説明

ザ インスティチュート オブ キャンサー リサーチ,ロイヤル キャンサー ホスピタルにより出願された特許

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【課題】相同組換え(HR)依存的DNA二本鎖切断(DSB)修復を欠損する癌の治療に関する方法及び手段の提供。
【解決手段】塩基除去修復の成分(PARPなど)を標的とする阻害剤を用いた塩基除去修復(BER)経路の阻害が、HR依存的DNA二本鎖切断(DSB)修復を欠損する細胞に選択的に致死性がある。BER阻害剤が、ニコチンアミド類、ベンズアミド類、イソキノリノン類、ジヒドロイソキノリノン類、ベンゾイミダゾール類、インドール類、フタラジン−1(2H)−オン類、キナゾリノン類、イソインドリノン類、フェナントリジン類、ベンゾピロン類、不飽和ヒドロキシム酸誘導体、カフェイン、テオフィリン、及びチミジン、並びにこれらの類似体及び誘導体からなる群から選択される。BER阻害剤がフタラジン−1(2H)−オン又はその類似体若しくは誘導体である。 (もっと読む)


本発明は、全体としては、増殖性障害、ガン、他を治療するための治療薬化合物の分野に関し、そしてより詳細には、特に、RAF(例えばB−RAF)活性を阻害する、本明細書に記載されている、ある種のアリール−キノリル化合物に関する。本発明は、そのような化合物を含んでいる医薬組成物、並びに、そのような化合物及び組成物の、RAF(例えばBRAF)活性を阻害するための、受容体チロシンキナーゼ(TRK)活性を阻害するための、細胞増殖を阻害するための、インビトロ並びにインビボでの、使用、及び、RAF、RTK、他を阻害することによって改善される疾患や障害、ガン(例えば、結腸直腸ガン、黒色腫)のような増殖性障害、他の治療での、使用にも関する。 (もっと読む)


本発明は、全体としては、増殖性障害、ガン、他を治療するための治療薬化合物の分野に関し、そしてより詳細には、特に、RAF(例えばB−RAF)活性を阻害する、本明細書に記載されているある種のピリド[2,3−b]ピラジン−8−置換された化合物に関する。本発明は、そのような化合物を含んでいる医薬組成物、及び、RAF(例えばBRAF)活性を阻害するための、受容体チロシンキナーゼ(TRK)活性を阻害するための、細胞増殖を阻害するための、並びにRAF、RTK、他を阻害することによって改善される疾患及び障害、ガン(例えば、結腸直腸ガン、黒色腫)のような増殖性障害、他の治療における、そのような化合物及び組成物の、インビトロ並びにインビボでの、使用にも関する。 (もっと読む)


本発明は、一定のイミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オンおよびオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン化合物およびその類似体であって、中でもRAF(例えば、B−RAF)活性を阻害、細胞増殖を阻害、がんを治療、その他の作用をするものであり、より特定すると、次式の化合物、ならびにそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、N−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグに関する:式中、Jは独立して−O−または−NRN1−;RN1は、存在するならば独立して−Hまたは置換基;RN2は、独立して−Hまたは置換基;Yは独立して−CH=または−N=;Qは独立して−(CH−M−(CH−であって、この際:jは独立して0、1または2;kは独立して0、1、または2;j+kは0、1、または2;Mは独立して−O−、−S−、−NH−、−NMe−、または−CH−;RP1、RP2、RP5、およびRP4はそれぞれ独立して−Hまたは置換基;そしてさらにRP1とRP2が一緒になって−CH=CH−CH=CH−でもよく;そしてさらにRP1とRP5が一緒になって−CH=CH−CH=CH−でもよく;Lは独立して:一連の2、3、もしくは4個のリンカー部分で形成されるリンカー基であって;各リンカー部分は独立して−CH−、−NR−、−C(=X)−、または−S(=O)−であるが;リンカー部分の1個のみが−NR−、またはリンカー部分の2個のみが−NR−のいずれか;あるいは:リンカー部分の1個のみが−C(=X)−で、かついずれのリンカー部分も−S(=O)−でないか、またはリンカー部分の1個のみが−S(=O)−で、かついずれのリンカー部分も−C(=X)−でない、のいずれか;隣接する2個のリンカー部分が−NR−ではなく;Xは独立して=Oまたは=S;各Rは独立して−H、または置換基;Aは独立して:C6−14カルボアリール、C5−14ヘテロアリール、C3−12炭素環式、またはC3−12ヘテロ環式;かつ独立して非置換または置換である。本発明はまた、こうした化合物を含む医薬組成物、そして、RAF(例えば、B−RAF)活性を阻害するため、受容体チロシンキナーゼ(RTK)活性を阻害するため、細胞増殖を阻害するため、さらにRAF、RTK、その他の阻害によって改善される疾病および病態、ならびにがん(例えば、結腸直腸がん、メラノーマ)、その他などの増殖性病態の治療における、in vitroおよびin vivoの両方での、化合物および組成物の使用にも関する。 (もっと読む)


本発明は、とりわけ、RAF(例えば、B-RAF)活性を阻害し、細胞増殖を阻害し、癌などを治療する、ある特定のイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンおよびオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オン化合物およびその類似体、そしてさらに特に式(I):
【化1】


[式中、Jは独立して-O-または-NRN1-であり;RN1は、もし存在すれば、独立して-Hまたは置換基であり;RN2は独立して-Hまたは置換基であり;Yは独立して-CH=または-N=であり;Qは独立して-(CH2)j-M-(CH2)k-(式中jは独立して0、1または2であり;kは独立して0、1、または2であり;j+kは0、1、または2であり;Mは独立して-O-、-S-、-NH-、-NMe-、または-CH2-である)であり;RP1、RP2、RP3、およびRP4はそれぞれ独立して-Hまたは置換基であり;そしてさらにRP1およびRP2は一緒になって-CH=CH-CH=CH-であってもよく;Lは独立して2、3、または4リンカー部分の鎖により形成されるリンカー基であり;各リンカー部分は独立して-CH2--NRN-、-C(=X)-、または-S(=O)2-であり;正確に1つのリンカー部分は-NRN-であるか、または:正確に2つのリンカー部分は-NRN-であり;正確に1つのリンカー部分は-C(=X)-でありかつどのリンカー部分も-S(=O)2-でないか;または:正確に1つのリンカー部分は-S(=O)2-でありかつどのリンカー部分も-C(=X)-でなく;どの2つの隣接するリンカー部分も-NRN-でなく;Xは独立して=Oまたは=Sであり;RNはそれぞれ独立して-Hまたは置換基であり;Aは独立して:C6-14カルボアリール、C5-14ヘテロアリール、C3-12カルボシクリル、C3-12ヘテロシクリルであり;かつ独立して無置換であるかまたは置換されている]で表される化合物;ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和化合物、アミド、エステル、エーテル、N-オキシド、化学的に保護された形態、およびプロドラッグに関する。本発明はまた、かかる化合物を含む医薬組成物、ならびにかかる化合物および組成物の、RAF(例えば、B-RAF)活性を阻害するための、レセプターチロシンキナーゼ(RTK)活性を阻害するための、細胞増殖を阻害するための、およびRAF、RTKの阻害などにより改善される疾患および症状、癌(例えば、大腸癌、黒色腫)などの増殖性症状などの治療におけるin vitroおよびin vivoでの使用にも関する。
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13q31において染色体内増幅を示さない腫瘍を含む癌細胞の増殖に、グリピカン5(GPC5)が役割を果たすことを初めて示す。グリピカン5アンタゴニストおよび結合物質の、癌、特に横紋筋肉腫および乳癌を治療するための使用を開示する。 (もっと読む)


本発明は、塩基除去修復経路の阻害が、HR依存的DNA DSB修復を欠損する細胞に選択的に致死性があるという知見に関する。塩基除去修復の成分(PARPなど)を標的とする阻害剤を用いたHR依存的DNA DSB修復を欠損する癌の治療に関する方法及び手段が本明細書中に提供される。 (もっと読む)


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