本発明によれば、式（Ｉ）で表される医薬用化合物又はその塩若しくは互変異性体若しくはＮ−酸化物若しくは溶媒和物が提供される。式（Ｉ）中、Ｒ¹は、環員数３〜１２の置換されていてもよい複素環式基であるが、但し前記ピラゾールに結合している前記環式基はＮ、Ｏ又はＳから選択された少なくとも１個の異種原子を含み；Ａは、結合又は−Ｙ−（Ｂ）_ｎ−であり；Ｂは、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ^ｇ（Ｃ＝０）又は０（Ｃ＝Ｏ）（式中、Ｒ^ｇは、水素、又は水酸基若しくはＣ_１−４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ_１−４ヒドロカルビル基であり；ｎは、０又は１であり；Ｙは、結合、又は鎖長が炭素原子１、２又は３個であるアルキレン鎖であり；Ｒ^２は、水素；ハロゲン；Ｃ_１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ基）；又はハロゲン（例えば、フッ素）、水酸基又はＣ_１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ_１−４ヒドロカルビル基であり；Ｒ^３は、環員数３〜１２である置換されていてもよい炭素環式基及び複素環式基又は置換されていてもよいＣ_１−８ヒドロカルビル基から選択されたものであるが、但し、Ｒ^１は式（ＩＩ）（式中、Ｘ、Ｒ^３’及びＲ^４’は、特許請求の範囲で定義したとおりである）ではない。

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本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩、Ｎ−酸化物、互変異性体もしくは溶媒和物が提供される。式（Ｉ）中、ＸはＣＲ^５またはＮであり；Ｑ^１およびＱ^２の各々は炭素原子であり；Ｑ^３はＳおよびＣＨから選択されたものであり；Ｑ^４はＣＲ^２およびＳから選択されたものであるが；但し、Ｑ^３およびＱ^４のうちの一つがＳであり、Ｑ^３およびＱ^４のうちの他方がＳではなく；Ｑ^３がＳのときには、Ｑ^１とＱ^４との間に二重結合があり、かつ、Ｑ^２と隣接する環窒素原子Ｎとの間に二重結合があり；Ｑ^４がＳのときには、Ｑ^１とＱ^２との間に二重結合があり、かつ、Ｑ^３と隣接する環窒素原子Ｎとの間に二重結合があり；Ａは結合または−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｂ）_ｎ−であり；ＢはＣ＝Ｏ、ＮＲ^ｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）（ここで、Ｒ^ｇは、水素、または水酸基もしくはＣ_１−４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ_１−４ヒドロカルビル基であり；ｍは０、１または２であり；ｎは０または１であり；Ｒ^０は水素であるか、またはＮＲ^ｇが存在するときにはそれとともに、−（ＣＨ_２）_Ｐ−基（式中、ｐは２〜４である）を形成し；Ｒ^１は、水素、環員数３〜１２である炭素環式基または複素環式基、または置換されていてもよいＣ_１−８ヒドロカルビル基であり；Ｒ^２は、水素、ハロゲン、メトキシ基、またはハロゲン、ヒドロキシル基もしくはメトキシ基により置換されていてもよいＣ_１−４ヒドロカルビル基であり；Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合する炭素原子とともに、環員数５〜７であって、そのうちの３以下がＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子であることができる、置換されていてもよい縮合炭素環または複素環を形成し；Ｒ^５は、水素、Ｒ^２基またはＲ^１０基（ここで、Ｒ^１０は特許請求の範囲において定義された通りである）である。この化合物は、サイクリン依存性キナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼおよびオーロラキナーゼの阻害剤としての活性を有する。

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本発明は、プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の治療または予防において使用される化合物であって、下記式（Ｉ）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドを提供する：ここで環Ｑはベンゼン環であり、Ｊ^２‐Ｊ^１はＮ＝ＣＲ^７またはＲ^１ａＮ‐ＣＯであり、ＧはＯＨまたはＮＲ^５Ｒ^６であり、ＥはＣＯＮＲ^７、ＮＲ^７ＣＯ、Ｃ（Ｒ^８）＝Ｃ（Ｒ^８）、または（Ｘ）_ｍ（ＣＲ^８Ｒ^８ａ）_ｎであり、ここでＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ^７であり、但しＪ^２‐Ｊ^１がＲ^１ａＮ‐ＣＯである場合、ＥはＮＲ^７ＣＯ以外であり、ｍおよびｎは各々０または１、ｍ＋ｎ＝１または２であり、Ａは結合であり、Ｒ^４およびＲ^４ａは存在しないか、あるいはＡは、ＥとＧとの間において５原子の最大鎖長を有する、場合により置換された飽和Ｃ_１‐７炭化水素リンカー基であり、リンカー基Ａの１炭素原子は場合によりＯまたはＮにより置き換えられ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、およびＲ^３は各々Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ＯＨ、またはＣ_１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、ＣＮ、ＣＯＮＨＲ^８、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＲ^１０、またはＮＨＣＯＮＨＲ^１０であり、Ｒ^４はＨまたはＣ_１‐４アルキルであり、Ｒ^４ａはＨ、Ｃ_１‐４アルキル、または基Ｒ^９であり、Ｒ^５およびＲ^６は、Ｈ、Ｒ^９、およびハロゲン、Ｃ_１‐２アルコキシまたはＲ^９によって場合により置換されたＣ_１‐４ヒドロカルビルから各々選択され、またはＮＲ^５Ｒ^６は飽和４〜７員単環ヘテロ環式基を形成し、Ｒ^７はＨまたはＣ_１‐４アルキルであり、Ｒ^８およびＲ^８ａは各々Ｈまたはフッ素原子によって場合により置換された飽和Ｃ_１‐４ヒドロカルビルであり、Ｒ^９は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３以下の環ヘテロ原子を含有する単環もしくは二環炭素環式またはヘテロ環式基であり、またはＲ^４、Ｒ^４ａ、およびＡは一緒になって、飽和単環式４〜７員ヘテロ環を形成し、またはＮＲ^５Ｒ^６、Ｒ^４、およびＡは飽和４〜７員単環式ヘテロ環を形成し、またはＲ^４は、Ｒ^７またはＲ^８と、ＡおよびＥとが一緒になって、４〜７員飽和単環式ヘテロ環を形成し、またはＮＲ^５Ｒ^６と、Ｒ^７またはＲ^８はＡおよびＥとが一緒になって、４〜７員飽和単環式ヘテロ環を形成し、およびＲ^１０は場合により置換されたフェニルまたはベンジルである。

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本発明は、プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の予防または治療用の化合物（前記化合物は式（Ｉ）を有する）、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドを提供する：ここでＴはＮまたはＣＲ^５であり、Ｊ^１‐Ｊ^２はＮ＝Ｃ（Ｒ^６）、（Ｒ^７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ^８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｒ^８）_２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、または（Ｒ^７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ^６）であり、Ａは、Ｒ^１とＮＲ^２Ｒ^３との間において５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ^２Ｒ^３との間において４原子の最大鎖長を有する、場合により置換された飽和Ｃ_１‐７炭化水素リンカー基であり、リンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素または窒素により置き換えられ、Ｅは単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基または非環式基Ｘ‐Ｇであり、ここでＸはＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、ＧはＣ_１‐４アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つは場合によりＯ、Ｓ、またはＮＨにより置き換えられ、Ｒ^１は水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、Ｒ^２およびＲ^３は各々水素、場合により置換されたＣ_１‐４ヒドロカルビルまたは場合により置換されたＣ_１‐４アシルであり、またはＮＲ^２Ｒ^３は、イミダゾール基、または４〜７環員を有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、またはＮＲ^２Ｒ^３とＡとが一緒になって、場合によりＣ_１‐４アルキル基により置換された、４〜７環員を有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、またはＮＲ^２Ｒ^３とリンカー基Ａの隣接炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、またはＲ^１、Ａ、およびＮＲ^２Ｒ^３とは一緒になってシアノ基を形成し、およびＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は各々独立して水素および請求項において定義したものと同義の様々な置換基から選択される。

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本発明はプロテインキナーゼＢ阻害剤として使用される化合物を提供し、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドである、ここでＴはＮまたはＣＲ^５であり、Ｊ^１‐Ｊ^２はＮ＝Ｃ（Ｒ^６）、（Ｒ^７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ^８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｒ^８）_２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、または（Ｒ^７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ^６）であり、Ｅは５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選択される３以下のヘテロ原子を含有し、Ｑ^１は結合または飽和Ｃ_１‐３炭化水素リンカー基であり、リンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられるか、または炭素原子の隣接対はＣＯＮＲ^ｑまたはＮＲ^ｑＣＯにより置き換えられ、ここでＲ^ｑは水素またはメチルであるか、またはＲ^ｑはＲ^１とまたはＱ^１の炭素原子と結合して環式部分を形成しているＣ_１‐４アルキレン鎖であり、リンカー基Ｑ^１の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しており、Ｑ^２は結合または１〜３の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、リンカー基の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基は存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置せず、但しＥがアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｑ^２は結合以外であり、Ｇは水素、ＮＲ^２Ｒ^３、ＯＨ、またはＳＨであるが、但しＥがアリールまたはヘテロアリールであり、Ｑ^２が結合である場合、Ｇは水素であり、Ｒ^１は水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であるが、但しＲ^１が水素であり、ＧがＮＲ^２Ｒ^３である場合、Ｑ^２は結合であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、およびＲ^８は請求項において定義したものと同義である。

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本発明は、とりわけ、RAF（例えば、B-RAF）活性を阻害し、細胞増殖を阻害し、癌などを治療する、ある特定のイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンおよびオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オン化合物およびその類似体、そしてさらに特に式(I)：
【化１】


［式中、Jは独立して-O-または-NR^N1-であり；R^N1は、もし存在すれば、独立して-Hまたは置換基であり；R^N2は独立して-Hまたは置換基であり；Yは独立して-CH=または-N=であり；Qは独立して-(CH₂)_j-M-(CH₂)_k-（式中jは独立して0、1または2であり；kは独立して0、1、または2であり；j+kは0、1、または2であり；Mは独立して-O-、-S-、-NH-、-NMe-、または-CH₂-である）であり；R^P1、R^P2、R^P3、およびR^P4はそれぞれ独立して-Hまたは置換基であり；そしてさらにR^P1およびR^P2は一緒になって-CH=CH-CH=CH-であってもよく；Lは独立して2、3、または4リンカー部分の鎖により形成されるリンカー基であり；各リンカー部分は独立して-CH₂-_、-NR^N-、-C(=X)-、または-S(=O)₂-であり；正確に1つのリンカー部分は-NR^N-であるか、または：正確に2つのリンカー部分は-NR^N-であり；正確に1つのリンカー部分は-C(=X)-でありかつどのリンカー部分も-S(=O)₂-でないか；または：正確に1つのリンカー部分は-S(=O)₂-でありかつどのリンカー部分も-C(=X)-でなく；どの2つの隣接するリンカー部分も-NR^N-でなく；Xは独立して=Oまたは=Sであり；R^Nはそれぞれ独立して-Hまたは置換基であり；Aは独立して：C_6-14カルボアリール、C_5-14ヘテロアリール、C_3-12カルボシクリル、C_3-12ヘテロシクリルであり；かつ独立して無置換であるかまたは置換されている］で表される化合物；ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和化合物、アミド、エステル、エーテル、N-オキシド、化学的に保護された形態、およびプロドラッグに関する。本発明はまた、かかる化合物を含む医薬組成物、ならびにかかる化合物および組成物の、RAF（例えば、B-RAF）活性を阻害するための、レセプターチロシンキナーゼ（RTK）活性を阻害するための、細胞増殖を阻害するための、およびRAF、RTKの阻害などにより改善される疾患および症状、癌（例えば、大腸癌、黒色腫）などの増殖性症状などの治療におけるin vitroおよびin vivoでの使用にも関する。
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本発明は、チトクロムP450 3A4タンパク質分子の結晶構造を提供する。その構造を表5に示す。この構造は、医薬品などの化合物とこのタンパク質の相互作用をモデル化し、関係するチトクロムP450分子の構造を決定するのに使用することができる。 （もっと読む）

本発明は、サイクリン依存性キナーゼが介在する病態または症状の予防または治療に用いるための化合物を提供する。この化合物は式（Ｉ）：


（（Ｉ）およびその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物）
［式中、Ａは結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ^ｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒ^ｇは水素、または必要に応じてヒドロキシもしくはＣ_１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ_１−４ヒドロカルビルであり；Ｙは結合、または炭素原子１、２もしくは３個の長さのアルキレン鎖であり；ＱはＳまたはＣＲ^２であり；ＪはＳまたはＣＨであり；ただし、ＱとＪの一方はＳであり、ＱとＪの他方はＳでなく；ＱがＳであるとき、環炭素原子「ａ」と「ｂ」の間の二重結合と、環窒素ＮとＪの間の二重結合が存在し；また、ＪがＳであるとき、Ｑと環炭素原子「ａ」の間の二重結合と、環窒素Ｎと環炭素原子「ｂ」の間の二重結合が存在し；Ｒ^１〜Ｒ^４は特許請求の範囲で定義される通りである］
を有する。
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本発明は、式（Ｉ）で表される化合物：
【化１】


［式中、
Ｅは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；Ｇは、水素；環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；並びに必要に応じて置換された非環式Ｃ_１−８ヒドロカルビル基から選択されたものであり；但し、Ｅ−Ｇは、ＯＨ又はＳＨではなく、さらにＥ−Ｇは、基Ｏ−Ｏを含まないものであり；Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６から選択された２つの隣接する部分が、それらが結合する炭素原子とともに、環員数が５〜７であり、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１、２又は３個の環異種原子を有する縮合複素環式基を形成し；Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６から選択された他の２つの部分は、同一又は異なり、それぞれが出願明細書において定義されてものである］を提供する。本発明はまた、サイクリン依存キナーゼの抑制としての使用、およびサイクリン依存キナーゼが介在している疾病状態または条件の使用を提案する。
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本発明によれば、式（Ｉ）：


［式中、Ｒ^ｑは基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）：


から選択され、アスタリスクはピラゾール環との結合点を表し；ＸはＮまたはＣＲ^５であり；Ｘ”はＮＲ^４、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；Ａは結合または−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｂ）_ｎ−であり；ＢはＣ＝Ｏ、ＮＲ^ｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒ^ｇは、水素、または場合によりヒドロキシもしくはＣ_１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ_１−４ヒドロカルビルであり；ｍは０、１または２であり；ｎは０または１であり；Ｒ^０は水素であるか、またはＮＲ^ｇが存在する場合にはこれと一緒になって基−（ＣＨ_２）_ｐ−（ここで、Ｐは２〜４である）を形成し；かつ、Ｒ_１〜Ｒ_６ｂは本明細書に定義される通りである］
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドが提供される。式（Ｉ）の化合物はＣＤＫ、オーロラおよびＧＳＫ−３キナーゼの阻害剤としての活性を有し、該キナーゼによって媒介される癌などの疾病の治療または予防に有用である。
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