説明

p53活性を増大する置換ピペリジン及びその使用

【課題】癌、異常細胞増殖関連疾患、及び不適切なp53レベルに起因する疾患などの疾患を治療するためのHDM2タンパク質阻害剤の提供。
【解決手段】下記式に例示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又はエステル含んでなる医薬組成物、及びそれらを用いて癌を治療する方法。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式1:
【化1】

[式中、
は:
【化2】

であり、ここで、
Eは、存在するかしないかのいずれかであり、また存在する場合には、H、ハロ、OH、CN、−O(C−C)アルキル、−(C−C)アルキル、−C(O)OH、−C(O)NR8’、−(C−C)アルキル−C(O)OH、−(C−C)アルキル−OH、−(C−C)アルキル−C(O)NR8’、−(C−C)アルケニル、−(C−C)アルキニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群より選択され;
各Jは、独立に、H及びハロゲンからなる群より選択され;
G、Y、及びRは、存在してもしなくてもよく、ここで:Yが存在しない場合、Gは存在せず;Yが存在する場合、それは、O、S、NR、SO、及びCR8’からなる群より選択され;
Rは、存在する場合には、独立に、−(C−C)アルキル、及び−(CR8’−C(O)OHからなる群より選択される1つ以上の基であり;
Gは、存在する場合には、−(CR8’−C(O)OH、−(CR8’−C(O)NR、−(CR8’−(C−C)シクロアルキル−C(O)NR、−(CR8’−(C−C)シクロアルキル−(CR8’−C(O)OH、−(CR8’−O−(CR8’−(C−C)シクロアルキル−(CR8’−C(O)OH、−(CR8’−O−(CR8’−C(O)OH、−(CR8’−S−(CR8’−C(O)OH、C(O)OH、−(CR8’−NH−(CR8’−C(O)OH、−(CR8’−O−(CR8’−CH、−(CR8’−S−(CR8’−CH、−(CR8’−NH−(CR8’−CH、−(CR8’−CH、−(CR8’−ヘテロアリール、−(CR8’−P(O)OROR8’、−(CR8’−P(O)O、及び−(CR8’−OHからなる群より選択され;ここで:
各R及びR’は、独立に、H、D、及び(C−C)アルキルからなる群より選択され;或いはR及びR’は、各々が結合する炭素と一緒になって、(C−C)シクロアルキルを生成し;
各Rは、独立に、SO(C−C)アルキル、又はSO(C−C)シクロアルキルであり;
各nは、独立に、0−10であり、ただし、nが0である場合、Yの任意の酸素、窒素、又は硫黄原子は、Gの任意の酸素、窒素、硫黄、又はリン原子に直接結合しない;
【化3】

は、単又は二重結合を表わし、ただし、Eが存在する場合には、
【化4】

は、単結合を表わす;
は、
【化5】

であり;
、R4’、R、R5’、R、R’、R、及びR7’は、独立に、水素及び(C−C)アルキルからなる群より選択され;かつ
Xは、
【化6】

である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
但し、以下の化合物を除く:

【請求項2】
Eが存在し、かつ、H、ハロ、OH、CN、−O(C−C)アルキル、−(C−C)アルキル、−C(O)OH、−C(O)NR8’、−(C−C)アルキル−C(O)OH、−(C−C)アルキル−OH、−(C−C)−C(O)NR8’、及びヘテロアリールからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
前記−(C−C)アルキル−OHが、ヒドロキシメチルであり;前記−(C−C)アルキル−C(O)NR8’が、−C(O)NHであり;前記−(C−C)アルキル−C(O)OHが、−(CHC(O)OHであり;前記ハロが、−Fであり;前記−O(C−C)アルキルが、メトキシであり;前記−(C−C)アルキルが、メチルであり;かつ前記ヘテロアリールが、テトラゾリルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
各Jが、独立に、H又はフルオロである、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
Yが、存在し、かつO、S,SO、及びCR8’からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
Gが、存在し、かつ−(CR8’−C(O)OH、−(CR8’−C(O)NR、−(CR8’−(C−C)シクロアルキル−C(O)NR、−(CR8’−(C−C)シクロアルキル−(CR8’−C(O)OH、−(CR8’−O−(CR8’−(C−C)シクロアルキル−(CR8’−C(O)OH、−(CR8’−O−(CR8’−C(O)OH、−(CR8’−NH−(CR8’−C(O)OH、−(CR8’−O−(CR8’−CH、−(CR8’−CH、−(CR8’−ヘテロアリール、−(CR8’−P(O)OROR8’、及び−(CR8’−OHからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
前記−(CR8’−C(O)OHが、−(CH1−5C(O)OH、−CH(CH)−(CH2−3−C(O)OH、−(CH1−3−C(CHC(O)OH、−(CHCH(CH(CH)−C(O)OH−(CDC(O)OH、−(CH1−2−CH(CH)−(CH1−2−C(O)OH、CH(CH)−(CH2−3−C(O)OH、
【化7】

からなる群より選択され;ここで、前記−(CR8’−C(O)NRが、−(CH1−4−C(O)NH−S(O)CH、又は−(CH3−4−C(O)NH−S(O)−シクロプロピルであり;前記−(CR8’−(C−C)シクロアルキル−C(O)NRが、−シクロペンチル−C(O)NH−S(O)−CH、又は、
【化8】

であり;前記−(CR8’−(C−C)シクロアルキル−(CR8’−C(O)OHが、−CH−シクロペンチル−C(O)OH、−シクロブチル−C(O)OH、−シクロペンチル−C(O)OH、−シクロヘキシル−C(O)OH、及び−シクロペンチル−CH−C(O)OHからなる群より選択され;前記−(CR8’−O−(CR8’−(C−C)シクロアルキル−(CR8’−C(O)OHが、−O−シクロペンチル−C(O)OH、又は−O−シクロブチル−C(O)OHであり;前記−(CR8’−O−(CR8’−C(O)OHが、−CH−O−(CH−C(O)OH、−O−(CH−C(CH−C(O)OH、及び−O−(CH−C(O)OHからなる群より選択され;前記−(CR8’−NH−(CR8’−C(O)OHが、−NH(CHC(O)OHであり;前記−(CR8’−O−(CR8’−CHが、−(CH−O−CHであり;前記−(CR8’−CHが、−CHであり;前記−(CR8’−ヘテロアリールが、−(CH−(アルキル置換ピラゾリル)であり;前記−(CR8’−P(O)OROR8’が、−(CHP(O)(OH)(OH)、又は−(CHP(O)(OCH)(OCH)であり;かつ前記−(CR8’−OHが、−(CH−OHである、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
Yが、Oであり、かつGが、−(CR8’−C(O)OH、−(CR8’−C(O)NR、−(CR8’−(C−C)シクロアルキル−C(O)NR、−(CR8’−(C−C)シクロアルキル−(CR8’−C(O)OH、−(CR8’−O−(CR8’−CH、−(CR8’−CH、−(CR8’−ヘテロアリール、及び−(CR8’−P(O)OROR8’からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
Yが、Sであり、かつGが、−(CR8’−C(O)OH、又は(CR8’−(C−C)シクロアルキル−(CR8’−C(O)OHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
Yが、SOであり、かつGが、−(CR8’−NH−(CR8’−C(O)OHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
Yが、CR8’であり、かつGが、−(CR8’−O−(CR8’−C(O)OH、−(CR8’−O−(CR8’−(C−C)シクロアルキル−(CR8’−C(O)OH、−(CR8’−C(O)OH、−(CR8’−OH、−(CR8’−ヘテロアリール、及び−(CR8’−C(O)NRからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
が、水素であり、かつR4’が、1−プロピルであって、式1が、式1A:
【化9】

[式中、R、R、R、R5’、R、R’、R、R7’及びXは、式1に示した通りである]
によって表わされる、請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
、R5’、R、R’、R、及びR7’が、全て水素である、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
が、
【化10】

であり;Rが、
【化11】

であり;かつ(i)Rにおける各Jが、Hであるか、又は(ii)Rにおける1つのJが、ハロであり、かつ残りの3つのJがHである、のいずれかである、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
が、
【化12】

であり;Rが、
【化13】

であり、かつRにおける各Jが、Hである、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
EがCN又はOHであり、RにおけるJがHであり、YがOであり、そしてGが、−(CR8’−O−(CR8’−(C−C)シクロアルキル−(CR8’−C(O)OHである、請求項14に記載の化合物。
【請求項17】
EがCN又はOHであり、RにおけるJがHであり、YがOであり、そしてGが、
【化14】

−CH−シクロペンチル−C(O)OH、−シクロブチル−C(O)OH、−シクロペンチル−C(O)OH、−シクロヘキシル−C(O)OH、及び−シクロペンチル−CH−C(O)OHからなる群より選択される、請求項14に記載の化合物。
【請求項18】
EがCN又はOHであり、RにおけるJがHであり、YがOであり、そしてGが、
−(CH1−5−C(O)OH、−CH(CH)−(CH2−3−C(O)OH、−(CH1−3−C(CH−C(O)OH、−(CH−CH(CH(CH)−C(O)OH、−(CD−C(O)OH、−(CH1−2−CH(CH)−(CH1−2−C(O)OH、及び−CH(CH)−(CH2−3−C(O)OHからなる群より選択される、請求項14に記載の化合物。
【請求項19】
【化14−1】

【化14−2】

【化14−3】

【化14−4】

【化14−5】

【化14−6】

【化14−7】

【化14−8】

【化14−9】

【化14−10】

【化14−11】

【化14−12】

【化14−13】

【化14−14】

【化14−15】

【化14−16】

【化14−17】

【化14−18】

【化14−19】

【化14−20】

【化14−21】

【化14−22】

からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項20】
治療有効量の、少なくとも1つの請求項1〜19のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と共に含んでなる、医薬組成物。

【公開番号】特開2013−35852(P2013−35852A)
【公開日】平成25年2月21日(2013.2.21)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−202704(P2012−202704)
【出願日】平成24年9月14日(2012.9.14)
【分割の表示】特願2012−534222(P2012−534222)の分割
【原出願日】平成22年10月5日(2010.10.5)
【出願人】(596129215)メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション (785)
【氏名又は名称原語表記】Merck Sharp & Dohme Corp.
【住所又は居所原語表記】One Merck Drive,Whitehouse Station,New Jersey 08889,U.S.A.
【Fターム(参考)】