シンバスタチンの製造方法
【課題】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として有用なシンバスタチンの簡便かつ効率的で工業的にも優れた製造方法を提供する。
【解決手段】ロバスタチンを無機塩基及び２級又は３級アルコールで処理する事により脱アシル化してジオールラクトンを生成し、次いでケタール又はアセタール保護基を用いることにより選択的保護、アシル化、脱保護・ラクトン化して、シンバスタチンを生成する製造方法。
【解決手段】ロバスタチンを無機塩基及び２級又は３級アルコールで処理する事により脱アシル化してジオールラクトンを生成し、次いでケタール又はアセタール保護基を用いることにより選択的保護、アシル化、脱保護・ラクトン化して、シンバスタチンを生成する製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シンバスタチンの製法に関するものであり、ロバスタチンを無機塩基及び２級又は３級アルコールで処理することにより脱アシル化してジオールラクトンを生成し、次いでケタール又はアセタール保護基を用いることにより選択的保護、アシル化、脱保護・ラクトン化してシンバスタチンを生成することからなる。シンバスタチンはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として有用な化合物であることが知られている。
【背景技術】
【０００２】
シンバスタチンを得る製法としては、１）ロバスタチンを水酸化リチウムで水解、ラクトン化してジオールラクトンを生成し、次いで選択的ＴＢＤＳ化、アシル化、脱シリル化してシンバスタチンを生成する方法（特許文献１参照）、２）ロバスタチンのＫ塩を直接メチル化する方法（特許文献２参照）、３）ロバスタチンのモノアルキルアミドを直接メチル化する方法（特許文献３参照）等が知られている。
上記１）の方法では、水解反応に高温・長時間が必要なため、収率・生産性が共に低い。また、選択的シリル化以降の工程も反応選択性が十分高くなく、総収率は満足できる程高くない。２）の方法では、原料の未反応ロバスタチンが残存するため、精製に煩雑な操作を必要とする。３）の方法では、超低温で反応を行わなければならない等、いずれの方法も工業的製法としては、改善すべき点を有している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＵＳ４４４４７８４号
【特許文献２】ＵＳ４５８２９１５号
【特許文献３】ＵＳ４８２０８５０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、シンバスタチンを高価な試薬を使用せず、比較的穏和な条件下で効率的に製造することを目的として鋭意検討した結果、ロバスタチンを無機塩基及び２級又は３級アルコールで処理することにより脱アシル化してジオールラクトンを生成し、次いでケタール又はアセタール保護基を用いることにより選択的保護、アシル化、脱保護・ラクトン化してシンバスタチンを生成する製造方法を見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち、本発明は、式（１）
【０００６】
【化１】
【０００７】
で表されるロバスタチンを、無機塩基及び２級又は３級アルコールで処理して、式（２）
【０００８】
【化２】
【０００９】
で表されるトリオール酸を生成し、次いで式（２）で表されるトリオール酸を酸性化した後、ラクトン化することにより、式（３）
【００１０】
【化３】
【００１１】
で表されるジオールラクトンを生成し、次いで式（２）で表されるトリオール酸または式（３）で表されるジオールラクトンを、酸及び（ＲＯ）２ＣＲ１Ｒ２（式中、Ｒは、炭素数１〜８の低級アルキル基を表す。Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素、炭素数１〜８の低級アルキル基、置換基を有しても良いアリール基又はアラルキル基を表し、他端において相互に連結して環を形成してもよい。）で表される化合物で処理して、式（４）
【００１２】
【化４】
【００１３】
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は上記と同じ。）で表されるトリオール酸誘導体を生成し、次いで式（４）で表されるトリオール酸誘導体を２，２−ジメチルブチリルクロライドで処理して、式（５）
【００１４】
【化５】
【００１５】
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は上記と同じ。）で表されるシンバスタチン誘導体を生成し、次いで式（５）で表されるシンバスタチン誘導体をプロトン性溶媒及び酸で処理して、式（６）
【００１６】
【化６】
【００１７】
で表されるシンバスタチンを生成することからなる、シンバスタチンの製造方法である。
また、本発明は、上記式（１）で表されるロバスタチンを、無機塩基及び２級又は３級アルコールで処理して 上記式（２）で表されるトリオール酸を生成し、次いで上記式（２）で表されるトリオール酸を酸性化した後、ラクトン化することにより、上記式（３）で表されるジオールラクトンを生成することからなる、上記式（３）で表されるジオールラクトンの製造方法でもある。
【００１８】
更に、本発明は、上記式（２）で表されるトリオール酸または上記式（３）で表されるジオールラクトンを、酸及び（ＲＯ）２ＣＲ１Ｒ２（式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、上記と同じ。）で表される化合物で処理して、上記式（４）で表されるトリオール酸誘導体を生成することからなる、上記式（４）で表されるトリオール酸誘導体の製造方法でもある。
更にまた、本発明は、上記式（４）で表されるトリオール酸誘導体を２，２−ジメチルブチリルクロライドで処理して、上記式（５）で表されるシンバスタチン誘導体を生成することからなる、上記式（５）で表されるシンバスタチン誘導体の製造方法でもある。
【００１９】
更に、本発明は、上記式（５）で表されるシンバスタチン誘導体をプロトン性溶媒及び酸で処理して、上記式（６）で表されるシンバスタチンを生成することからなる、シンバスタチンの製造方法でもある。
最後に、本発明は、上記式（４）で表されるトリオール誘導体、及び、上記式（５）で表されるシンバスタチン誘導体である。
【００２０】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の原料である上記式（１）で表されるロバスタチンは、アスペルギルス属に属する微生物を用いて発酵生産できる（ＵＳ４４４４７８４号）。
【００２１】
本発明の新規製法は、ロバスタチン（１）を無機塩基及び２級又は３級アルコールで処理することにより脱アシル化した後、ラクトン化してジオールラクトン（３）を生成し、次いでケタール又はアセタール保護基を用いることにより選択的保護、アシル化、脱保護・ラクトン化して、上記式（６）で表されるシンバスタチンを効率的に生成するものである。
【００２２】
本発明の製造方法は以下のようにして実施する。
まず、ロバスタチン（１）を、無機塩基及び２級又は３級アルコールで処理して、上記式（２）で表されるトリオール酸に変換する。具体的には、ロバスタチン（１）を、窒素ガス等の不活性気体中で、２級又は３級アルコール溶媒中、無機塩基と反応せしめ、トリオール酸（２）に変換する。反応温度は６０〜１００℃、反応時間は１〜６０時間である。
【００２３】
上記２級又は３級アルコールは、炭化水素基が炭素数３〜８のアルキル基である２級又は３級アルコールが好ましい。特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｓｅｃ−ブタノール、シクロヘキサノール等の２級アルコール；ｔ−ブタノール等の３級アルコールが挙げられる。好ましくはイソプロパノール又はｔ−ブタノールである。
上記無機塩基としては特に限定されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が好ましい。より好ましくは水酸化カリウムである。通常、無機塩基はロバスタチン（１）の１〜１０倍モル量で使用される。
【００２４】
次に、トリオール酸（２）を酸性化した後、ラクトン化することにより、上記式（３）で表されるジオールラクトンを生成する。具体的には、上記処理により得られた反応液を減圧濃縮し、塩酸又は硫酸等の鉱酸で酸性化した後、有機溶媒で抽出、減圧濃縮し、酸性化されたトリオール酸（２）を得る。更に、酸性化されたトリオール酸（２）を有機溶媒中で加熱還流してラクトン化した後、有機溶媒から晶析、濾過、乾燥し、ジオールラクトン（３）を得る。トリオール酸（２）は通常単離せず酸性化された反応液濃縮物として、ラクトン化に供することが望ましい。
【００２５】
還流時の有機溶媒としては特に限定されないが、例えば、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等が挙げられる。また、晶析時の有機溶媒としても特に限定されないが、例えば、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等が挙げられる。
【００２６】
次いで、トリオール酸（２）またはジオールラクトン（３）を有機溶媒中、酸及びケタール又はアセタールで処理して、上記式（４）で表されるトリオール酸誘導体に変換する。反応温度は２０〜６０℃、反応時間は１〜１０時間である。
【００２７】
上記ケタール又はアセタールを表す式（ＲＯ）２ＣＲ１Ｒ２は、ジアルコキシケタール又はアセタールである。式中、Ｒは、炭素数１〜８の低級アルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基である。また、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素；炭素数１〜８の低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基等；置換基を有しても良いアリール基、例えばフェニル基、パラクロロフェニル基等、又はアラルキル基、例えばベンジル基、パラクロロベンジル基等を表すが、他端において相互に連結して環を形成するものであってもよい。好ましくはＲ１及びＲ２が共にメチル基である。上記ケタール又はアセタールは、理論的にはジオールラクトン（３）と等モルで使用されるが、実際には１〜１０倍モル量で使用される。
【００２８】
上記酸は、ｐ−トルエンスルフォン酸、メタンスルフォン酸、カンファースルフォン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等が使用され、酸触媒として作用し、その使用量はジオールラクトン（３）の０．０１〜１倍モル量である。
上記有機溶媒は、反応に影響を与えない類のものであれば特に限定はないが、塩化メチレン、アセトン、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、メチルｔ−ブチルエーテル等が用いられる。
反応後は、例えば反応液にピリジン等の塩基を加えて中和した後、減圧濃縮をすることにより、トリオール酸誘導体（４）が得られる。
【００２９】
更に、トリオール酸誘導体（４）と２，２−ジメチルブチリルクロライドを、有機塩基及び３級アミンの存在下で反応せしめて、上記式（５）で表されるシンバスタチン誘導体に変換する。反応温度は４０〜１２０℃、反応時間は１〜１００時間である。
【００３０】
上記有機塩基としては特に限定されず、例えば、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン等が挙げられる。また、上記３級アミンとしては特に限定されず、例えば、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン等が挙げられる。これらの使用量はそれぞれ、トリオール酸誘導体（４）の１０〜６０倍モル量及び０．０１〜１倍モル量である。
得られた反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル等の有機溶媒を添加し、酸洗浄及び減圧濃縮をすることにより、シンバスタチン誘導体（５）が得られる。
【００３１】
最後に、シンバスタチン誘導体（５）を有機溶媒中、酸触媒及びプロトン性溶媒、好ましくは少量の水で処理して、上記式（６）で表されるシンバスタチンに変換する。反応温度は２０〜６０℃、反応時間は１〜１０時間である。
【００３２】
上記酸触媒としては特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルフォン酸、カンファースルフォン酸、トリフルオロ酢酸等が使用される。上記酸触媒は、シンバスタチン誘導体（５）の０．０１〜１倍モル量で使用される。
水の使用量は、有機溶媒に対して１〜１００％の容量である。
上記有機溶媒としては特に限定されないが、例えば、アセトニトリル、ＴＨＦ、メタノール等が使用される。
上記プロトン性溶媒としては特に限定されないが、水のほか、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等が使用される。
こうして得られた反応液を減圧濃縮し、シクロヘキサン等の有機溶媒から晶析、濾過、乾燥することにより、シンバスタチン（６）が得られる。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下に実施例を用いてさらに詳しく本発明を説明するが、本発明はもとよりこれら実施例に限定されるものではない。
【００３４】
以下の実施例（実施例７、８、９）では、式（２）で表されるトリオール酸、及び／又は、式（３）で表されるジオールラクトンの確認は、以下の高速液体クロマトグラフィー条件（分析条件Ａ）にて定量分析を実施している。
分析条件Ａ
機種 ：（株）島津製作所製、ＬＣ−１０Ａ
カラム ：ナカライテスク（株）製ＯＤＳカラム
Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ５Ｃ１８−ＡＲ−３００
溶離液 ：アセトニトリル／０．１％燐酸水溶液＝１００／５０（ｖ／ｖ）
流速 ：１．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出 ：２３８ｎｍ（ＵＶ検出器）
温度 ：４５℃
【００３５】
また、トリオール酸から得られる式（３）、式（４）、式（５）、式（６）で表される各化合物の確認は、以下の高速液体クロマトグラフィー条件（分析条件Ｂ）にて定量を実施している。
分析条件Ｂ
機種 ：（株）島津製作所製、ＬＣ−１０Ａ
カラム ：ナカライテスク（株）製ＯＤＳカラム
Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ５Ｃ１８−ＡＲ−３００
溶離液 ：アセトニトリル／０．１％燐酸緩衝液＝１５０／５０（ｖ／ｖ）
流速 ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出 ：２３８ｎｍ（ＵＶ検出器）
温度 ：４５℃
【００３６】
（実施例１） ジオールラクトン（式（３）で表される化合物）の製造方法
ＫＯＨ ７．９２ｇをｔ−ブタノール ３００ｍｌに溶解した溶液に、ロバスタチン ８．０９ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンガス下、室温で３０分攪拌後昇温し、さらに４時間還流攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を添加、リン酸で酸性化（ｐＨ＝３．５）した後、酢酸エチルで抽出、減圧濃縮し茶色の油状物を得た。茶色の油状物を酢酸イソプロピル ２００ｍｌに溶解した溶液に、メタンスルホン酸 ６５μｌ（１ｍｍｏｌ）を添加後、約１／５量まで減圧濃縮した。反応液を飽和重曹水で洗浄後、−２０℃まで冷却、攪拌した。スラリー溶液を濾過後、真空乾燥し白色結晶を得、表題の化合物である事を同定した。
【００３７】
（実施例２） ２，２−ジメチル−６（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−（メチルオキシカルボニル）メチル−１，３−ジオキサン（式（４）で表される化合物）の製造方法
ジオールラクトン １．６２ｇ（５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン ２５ｍｌに溶解した溶液に、２，２−ジメトキシプロパン ３．６９ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸 ４８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した後、アルゴンガス下、室温で１時間攪拌した。反応液をピリジンで中和し、減圧濃縮した後、濃縮物をシリカゲルカラムで精製し透明な油状物を得、表題化合物である事を同定した。
【００３８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ０．８９（ｄ，３Ｈ），１．１−１．９（ｍ，１６Ｈ），１．２（ｄ，３Ｈ），２．２−２．６（ｍ，５Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），５．５（ｂｔ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．０（ｄ，１Ｈ）
【００３９】
（実施例３） ２，２−ジメチル−６（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−（メチルオキシカルボニル）メチル−１，３−ジオキサン（式（５）で表される化合物）の製造方法
２，２−ジメチル−６（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−（メチルオキシカルボニル）メチル−１，３−ジオキサン １．９６ｇ（５ｍｍｏｌ）をピリジン １６．２ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、４−ジメチルアミノピリジン １２２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル酪酸クロライド ２．６９ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、酢酸エチルを添加後、有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムで精製し、透明な油状物を得、表題化合物である事を同定した。
【００４０】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ０．８８（ｔ，３Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．２−１．７（ｍ，１１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．８８−２．６（ｍ，５Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），５．３（ｍ，１Ｈ），５．５（ｂｔ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．０（ｄ，１Ｈ）
【００４１】
（実施例４） シンバスタチン（式（６）で表される化合物）の製造方法
２，２−ジメチル−６（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−（メチルオキシカルボニル）メチル−１，３−ジオキサン ２．４５ｇ（５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル ４５ｍｌに溶解した溶液に、１Ｎ ＨＣｌ ５ｍｌを添加した後、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、シクロヘキサンで抽出した後、抽出溶液を濃縮晶析した。スラリー溶液を濾過、真空乾燥し白色結晶を得、表題化合物である事を同定した。
【００４２】
（実施例５） ジオールラクトン（式（３）で表される化合物）の製造方法
ＫＯＨ ７．９２ｇをイソプロパノール １００ｍｌに溶解した溶液に、ロバスタチン ８．０９ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加後、アルゴンガス下、室温で３０分攪拌後昇温し、さらに４時間還流攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を添加、リン酸で酸性化（ｐＨ＝３．５）した後、酢酸イソプロピル ２００ｍｌで抽出、メタンスルホン酸 ６５μｌ（１ｍｍｏｌ）を添加後、約１／５量まで減圧濃縮した。反応液を飽和重曹水で洗浄後、−２０℃で晶析、濾過、真空乾燥し白色結晶を得、表題化合物である事を同定した。
【００４３】
（実施例６） シンバスタチン（式（６）で表される化合物）の製造方法
実施例５で得られたジオールラクトンの白色結晶（５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン ２５ｍｌに溶解した溶液に、２，２−ジメトキシプロパン ３．６９ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸 ４８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した後、アルゴンガス下、室温で１時間攪拌した。反応液にピリジンを添加後、減圧濃縮した。
上記濃縮物をピリジン １６．２ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、４−ジメチルアミノピリジン １２２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル酪酸クロライド ２．６９ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、酢酸エチルを添加後、有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄した後、減圧濃縮した。
上記濃縮物をアセトニトリル ４５ｍｌに溶解した溶液に、１Ｎ ＨＣｌ ５ｍｌを添加後、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、シクロヘキサンで抽出した後、抽出溶液を濃縮晶析した。スラリー溶液を濾過、真空乾燥し白色結晶を得、表題化合物である事を同定した。
【００４４】
（実施例７） ２，２−ジメチル−６（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−（メチルオキシカルボニル）メチル−１，３−ジオキサン（式（４）で表される化合物）の製造方法
実施例（１）での脱アシル化反応溶媒を２−プロパノールに換えてロバスタチン８．０９ｇ（２０ｍｍｏｌ）を実施例（１）と同様な条件で脱アシル化し、リン酸で酸性化した水溶液を調製した。抽出溶媒をトルエンに換えて、生成しているトリオール酸を抽出した。得られたトルエン抽出液（３０５ｇ）を、約１／３量へ減圧濃縮して混和している水を留去した。ｐ−トルエンスルホン酸１９０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を添加後、２，２−ジメトキシプロパン１２．５ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を加え、窒素下に室温で１時間攪拌した。反応開始１時間後、反応液の一部をサンプリングしてＨＰＬＣ分析にて定量し、目的のトリオール酸誘導体（式（４）で表される化合物）が９０％以上生成しているのを確認した。反応液にピリジンを添加して中和し、さらに水を添加して攪拌し、ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム酸、副生するメタノール、アセトンなどを水層に抽出除去した。分液して得られたトルエン溶液を減圧濃縮して混和している水と残留ジメトキシプロパンを留去し、目的とするトリオール酸誘導体（式（４）で表される化合物）のトルエン溶液（８０．１ｇ）を得た。
【００４５】
（実施例８） ２，２−ジメチル−６（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−（メチルオキシカルボニル）メチル−１，３−ジオキサン（式（５）で表される化合物）の製造方法
実施例（７）で得られたトリオール酸誘導体（式（４）で表される化合物）のトルエン溶液（４０．０ｇ）にピリジン１５．８ｇ（２００ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１２２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル酪酸クロライド５．３８ｇ（４０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下に１００℃で６時間攪拌した。反応開始６時間後、反応液の一部をＨＰＬＣ分析にて定量したところ、シンバスタチン誘導体（式（５）で表される化合物）が７０％以上の変換率で生成しているのを確認した。反応８時間後、反応液に水を加えて室温下に３時間攪拌し、残留している酸クロライドをカルボン酸に分解し、水溶液を分液することでカルボン酸やピリジンなどの水溶性不純物を除去した。有機層にはさらに水を加えて洗浄を実施し、３回の水洗浄で残留ピリジンが１％以下の目的化合物（式（５）で表される化合物）のトルエン溶液４２ｇを得た。
【００４６】
（実施例９） シンバスタチン（式（６）で表される化合物）の製造方法
実施例８で得られたシンバスタチン誘導体（式（５）で表される化合物）のトルエン溶液２０ｇに１ＮのＨＣｌ２０ｍｌを添加し、窒素下に室温で激しく攪拌した。１０時間後、ＴＬＣにて原料のシンバスタチン誘導体（式（５）で表される化合物）がほぼ消失しているのを確認し、トルエン２００ｍｌを添加した後、水層を分液した。分液した有機層を水で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。ｐ−トルエンスルホン酸３８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下に加熱還流しながら、ラクトン化反応を開始した。６時間後、反応液の一部をＨＰＬＣ分析にて定量したところ、目的のシンバスタチンが９５％以上の変換率で生成しているのを確認した。冷却後に水を添加して攪拌、洗浄し、トルエンをシンバスタチンの結晶が析出するまで濃縮した。結晶析出が認められた時点で５℃へ冷却し、スラリー状の固形物を減圧濾過により分離後、トルエンで洗浄し、５０℃にて真空乾燥した。乾燥品をＨＰＬＣにて分析したところ、純度９３％のシンバスタチンが取得できている事を確認した。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明の方法により、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として極めて有用なシンバスタチンをロバスタチンから効率的に製造する事ができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シンバスタチンの製法に関するものであり、ロバスタチンを無機塩基及び２級又は３級アルコールで処理することにより脱アシル化してジオールラクトンを生成し、次いでケタール又はアセタール保護基を用いることにより選択的保護、アシル化、脱保護・ラクトン化してシンバスタチンを生成することからなる。シンバスタチンはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として有用な化合物であることが知られている。
【背景技術】
【０００２】
シンバスタチンを得る製法としては、１）ロバスタチンを水酸化リチウムで水解、ラクトン化してジオールラクトンを生成し、次いで選択的ＴＢＤＳ化、アシル化、脱シリル化してシンバスタチンを生成する方法（特許文献１参照）、２）ロバスタチンのＫ塩を直接メチル化する方法（特許文献２参照）、３）ロバスタチンのモノアルキルアミドを直接メチル化する方法（特許文献３参照）等が知られている。
上記１）の方法では、水解反応に高温・長時間が必要なため、収率・生産性が共に低い。また、選択的シリル化以降の工程も反応選択性が十分高くなく、総収率は満足できる程高くない。２）の方法では、原料の未反応ロバスタチンが残存するため、精製に煩雑な操作を必要とする。３）の方法では、超低温で反応を行わなければならない等、いずれの方法も工業的製法としては、改善すべき点を有している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＵＳ４４４４７８４号
【特許文献２】ＵＳ４５８２９１５号
【特許文献３】ＵＳ４８２０８５０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、シンバスタチンを高価な試薬を使用せず、比較的穏和な条件下で効率的に製造することを目的として鋭意検討した結果、ロバスタチンを無機塩基及び２級又は３級アルコールで処理することにより脱アシル化してジオールラクトンを生成し、次いでケタール又はアセタール保護基を用いることにより選択的保護、アシル化、脱保護・ラクトン化してシンバスタチンを生成する製造方法を見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち、本発明は、式（１）
【０００６】
【化１】
【０００７】
で表されるロバスタチンを、無機塩基及び２級又は３級アルコールで処理して、式（２）
【０００８】
【化２】
【０００９】
で表されるトリオール酸を生成し、次いで式（２）で表されるトリオール酸を酸性化した後、ラクトン化することにより、式（３）
【００１０】
【化３】
【００１１】
で表されるジオールラクトンを生成し、次いで式（２）で表されるトリオール酸または式（３）で表されるジオールラクトンを、酸及び（ＲＯ）２ＣＲ１Ｒ２（式中、Ｒは、炭素数１〜８の低級アルキル基を表す。Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素、炭素数１〜８の低級アルキル基、置換基を有しても良いアリール基又はアラルキル基を表し、他端において相互に連結して環を形成してもよい。）で表される化合物で処理して、式（４）
【００１２】
【化４】
【００１３】
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は上記と同じ。）で表されるトリオール酸誘導体を生成し、次いで式（４）で表されるトリオール酸誘導体を２，２−ジメチルブチリルクロライドで処理して、式（５）
【００１４】
【化５】
【００１５】
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は上記と同じ。）で表されるシンバスタチン誘導体を生成し、次いで式（５）で表されるシンバスタチン誘導体をプロトン性溶媒及び酸で処理して、式（６）
【００１６】
【化６】
【００１７】
で表されるシンバスタチンを生成することからなる、シンバスタチンの製造方法である。
また、本発明は、上記式（１）で表されるロバスタチンを、無機塩基及び２級又は３級アルコールで処理して 上記式（２）で表されるトリオール酸を生成し、次いで上記式（２）で表されるトリオール酸を酸性化した後、ラクトン化することにより、上記式（３）で表されるジオールラクトンを生成することからなる、上記式（３）で表されるジオールラクトンの製造方法でもある。
【００１８】
更に、本発明は、上記式（２）で表されるトリオール酸または上記式（３）で表されるジオールラクトンを、酸及び（ＲＯ）２ＣＲ１Ｒ２（式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、上記と同じ。）で表される化合物で処理して、上記式（４）で表されるトリオール酸誘導体を生成することからなる、上記式（４）で表されるトリオール酸誘導体の製造方法でもある。
更にまた、本発明は、上記式（４）で表されるトリオール酸誘導体を２，２−ジメチルブチリルクロライドで処理して、上記式（５）で表されるシンバスタチン誘導体を生成することからなる、上記式（５）で表されるシンバスタチン誘導体の製造方法でもある。
【００１９】
更に、本発明は、上記式（５）で表されるシンバスタチン誘導体をプロトン性溶媒及び酸で処理して、上記式（６）で表されるシンバスタチンを生成することからなる、シンバスタチンの製造方法でもある。
最後に、本発明は、上記式（４）で表されるトリオール誘導体、及び、上記式（５）で表されるシンバスタチン誘導体である。
【００２０】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の原料である上記式（１）で表されるロバスタチンは、アスペルギルス属に属する微生物を用いて発酵生産できる（ＵＳ４４４４７８４号）。
【００２１】
本発明の新規製法は、ロバスタチン（１）を無機塩基及び２級又は３級アルコールで処理することにより脱アシル化した後、ラクトン化してジオールラクトン（３）を生成し、次いでケタール又はアセタール保護基を用いることにより選択的保護、アシル化、脱保護・ラクトン化して、上記式（６）で表されるシンバスタチンを効率的に生成するものである。
【００２２】
本発明の製造方法は以下のようにして実施する。
まず、ロバスタチン（１）を、無機塩基及び２級又は３級アルコールで処理して、上記式（２）で表されるトリオール酸に変換する。具体的には、ロバスタチン（１）を、窒素ガス等の不活性気体中で、２級又は３級アルコール溶媒中、無機塩基と反応せしめ、トリオール酸（２）に変換する。反応温度は６０〜１００℃、反応時間は１〜６０時間である。
【００２３】
上記２級又は３級アルコールは、炭化水素基が炭素数３〜８のアルキル基である２級又は３級アルコールが好ましい。特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｓｅｃ−ブタノール、シクロヘキサノール等の２級アルコール；ｔ−ブタノール等の３級アルコールが挙げられる。好ましくはイソプロパノール又はｔ−ブタノールである。
上記無機塩基としては特に限定されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が好ましい。より好ましくは水酸化カリウムである。通常、無機塩基はロバスタチン（１）の１〜１０倍モル量で使用される。
【００２４】
次に、トリオール酸（２）を酸性化した後、ラクトン化することにより、上記式（３）で表されるジオールラクトンを生成する。具体的には、上記処理により得られた反応液を減圧濃縮し、塩酸又は硫酸等の鉱酸で酸性化した後、有機溶媒で抽出、減圧濃縮し、酸性化されたトリオール酸（２）を得る。更に、酸性化されたトリオール酸（２）を有機溶媒中で加熱還流してラクトン化した後、有機溶媒から晶析、濾過、乾燥し、ジオールラクトン（３）を得る。トリオール酸（２）は通常単離せず酸性化された反応液濃縮物として、ラクトン化に供することが望ましい。
【００２５】
還流時の有機溶媒としては特に限定されないが、例えば、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等が挙げられる。また、晶析時の有機溶媒としても特に限定されないが、例えば、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等が挙げられる。
【００２６】
次いで、トリオール酸（２）またはジオールラクトン（３）を有機溶媒中、酸及びケタール又はアセタールで処理して、上記式（４）で表されるトリオール酸誘導体に変換する。反応温度は２０〜６０℃、反応時間は１〜１０時間である。
【００２７】
上記ケタール又はアセタールを表す式（ＲＯ）２ＣＲ１Ｒ２は、ジアルコキシケタール又はアセタールである。式中、Ｒは、炭素数１〜８の低級アルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基である。また、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素；炭素数１〜８の低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基等；置換基を有しても良いアリール基、例えばフェニル基、パラクロロフェニル基等、又はアラルキル基、例えばベンジル基、パラクロロベンジル基等を表すが、他端において相互に連結して環を形成するものであってもよい。好ましくはＲ１及びＲ２が共にメチル基である。上記ケタール又はアセタールは、理論的にはジオールラクトン（３）と等モルで使用されるが、実際には１〜１０倍モル量で使用される。
【００２８】
上記酸は、ｐ−トルエンスルフォン酸、メタンスルフォン酸、カンファースルフォン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等が使用され、酸触媒として作用し、その使用量はジオールラクトン（３）の０．０１〜１倍モル量である。
上記有機溶媒は、反応に影響を与えない類のものであれば特に限定はないが、塩化メチレン、アセトン、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、メチルｔ−ブチルエーテル等が用いられる。
反応後は、例えば反応液にピリジン等の塩基を加えて中和した後、減圧濃縮をすることにより、トリオール酸誘導体（４）が得られる。
【００２９】
更に、トリオール酸誘導体（４）と２，２−ジメチルブチリルクロライドを、有機塩基及び３級アミンの存在下で反応せしめて、上記式（５）で表されるシンバスタチン誘導体に変換する。反応温度は４０〜１２０℃、反応時間は１〜１００時間である。
【００３０】
上記有機塩基としては特に限定されず、例えば、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン等が挙げられる。また、上記３級アミンとしては特に限定されず、例えば、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン等が挙げられる。これらの使用量はそれぞれ、トリオール酸誘導体（４）の１０〜６０倍モル量及び０．０１〜１倍モル量である。
得られた反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル等の有機溶媒を添加し、酸洗浄及び減圧濃縮をすることにより、シンバスタチン誘導体（５）が得られる。
【００３１】
最後に、シンバスタチン誘導体（５）を有機溶媒中、酸触媒及びプロトン性溶媒、好ましくは少量の水で処理して、上記式（６）で表されるシンバスタチンに変換する。反応温度は２０〜６０℃、反応時間は１〜１０時間である。
【００３２】
上記酸触媒としては特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルフォン酸、カンファースルフォン酸、トリフルオロ酢酸等が使用される。上記酸触媒は、シンバスタチン誘導体（５）の０．０１〜１倍モル量で使用される。
水の使用量は、有機溶媒に対して１〜１００％の容量である。
上記有機溶媒としては特に限定されないが、例えば、アセトニトリル、ＴＨＦ、メタノール等が使用される。
上記プロトン性溶媒としては特に限定されないが、水のほか、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等が使用される。
こうして得られた反応液を減圧濃縮し、シクロヘキサン等の有機溶媒から晶析、濾過、乾燥することにより、シンバスタチン（６）が得られる。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下に実施例を用いてさらに詳しく本発明を説明するが、本発明はもとよりこれら実施例に限定されるものではない。
【００３４】
以下の実施例（実施例７、８、９）では、式（２）で表されるトリオール酸、及び／又は、式（３）で表されるジオールラクトンの確認は、以下の高速液体クロマトグラフィー条件（分析条件Ａ）にて定量分析を実施している。
分析条件Ａ
機種 ：（株）島津製作所製、ＬＣ−１０Ａ
カラム ：ナカライテスク（株）製ＯＤＳカラム
Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ５Ｃ１８−ＡＲ−３００
溶離液 ：アセトニトリル／０．１％燐酸水溶液＝１００／５０（ｖ／ｖ）
流速 ：１．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出 ：２３８ｎｍ（ＵＶ検出器）
温度 ：４５℃
【００３５】
また、トリオール酸から得られる式（３）、式（４）、式（５）、式（６）で表される各化合物の確認は、以下の高速液体クロマトグラフィー条件（分析条件Ｂ）にて定量を実施している。
分析条件Ｂ
機種 ：（株）島津製作所製、ＬＣ−１０Ａ
カラム ：ナカライテスク（株）製ＯＤＳカラム
Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ５Ｃ１８−ＡＲ−３００
溶離液 ：アセトニトリル／０．１％燐酸緩衝液＝１５０／５０（ｖ／ｖ）
流速 ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出 ：２３８ｎｍ（ＵＶ検出器）
温度 ：４５℃
【００３６】
（実施例１） ジオールラクトン（式（３）で表される化合物）の製造方法
ＫＯＨ ７．９２ｇをｔ−ブタノール ３００ｍｌに溶解した溶液に、ロバスタチン ８．０９ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンガス下、室温で３０分攪拌後昇温し、さらに４時間還流攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を添加、リン酸で酸性化（ｐＨ＝３．５）した後、酢酸エチルで抽出、減圧濃縮し茶色の油状物を得た。茶色の油状物を酢酸イソプロピル ２００ｍｌに溶解した溶液に、メタンスルホン酸 ６５μｌ（１ｍｍｏｌ）を添加後、約１／５量まで減圧濃縮した。反応液を飽和重曹水で洗浄後、−２０℃まで冷却、攪拌した。スラリー溶液を濾過後、真空乾燥し白色結晶を得、表題の化合物である事を同定した。
【００３７】
（実施例２） ２，２−ジメチル−６（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−（メチルオキシカルボニル）メチル−１，３−ジオキサン（式（４）で表される化合物）の製造方法
ジオールラクトン １．６２ｇ（５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン ２５ｍｌに溶解した溶液に、２，２−ジメトキシプロパン ３．６９ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸 ４８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した後、アルゴンガス下、室温で１時間攪拌した。反応液をピリジンで中和し、減圧濃縮した後、濃縮物をシリカゲルカラムで精製し透明な油状物を得、表題化合物である事を同定した。
【００３８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ０．８９（ｄ，３Ｈ），１．１−１．９（ｍ，１６Ｈ），１．２（ｄ，３Ｈ），２．２−２．６（ｍ，５Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），５．５（ｂｔ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．０（ｄ，１Ｈ）
【００３９】
（実施例３） ２，２−ジメチル−６（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−（メチルオキシカルボニル）メチル−１，３−ジオキサン（式（５）で表される化合物）の製造方法
２，２−ジメチル−６（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−（メチルオキシカルボニル）メチル−１，３−ジオキサン １．９６ｇ（５ｍｍｏｌ）をピリジン １６．２ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、４−ジメチルアミノピリジン １２２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル酪酸クロライド ２．６９ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、酢酸エチルを添加後、有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムで精製し、透明な油状物を得、表題化合物である事を同定した。
【００４０】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ０．８８（ｔ，３Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．２−１．７（ｍ，１１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．８８−２．６（ｍ，５Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），５．３（ｍ，１Ｈ），５．５（ｂｔ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．０（ｄ，１Ｈ）
【００４１】
（実施例４） シンバスタチン（式（６）で表される化合物）の製造方法
２，２−ジメチル−６（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−（メチルオキシカルボニル）メチル−１，３−ジオキサン ２．４５ｇ（５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル ４５ｍｌに溶解した溶液に、１Ｎ ＨＣｌ ５ｍｌを添加した後、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、シクロヘキサンで抽出した後、抽出溶液を濃縮晶析した。スラリー溶液を濾過、真空乾燥し白色結晶を得、表題化合物である事を同定した。
【００４２】
（実施例５） ジオールラクトン（式（３）で表される化合物）の製造方法
ＫＯＨ ７．９２ｇをイソプロパノール １００ｍｌに溶解した溶液に、ロバスタチン ８．０９ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加後、アルゴンガス下、室温で３０分攪拌後昇温し、さらに４時間還流攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を添加、リン酸で酸性化（ｐＨ＝３．５）した後、酢酸イソプロピル ２００ｍｌで抽出、メタンスルホン酸 ６５μｌ（１ｍｍｏｌ）を添加後、約１／５量まで減圧濃縮した。反応液を飽和重曹水で洗浄後、−２０℃で晶析、濾過、真空乾燥し白色結晶を得、表題化合物である事を同定した。
【００４３】
（実施例６） シンバスタチン（式（６）で表される化合物）の製造方法
実施例５で得られたジオールラクトンの白色結晶（５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン ２５ｍｌに溶解した溶液に、２，２−ジメトキシプロパン ３．６９ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸 ４８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した後、アルゴンガス下、室温で１時間攪拌した。反応液にピリジンを添加後、減圧濃縮した。
上記濃縮物をピリジン １６．２ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、４−ジメチルアミノピリジン １２２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル酪酸クロライド ２．６９ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、酢酸エチルを添加後、有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄した後、減圧濃縮した。
上記濃縮物をアセトニトリル ４５ｍｌに溶解した溶液に、１Ｎ ＨＣｌ ５ｍｌを添加後、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、シクロヘキサンで抽出した後、抽出溶液を濃縮晶析した。スラリー溶液を濾過、真空乾燥し白色結晶を得、表題化合物である事を同定した。
【００４４】
（実施例７） ２，２−ジメチル−６（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−（メチルオキシカルボニル）メチル−１，３−ジオキサン（式（４）で表される化合物）の製造方法
実施例（１）での脱アシル化反応溶媒を２−プロパノールに換えてロバスタチン８．０９ｇ（２０ｍｍｏｌ）を実施例（１）と同様な条件で脱アシル化し、リン酸で酸性化した水溶液を調製した。抽出溶媒をトルエンに換えて、生成しているトリオール酸を抽出した。得られたトルエン抽出液（３０５ｇ）を、約１／３量へ減圧濃縮して混和している水を留去した。ｐ−トルエンスルホン酸１９０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を添加後、２，２−ジメトキシプロパン１２．５ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を加え、窒素下に室温で１時間攪拌した。反応開始１時間後、反応液の一部をサンプリングしてＨＰＬＣ分析にて定量し、目的のトリオール酸誘導体（式（４）で表される化合物）が９０％以上生成しているのを確認した。反応液にピリジンを添加して中和し、さらに水を添加して攪拌し、ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム酸、副生するメタノール、アセトンなどを水層に抽出除去した。分液して得られたトルエン溶液を減圧濃縮して混和している水と残留ジメトキシプロパンを留去し、目的とするトリオール酸誘導体（式（４）で表される化合物）のトルエン溶液（８０．１ｇ）を得た。
【００４５】
（実施例８） ２，２−ジメチル−６（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−（メチルオキシカルボニル）メチル−１，３−ジオキサン（式（５）で表される化合物）の製造方法
実施例（７）で得られたトリオール酸誘導体（式（４）で表される化合物）のトルエン溶液（４０．０ｇ）にピリジン１５．８ｇ（２００ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１２２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル酪酸クロライド５．３８ｇ（４０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下に１００℃で６時間攪拌した。反応開始６時間後、反応液の一部をＨＰＬＣ分析にて定量したところ、シンバスタチン誘導体（式（５）で表される化合物）が７０％以上の変換率で生成しているのを確認した。反応８時間後、反応液に水を加えて室温下に３時間攪拌し、残留している酸クロライドをカルボン酸に分解し、水溶液を分液することでカルボン酸やピリジンなどの水溶性不純物を除去した。有機層にはさらに水を加えて洗浄を実施し、３回の水洗浄で残留ピリジンが１％以下の目的化合物（式（５）で表される化合物）のトルエン溶液４２ｇを得た。
【００４６】
（実施例９） シンバスタチン（式（６）で表される化合物）の製造方法
実施例８で得られたシンバスタチン誘導体（式（５）で表される化合物）のトルエン溶液２０ｇに１ＮのＨＣｌ２０ｍｌを添加し、窒素下に室温で激しく攪拌した。１０時間後、ＴＬＣにて原料のシンバスタチン誘導体（式（５）で表される化合物）がほぼ消失しているのを確認し、トルエン２００ｍｌを添加した後、水層を分液した。分液した有機層を水で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。ｐ−トルエンスルホン酸３８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下に加熱還流しながら、ラクトン化反応を開始した。６時間後、反応液の一部をＨＰＬＣ分析にて定量したところ、目的のシンバスタチンが９５％以上の変換率で生成しているのを確認した。冷却後に水を添加して攪拌、洗浄し、トルエンをシンバスタチンの結晶が析出するまで濃縮した。結晶析出が認められた時点で５℃へ冷却し、スラリー状の固形物を減圧濾過により分離後、トルエンで洗浄し、５０℃にて真空乾燥した。乾燥品をＨＰＬＣにて分析したところ、純度９３％のシンバスタチンが取得できている事を確認した。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明の方法により、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として極めて有用なシンバスタチンをロバスタチンから効率的に製造する事ができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
で表されるロバスタチンを、無機塩基及び２級又は３級アルコールで処理して、式（２）
【化２】
で表されるトリオール酸を生成し、次いで式（２）で表されるトリオール酸を酸性化した後、ラクトン化することにより、式（３）
【化３】
で表されるジオールラクトンを生成することを特徴とする、式（３）で表されるジオールラクトンの製造方法。
【請求項２】
２級又は３級アルコールは、イソプロパノール又はｔ−ブタノールである請求項１記載の式（３）で表されるジオールラクトンの製造方法。
【請求項３】
無機塩基は、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属アルコキシドである請求項１又は２記載の式（３）で表されるジオールラクトンの製造方法。
【請求項４】
アルカリ金属水酸化物は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである請求項３記載の式（３）で表されるジオールラクトンの製造方法。
【請求項１】
式（１）
【化１】
で表されるロバスタチンを、無機塩基及び２級又は３級アルコールで処理して、式（２）
【化２】
で表されるトリオール酸を生成し、次いで式（２）で表されるトリオール酸を酸性化した後、ラクトン化することにより、式（３）
【化３】
で表されるジオールラクトンを生成することを特徴とする、式（３）で表されるジオールラクトンの製造方法。
【請求項２】
２級又は３級アルコールは、イソプロパノール又はｔ−ブタノールである請求項１記載の式（３）で表されるジオールラクトンの製造方法。
【請求項３】
無機塩基は、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属アルコキシドである請求項１又は２記載の式（３）で表されるジオールラクトンの製造方法。
【請求項４】
アルカリ金属水酸化物は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである請求項３記載の式（３）で表されるジオールラクトンの製造方法。
【公開番号】特開２００９−１８５０４１（Ｐ２００９−１８５０４１Ａ）
【公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−８９１１０（Ｐ２００９−８９１１０）
【出願日】平成２１年４月１日（２００９．４．１）
【分割の表示】特願２０００−５８６７１１（Ｐ２０００−５８６７１１）の分割
【原出願日】平成１１年１２月１０日（１９９９．１２．１０）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月１日（２００９．４．１）
【分割の表示】特願２０００−５８６７１１（Ｐ２０００−５８６７１１）の分割
【原出願日】平成１１年１２月１０日（１９９９．１２．１０）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
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