説明

ニューロクライン バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッドにより出願された特許

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本発明は一般的に、[3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)プロピル]アミンの多形形態2に関する。本発明はまた、同じものを含む医薬組成物および同じものを用いる方法に関する。
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式:


本発明は、銅触媒のカップリング反応によって、置換基が請求項と同義である式(I)で示される中間化合物から、コルチコトロピン放出因子(CRF)受容体の有効かつ特異的なアンタゴニストである、式(IA)で示される化合物を調製する方法に関する。
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式:


[式中:Rは、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C6アルコキシ、−C(O)R、ニトロ、−NR、シアノ、および基Rから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく; Rは、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C6アルキル、ハロC1−C6アルコキシ、ハロゲン、NRまたはシアノであり;
は、C1−C4アルキル、−ORまたは−NRであり;
は、水素またはC1−C6アルキルであり;
は、水素またはC1−C6アルキルであり;
は、5−6員複素環であり、飽和されていてもよく、または1〜3個の二重結合を含有していてもよく、1個または複数のR11基で置換されていてもよく;
は、C1−C6アルキルであり、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロC1−C6アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
11は、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、またはC(O)NRであり;
Xは、ハロゲンであり;ならびに
R’’は、Rに対応し;
R’’は、Rに対応し;
は、水素、C3−C7シクロアルキル、または基Rであり;
は、C3−C7シクロアルキル、または基Rであり;あるいは
およびRはNと一緒になって5−14員複素環を形成し、1〜3個のR10基で置換されていてもよく;
R’’は、水素であり;
R’’は、Rに対応し;
R’’は、Rに対応し;
R’’は、Rに対応し;
R’’は、Rに対応し;
R’’は、Rに対応し;
10は、基R、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C(O)NR、フェニルであり、1〜4個のR11基で置換されていてもよく;
R’’11は、R11に対応する]
本発明は、銅触媒のカップリング反応によって、式(I)で示される中間化合物から、コルチコトロピン放出因子(CRF)受容体の有効かつ特異的なアンタゴニストである、式(IA)で示される化合物を調製する新規な方法に関する。
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本発明は、式(I):


[式中:
波線は、二重結合を意味し;
Rは、アリールまたはヘテロアリールであり、それらは各々、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C6アルコキシ、−C(O)R、ニトロ、ヒドロキシ、−NR、シアノまたはZ基から選択される1〜4個の基により置換されていてもよく;
は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C6アルキル、ハロC1−C6アルコキシ、ハロゲン、NRまたはシアノであり;
は、C1−C4アルキル、−ORまたは−NRであり;
は、水素またはC1−C6アルキルであり;
は、水素またはC1−C6アルキルであり;
は、C1−C6アルキル、ハロC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−NR;−C(O)Rであり;
は、C1−C6アルキル、ハロC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−NR;−C(O)Rであり;
は、水素、C1−C6アルキル、ハロゲンまたはハロC1−C6アルキルであり;
は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NRまたはシアノであり;
は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NRまたはシアノであり;
10は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NRまたはシアノであり;
11は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NRまたはシアノであり;
12は、Rまたは−C(O)Rであり;
Dは、CRであるか、あるいは、Gと二重結合している場合、CRであり;
Gは、CR1011であるか、あるいは、Dと二重結合している場合、CR10であるか、あるいは、Xが炭素である場合にXに二重結合している場合、CR10であり;
Xは、炭素または窒素であり;
Yは、窒素または−CRであり;
Wは、4〜8員環であり、ここに、これらは飽和であってもよく、1〜3個の二重結合を含有していてもよく;
ここに:
−1つの炭素原子は、カルボニルまたはS(O)により置換されており;
−1〜4個の炭素原子は、酸素、窒素またはNR12、S(O)、カルボニルにより置換されていてもよく、かかる環は、さらに1〜8個のR基に置換されていてもよく;
Zは、1〜8個のR基に置換されていてもよい5〜6員のヘテロサイクルまたは1〜4個のR基により置換されていてもよいフェニルであり;
mは、0〜2個の整数である]
である、その立体異性体、プロドラッグおよび医薬上許容される塩または溶媒和物を含む化合物、その製造方法、それを含む医薬組成物および副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)に介在される症状の治療におけるその使用を提供する。
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本発明は、式(I):
【化1】


[式中、
破線は二重結合を表してもよく;
Rは、それぞれがハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロC1-C6アルコキシ、-C(O)R2、ニトロ、ヒドロキシ、-NR3R4、シアノ、及び又は基Zから選択される1〜4個の基Jにより置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり;
R1は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロC1-C6アルキル、ハロC1-C6アルコキシ、ハロゲン、NR3R4又はシアノであり;
R2はC1-C4アルキル、-OR3又は-NR3R4であり;
R3は水素又はC1-C6アルキルであり;
R4は水素又はC1-C6アルキルであり;
R5はC1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR3R4;-C(O)R2であり;
R6はC1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR3R4;-C(O)R2であり;
R7は水素、C1-C6アルキル、ハロゲン又はハロC1-C6アルキルであり;
R8は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR3R4又はシアノであり;
R9は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR3R4又はシアノであり;
R10は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR3R4又はシアノであり;
R11は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR3R4又はシアノであり;
R12は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR3R4又はシアノであり;
R13は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR3R4又はシアノであり;
R14はR3又は-C(O)R2であり;
Dは、G又はAと二重結合している場合、CR8R9又はCR8であり;
Gは、Dと二重結合している場合、CR10R11又はCR10であり又はXと二重結合していてXが炭素である場合、CR10であり;
Aは、Dと二重結合している場合、CR12R13又はCR12であり;
Xは炭素又は窒素であり;
Yは窒素又は-CR7であり;
Wは炭素環式4-8員環であって、飽和していてもよく又は1〜3個の二重結合を含有してもよく、そしてここで1個の炭素原子はカルボニル又はS(O)mにより置き換えられており;かつ1〜4個の炭素原子は場合によっては酸素、窒素又はNR14、S(O)m、カルボニルにより置き換えられていてもよく、かつかかる環はさらに1〜8個のR6基により置換されていてもよく;
Zは、5-6員ヘテロ環又はフェニルであって、1〜8個のR5基により置換されていてもよく;
mは0〜2の整数である]
で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグ及び薬学的に許容される塩又は溶媒和物、上記化合物の製造、上記化合物を含有する医薬組成物、及び副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)が介在する症状の治療における上記化合物の使用に関する。
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本発明は、式(I)
【化1】


の化合物(その立体異性体、プロドラッグおよび薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む)、それらを製造するための方法、それらを含有する医薬組成物、および副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)により媒介される症状の治療におけるそれらの使用を提供する。
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哺乳類におけるCRFの分泌過多を示す障害の処置を含む様々な障害の処置において有用であり得るCRF受容体アンタゴニストが開示される。本発明のCRF受容体アンタゴニストは、以下の構造式:


[式中、R、R2a、R2b、Y、Het、n、o、R、ArおよびRは本明細書中定義の通りである]
で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、エステル、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグである。医薬上許容される担体と組み合わせてCRF受容体アンタゴニストを含有する組成物ならびにその使用方法も開示される。
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本発明は、一般的にN−メチル−N−(3−{3−[2−チエニルカルボニル]−ピラゾール−[1,5−α]−ピリミジン−7−イル}フェニル)アセトアミド(「化合物1」)の水和物形態、および化合物1の多形体;すなわち、化合物1の多形体I型(以下「多形体I型」)の合成におけるその使用に関連するプロセスに関する。この化合物1の水和物は、乾燥させる(例えば、加熱する)と多形体I型に転換し、本明細書中では「化合物1水和物」と呼ばれる。 (もっと読む)


発作などの哺乳類におけるCRFの分泌過多を示す障害の治療を含む、様々な障害の治療に有用であり得るCRF受容体アンタゴニストを開示している。本発明のCRF受容体アンタゴニストは、下記の構造:


[式中:R、R、n、R、ArおよびHetは、本明細書と同意義である]
およびその医薬上許容される塩、エステル、溶媒和物およびプロドラッグを有する。医薬上許容される担体と結合するCRF受容体アンタゴニストを含む組成物ならびにその使用方法も開示している。
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温血動物におけるCRFの過分泌を示す障害の処置を含む、種々の障害の処置に有用な、CRF受容体アンタゴニストを開示する。PETでの使用のために陽電子放出同位体で標識化されたCRF受容体アンタゴニストも開示する。 (もっと読む)


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