本発明は式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドを提供する。式中、Ｔは、ＮまたはＣＲ^５基であり；Ｊ^１−Ｊ^２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ^６）、（Ｒ^７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ^８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ^８）_２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、または（Ｒ^７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ^６）であり；Ａは、Ｃ_１−７飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ^１とＮＲ^２Ｒ^３との間に延びる５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ^２Ｒ^３との間に延びる４原子の最大鎖長を有し、ここで前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられており；Ｅは、単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基または非環式基Ｘ−Ｇであり、ここでＸはＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選ばれ、ＧはＣ_１−４アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つはＯ、Ｓ、またはＮＨによって場合により置き換えられており；Ｒ^１は、水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であり；Ｒ^２およびＲ^３は、独立して水素、場合により置換されているＣ_１−４ヒドロカルビル、および場合により置換されているＣ_１−４アシルから選ばれ；または、ＮＲ^２Ｒ^３は、イミダゾール基または４〜７環員を有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し；または、ＮＲ^２Ｒ^３およびＡは一緒になって、Ｃ_１−４アルキル基によって場合により置換された、４〜７環員を有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し；または、ＮＲ^２Ｒ^３は、リンカー基Ａの炭素原子と一緒になって、シアノ基を形成し；または、Ｒ^１、Ａ、およびＮＲ^２Ｒ^３は、一緒になってシアノ基を形成し；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、それぞれ独立して水素および請求項で定義したような種々の置換基から選ばれ、前記化合物は、（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに／あるいは（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される被験者または患者集団の治療に使用する。

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本発明は、式（Ｉ）の化合物：


またはその塩、溶媒和物、互変異性体、もしくはＮ−オキシドを提供する。式中、Ｊ^１−Ｊ^２はＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ_２ＣＯであり；ＴはＮまたはＣＨであり、ＧＰは請求項に記載の通りである。当該化合物は、ＰＫＡおよびＰＫＢキナーゼの阻害剤としての活性を有し、癌治療に有用である。
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式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシドを提供する。式中、ＴＧは、以下の（１）および（２）基から選択される。式中、星印（^＊）は、Ｅ基のＸ基への結合地点を示し；Ｒ^１ａは場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり；Ｒ^１ｂは水素またはＲ^１ａ基であり；Ｘは、５つまでがＯ、Ｎ、およびＳから選択されるヘテロ原子である８〜１２環員を有する、場合により置換された二環ヘテロ環式基であり；Ａ、Ｅ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｑ^１およびＱ^２は請求項に記載の通りであり（但し、Ｅがアリールまたはヘテロアリールである場合にはＱ^２が結合ではない）；部分（ａ）が以下の（ＢＧ１）または（ＢＧ２）基ではない。式中、（ＢＧ１）および（ＢＧ２）はそれぞれ場合により置換され；ＴはＮまたはＣＲ^ｚであり；Ｊ^１−Ｊ^２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ^ｚ）、（Ｒ^ｚ）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ^ｚ）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ^ｚ）_２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ^ｚ）Ｃ＝Ｃ（Ｒ^６）から選択され；Ｊ^４−Ｊ^３は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ^ｚ）基または（Ｒ^ｚ）Ｎ−ＣＯ基であり、Ｒ^ｚは水素または置換基である。当該式（Ｉ）の化合物は、ＰＫＡおよびＰＫＢキナーゼ阻害活性を有し、癌治療に有用である。

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本発明はプロテインキナーゼＢ阻害剤としての使用のための組合せを提供し、前記組合せは、補助化合物および（Ｉ）式の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド（式中、Ｒ^１、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｅ、Ｇ、Ｔ、Ｒ^４、Ｊ^１およびＪ^２は請求項中に定義したものと同義である）、または（ＩＩ）式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｅ、Ａ、Ｔ、Ｊ^１およびＪ^２は、請求項中に定義したものと同義である）を含む（または本質的にそれらからなる）。

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Ａ．ＢＣＲ−ａｂｌ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ(例えば、ＪＡＫ２もしくはＪＡＫ３)、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ(例えば、Ｃｈｋ１もしくはＣｈｋ２)、ＦＧＦＲ(例えば、ＦＧＦＲ３)、Ｒｅｔ、Ｅｐｈ(例えば、ＥｐｈＢ２もしくはＥｐｈＢ４)またはＳｒｃ(例えば、ｃＳｒｃ)であるキナーゼが媒介する病態または症状；あるいはＢ．癌細胞が：（ａ）スレオニンゲートキーパー変異；または（ｂ）薬剤耐性ゲートキーパー変異；または（ｃ）イマチニブ耐性変異；または（ｄ）ニロチニブ耐性変異；または（ｅ）ダサチニブ耐性変異；または（ｆ）ＫＩＴにおけるＴ６７０Ｉ変異；または（ｇ）ＰＤＧＦＲにおけるＴ６７４Ｉ変異；または（ｈ）ＥＧＦＲにおけるＴ７９０Ｍ変異；または（ｉ）ａｂｌにおけるＴ３１５Ｉ変異、である薬剤耐性キナーゼ変異を含む癌；あるいはＣ．ＢＣＲ−ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ受容体またはＥｒｂＢ２の変異型である変異分子標的を発現する癌；あるいはＤ．他の抗癌剤と結合または相互作用するが式（Ｉ）または（Ｉ´）の化合物と結合または相互作用をしないタンパク質の領域に変異を有するキナーゼ、例えばｃ−ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲベータおよびＰＤＧＦＲアルファを含むＰＤＧＦＲならびに，ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢｌ）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４などのＥｒｂＢフェミリーのメンバー、ならびにＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＡ１０、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ５、ＥｐｈＢ６などのエフリン受容体ファミリーのメンバー、ｃ−Ｓｒｃ、ならびにＴＹＫ２などのＪＡＫファミリーのキナーゼから選ばれる変異キナーゼ、が媒介する疾病；の予防または治療用薬剤の製造のための化合物の使用であって、前記化合物は式（Ｉ）または（Ｉ´）の化合物、その塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドであり、Ｒ^０´、Ｒ^１、Ｒ^１´、Ｒ^２´、Ｒ^３´、Ｒ^４´、Ａ´、Ｘ´、Ｅ、ＡおよびＭは請求項において定義したとおりである。
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本発明は、Ｈｓｐ９０阻害剤として用いるための、式（Ｉ）［式中、ＡはＮまたは基ＣＲ^３であり；Ｒ^１は、５〜１０環員（そのうち２環員まではＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、残りは炭素原子である）の単環式または二環式の炭素環式環または複素環式環であり、この炭素環式環または複素環式環は、Ｒ^１０から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^１０は特許請求の範囲に定義される通りである］を有する化合物、またはその塩、互変異性体、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供する。

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本発明により、式（Ｉ）［式中、Ｒ^１はヒドロキシまたは水素であり；Ｒ^２はヒドロキシ、メトキシまたは水素であり；ただし、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも一方はヒドロキシであり；Ｒ^３は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ_１−５ヒドロカルビルおよび置換されていてもよいＣ_１−５ヒドロカルビルオキシから選択され；Ｒ_４は、水素；基−（Ｏ）ｎ−Ｒ^７（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ^７は置換されていてもよい非環式Ｃ_１−５ヒドロカルビル基または３〜７環員を有する単環式炭素環式基もしくは複素環式基である）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；および置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ_１−５ヒドロカルビル−アミノから選択されるか；またはＲ^３およびＲ^４は一緒になって５〜７環員の単環式炭素環式環または複素環式環を形成しており；およびＮＲ^５Ｒ^６は、８〜１２環員を有する、置換されていてもよい二環式複素環式基であり、このうち５環員までは酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子である］で示される化合物：またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドが提供される。これらの化合物はＨｓｐ９０阻害剤としての活性を有する。

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本発明により、Ｈｓｐ９０阻害剤として用いるための、式（Ｉ）［式中、Ｒ^１はヒドロキシまたは水素であり；Ｒ^２はヒドロキシ、メトキシまたは水素であり；ただし、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも一方はヒドロキシであり；Ｒ^３は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−５ヒドロカルビルおよびＣ_１−５ヒドロカルビルオキシから選択され；このＣ_１−５ヒドロカルビルおよびＣ_１−５ヒドロカルビルオキシ部分は各々、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−２アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ_１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリール基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；Ｒ_４は、水素；基−（Ｏ）ｎ−Ｒ^７（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ^７は非環式Ｃ_１−５ヒドロカルビル基または３〜７環員を有する単環式炭素環式基もしくは複素環式基である）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；およびモノ−またはジ−Ｃ_１−５ヒドロカルビル−アミノから選択され、各場合においてこの非環式Ｃ_１−５ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−Ｃ_１ー５ヒドロカルビルアミノ部分は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリール基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；Ｒ^３およびＲ^４は一緒になって５〜７環員の単環式炭素環式環または複素環式環を形成しており；かつ、Ｒ^５およびＲ^６は請求項で定義された通りである］で示される化合物、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドが提供される。

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本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼにより媒介される病状または症状の予防または治療用薬剤の製造用としての化合物の使用を提供する；該化合物は式（Ｉ）で定義される：式中：Ｒ^１およびＲ^２は同一であるかまたは異なり、各々が水素、Ｃ_１‐４ヒドロカルビル、ハロゲンおよびシアノから選択される；ＸはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ、Ｃ（＝Ｓ）ＯおよびＣ（＝Ｓ）Ｓから選択される；Ｒ^３は、各々５〜１２環員を有するアリールおよびヘテロアリール基から選択され、該アリールおよびヘテロアリール基は各々非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒ^ａ‐Ｒ^ｂ（Ｒ^ａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃまたはＮＲ^ｃＳＯ_２である；Ｒ^ｂは水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ‐またはジ‐Ｃ_１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されたＣ_１‐８ヒドロカルビル基から選択される；ここでＣ_１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１またはＸ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１で場合により代替されている）から選択される１以上の置換基Ｒ^７で置換されている；Ｘ^１はＯ、ＳまたはＮＲ^ｃであり、Ｘ^２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ^ｃである；Ｒ^ｃは水素またはＣ_１‐４ヒドロカルビルである；Ｒ^４は基ＹＲ^５または基Ｒ^６である；ＹはＮＨ、ＯまたはＳである；Ｒ^５は（ａ）３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基；および（ｂ）ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ‐またはジ‐Ｃ_１‐４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されたＣ_１‐８ヒドロカルビル基から選択される；ここでＣ_１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１またはＸ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１で場合により代替されている；但しＹがＯである場合、基Ｙに隣接する炭素原子はＯで代替されない；およびＲ^６は、Ｒ^６を隣接カルボニル基へ連結させる少くとも１つの環窒素原子を含有した、４〜１２環員を有するヘテロ環式基である；置換基Ｒ^５およびＲ^６の炭素環式およびヘテロ環式基は各々非置換であるか、または前記のような１以上の置換基Ｒ^７で置換されている。新規化合物、上記化合物を含有した医薬組成物、およびそれらの製造方法も提供される。

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本発明は、下記式（Ｉ）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドを提供する：


上記式中、Ｍは下記基Ｄ１および基Ｄ２から選択され：


および、Ｒ^１、Ｅ、Ａ、およびＸは請求項において定義されている通りである。
前記化合物を含有した医薬組成物、前記化合物の製造方法と、ＣＤＫキナーゼ、ＧＳＫ‐３キナーゼ、またはオーロラキナーゼにより媒介される病状の予防または治療における前記化合物の使用も提供される。
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