ｐＨ依存性薬剤化合物、ｐＨ調整剤および遅延剤を含む医薬組成物
本発明は、ｐＨ依存性薬剤化合物およびｐＨ調整剤を含む医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐＨ依存性薬剤化合物を含む医薬組成物、そのような組成物の使用および製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｐＨ依存性薬剤化合物は、消化管に沿って顕著なｐＨ依存性溶解度を示す。それらは、絶食時の健康な対象で予測される低い胃ｐＨでは可溶性である。しかしながら、高い腸ｐＨ環境では、それらは沈殿するかもしれず、かつ／または溶解が不完全であるかもしれない。加えて、食物摂取、医学的処置、および病態生理学的状態が胃ｐＨを上昇し得て、その結果、薬剤溶解は減少し得る。不完全な溶解は、ｐＨ依存性薬剤化合物の非常に可変性の患者内および患者間バイオアベイラビリティをもたらし得る。
【０００３】
ｐＨ調整剤、例えば有機酸の経口投与形態への混合は、微小環境ｐＨを調節し、それにより薬剤溶解度および薬剤溶解を促進する。加えて、ｐＨ非依存性薬剤放出が達成できる。しかしながら、ｐＨ調整剤は、典型的に薬剤化合物と比較して高いｐＨ環境で高い溶解度を示し、急速に拡散し、その結果固体投与形態中に存在するｐＨ依存性薬剤化合物から急速に分離する。ポリマー類をｐＨ調整剤の急速な拡散を遅延させるため、故に、固体投与形態内の標的ｐＨを維持するに使用できる。しかしながら、ポリマー類の使用は、典型的に、例えば長時間にわたる、例えば１０時間にわたるおよびそれより長い、薬剤放出を伴う放出調節製剤に終わる。このような放出調節製剤からの薬剤化合物の完全な吸収は、生理学的状態だけでなく、薬剤化合物自体にも非常に依存し得る。例えば、腸管の非常に特異的な部位、例えば上部、例えば小腸でしか吸収されない薬剤化合物は、高い対象内および対象間可変性および減少したバイオアベイラビリティを示し得る。
【０００４】
従って、減少した対象内および対象間可変性および増加したバイオアベイラビリティを有する、ｐＨ依存性薬剤化合物を含む医薬組成物の必要性がある。驚くべきことに、本発明者らは、ｐＨ依存性薬剤化合物およびｐＨ調整剤を含む改善された医薬組成物を同定し、ここで、該ｐＨ調整剤が製剤内に、例えば全溶解時間にわたり存在し、例えば薬剤化合物と同時に放出される。
【発明の開示】
【０００５】
一つの局面において、本発明は、ｐＨ依存性薬剤化合物、ｐＨ調整剤および遅延剤、例えばポリマー、例えば水溶性ポリマーを含む医薬組成物であって、ここで、該薬剤の該医薬組成物からの放出が、例えば消化器液と接触してから、４時間の最大溶解時間の後に、例えば、約１から４時間の溶解時間以内に、例えば１から２時間以内に、または１から３時間以内に、または約２から４時間以内に、例えば２から３時間以内に完了する。
【０００６】
本発明のさらなる局面において、例えば、薬剤および酸の胃への何らかの早期の放出を防止するためおよび／または薬剤および酸の溶解に対する個々に異なる胃ｐＨ効果を抑制するため、例えば腸管上部、例えば小腸への均一な薬剤溶解を確実にするために、付加的な腸溶性コーティングを適用してよい。
【０００７】
さらに別の局面において、本発明は、例えば、約＞５.５の腸で腸溶性コートの溶解を提供するために、酸コアと腸溶性コーティングの間に遮断(isolation)コートを提供する。
【０００８】
本発明のさらに別の局面において、本医薬組成物は多微粒子(multiparticulate)系、例えば、ミニタブレットまたはペレットの形である。このような多微粒子系は一体化系を越える利点、例えば、改善された輸送再現性および／または消化管での高い程度の分散を示し、減少した対象内および対象間可変性および改善されたバイオアベイラビリティをもたらす。
【０００９】
本発明のこれらおよび他の特性、利点および対象は、以下の明細書、添付の特許請求の範囲および図面を参照して、当業者にはさらに理解され、認識されるであろう。
【００１０】
図面の簡単な説明
明細書に取りこまれ、明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明の例示的態様を説明する。
図１は薬剤とｐＨ調整剤の同時の放出率を示す。
図２は薬剤放出に対するｐＨ調整剤の影響を示す。
図３は溶解媒体ｐＨ非依存性の薬剤放出を示す。
【００１１】
本発明の組成物は、特に腸管上部、例えば小腸における、ｐＨ依存性薬剤化合物の短期間放出調節を提供し、減少した患者内および患者間可変性および改善されたバイオアベイラビリティを示す。
【００１２】
発明の詳細な説明：
ここで使用する用語“薬剤”は、治療的または薬理学的効果を有する任意の化合物、物質、薬剤、医薬または活性成分を意味し、それは哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適する。このような薬剤は“治療的有効量”で投与すべきである。
【００１３】
ここで使用する用語“治療的有効量”は、哺乳動物が患っている疾患または状態の症状を軽減し、除き、処置し、予防し、または制御するのに有効な量または濃度を意味する。用語“制御”は、哺乳動物が患っている疾患または状態の進行の遅延、中断、阻止または停止であり得る全ての過程を言うことを意図する。しかしながら、“制御”は、全ての疾患および状態の完全な排除を必ずしも示さず、予防的処置を含むことを意図する。
【００１４】
適当な治療的有効量は、使用する治療用化合物および扱う適応症により変化する量として当業者には既知である。
【００１５】
本発明に特に適する薬剤およびそれらの塩は、ｐＨ依存性の、特に弱塩基性の薬剤、例えばｐＨ１とｐＨ６の溶解度差異が＞１００である全ての薬剤である。
【００１６】
本薬剤は、組成物の約６０重量％まで、組成物の約１％から約６０重量％までの量で存在し得る。しかしながら、薬剤の特定濃度の選択は、豐形態ならびに対象のサイズおよび状態を含む、医薬分野で既知の因子に従いなすことが意図される。
【００１７】
本発明の適当なｐＨ調整剤は、酸、例えば無機酸、例えば環境温度で固体である水溶性無機酸、例えばスルファミン酸を含む。
【００１８】
適当な有機酸は、１個以上の酸性基、例えばカルボン酸およびスルホン酸基から選択される酸性基を含み、特に環境温度で固体のものである。
【００１９】
適当な水溶性有機酸は、例えば環境温度で固体である、一、二または多塩基性カルボン酸またはモノ、ジまたはトリスルホン酸から選択される水溶性有機酸である。適当な固体水溶性カルボン酸は、例えば２〜８個の炭素原子、特に２〜６個の炭素原子を含む脂肪族モノまたはポリカルボン酸、例えば４〜６個、例えば４個の炭素原子を含む、例えば飽和または不飽和の全またはトリカルボン酸を含む。適当な固体水溶性脂肪族モノカルボン酸の例は、ソルビン酸(２,４−ヘキサジエン酸)を含む。適当な固体水溶性脂肪族ジカルボン酸の例は、アジピン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、マレイン酸またはフマル酸を含む。本脂肪族カルボン酸は、所望により、カルボキシ、アミノおよびヒドロキシから選択される、同一または異なり得る１個以上の基、例えば１個、２個または３個の基で置換されていてよい。適当な置換固体水溶性脂肪族カルボン酸は、例えばグルコン酸、乳酸の固体形態、グリコール酸またはアスコルビン酸のようなヒドロキシ置換脂肪族一カルボン酸；リンゴ酸、酒石酸、タルトロン酸(ヒドロキシマロン酸)、または粘液酸(ガラクタル酸)のようなヒドロキシ置換脂肪族二カルボン酸；ヒドロキシ２ｓ置換脂肪族三カルボン酸、例えばクエン酸；またはグルタミン酸またはアスパラギン酸のような酸性側鎖を担持するアミノ酸を含む。
【００２０】
適当な芳香族性カルボン酸は、１４個までの炭素原子を含む水溶性アリールカルボン酸を含む。適当なアリールカルボン酸は、１個以上のカルボキシル基、例えば１個、２個または３個のカルボキシ基を担持するアリール基、例えばフェニルまたはナフチル基を含む。本アリール基は、所望によりヒドロキシ、(１−４Ｃ)アルコキシ、例えばメトキシ、およびスルホニルから選択される、同一または異なり得る１個以上の基、例えば１個、２個または３個の基で置換されていてよい。適当なアリールカルボン酸は、安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸またはトリメリト酸(１,２,４−ベンゼントリカルボン酸)を含む。
【００２１】
好ましくは、本ｐＨ調整剤はクエン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸およびマレイン酸から選択される。好ましくはフマル酸を使用する。
【００２２】
本発明に特に適するｐＨ調整剤は、微小環境ｐＨをより酸性方向へと変え、それにより薬剤の溶解が困難である、例えば不溶性であるｐＨ値で、投与形態からの薬剤の放出速度を増加させるものである。
【００２３】
本ｐＨ調整剤は、組成物の約１％から約６０重量％、例えば、組成物の約１０％から約４０重量％を構成する。本発明の組成物中のｐＨ調整剤対薬剤化合物の比率は約０.２：１から約２：１、例えば１：１であり得る。
【００２４】
遅延剤として、ポリマー類、例えば水溶性ポリマー類、例えば、約１００cpsより大きい粘性、例えば約１００から約１００,０００cpsの粘性を有する、例えばセルロース誘導体を使用できる。好ましくは水溶性ポリマー類を使用できる。
【００２５】
適当なポリマー類はセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースｋ１００ＬＶ、Ｋ４Ｍ、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１５Ｍ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウム−カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、例えばエチルセルロース１００、酢酸セルロース、例えば酢酸セルロースＣＡ−３９８−１０ＮＦ、酢酸フタル酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酪酸セルロース、硝酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸・コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル誘導体、例えばポリアクリレート、例えば架橋ポリアクリレート、メタクリル酸(methycrylic acid)コポリマー類、ビニルポリマー類、例えばポリビニルピロリドン、酢酸ポリビニル、または酢酸フタル酸ポリビニルおよび商品名Kollidon SR(登録商標)の下に販売されているようなそれらの混合物、ポリエチレングリコール、ポリアンハイドライド、ポリサッカライド、例えばキサンタン、例えばキサンタンガム、ガラクトマンナン、ペクチン、およびアルギネートを含むが、これらに限定されない。
【００２６】
好ましいポリマー類は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばMethocel K100LV、Methocel K4MおよびMethocel K100Mを含む。
【００２７】
本ポリマーは、組成物の約１０％から約６０重量％、例えば組成物の約３０％から約６０重量％を構成する。
【００２８】
本発明のある例示的態様において、本医薬組成物は、医薬組成物中に一般的に見られる付加的な賦形剤を含んでよく、そのような賦形剤の例は、流動促進剤、滑剤、抗酸化剤、抗微生物剤、酵素阻害剤、安定化剤、防腐剤、香味剤、甘味剤および、例えばHandbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al., Eds., 4th Edition, Pharmaceutical Press (2003)(これは引用により本明細書に包含する)に記載のような他の成分を含むが、これらに限定されない。
【００２９】
これらの付加的な賦形剤は、全医薬組成物の約０.０５−１１重量％、例えば全組成物の約０.５から約２重量％を構成し得る。抗酸化剤、抗微生物剤、酵素阻害剤、安定化剤または防腐剤は、典型的に全医薬組成物の約０.０５−１重量％まで提供される。甘味剤または香味剤は、典型的に全医薬組成物の約２.５％または５重量％まで提供する。
【００３０】
適当な滑剤はステアリン酸マグネシウム、タルク、水素化ヒマシ油、グリセリルベハプテート(glycerylbehaptate)、モノステアリン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー類、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、コロイド状シリカ、および当分野で既知のその他を含むが、これらに限定されない。本発明の組成物は、組成物の重量の約０から３％、例えば約０.５から３％、例えば１％滑剤を含み得る。
【００３１】
適当な増量剤は、例えば無水または水和形態のラクトース、糖、デンプン、例えばコーン、小麦、メイズまたはポテトデンプン、修飾デンプン、例えばデンプン水解物または前ゼラチン化デンプン、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、マルトース、グルコース無水物；無機塩、例えば炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸、または硫酸カルシウム、微晶性セルロース、セルロース誘導体および当分野で既知のその他を含むが、これらに限定されない。本発明の組成物は、組成物重量の約０から６５％、例えば約３から６５％増量剤を含み得る。
【００３２】
適当な流動促進剤はAerosil 200またはタルクおよび当分野で既知のその他を含むが、これらに限定されない。本発明の組成物は、組成物の重量の約０から２％流動促進剤を含み得る。
【００３３】
適当な結合剤は、既知であり、ＢＡＳＦ社から商品名Povidone(登録商標)の下に販売されているようなポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、例えばＰＶＰ Ｋ３０またはＰＶＰ Ｋ１２；またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、例えば低い見かけの粘性を有する、例えば２０℃で２重量％水性溶液について測定して１００cps未満、例えば５０cps未満、好ましくは２０cps未満のＨＭＰＣ、例えば既知であり、信越社から商品名Pharmacoat(登録商標) 603の下に販売されているようなＨＰＭＣ ３cpsを含むが、これらに限定されない。本発明の組成物は、組成物の重量の約０から５％、例えば約０.５から５％結合剤を含み得る。
【００３４】
抗酸化剤の例は、アスコルビン酸およびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、ブチルヒドロキシルアニソールおよびブチルヒドロキシルトルエンを含むが、これらに限定されない。α−トコフェロールとしてのビタミンＥが特に有用である。
【００３５】
本発明のさらなる局面において、例えば、上記の通りのミニタブレットの形で医薬組成物を製造する方法が提供され、その方法は、活性成分、有機酸、ポリマー、および任意の付加的な錠剤化賦形剤を混合し、水または有機溶媒で湿式造粒することを含む。例えば、ミニタブレットの形での製造のために、乾燥した顆粒を、４００μm篩いを通して篩ってよい。例えば商品名Aerosilの下に入手可能な二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムから成る外相を添加し、激しく混合し得る。本混合物を、例えば１.５から約４mm、例えば１.７から２mmの直径のミニタブレットに圧縮し得る。得られるミニタブレットをカプセル、例えば硬ゼラチンまたはデンプンカプセルに封入してよく、またはサシェットで提供してよい。
【００３６】
本発明のさらに別の局面において、例えば、上記の通りのペレットで医薬組成物を製造する方法が提供され、その方法は活性成分、有機酸、ポリマーおよび例えば微晶性セルロースを遊星ミキサー中で根号することにより乾燥混合物を製造することを含む。精製水を添加して、湿潤塊を得て、それを続いて適当なサイズの篩いを使用して押し出し得る。本押し出し物をスフェロナイザーで丸め、徹底的に乾燥させ、適当なサイズ選択のために篩い、例えば、短時間型放出調節ペレットを得ることができる。
【００３７】
本発明のさらなる態様において、腸溶性コーティングをミニタブレットまたはペレットに提供する。
【００３８】
ここで使用する用語“腸溶性コーティング”は、投与形態が胃で、例えばｐＨ１から２乃至ｐＨ５までで早くも溶解することを保護するコーティングを意味する。
【００３９】
本発明の腸溶性コーティングは以下を含み得る(パーセンテージは最終コーティングミニタブレットまたはペレットの％に関する)
・腸溶性コーティング用の２−４０％ポリマー類、例えば、商品名HP 50またはHP 55の下に信越から入手可能である、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、例えば信越から商品名Aqoat H、M、またはLの下に商業的に入手可能な酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばRoehm Pharmaから商品名Eudragit L、S、L100-55、またはL30Dの下に、Colorconから商品名Acryl-Ezeの下に、またはBASFから商品名Kollicoat MAE 30 DPの下に商業的に入手可能なメチルアクリル酸−エチルアクリル酸コポリマー(メタクリル酸コポリマー、ＵＳＰ)、例えばFMC Biopolymerから商品名Aquacoat CPDの下に商業的に入手可能なフタル酸酢酸セルロース、またはEastman KodakからのPolymer、例えばColorconから商品名Suretericの下に商業的に入手可能な酢酸フタル酸ポリビニル
・サブコーティング(錠剤コアと腸溶性コートの間の遮断コート)用０−１５％ポリマー類：例えば商品名Pharmacoat 603または606の下に商業的に入手可能なヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、Colorconから商品名Aquacoat ECD、FMC Biopolymer、またはSureleaseの下に商業的に入手可能なエチルセルロース、およびエチルセルロース：ＨＰＭＣ＝１：１から１：１０までのそれらの混合物、例えばColorconから商品名Opadry II HP, type 85Fの下に入手可能なポリビニルアルコール
・０−１０％可塑剤、例えばトリアセチン、クエン酸トリエチル、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００、ＰＥＧ ８０００、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、クエン酸アセチルトリエチル、など
・０−１５％固着防止剤、例えば商品名Aerosil 200、Syloid 244 FP、タルク、モノステアリン酸グリセロールの下に商業的に入手可能な例えば二酸化ケイ素など
・水部分有りまたは無しの有機溶媒またはそれらの混合物、例えばエタノール、アセトン、イソプロパノール、またはコーティングポリマー類およびコーティング溶液のための賦形剤を溶解または分散するために必要な場合水
・水性腸溶性コーティング懸濁液にポリマー類を再分散するための、例えばEudragit L100-55を再分散するための０−０.５％水酸化ナトリウム。
【００４０】
本発明のさらなる局面は、ここで定義の医薬組成物のコーティング方法を提供し、該方法は
有機腸溶性コーティング溶液の場合：
(１)腸溶性コーティングポリマーおよび可塑剤を有機溶媒に溶解し、そして
(２)固着防止剤を分散させることを含む。
【００４１】
水性分散からのコーティングの場合：
(１)可塑剤を水中に溶解するか微細分散させ、
(２)固着防止剤を分散させ、そして最後に
(３)再構成した懸濁液(例えばAqoatまたはEudragit L 100-55)または市販の水性ポリマー分散(例えばEudragit L 30D, Acryl-Aze, Kollicoat MAE 30 D)を添加する
ことを含む。
【００４２】
所望により遮断コートは、例えば、適当なポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)(４−８％)、可塑剤(０−３％)および固着防止剤(０−３％)を含む水性溶液で適用してよい。水性エチルセルロース分散、例えばAquacoat ECDまたはSureleaseを１：１０から１：１(エチルセルロース：ＨＰＭＣ)までの範囲で添加し、サブコーティングの遮断効果を改善し得る。ミニタブレット／ペレットサイズに基づいて、適用するサブコートの総量は３−１５％(より確実には５−１０％)であり得る。コア重量の２−１０％の範囲のポリビニルアルコール(Opadry II HP)を有効なサブコーティングのために用い得る。
さらなる局面において、ＨＰＭＣサブコートを、何らさらなる添加剤無く、エタノール／アセトン１：１中の有機懸濁液(溶媒あたり約６−１０％ポリマー)の形で適用し得る。
【００４３】
腸溶性コーティングおよび／またはサブコートは、例えばウルスター原則を有するまたは有しないパン・コーターまたは流動床コーターを使用して、例えば約５から１５mmの直径を有する例えば大きな錠剤については、投与形態の２から４５重量％、例えば約１０−２５％、および例えば約１.５から４mm、例えば１.７から２mmの直径を有する例えば小さな錠剤については、約２０−４０％のコーティング層まで適用できる。サブコーティング層は、例えば大きな錠剤については投与形態の約２−１５重量％、例えば約４−１０％、および、例えば小さな錠剤、例えばミニタブレット、またはペレットについては約８−１５％を構成し得る。腸溶性コーティング層は、例えば大きな錠剤については投与形態の約５−４０重量％、例えば約８−２０％、および、例えば小さな錠剤、例えばミニタブレット、またはペレットについては約１５−３０％を構成し得る：本層は、人工胃液または０.１Ｎ ＨＣＬ溶液中で１−３時間の腸溶性抵抗性を確実にするためにミニタブレット／ペレットサイズの大きさに依存し得る(欧州薬局方または米国薬局方に従う)。加えて、胃抵抗性試験中のコアの膨張を最小限に抑えなければならない。
【００４４】
さらなる局面において、本発明は、例えば、腸溶性コートされていない投与形態の場合、胃で、または腸溶性コートされた投与形態の場合、腸管上部、例えば小腸で、例えば、消化器液と接触してから４時間以内に、完全な薬剤放出、例えば投与形態の完全な崩壊を提供する上記で定義の医薬組成物を規定する。例えば完全な薬剤放出は、約１から４時間以内、例えば１から３時間または１から２時間以内、または約２から４時間、例えば２から３時間以内に提供され得る。
【００４５】
本発明の全ての医薬組成物の有用性は、標準臨床試験で、例えば、薬剤の治療的に有効な血中濃度を提供する薬剤投与量の既知の適応症で、例えば、７５kg哺乳動物、例えば、成人および標準動物モデルで２.５−１０００mgの薬剤／日を使用して観察できる。本組成物により提供される薬剤の増加したバイオアベイラビリティは、標準動物試験および臨床試験で観察できる。
【００４６】
以下の実施例はここに記載の本発明を説明するが、その範囲を限定するために供しない。実施例は、本発明の実施法を示唆することのみを意図する。各実施例において使用する、医薬組成物の重量％で示される成分の量は、各記載の後に位置する各表に明示する。
【実施例】
【００４７】
１. ミニタブレット
薬剤、有機酸、ポリマー、および全ての付加的な錠剤化賦形を混合し、乳鉢中、水または有機溶媒と湿式造粒する。４０℃で乾燥後、ミニタブレットの製造のための乾燥顆粒を４００μm篩いを通して篩う。二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを含む外相を添加し、徹底的に混合する。混合物を、１.７から２mmの直径を有するミニタブレットに圧縮する。
【００４８】
【表１】
【００４９】
【表２】
【００５０】
【表３】
【００５１】
【表４】
【００５２】
【表５】
【００５３】
【表６】
【００５４】
２. ペレット：
活性成分、有機酸、ポリマーおよび例えば微晶性セルロースを遊星ミキサー中で混合することにより乾燥混合物を製造する。精製水を添加して湿潤塊を得て、それを続いて適当なサイズの篩いを使用して押し出す。本押し出し物をスフェロナイザーで丸め、徹底的に乾燥させ、適当なサイズ選択のために篩い、短時間型放出調節ペレットを得る。
【表７】
【００５５】
３. 腸溶性コーティング：
実施例１から４：
サブコートの製造：
サブコートをポリマーの水性溶液、可塑剤および固着防止剤から製造する。所望により水性エチルセルロース分散(Aquacoat ECDまたはSurelease)を添加する。あるいは、水またはエタノール／アセトン１：１中のポリマーの有機懸濁液を製造する。
【００５６】
腸溶性コートの製造：
有機腸溶性コーティング溶液の場合、腸溶性コーティングポリマーおよび可塑剤を有機溶媒中に溶解後、固着防止剤を分散させる。水性分散からのコーティングの場合、可塑剤を水に溶解するか微細分散させ、固着防止剤を分散させ、そして最後に再構成した懸濁液(すなわちAqoatまたはEudragit L 100-55)または市販の水性ポリマー分散(Eudragit L 30D, Acryl-Aze, Kollicoat MAE 30 D)を添加する。
【００５７】
コーティング法：
コーティングを、ウルスター原則を有するまたは有しないパン・コーターまたは流動床コーターを使用して、２から４５％(大きな錠剤については約１０−２５％および小さな錠剤／ミニタブレットについては２０−４０％)のコーティング層まで適用する。サブコーティング層：２−１５％(大きな錠剤４−１０％、ミニタブレット／ペレット：８−１５％)／腸溶性コーティング層：５−４０％(大きな錠剤：８−２０％、ミニタブレット／ペレット：１５−３０％)本層は、人工胃液または０.１Ｎ ＨＣＬ溶液中で１−３時間の腸溶性抵抗性を確実にするためにミニタブレット／ペレットサイズの大きさに依存し得る(欧州薬局方または米国薬局方に従う)。加えて、胃抵抗性試験中のコアの膨張を最小限に抑えなければならない。
【００５８】
【表８】
【００５９】
【表９】
【００６０】
【表１０】
【００６１】
【表１１】
【００６２】
【表１２】
【００６３】
【表１３】
【００６４】
４. インビトロ溶解試験
溶解試験をＵＳＰ １装置(１００rpm、３７℃、および５００ml溶解媒体)で行う。錠剤を一定ｐＨ媒体(リン酸緩衝液、ｐＨ＝６.８)に６時間の間隔で曝す。０.１％ＳＤＳを緩衝液に添加して、沈降(sink)条件を作る。予定した間隔でサンプルを溶解媒体から取り、０.４５μm膜フィルターを通して濾過する。ジピリダモールを４１０nm波長で分光光度法で測定し(Perkin Elmer UV/VIS)、一方酸放出をＨＰＬＣで定量する。一定溶解容量を維持するために等量の新鮮緩衝液を添加する。全実験はトリプリケートで行う。
【００６５】
ＨＰＬＣアッセイ
クロマトグラフィーを、データ解析のためのChromeleonソフトウエアを備えたAgilent HPLC, HP1100で行う。最初の８分の間、移動相は、リン酸でｐＨ２.７に調節した０.１Ｍ ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４緩衝液から成る。その後、勾配(アセトニトリル／ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４緩衝液(ｐＨ２.７))を使用して、残っている可能性のある薬剤化合物を完全に除く。Inertsil C8-3.5μm, 4.6*150mm(Erchatech AG, Switzerland)を使用して、分離を達成する。１ml／分の流速、５μL(ＦＡ)および１０μL(ＣＡおよびＳＡ)の注入容量、および１５分のラン時間を適用する。クロマトグラムを２１０nmで記録する。
【００６６】
４.１ Methocel K4M ３０％ベースの錠剤からの薬剤化合物ジピリダモール１０％(図１中白三角)およびフマル酸(種々の濃度)(図１中黒丸)の同時の溶出を図１に証明する。
溶解条件：ａ)リン酸緩衝液ｐＨ６.８、ＳＤＳ ０.１％；ｂ)０.０１Ｎ ＨＣｌ。薬剤をＵＶ分光分析(波長：４１０nm)で、フマル酸をＨＰＬＣで分析する。
【００６７】
４.２ 薬剤化合物(ジピリダモール１０％)のMethocel K100LV ３０％ベースの錠剤からの有利に対するｐＨ調整剤(図２中、黒丸として示すフマル酸２０％ｗ／ｗ、黒三角として示すコハク酸２０％ｗ／ｗ、および白丸として示す酸無し)の影響を図２に証明する。溶解条件：リン酸緩衝液ｐＨ６.８；ＳＤＳ ０.１％。薬剤をＵＶ分光分析(波長：４１０nm)で分析する。
【００６８】
４.３ フマル酸(図３において白三角で示すフマル酸添加(ｐＨ６.８)、黒三角で示すフマル酸添加(ｐＨ２)および白四角で示すフマル酸非添加(ｐＨ２))添加および非添加の薬剤放出のｐＨ非依存性を図３に証明する。溶解条件：ａ)リン酸緩衝液ｐＨ６.８、ＳＤＳ ０.１％；ｂ)０.０１Ｎ ＨＣｌ。薬剤をＵＶ分光分析(波長：４１０nm)で分析する。
【００６９】
ｐＨ依存性薬剤化合物の溶解が高いｐＨ環境で高められる。ｐＨ調整剤、例えばフマル酸の混合は、固体投与形態、例えばミニタブレット／ペレット内および近接部位のｐＨをより酸性方向へと変え、それにより薬剤溶解度および溶解を高める。ポリマーは投与形態内および周囲のｐＨの維持を助ける。薬剤およびｐＨ調整剤の同時の放出率が、全溶解を通して達成される。
【００７０】
本発明をその詳細な記載と関連して記載しているが、上記の記載は説明を意図し、本発明の範囲を限定することを意図せず、それは添付の特許請求の範囲により定義される。他の態様、利点、および改変は特許請求の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】薬剤とｐＨ調整剤の同時の放出率を示す。
【図２】薬剤放出に対するｐＨ調整剤の影響を示す。
【図３】溶解媒体ｐＨ非依存性の薬剤放出を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐＨ依存性薬剤化合物を含む医薬組成物、そのような組成物の使用および製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｐＨ依存性薬剤化合物は、消化管に沿って顕著なｐＨ依存性溶解度を示す。それらは、絶食時の健康な対象で予測される低い胃ｐＨでは可溶性である。しかしながら、高い腸ｐＨ環境では、それらは沈殿するかもしれず、かつ／または溶解が不完全であるかもしれない。加えて、食物摂取、医学的処置、および病態生理学的状態が胃ｐＨを上昇し得て、その結果、薬剤溶解は減少し得る。不完全な溶解は、ｐＨ依存性薬剤化合物の非常に可変性の患者内および患者間バイオアベイラビリティをもたらし得る。
【０００３】
ｐＨ調整剤、例えば有機酸の経口投与形態への混合は、微小環境ｐＨを調節し、それにより薬剤溶解度および薬剤溶解を促進する。加えて、ｐＨ非依存性薬剤放出が達成できる。しかしながら、ｐＨ調整剤は、典型的に薬剤化合物と比較して高いｐＨ環境で高い溶解度を示し、急速に拡散し、その結果固体投与形態中に存在するｐＨ依存性薬剤化合物から急速に分離する。ポリマー類をｐＨ調整剤の急速な拡散を遅延させるため、故に、固体投与形態内の標的ｐＨを維持するに使用できる。しかしながら、ポリマー類の使用は、典型的に、例えば長時間にわたる、例えば１０時間にわたるおよびそれより長い、薬剤放出を伴う放出調節製剤に終わる。このような放出調節製剤からの薬剤化合物の完全な吸収は、生理学的状態だけでなく、薬剤化合物自体にも非常に依存し得る。例えば、腸管の非常に特異的な部位、例えば上部、例えば小腸でしか吸収されない薬剤化合物は、高い対象内および対象間可変性および減少したバイオアベイラビリティを示し得る。
【０００４】
従って、減少した対象内および対象間可変性および増加したバイオアベイラビリティを有する、ｐＨ依存性薬剤化合物を含む医薬組成物の必要性がある。驚くべきことに、本発明者らは、ｐＨ依存性薬剤化合物およびｐＨ調整剤を含む改善された医薬組成物を同定し、ここで、該ｐＨ調整剤が製剤内に、例えば全溶解時間にわたり存在し、例えば薬剤化合物と同時に放出される。
【発明の開示】
【０００５】
一つの局面において、本発明は、ｐＨ依存性薬剤化合物、ｐＨ調整剤および遅延剤、例えばポリマー、例えば水溶性ポリマーを含む医薬組成物であって、ここで、該薬剤の該医薬組成物からの放出が、例えば消化器液と接触してから、４時間の最大溶解時間の後に、例えば、約１から４時間の溶解時間以内に、例えば１から２時間以内に、または１から３時間以内に、または約２から４時間以内に、例えば２から３時間以内に完了する。
【０００６】
本発明のさらなる局面において、例えば、薬剤および酸の胃への何らかの早期の放出を防止するためおよび／または薬剤および酸の溶解に対する個々に異なる胃ｐＨ効果を抑制するため、例えば腸管上部、例えば小腸への均一な薬剤溶解を確実にするために、付加的な腸溶性コーティングを適用してよい。
【０００７】
さらに別の局面において、本発明は、例えば、約＞５.５の腸で腸溶性コートの溶解を提供するために、酸コアと腸溶性コーティングの間に遮断(isolation)コートを提供する。
【０００８】
本発明のさらに別の局面において、本医薬組成物は多微粒子(multiparticulate)系、例えば、ミニタブレットまたはペレットの形である。このような多微粒子系は一体化系を越える利点、例えば、改善された輸送再現性および／または消化管での高い程度の分散を示し、減少した対象内および対象間可変性および改善されたバイオアベイラビリティをもたらす。
【０００９】
本発明のこれらおよび他の特性、利点および対象は、以下の明細書、添付の特許請求の範囲および図面を参照して、当業者にはさらに理解され、認識されるであろう。
【００１０】
図面の簡単な説明
明細書に取りこまれ、明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明の例示的態様を説明する。
図１は薬剤とｐＨ調整剤の同時の放出率を示す。
図２は薬剤放出に対するｐＨ調整剤の影響を示す。
図３は溶解媒体ｐＨ非依存性の薬剤放出を示す。
【００１１】
本発明の組成物は、特に腸管上部、例えば小腸における、ｐＨ依存性薬剤化合物の短期間放出調節を提供し、減少した患者内および患者間可変性および改善されたバイオアベイラビリティを示す。
【００１２】
発明の詳細な説明：
ここで使用する用語“薬剤”は、治療的または薬理学的効果を有する任意の化合物、物質、薬剤、医薬または活性成分を意味し、それは哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適する。このような薬剤は“治療的有効量”で投与すべきである。
【００１３】
ここで使用する用語“治療的有効量”は、哺乳動物が患っている疾患または状態の症状を軽減し、除き、処置し、予防し、または制御するのに有効な量または濃度を意味する。用語“制御”は、哺乳動物が患っている疾患または状態の進行の遅延、中断、阻止または停止であり得る全ての過程を言うことを意図する。しかしながら、“制御”は、全ての疾患および状態の完全な排除を必ずしも示さず、予防的処置を含むことを意図する。
【００１４】
適当な治療的有効量は、使用する治療用化合物および扱う適応症により変化する量として当業者には既知である。
【００１５】
本発明に特に適する薬剤およびそれらの塩は、ｐＨ依存性の、特に弱塩基性の薬剤、例えばｐＨ１とｐＨ６の溶解度差異が＞１００である全ての薬剤である。
【００１６】
本薬剤は、組成物の約６０重量％まで、組成物の約１％から約６０重量％までの量で存在し得る。しかしながら、薬剤の特定濃度の選択は、豐形態ならびに対象のサイズおよび状態を含む、医薬分野で既知の因子に従いなすことが意図される。
【００１７】
本発明の適当なｐＨ調整剤は、酸、例えば無機酸、例えば環境温度で固体である水溶性無機酸、例えばスルファミン酸を含む。
【００１８】
適当な有機酸は、１個以上の酸性基、例えばカルボン酸およびスルホン酸基から選択される酸性基を含み、特に環境温度で固体のものである。
【００１９】
適当な水溶性有機酸は、例えば環境温度で固体である、一、二または多塩基性カルボン酸またはモノ、ジまたはトリスルホン酸から選択される水溶性有機酸である。適当な固体水溶性カルボン酸は、例えば２〜８個の炭素原子、特に２〜６個の炭素原子を含む脂肪族モノまたはポリカルボン酸、例えば４〜６個、例えば４個の炭素原子を含む、例えば飽和または不飽和の全またはトリカルボン酸を含む。適当な固体水溶性脂肪族モノカルボン酸の例は、ソルビン酸(２,４−ヘキサジエン酸)を含む。適当な固体水溶性脂肪族ジカルボン酸の例は、アジピン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、マレイン酸またはフマル酸を含む。本脂肪族カルボン酸は、所望により、カルボキシ、アミノおよびヒドロキシから選択される、同一または異なり得る１個以上の基、例えば１個、２個または３個の基で置換されていてよい。適当な置換固体水溶性脂肪族カルボン酸は、例えばグルコン酸、乳酸の固体形態、グリコール酸またはアスコルビン酸のようなヒドロキシ置換脂肪族一カルボン酸；リンゴ酸、酒石酸、タルトロン酸(ヒドロキシマロン酸)、または粘液酸(ガラクタル酸)のようなヒドロキシ置換脂肪族二カルボン酸；ヒドロキシ２ｓ置換脂肪族三カルボン酸、例えばクエン酸；またはグルタミン酸またはアスパラギン酸のような酸性側鎖を担持するアミノ酸を含む。
【００２０】
適当な芳香族性カルボン酸は、１４個までの炭素原子を含む水溶性アリールカルボン酸を含む。適当なアリールカルボン酸は、１個以上のカルボキシル基、例えば１個、２個または３個のカルボキシ基を担持するアリール基、例えばフェニルまたはナフチル基を含む。本アリール基は、所望によりヒドロキシ、(１−４Ｃ)アルコキシ、例えばメトキシ、およびスルホニルから選択される、同一または異なり得る１個以上の基、例えば１個、２個または３個の基で置換されていてよい。適当なアリールカルボン酸は、安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸またはトリメリト酸(１,２,４−ベンゼントリカルボン酸)を含む。
【００２１】
好ましくは、本ｐＨ調整剤はクエン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸およびマレイン酸から選択される。好ましくはフマル酸を使用する。
【００２２】
本発明に特に適するｐＨ調整剤は、微小環境ｐＨをより酸性方向へと変え、それにより薬剤の溶解が困難である、例えば不溶性であるｐＨ値で、投与形態からの薬剤の放出速度を増加させるものである。
【００２３】
本ｐＨ調整剤は、組成物の約１％から約６０重量％、例えば、組成物の約１０％から約４０重量％を構成する。本発明の組成物中のｐＨ調整剤対薬剤化合物の比率は約０.２：１から約２：１、例えば１：１であり得る。
【００２４】
遅延剤として、ポリマー類、例えば水溶性ポリマー類、例えば、約１００cpsより大きい粘性、例えば約１００から約１００,０００cpsの粘性を有する、例えばセルロース誘導体を使用できる。好ましくは水溶性ポリマー類を使用できる。
【００２５】
適当なポリマー類はセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースｋ１００ＬＶ、Ｋ４Ｍ、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１５Ｍ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウム−カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、例えばエチルセルロース１００、酢酸セルロース、例えば酢酸セルロースＣＡ−３９８−１０ＮＦ、酢酸フタル酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酪酸セルロース、硝酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸・コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル誘導体、例えばポリアクリレート、例えば架橋ポリアクリレート、メタクリル酸(methycrylic acid)コポリマー類、ビニルポリマー類、例えばポリビニルピロリドン、酢酸ポリビニル、または酢酸フタル酸ポリビニルおよび商品名Kollidon SR(登録商標)の下に販売されているようなそれらの混合物、ポリエチレングリコール、ポリアンハイドライド、ポリサッカライド、例えばキサンタン、例えばキサンタンガム、ガラクトマンナン、ペクチン、およびアルギネートを含むが、これらに限定されない。
【００２６】
好ましいポリマー類は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばMethocel K100LV、Methocel K4MおよびMethocel K100Mを含む。
【００２７】
本ポリマーは、組成物の約１０％から約６０重量％、例えば組成物の約３０％から約６０重量％を構成する。
【００２８】
本発明のある例示的態様において、本医薬組成物は、医薬組成物中に一般的に見られる付加的な賦形剤を含んでよく、そのような賦形剤の例は、流動促進剤、滑剤、抗酸化剤、抗微生物剤、酵素阻害剤、安定化剤、防腐剤、香味剤、甘味剤および、例えばHandbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al., Eds., 4th Edition, Pharmaceutical Press (2003)(これは引用により本明細書に包含する)に記載のような他の成分を含むが、これらに限定されない。
【００２９】
これらの付加的な賦形剤は、全医薬組成物の約０.０５−１１重量％、例えば全組成物の約０.５から約２重量％を構成し得る。抗酸化剤、抗微生物剤、酵素阻害剤、安定化剤または防腐剤は、典型的に全医薬組成物の約０.０５−１重量％まで提供される。甘味剤または香味剤は、典型的に全医薬組成物の約２.５％または５重量％まで提供する。
【００３０】
適当な滑剤はステアリン酸マグネシウム、タルク、水素化ヒマシ油、グリセリルベハプテート(glycerylbehaptate)、モノステアリン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー類、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、コロイド状シリカ、および当分野で既知のその他を含むが、これらに限定されない。本発明の組成物は、組成物の重量の約０から３％、例えば約０.５から３％、例えば１％滑剤を含み得る。
【００３１】
適当な増量剤は、例えば無水または水和形態のラクトース、糖、デンプン、例えばコーン、小麦、メイズまたはポテトデンプン、修飾デンプン、例えばデンプン水解物または前ゼラチン化デンプン、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、マルトース、グルコース無水物；無機塩、例えば炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸、または硫酸カルシウム、微晶性セルロース、セルロース誘導体および当分野で既知のその他を含むが、これらに限定されない。本発明の組成物は、組成物重量の約０から６５％、例えば約３から６５％増量剤を含み得る。
【００３２】
適当な流動促進剤はAerosil 200またはタルクおよび当分野で既知のその他を含むが、これらに限定されない。本発明の組成物は、組成物の重量の約０から２％流動促進剤を含み得る。
【００３３】
適当な結合剤は、既知であり、ＢＡＳＦ社から商品名Povidone(登録商標)の下に販売されているようなポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、例えばＰＶＰ Ｋ３０またはＰＶＰ Ｋ１２；またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、例えば低い見かけの粘性を有する、例えば２０℃で２重量％水性溶液について測定して１００cps未満、例えば５０cps未満、好ましくは２０cps未満のＨＭＰＣ、例えば既知であり、信越社から商品名Pharmacoat(登録商標) 603の下に販売されているようなＨＰＭＣ ３cpsを含むが、これらに限定されない。本発明の組成物は、組成物の重量の約０から５％、例えば約０.５から５％結合剤を含み得る。
【００３４】
抗酸化剤の例は、アスコルビン酸およびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、ブチルヒドロキシルアニソールおよびブチルヒドロキシルトルエンを含むが、これらに限定されない。α−トコフェロールとしてのビタミンＥが特に有用である。
【００３５】
本発明のさらなる局面において、例えば、上記の通りのミニタブレットの形で医薬組成物を製造する方法が提供され、その方法は、活性成分、有機酸、ポリマー、および任意の付加的な錠剤化賦形剤を混合し、水または有機溶媒で湿式造粒することを含む。例えば、ミニタブレットの形での製造のために、乾燥した顆粒を、４００μm篩いを通して篩ってよい。例えば商品名Aerosilの下に入手可能な二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムから成る外相を添加し、激しく混合し得る。本混合物を、例えば１.５から約４mm、例えば１.７から２mmの直径のミニタブレットに圧縮し得る。得られるミニタブレットをカプセル、例えば硬ゼラチンまたはデンプンカプセルに封入してよく、またはサシェットで提供してよい。
【００３６】
本発明のさらに別の局面において、例えば、上記の通りのペレットで医薬組成物を製造する方法が提供され、その方法は活性成分、有機酸、ポリマーおよび例えば微晶性セルロースを遊星ミキサー中で根号することにより乾燥混合物を製造することを含む。精製水を添加して、湿潤塊を得て、それを続いて適当なサイズの篩いを使用して押し出し得る。本押し出し物をスフェロナイザーで丸め、徹底的に乾燥させ、適当なサイズ選択のために篩い、例えば、短時間型放出調節ペレットを得ることができる。
【００３７】
本発明のさらなる態様において、腸溶性コーティングをミニタブレットまたはペレットに提供する。
【００３８】
ここで使用する用語“腸溶性コーティング”は、投与形態が胃で、例えばｐＨ１から２乃至ｐＨ５までで早くも溶解することを保護するコーティングを意味する。
【００３９】
本発明の腸溶性コーティングは以下を含み得る(パーセンテージは最終コーティングミニタブレットまたはペレットの％に関する)
・腸溶性コーティング用の２−４０％ポリマー類、例えば、商品名HP 50またはHP 55の下に信越から入手可能である、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、例えば信越から商品名Aqoat H、M、またはLの下に商業的に入手可能な酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばRoehm Pharmaから商品名Eudragit L、S、L100-55、またはL30Dの下に、Colorconから商品名Acryl-Ezeの下に、またはBASFから商品名Kollicoat MAE 30 DPの下に商業的に入手可能なメチルアクリル酸−エチルアクリル酸コポリマー(メタクリル酸コポリマー、ＵＳＰ)、例えばFMC Biopolymerから商品名Aquacoat CPDの下に商業的に入手可能なフタル酸酢酸セルロース、またはEastman KodakからのPolymer、例えばColorconから商品名Suretericの下に商業的に入手可能な酢酸フタル酸ポリビニル
・サブコーティング(錠剤コアと腸溶性コートの間の遮断コート)用０−１５％ポリマー類：例えば商品名Pharmacoat 603または606の下に商業的に入手可能なヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、Colorconから商品名Aquacoat ECD、FMC Biopolymer、またはSureleaseの下に商業的に入手可能なエチルセルロース、およびエチルセルロース：ＨＰＭＣ＝１：１から１：１０までのそれらの混合物、例えばColorconから商品名Opadry II HP, type 85Fの下に入手可能なポリビニルアルコール
・０−１０％可塑剤、例えばトリアセチン、クエン酸トリエチル、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００、ＰＥＧ ８０００、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、クエン酸アセチルトリエチル、など
・０−１５％固着防止剤、例えば商品名Aerosil 200、Syloid 244 FP、タルク、モノステアリン酸グリセロールの下に商業的に入手可能な例えば二酸化ケイ素など
・水部分有りまたは無しの有機溶媒またはそれらの混合物、例えばエタノール、アセトン、イソプロパノール、またはコーティングポリマー類およびコーティング溶液のための賦形剤を溶解または分散するために必要な場合水
・水性腸溶性コーティング懸濁液にポリマー類を再分散するための、例えばEudragit L100-55を再分散するための０−０.５％水酸化ナトリウム。
【００４０】
本発明のさらなる局面は、ここで定義の医薬組成物のコーティング方法を提供し、該方法は
有機腸溶性コーティング溶液の場合：
(１)腸溶性コーティングポリマーおよび可塑剤を有機溶媒に溶解し、そして
(２)固着防止剤を分散させることを含む。
【００４１】
水性分散からのコーティングの場合：
(１)可塑剤を水中に溶解するか微細分散させ、
(２)固着防止剤を分散させ、そして最後に
(３)再構成した懸濁液(例えばAqoatまたはEudragit L 100-55)または市販の水性ポリマー分散(例えばEudragit L 30D, Acryl-Aze, Kollicoat MAE 30 D)を添加する
ことを含む。
【００４２】
所望により遮断コートは、例えば、適当なポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)(４−８％)、可塑剤(０−３％)および固着防止剤(０−３％)を含む水性溶液で適用してよい。水性エチルセルロース分散、例えばAquacoat ECDまたはSureleaseを１：１０から１：１(エチルセルロース：ＨＰＭＣ)までの範囲で添加し、サブコーティングの遮断効果を改善し得る。ミニタブレット／ペレットサイズに基づいて、適用するサブコートの総量は３−１５％(より確実には５−１０％)であり得る。コア重量の２−１０％の範囲のポリビニルアルコール(Opadry II HP)を有効なサブコーティングのために用い得る。
さらなる局面において、ＨＰＭＣサブコートを、何らさらなる添加剤無く、エタノール／アセトン１：１中の有機懸濁液(溶媒あたり約６−１０％ポリマー)の形で適用し得る。
【００４３】
腸溶性コーティングおよび／またはサブコートは、例えばウルスター原則を有するまたは有しないパン・コーターまたは流動床コーターを使用して、例えば約５から１５mmの直径を有する例えば大きな錠剤については、投与形態の２から４５重量％、例えば約１０−２５％、および例えば約１.５から４mm、例えば１.７から２mmの直径を有する例えば小さな錠剤については、約２０−４０％のコーティング層まで適用できる。サブコーティング層は、例えば大きな錠剤については投与形態の約２−１５重量％、例えば約４−１０％、および、例えば小さな錠剤、例えばミニタブレット、またはペレットについては約８−１５％を構成し得る。腸溶性コーティング層は、例えば大きな錠剤については投与形態の約５−４０重量％、例えば約８−２０％、および、例えば小さな錠剤、例えばミニタブレット、またはペレットについては約１５−３０％を構成し得る：本層は、人工胃液または０.１Ｎ ＨＣＬ溶液中で１−３時間の腸溶性抵抗性を確実にするためにミニタブレット／ペレットサイズの大きさに依存し得る(欧州薬局方または米国薬局方に従う)。加えて、胃抵抗性試験中のコアの膨張を最小限に抑えなければならない。
【００４４】
さらなる局面において、本発明は、例えば、腸溶性コートされていない投与形態の場合、胃で、または腸溶性コートされた投与形態の場合、腸管上部、例えば小腸で、例えば、消化器液と接触してから４時間以内に、完全な薬剤放出、例えば投与形態の完全な崩壊を提供する上記で定義の医薬組成物を規定する。例えば完全な薬剤放出は、約１から４時間以内、例えば１から３時間または１から２時間以内、または約２から４時間、例えば２から３時間以内に提供され得る。
【００４５】
本発明の全ての医薬組成物の有用性は、標準臨床試験で、例えば、薬剤の治療的に有効な血中濃度を提供する薬剤投与量の既知の適応症で、例えば、７５kg哺乳動物、例えば、成人および標準動物モデルで２.５−１０００mgの薬剤／日を使用して観察できる。本組成物により提供される薬剤の増加したバイオアベイラビリティは、標準動物試験および臨床試験で観察できる。
【００４６】
以下の実施例はここに記載の本発明を説明するが、その範囲を限定するために供しない。実施例は、本発明の実施法を示唆することのみを意図する。各実施例において使用する、医薬組成物の重量％で示される成分の量は、各記載の後に位置する各表に明示する。
【実施例】
【００４７】
１. ミニタブレット
薬剤、有機酸、ポリマー、および全ての付加的な錠剤化賦形を混合し、乳鉢中、水または有機溶媒と湿式造粒する。４０℃で乾燥後、ミニタブレットの製造のための乾燥顆粒を４００μm篩いを通して篩う。二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを含む外相を添加し、徹底的に混合する。混合物を、１.７から２mmの直径を有するミニタブレットに圧縮する。
【００４８】
【表１】
【００４９】
【表２】
【００５０】
【表３】
【００５１】
【表４】
【００５２】
【表５】
【００５３】
【表６】
【００５４】
２. ペレット：
活性成分、有機酸、ポリマーおよび例えば微晶性セルロースを遊星ミキサー中で混合することにより乾燥混合物を製造する。精製水を添加して湿潤塊を得て、それを続いて適当なサイズの篩いを使用して押し出す。本押し出し物をスフェロナイザーで丸め、徹底的に乾燥させ、適当なサイズ選択のために篩い、短時間型放出調節ペレットを得る。
【表７】
【００５５】
３. 腸溶性コーティング：
実施例１から４：
サブコートの製造：
サブコートをポリマーの水性溶液、可塑剤および固着防止剤から製造する。所望により水性エチルセルロース分散(Aquacoat ECDまたはSurelease)を添加する。あるいは、水またはエタノール／アセトン１：１中のポリマーの有機懸濁液を製造する。
【００５６】
腸溶性コートの製造：
有機腸溶性コーティング溶液の場合、腸溶性コーティングポリマーおよび可塑剤を有機溶媒中に溶解後、固着防止剤を分散させる。水性分散からのコーティングの場合、可塑剤を水に溶解するか微細分散させ、固着防止剤を分散させ、そして最後に再構成した懸濁液(すなわちAqoatまたはEudragit L 100-55)または市販の水性ポリマー分散(Eudragit L 30D, Acryl-Aze, Kollicoat MAE 30 D)を添加する。
【００５７】
コーティング法：
コーティングを、ウルスター原則を有するまたは有しないパン・コーターまたは流動床コーターを使用して、２から４５％(大きな錠剤については約１０−２５％および小さな錠剤／ミニタブレットについては２０−４０％)のコーティング層まで適用する。サブコーティング層：２−１５％(大きな錠剤４−１０％、ミニタブレット／ペレット：８−１５％)／腸溶性コーティング層：５−４０％(大きな錠剤：８−２０％、ミニタブレット／ペレット：１５−３０％)本層は、人工胃液または０.１Ｎ ＨＣＬ溶液中で１−３時間の腸溶性抵抗性を確実にするためにミニタブレット／ペレットサイズの大きさに依存し得る(欧州薬局方または米国薬局方に従う)。加えて、胃抵抗性試験中のコアの膨張を最小限に抑えなければならない。
【００５８】
【表８】
【００５９】
【表９】
【００６０】
【表１０】
【００６１】
【表１１】
【００６２】
【表１２】
【００６３】
【表１３】
【００６４】
４. インビトロ溶解試験
溶解試験をＵＳＰ １装置(１００rpm、３７℃、および５００ml溶解媒体)で行う。錠剤を一定ｐＨ媒体(リン酸緩衝液、ｐＨ＝６.８)に６時間の間隔で曝す。０.１％ＳＤＳを緩衝液に添加して、沈降(sink)条件を作る。予定した間隔でサンプルを溶解媒体から取り、０.４５μm膜フィルターを通して濾過する。ジピリダモールを４１０nm波長で分光光度法で測定し(Perkin Elmer UV/VIS)、一方酸放出をＨＰＬＣで定量する。一定溶解容量を維持するために等量の新鮮緩衝液を添加する。全実験はトリプリケートで行う。
【００６５】
ＨＰＬＣアッセイ
クロマトグラフィーを、データ解析のためのChromeleonソフトウエアを備えたAgilent HPLC, HP1100で行う。最初の８分の間、移動相は、リン酸でｐＨ２.７に調節した０.１Ｍ ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４緩衝液から成る。その後、勾配(アセトニトリル／ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４緩衝液(ｐＨ２.７))を使用して、残っている可能性のある薬剤化合物を完全に除く。Inertsil C8-3.5μm, 4.6*150mm(Erchatech AG, Switzerland)を使用して、分離を達成する。１ml／分の流速、５μL(ＦＡ)および１０μL(ＣＡおよびＳＡ)の注入容量、および１５分のラン時間を適用する。クロマトグラムを２１０nmで記録する。
【００６６】
４.１ Methocel K4M ３０％ベースの錠剤からの薬剤化合物ジピリダモール１０％(図１中白三角)およびフマル酸(種々の濃度)(図１中黒丸)の同時の溶出を図１に証明する。
溶解条件：ａ)リン酸緩衝液ｐＨ６.８、ＳＤＳ ０.１％；ｂ)０.０１Ｎ ＨＣｌ。薬剤をＵＶ分光分析(波長：４１０nm)で、フマル酸をＨＰＬＣで分析する。
【００６７】
４.２ 薬剤化合物(ジピリダモール１０％)のMethocel K100LV ３０％ベースの錠剤からの有利に対するｐＨ調整剤(図２中、黒丸として示すフマル酸２０％ｗ／ｗ、黒三角として示すコハク酸２０％ｗ／ｗ、および白丸として示す酸無し)の影響を図２に証明する。溶解条件：リン酸緩衝液ｐＨ６.８；ＳＤＳ ０.１％。薬剤をＵＶ分光分析(波長：４１０nm)で分析する。
【００６８】
４.３ フマル酸(図３において白三角で示すフマル酸添加(ｐＨ６.８)、黒三角で示すフマル酸添加(ｐＨ２)および白四角で示すフマル酸非添加(ｐＨ２))添加および非添加の薬剤放出のｐＨ非依存性を図３に証明する。溶解条件：ａ)リン酸緩衝液ｐＨ６.８、ＳＤＳ ０.１％；ｂ)０.０１Ｎ ＨＣｌ。薬剤をＵＶ分光分析(波長：４１０nm)で分析する。
【００６９】
ｐＨ依存性薬剤化合物の溶解が高いｐＨ環境で高められる。ｐＨ調整剤、例えばフマル酸の混合は、固体投与形態、例えばミニタブレット／ペレット内および近接部位のｐＨをより酸性方向へと変え、それにより薬剤溶解度および溶解を高める。ポリマーは投与形態内および周囲のｐＨの維持を助ける。薬剤およびｐＨ調整剤の同時の放出率が、全溶解を通して達成される。
【００７０】
本発明をその詳細な記載と関連して記載しているが、上記の記載は説明を意図し、本発明の範囲を限定することを意図せず、それは添付の特許請求の範囲により定義される。他の態様、利点、および改変は特許請求の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】薬剤とｐＨ調整剤の同時の放出率を示す。
【図２】薬剤放出に対するｐＨ調整剤の影響を示す。
【図３】溶解媒体ｐＨ非依存性の薬剤放出を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐＨ依存性薬剤化合物、ｐＨ調整剤および遅延剤を含む医薬組成物であって、該薬剤の該医薬組成物からの放出が１〜４時間の最大溶解時間の後に完了する、医薬組成物。
【請求項２】
該薬剤の該医薬組成物からの放出が２〜４時間の最大溶解時間後に完了する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ｐＨ調整剤がクエン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸およびマレイン酸から選択される有機酸である、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
遅延剤がポリマー、例えば水溶性ポリマーである、請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
薬剤およびｐＨ調整剤が医薬組成物から同時に放出される、請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
腸溶性コーティングを含む、請求項１から５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
酸コアと腸溶性コーティングの間に遮断(isolation)コートをさらに含む、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
ミニタブレットまたはペレットの形である、請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
ｐＨ依存性薬剤、フマル酸およびセルロース誘導体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
低下した対象内および対象間可変性および改善されたバイオアベイラビリティを提供するための、請求項１から９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
１〜４時間の最大溶解時間後に医薬組成物からの薬剤の完全な放出を提供するための、請求項１から９のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２】
腸管上部で医薬組成物からの薬剤の完全な放出を提供するための、請求項１から９のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項１】
ｐＨ依存性薬剤化合物、ｐＨ調整剤および遅延剤を含む医薬組成物であって、該薬剤の該医薬組成物からの放出が１〜４時間の最大溶解時間の後に完了する、医薬組成物。
【請求項２】
該薬剤の該医薬組成物からの放出が２〜４時間の最大溶解時間後に完了する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ｐＨ調整剤がクエン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸およびマレイン酸から選択される有機酸である、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
遅延剤がポリマー、例えば水溶性ポリマーである、請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
薬剤およびｐＨ調整剤が医薬組成物から同時に放出される、請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
腸溶性コーティングを含む、請求項１から５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
酸コアと腸溶性コーティングの間に遮断(isolation)コートをさらに含む、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
ミニタブレットまたはペレットの形である、請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
ｐＨ依存性薬剤、フマル酸およびセルロース誘導体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
低下した対象内および対象間可変性および改善されたバイオアベイラビリティを提供するための、請求項１から９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
１〜４時間の最大溶解時間後に医薬組成物からの薬剤の完全な放出を提供するための、請求項１から９のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２】
腸管上部で医薬組成物からの薬剤の完全な放出を提供するための、請求項１から９のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００９−５０４７９６（Ｐ２００９−５０４７９６Ａ）
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２７３８３（Ｐ２００８−５２７３８３）
【出願日】平成１８年８月２２日（２００６．８．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００８２４３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２２９５６
【国際公開日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月２２日（２００６．８．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００８２４３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２２９５６
【国際公開日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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