およびCH2CH3はそれぞれ1個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく;
R2は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール、またはカルボサイクリルであり;
R3は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール、カルボサイクリルまたはR7であり;
R7は、(C1-C6)アルキル(独立してOH、ハロ、NR5R6、(C1-C6)アルコキシ、-S(O)p(C1-C6)アルキル、CO2H、CONR5R6、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール、カルボサイクリル、アリールオキシ、カルボサイクリルオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロサイクリルオキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)であり;
pは、0、1または2であり;
R5およびR6は、それぞれ独立してHおよび(C1-C4)アルキルから選択され、この(C1-C4)アルキルは、独立してOHおよびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、あるいはR5とR6はそれらが結合している窒素と一緒にピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル基を形成し(これらのピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルはそれぞれ、1個以上のOHで置換されていてもよい);
各”アリール”は、独立してフェニルまたはナフチルを意味し、これらのフェニルまたはナフチルは、独立してハロ、-CN、-CO2H、OH、CONR5R6、NR5R6、R8およびR9から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
各R8は、独立して(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、-CO2(C1-C6)アルキル、-S(O)p(C1-C6)アルキル、-CO(C1-C6)アルキルおよび(C3-C7)シクロアルキルから選択され;
各R8は、独立して下記のものから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく:
(C1-C6)アルコキシ(独立してOH、ハロ、CO2H、CONR5R6およびNR5R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
-S(O)p(C1-C6)アルキル(独立してOH、ハロ、CO2H、CONR5R6およびNR5R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
OH、
ハロ、
NR5R6
CO2H、
CONR5R6、および
R9
各R9は、ヘテロアリール2、ヘテロサイクリル2、アリール2、カルボサイクリル2、アリール2オキシ、カルボサイクリル2オキシ、ヘテロアリール2オキシまたはヘテロサイクリル2オキシであり;
”アリール2”は、フェニルまたはナフチルを意味し、これらのフェニルまたはナフチルは、独立してハロ、-CN、-CO2H、OH、NR5R6、およびCONR5R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
”カルボサイクリル”は、3〜10個の環炭素原子を含む単環式または二環式の飽和または部分不飽和環系を意味し、これらは、独立してハロ、-CN、-CO2H、OH、NR5R6、CONR5R6、R8およびR9から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
”カルボサイクリル2”は、3〜10個の環炭素原子を含む単環式または二環式の飽和または部分不飽和環系を意味し、これらは、独立してハロ、-CN、-CO2H、NR5R6、OHおよびCONR5R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
各”ヘテロサイクリル”および”ヘテロサイクリル2”は、独立して3〜10員の飽和または部分不飽和、単環式または二環式基を意味し、これらは、独立してN、OおよびSから選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含み;
各”ヘテロアリール”および各”ヘテロアリール2”は、独立して5〜10員の単環式または二環式芳香族基を意味し、これらは、独立してN、OおよびSから選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含み(その際、環S原子の総数は1を超えず、環O原子の総数は1を超えない);
各”ヘテロサイクリル”および各”ヘテロアリール”基は独立して、1個以上の環炭素原子において、独立してハロ、-CN、-CO2H、OH、NR5R6、CONR5R6、R8およびR9から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、1個以上の環窒素原子において、独立してHおよび(C1-C6)アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
各”ヘテロサイクリル2”および各”ヘテロアリール2”基は独立して、1個以上の環炭素原子において、独立してハロ、-CN、-CO2H、NR5R6、OHおよびCONR5R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、1個以上の環窒素原子において、独立してHおよび(C1-C6)アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい]。
【請求項2】
R1が、CH3、SCH3、CH2CH3またはCH2SCH3である、請求項1に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
【請求項3】
R1aがCH3である、請求項1または2に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
【請求項4】
R2が:
3-ピリジル(独立してOH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシおよびCF3から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
または
フェニル(独立して(C1-C6)アルキル、OH、-S(C1-C6)アルキル(この-S(C1-C6)アルキルはOHで置換されていてもよい)、(C1-C6)アルコキシ(この(C1-C6)アルコキシはOHで置換されていてもよい)、CN、CF3およびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)
である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
【請求項5】
R2が、フェニル(独立して(C1-C4)アルキル、OH、-S(C1-C4)アルキル(この-S(C1-C4)アルキルはOHで置換されていてもよい)、(C1-C4)アルコキシ(この(C1-C4)アルコキシはOHで置換されていてもよい)、CN、CF3およびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)である、請求項4に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
【請求項6】
R2が、フェニル(独立してメチル、エチル、OH、CN、CF3、Cl、Fおよび-OCH2CH2OHから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)である、請求項5に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
【請求項7】
R2が、1または2個の置換基で置換されたフェニルであり、この置換はフェニルの3および/または4位におけるものである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
【請求項8】
R2が、置換フェニルであり、このフェニルは少なくとも1個のヒドロキシ置換基で置換されている、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
【請求項9】
R2が、
3-クロロおよび4-ヒドロキシ、
3-シアノおよび4-ヒドロキシ、
3-ヒドロキシ、
4-ヒドロキシ、
3-ヒドロキシエトキシ、
3-ヒドロキシおよび4-クロロ、または
3-ヒドロキシおよび4-シアノ
で置換されたフェニルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
【請求項10】
R3が、アリールであり、独立して下記よりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく:
ハロ、
OH、
CN、
(C1-C6)アルキル(この(C1-C6)アルキルは、独立してOHおよびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
(C1-C6)アルコキシ(この(C1-C6)アルコキシは、独立してOHおよびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
-S-(C1-C6)アルキル(この-S-(C1-C6)アルキルは、独立してOHおよびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい);
あるいはR3が、(C1-C6)アルキルである、
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
【請求項11】
R3が、フェニル(独立して、CN、Cl、F、OH、メチル、エチル、イソプロピル、CF3、-S-(C1-C4)アルキル(この-S-(C1-C4)アルキルはOHで置換されていてもよい)、メトキシ、エトキシ(このエトキシはOHで置換されていてもよい)から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)であり、
あるいはR3が、イソプロピルである、
請求項10に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
【請求項12】
R3が、独立してCl、F、CN、OH、-S-メチル、メトキシ、-SCH2CH2OHおよび-OCH2CH2OHから選択される1または2個の置換基で置換されたフェニルである、請求項11に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
【請求項13】
R3が、置換フェニルであり、このフェニルは少なくとも1個のヒドロキシ置換基で置換されている、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
【請求項14】
R3が、
2-ヒドロキシおよび5-クロロ、
2-ヒドロキシおよび3-クロロ、
3-ヒドロキシおよび2-クロロ、
5-ヒドロキシおよび2-クロロ、
3-シアノおよび4-ヒドロキシ、
2-ヒドロキシ、または
2-OCH2CH2OH
で置換されたフェニルである、請求項12に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
【請求項15】
R3が、独立して-S-メチルおよび-SCH2CH2OHから選択される少なくとも1個の置換基で置換されたフェニルである場合、これらの-S-メチルまたは-SCH2CH2OHはフェニルのオルト位に存在する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
【請求項16】
R5およびR6が、それぞれ独立してH、メチルおよびエチルから選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
【請求項17】
pが0である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
【請求項18】
R2およびR3のうち少なくとも一方は置換フェニルであり、この置換フェニルは少なくとも1個のヒドロキシ置換基で置換されている、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
【請求項19】
医薬において使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
【請求項20】
下記よりなる群から選択される疾患、障害または状態を処置する際に使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物:
・あらゆるタイプ、病因または病原の喘息、特に下記よりなる群から選択されるメンバーである喘息:アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害により起きる内因性喘息、環境要因により起きる外因性喘息、原因未知または不明の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルスの感染により起きる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴性乳児症候群、および細気管支炎、
・慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、細気道閉塞、および気腫、
・あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に下記よりなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患:慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎を含むCOPD、COPD関連または非関連の肺気腫または呼吸困難、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、他の薬物療法の結果としての気道反応性亢進の増悪、および肺高血圧症関連の気道疾患、
・あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に下記よりなる群から選択されるメンバーである気管支炎:急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎、および小胞性気管支炎、
・急性肺傷害、
ならびに
・あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に下記よりなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症:円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症、および濾胞性気管支拡張症。
【請求項21】
疾患、障害または状態が、あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎を含むCOPD、COPD関連性または非関連性の肺気腫または呼吸困難、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、他の薬物療法の結果としての気道反応亢進の増悪、および肺高血圧症関連の気道疾患よりなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患である、請求項20に記載の使用のための請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
【請求項22】
疾患、障害または状態が慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項21に記載の使用のための請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
【請求項23】
請求項20、21または22に定める疾患、障害または状態を処置するための医薬の製造における、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物の使用。
【請求項24】
TNF仲介による疾患、障害もしくは状態、またはp38仲介による疾患、障害もしくは状態の処置に使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
【請求項25】
TNF仲介による疾患、障害もしくは状態、またはp38仲介による疾患、障害もしくは状態を処置するための医薬の製造における、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物の使用。
【請求項26】
請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物、ならびに医薬的に許容できる希釈剤、キャリヤーまたはアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項27】
請求項20、21または22に定める疾患、障害または状態を処置する方法であって、哺乳類に有効量の、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項28】
本明細書に開示する化合物、塩および/または溶媒和物。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【公表番号】特表2008−509901(P2008−509901A)
【公表日】平成20年4月3日(2008.4.3)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−525382(P2007−525382)
【出願日】平成17年8月9日(2005.8.9)
【国際出願番号】PCT/IB2005/002574
【国際公開番号】WO2006/018718
【国際公開日】平成18年2月23日(2006.2.23)
【出願人】(593141953)ファイザー・インク (302)
【Fターム(参考)】