ジフテリア毒素−インターロイキン−３コンジュゲートに基づく方法及び組成物
本発明は、インターロイキン-3受容体発現細胞の抑制方法、特に、インターロイキン-3受容体を発現する細胞に有毒である、ジフテリア毒素-ヒトインターロイキン-3コンジュゲート(diphtheria toxin-human interleukin-3 conjugate)(DT-IL3)を使用することによる、そのような細胞の成長の抑制方法を提供する。好ましい実施態様では、DT-IL3コンジュゲートは、ペプチドリンカーによって全長ヒトインターロイキン-3に融合したジフテリア毒素のアミノ酸1〜388を含む、融合タンパク質である。ある特定の実施態様では、本発明の方法は、インターロイキン-3受容体の1つ以上のサブユニットを発現する、ヒトにおける癌細胞及び/又は癌幹細胞の成長を抑制するための、DT-IL3コンジュゲートの投与に関する。例示的な細胞として、骨髄性白血病癌幹細胞が挙げられる。他の実施態様では、本発明の方法は、パージされた骨髄又は末梢血が、例えば、造血機能を取り戻すための自家幹細胞移植に適しているような、インターロイキン-3受容体の1つ以上のサブユニットを発現する細胞を除去するための、骨髄又は末梢血の生体外パージに関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
インターロイキン-3受容体(IL-3R)発現細胞の抑制方法であって、そのような抑制を必要とするヒトに、ヒトインターロイキン-3(IL-3)-ジフテリア毒素コンジュゲートを含む医薬組成物を投与することを含み、ただし該IL-3R発現細胞は急性骨髄性白血病細胞ではなく、該細胞は該受容体のα及びβサブユニットを発現する、前記方法。
【請求項２】
インターロイキン-3受容体(IL-3R)発現細胞の抑制方法であって、そのような抑制を必要とするヒトに、ヒトIL-3-ジフテリア毒素コンジュゲートを含む医薬組成物を投与することを含み、該コンジュゲートは約4μg/kg以上の用量で投与され、該IL-3Rはαサブユニットを含む、前記方法。
【請求項３】
IL-3R発現細胞を特徴とする疾患の予防、治療又は管理方法であって、そのような予防、治療又は管理を必要とするヒトに、ヒトIL-3-ジフテリア毒素コンジュゲートを含む医薬組成物を投与することを含み、ただし該IL-3R発現細胞は急性骨髄性白血病細胞ではなく、該細胞は該受容体のα及びβサブユニットを発現する、前記方法。
【請求項４】
IL-3R発現細胞を特徴とする疾患の予防、治療又は管理方法であって、そのような予防、治療又は管理を必要とするヒトに、ヒトIL-3-ジフテリア毒素コンジュゲートを含む医薬組成物を投与することを含み、該コンジュゲートは約4μg/kg以上の用量で投与され、該IL-3Rはαサブユニットを含む、前記方法。
【請求項５】
前記抑制されるIL-3R発現細胞が癌幹細胞である、請求項1記載の方法。
【請求項６】
前記抑制により癌細胞増殖の低減がもたらされる、請求項5記載の方法。
【請求項７】
前記低減が、触診、血液検査又はイメージングを含めた、従来の腫瘍測定によって測定される、請求項6記載の方法。
【請求項８】
前記IL-3R発現細胞が癌細胞である、請求項1記載の方法。
【請求項９】
前記抑制により癌細胞増殖の低減がもたらされる、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
前記低減が、触診、血液検査又はイメージングを含めた、従来の腫瘍測定によって測定される、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
前記IL-3R発現細胞の成長が抑制される、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
前記抑制によりIL-3R発現細胞の量が低減する、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
前記IL-3R発現細胞の抑制により、IL-3R発現細胞の量が低減する、請求項5記載の方法。
【請求項１４】
前記IL-3R発現細胞の抑制により、IL-3R発現細胞の量が低減する、請求項8記載の方法。
【請求項１５】
前記コンジュゲートが約4μg/kg以上の用量で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
前記コンジュゲートが約4μg/kgから約12.5μg/kgの用量で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
前記コンジュゲートが約4μg/kgから約20μg/kgの用量で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１８】
前記コンジュゲートが約5.3μg/kgの用量で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１９】
前記コンジュゲートが約7.1μg/kgの用量で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２０】
前記コンジュゲートが約9.4μg/kgの用量で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２１】
前記コンジュゲートが約12.5μg/kgの用量で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２２】
前記コンジュゲートが最大耐量である用量で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２３】
前記コンジュゲートが1週間に少なくとも2回投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２４】
前記コンジュゲートが1週間に少なくとも3回投与される、請求項17記載の方法。
【請求項２５】
前記コンジュゲートが2週間以上の期間にわたって投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２６】
前記コンジュゲートが2週間以上の期間にわたって投与される、請求項24記載の方法。
【請求項２７】
前記ヒトが異常細胞発生を有する、請求項1記載の方法。
【請求項２８】
前記コンジュゲートが化学コンジュゲートである、請求項1記載の方法。
【請求項２９】
前記コンジュゲートが組換えで発現されたタンパク質である、請求項1記載の方法。
【請求項３０】
前記コンジュゲートが、ジフテリア毒素の触媒ドメイン及び転位ドメイン並びにヒトIL-3を含む、単一のポリペプチドとして発現される、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
前記コンジュゲートが、ペプチド結合によってヒトIL-3に結合したジフテリア毒素のアミノ酸残基1から388を含む、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
前記コンジュゲートが、約4μg/kgから約12.5μg/kgの用量で投与される、請求項30記載の方法。
【請求項３３】
前記コンジュゲートが、約4μg/kgから約20μg/kgの用量で投与される、請求項30記載の方法。
【請求項３４】
前記細胞が、前記受容体のα及びβサブユニットを発現する、請求項2記載の方法。
【請求項３５】
前記IL-3Rが、IL-3Rを正常に発現する細胞上で過剰発現される、請求項1記載の方法。
【請求項３６】
前記IL-3RがIL-3Rを正常に発現しない細胞上で不適切に発現される、請求項1記載の方法。
【請求項３７】
前記疾患がアレルギー性疾患である、請求項3記載の方法。
【請求項３８】
前記疾患が自己免疫障害である、請求項3記載の方法。
【請求項３９】
前記疾患が急性骨髄性白血病ではない癌である、請求項3記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患が癌である、請求項4記載の方法。
【請求項４１】
前記癌が難治性である、請求項39記載の方法。
【請求項４２】
前記ヒトが前記癌からの寛解状態にある、請求項39記載の方法。
【請求項４３】
前記ヒトが、従来の化学療法剤で以前に治療されたことがあるか、又は放射線療法を受けたことがある、請求項39記載の方法。
【請求項４４】
前記ヒトが、従来の化学療法剤を現在投与されているか、又は放射線療法を受けている、請求項39記載の方法。
【請求項４５】
癌が固形癌である、請求項39記載の方法。
【請求項４６】
前記癌が急性骨髄性白血病である、請求項40記載の方法。
【請求項４７】
前記IL-3R発現細胞が急性骨髄性白血病細胞である、請求項46記載の方法。
【請求項４８】
前記ヒトが癌を再発したことがある、請求項39記載の方法。
【請求項４９】
前記ヒトが癌治療に失敗したことがある、請求項39記載の方法。
【請求項５０】
前記疾患が骨髄異形成症候群である、請求項3記載の方法。
【請求項５１】
前記疾患が骨髄異形成症候群である、請求項4記載の方法。
【請求項５２】
前記コンジュゲートが化学コンジュゲートである、請求項39記載の方法。
【請求項５３】
前記コンジュゲートが組換えで発現されたタンパク質である、請求項39記載の方法。
【請求項５４】
前記コンジュゲートが、ジフテリア毒素の触媒ドメイン及び転位ドメイン並びにヒトIL-3を含む、単一のポリペプチドとして発現される、請求項53記載の方法。
【請求項５５】
前記コンジュゲートが、ペプチド結合によってヒトIL-3に結合したジフテリア毒素のアミノ酸残基1から388を含む、請求項54記載の方法。
【請求項５６】
前記コンジュゲートが、約4μg/kg以上の用量で投与される、請求項39記載の方法。
【請求項５７】
前記コンジュゲートが、約4μg/kgから約12.5μg/kgの用量で投与される、請求項39記載の方法。
【請求項５８】
前記コンジュゲートが、約4μg/kgから約20μg/kgの用量で投与される、請求項39記載の方法。
【請求項５９】
前記コンジュゲートが最大耐量である用量で投与される、請求項39記載の方法。
【請求項６０】
前記コンジュゲートが1週間に少なくとも2回投与される、請求項58記載の方法。
【請求項６１】
前記コンジュゲートが2週間以上の期間にわたって投与される、請求項60記載の方法。
【請求項６２】
骨髄又は末梢血のパージ方法であって、ヒトから得られる骨髄又は末梢血試料を、該試料からIL-3R発現細胞を有意にパージするのに十分な量のヒトIL-3-ジフテリア毒素コンジュゲートを含む組成物と生体外で接触させることを含み、該細胞は該受容体のα及びβサブユニットを発現する、前記方法。
【請求項６３】
前記試料中の前記IL-3R発現細胞の量が少なくとも50%減少する、請求項62記載の方法。
【請求項６４】
自家骨髄又は末梢血移植の実施方法であって、ヒトに、パージされた骨髄又は末梢血を投与することを含み、該パージされた骨髄は、該骨髄又は末梢血試料からIL-3R発現細胞を有意にパージするのに十分な量で、ヒトIL-3-ジフテリア毒素コンジュゲートと接触し、該細胞は該受容体のα及びβサブユニットを発現する、前記方法。
【請求項６５】
前記コンジュゲートが化学コンジュゲートである、請求項64記載の方法。
【請求項６６】
前記化学コンジュゲートのジフテリア毒素部分が、共有結合によって該コンジュゲートのヒトIL-3部分に結合している、請求項65記載の方法。
【請求項６７】
前記コンジュゲートが組換えで発現されたタンパク質である、請求項64記載の方法。
【請求項６８】
前記コンジュゲートが、ジフテリア毒素の触媒ドメイン及び転位ドメイン並びにヒトIL-3を含む、単一のポリペプチドとして発現される、請求項67記載の方法。
【請求項６９】
前記ポリペプチドが、ジフテリア毒素のアミノ酸残基1から388及びヒトIL-3を含む、請求項68記載の方法。
【請求項１】
インターロイキン-3受容体(IL-3R)発現細胞の抑制方法であって、そのような抑制を必要とするヒトに、ヒトインターロイキン-3(IL-3)-ジフテリア毒素コンジュゲートを含む医薬組成物を投与することを含み、ただし該IL-3R発現細胞は急性骨髄性白血病細胞ではなく、該細胞は該受容体のα及びβサブユニットを発現する、前記方法。
【請求項２】
インターロイキン-3受容体(IL-3R)発現細胞の抑制方法であって、そのような抑制を必要とするヒトに、ヒトIL-3-ジフテリア毒素コンジュゲートを含む医薬組成物を投与することを含み、該コンジュゲートは約4μg/kg以上の用量で投与され、該IL-3Rはαサブユニットを含む、前記方法。
【請求項３】
IL-3R発現細胞を特徴とする疾患の予防、治療又は管理方法であって、そのような予防、治療又は管理を必要とするヒトに、ヒトIL-3-ジフテリア毒素コンジュゲートを含む医薬組成物を投与することを含み、ただし該IL-3R発現細胞は急性骨髄性白血病細胞ではなく、該細胞は該受容体のα及びβサブユニットを発現する、前記方法。
【請求項４】
IL-3R発現細胞を特徴とする疾患の予防、治療又は管理方法であって、そのような予防、治療又は管理を必要とするヒトに、ヒトIL-3-ジフテリア毒素コンジュゲートを含む医薬組成物を投与することを含み、該コンジュゲートは約4μg/kg以上の用量で投与され、該IL-3Rはαサブユニットを含む、前記方法。
【請求項５】
前記抑制されるIL-3R発現細胞が癌幹細胞である、請求項1記載の方法。
【請求項６】
前記抑制により癌細胞増殖の低減がもたらされる、請求項5記載の方法。
【請求項７】
前記低減が、触診、血液検査又はイメージングを含めた、従来の腫瘍測定によって測定される、請求項6記載の方法。
【請求項８】
前記IL-3R発現細胞が癌細胞である、請求項1記載の方法。
【請求項９】
前記抑制により癌細胞増殖の低減がもたらされる、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
前記低減が、触診、血液検査又はイメージングを含めた、従来の腫瘍測定によって測定される、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
前記IL-3R発現細胞の成長が抑制される、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
前記抑制によりIL-3R発現細胞の量が低減する、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
前記IL-3R発現細胞の抑制により、IL-3R発現細胞の量が低減する、請求項5記載の方法。
【請求項１４】
前記IL-3R発現細胞の抑制により、IL-3R発現細胞の量が低減する、請求項8記載の方法。
【請求項１５】
前記コンジュゲートが約4μg/kg以上の用量で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
前記コンジュゲートが約4μg/kgから約12.5μg/kgの用量で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
前記コンジュゲートが約4μg/kgから約20μg/kgの用量で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１８】
前記コンジュゲートが約5.3μg/kgの用量で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１９】
前記コンジュゲートが約7.1μg/kgの用量で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２０】
前記コンジュゲートが約9.4μg/kgの用量で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２１】
前記コンジュゲートが約12.5μg/kgの用量で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２２】
前記コンジュゲートが最大耐量である用量で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２３】
前記コンジュゲートが1週間に少なくとも2回投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２４】
前記コンジュゲートが1週間に少なくとも3回投与される、請求項17記載の方法。
【請求項２５】
前記コンジュゲートが2週間以上の期間にわたって投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２６】
前記コンジュゲートが2週間以上の期間にわたって投与される、請求項24記載の方法。
【請求項２７】
前記ヒトが異常細胞発生を有する、請求項1記載の方法。
【請求項２８】
前記コンジュゲートが化学コンジュゲートである、請求項1記載の方法。
【請求項２９】
前記コンジュゲートが組換えで発現されたタンパク質である、請求項1記載の方法。
【請求項３０】
前記コンジュゲートが、ジフテリア毒素の触媒ドメイン及び転位ドメイン並びにヒトIL-3を含む、単一のポリペプチドとして発現される、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
前記コンジュゲートが、ペプチド結合によってヒトIL-3に結合したジフテリア毒素のアミノ酸残基1から388を含む、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
前記コンジュゲートが、約4μg/kgから約12.5μg/kgの用量で投与される、請求項30記載の方法。
【請求項３３】
前記コンジュゲートが、約4μg/kgから約20μg/kgの用量で投与される、請求項30記載の方法。
【請求項３４】
前記細胞が、前記受容体のα及びβサブユニットを発現する、請求項2記載の方法。
【請求項３５】
前記IL-3Rが、IL-3Rを正常に発現する細胞上で過剰発現される、請求項1記載の方法。
【請求項３６】
前記IL-3RがIL-3Rを正常に発現しない細胞上で不適切に発現される、請求項1記載の方法。
【請求項３７】
前記疾患がアレルギー性疾患である、請求項3記載の方法。
【請求項３８】
前記疾患が自己免疫障害である、請求項3記載の方法。
【請求項３９】
前記疾患が急性骨髄性白血病ではない癌である、請求項3記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患が癌である、請求項4記載の方法。
【請求項４１】
前記癌が難治性である、請求項39記載の方法。
【請求項４２】
前記ヒトが前記癌からの寛解状態にある、請求項39記載の方法。
【請求項４３】
前記ヒトが、従来の化学療法剤で以前に治療されたことがあるか、又は放射線療法を受けたことがある、請求項39記載の方法。
【請求項４４】
前記ヒトが、従来の化学療法剤を現在投与されているか、又は放射線療法を受けている、請求項39記載の方法。
【請求項４５】
癌が固形癌である、請求項39記載の方法。
【請求項４６】
前記癌が急性骨髄性白血病である、請求項40記載の方法。
【請求項４７】
前記IL-3R発現細胞が急性骨髄性白血病細胞である、請求項46記載の方法。
【請求項４８】
前記ヒトが癌を再発したことがある、請求項39記載の方法。
【請求項４９】
前記ヒトが癌治療に失敗したことがある、請求項39記載の方法。
【請求項５０】
前記疾患が骨髄異形成症候群である、請求項3記載の方法。
【請求項５１】
前記疾患が骨髄異形成症候群である、請求項4記載の方法。
【請求項５２】
前記コンジュゲートが化学コンジュゲートである、請求項39記載の方法。
【請求項５３】
前記コンジュゲートが組換えで発現されたタンパク質である、請求項39記載の方法。
【請求項５４】
前記コンジュゲートが、ジフテリア毒素の触媒ドメイン及び転位ドメイン並びにヒトIL-3を含む、単一のポリペプチドとして発現される、請求項53記載の方法。
【請求項５５】
前記コンジュゲートが、ペプチド結合によってヒトIL-3に結合したジフテリア毒素のアミノ酸残基1から388を含む、請求項54記載の方法。
【請求項５６】
前記コンジュゲートが、約4μg/kg以上の用量で投与される、請求項39記載の方法。
【請求項５７】
前記コンジュゲートが、約4μg/kgから約12.5μg/kgの用量で投与される、請求項39記載の方法。
【請求項５８】
前記コンジュゲートが、約4μg/kgから約20μg/kgの用量で投与される、請求項39記載の方法。
【請求項５９】
前記コンジュゲートが最大耐量である用量で投与される、請求項39記載の方法。
【請求項６０】
前記コンジュゲートが1週間に少なくとも2回投与される、請求項58記載の方法。
【請求項６１】
前記コンジュゲートが2週間以上の期間にわたって投与される、請求項60記載の方法。
【請求項６２】
骨髄又は末梢血のパージ方法であって、ヒトから得られる骨髄又は末梢血試料を、該試料からIL-3R発現細胞を有意にパージするのに十分な量のヒトIL-3-ジフテリア毒素コンジュゲートを含む組成物と生体外で接触させることを含み、該細胞は該受容体のα及びβサブユニットを発現する、前記方法。
【請求項６３】
前記試料中の前記IL-3R発現細胞の量が少なくとも50%減少する、請求項62記載の方法。
【請求項６４】
自家骨髄又は末梢血移植の実施方法であって、ヒトに、パージされた骨髄又は末梢血を投与することを含み、該パージされた骨髄は、該骨髄又は末梢血試料からIL-3R発現細胞を有意にパージするのに十分な量で、ヒトIL-3-ジフテリア毒素コンジュゲートと接触し、該細胞は該受容体のα及びβサブユニットを発現する、前記方法。
【請求項６５】
前記コンジュゲートが化学コンジュゲートである、請求項64記載の方法。
【請求項６６】
前記化学コンジュゲートのジフテリア毒素部分が、共有結合によって該コンジュゲートのヒトIL-3部分に結合している、請求項65記載の方法。
【請求項６７】
前記コンジュゲートが組換えで発現されたタンパク質である、請求項64記載の方法。
【請求項６８】
前記コンジュゲートが、ジフテリア毒素の触媒ドメイン及び転位ドメイン並びにヒトIL-3を含む、単一のポリペプチドとして発現される、請求項67記載の方法。
【請求項６９】
前記ポリペプチドが、ジフテリア毒素のアミノ酸残基1から388及びヒトIL-3を含む、請求項68記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図８Ｄ】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図８Ｄ】
【公表番号】特表２０１０−５０２７１２（Ｐ２０１０−５０２７１２Ａ）
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２７４１５（Ｐ２００９−５２７４１５）
【出願日】平成１９年９月７日（２００７．９．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１９４８１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３０５３９
【国際公開日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【出願人】（５０９０６５９０８）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月７日（２００７．９．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１９４８１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３０５３９
【国際公開日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【出願人】（５０９０６５９０８）
【Ｆターム（参考）】
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