マルトールエーテルの製造方法および中間体
トリエン４の酸化的開裂においてルテニウム触媒を用いて、一般反応式：
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、（Ｉ）、（ＩＩ）（ＩＩＩ）（ＩＶ）に従い、アルデヒドを得、所望によりカルボン酸５：式Ｖ（Ｖ）とする、新規な製造方法および中間体を提供する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、（Ｉ）、（ＩＩ）（ＩＩＩ）（ＩＶ）に従い、アルデヒドを得、所望によりカルボン酸５：式Ｖ（Ｖ）とする、新規な製造方法および中間体を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、ウイルス疾患の処置、特にＨＩＶ感染の処置、においてＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な医薬化合物の製造において重要な中間体を生じる一連の合成有機反応に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００６／１１６７６４（公開日２００６年１１月２日：塩野義製薬株式会社）は、ＨＩＶインテグラーゼ活性を有する様々なポリ環状カルバモイルピリドン化合物を教示している。第１１３頁には、以下の一連の反応式：
【化１】
が記載されており、これは、二酸化セレンを上記式（ｉｉ）で示されるマルトールのベンジルエーテル溶液に加え、混合物を１６０℃に加熱し、アルデヒド（ｃ）を回収後、このアルデヒドを塩素酸ナトリウムで酸化してカルボン酸（ｃｉ）を得るというものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、毒性の高いセレン試薬を使用することなく、式（２）の対応するメチル化合物から式（１）のアルデヒドを製造する方法を提供する。
【化２】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の製造方法は、以下のステップ：
ｉ）２と式Ａ−ＣＨＯで示されるアルデヒドとのアルドール反応によりアルコール３を得ること；
ｉｉ）アルコール３の脱離反応によりトリエン４を得ること；および
ｉｉｉ）トリエン４の酸化的開裂により式１のアルデヒドを得ること
を含んでなる。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明は、式１：
【化３】
［式中、
Ｐ1は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒxは、水素、ハロ、またはＲ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ1は水素または低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｒ2は置換されていてもよいアリールであり；および
Ａはアルキルまたはアリールである］、
で示されるアルデヒドの製造方法であって、以下のステップ：
ｉ）ピロン２と式Ａ−ＣＨＯで示されるアルデヒドを反応させてアルコール３を得ること；
ｉｉ）このアルコール３と脱水剤とを反応させてトリエン４を得ること；および
ｉｉｉ）このトリエン４と酸化剤とを反応させて式１で示されるアルデヒドを得ること
を含んでなる方法を記載する。
【０００６】
本発明はさらに、式中、Ｐ1およびＲxが水素であり、Ａがフェニルであり、トリエン４における波線の結合がトランス結合である、上記の製造方法を記載する。さらなる好ましい態様では、Ｐ1はヒドロキシル保護基であり、ＲXは水素であり、Ａはフェニルであり、トリエン４における波線の結合はトランス結合である。
【０００７】
本発明はさらに、ステップ（ｉ）を塩基の存在下で行う上記製造方法を記載する。
【０００８】
本発明はさらに、ステップ（ｉｉ）を塩基の存在下で行う上記製造方法を記載する。
【０００９】
本発明はさらに、酸化剤が好ましくはルテニウム試薬である上記製造方法を記載する。このルテニウム試薬は、好ましくはin situで生成した四酸化ルテニウムである。
【００１０】
単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルキル」なる語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシル等が挙げられるがこれに限定されない。用語「低級アルキル」は好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００１１】
用語「低級アルキレン」は、特に記載しない限り、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の２価の炭化水素基を意味する。本明細書において用いられる「アルキレン」の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソブチレン等が挙げられるがこれに限定されない。用語「低級アルキレン」は好ましくはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【００１２】
用語「低級アルケニレン」は、１または２個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の２価の炭化水素基を意味する。用語「低級アルケニレン」は好ましくはＣ２−Ｃ４アルキレンである。
【００１３】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味する。
【００１４】
単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「アリール」は、６個の炭素原子を含む、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む、炭素環の芳香族部分（フェニルまたはナフチル等）を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニル等が挙げられるがこれに限定されない。特に示さない限り、用語「アリール」はまた、１−ナフチル、２−ナフチル，５−テトラヒドロナフチル、６−テトラヒドロナフチル、１−フェナントリジニル、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル、４−フェナントリジニル、７−フェナントリジニル、８−フェナントリジニル、９−フェナントリジニルおよび１０−フェナントリジニル等において、芳香族炭化水素基の各々可能な位置異性体を包含する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニル等が挙げられるがこれに限定されない。用語「アラルキル」は、アリールで置換されたアルキル基を意味する。アラルキル基の例としては、ベンジルおよびフェネチルが挙げられるがこれに限定されない。用語「アリール」は好ましくはフェニルである。
【００１５】
アリールにおける置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノおよび低級アルキルから選択される１または２個の基である。
【００１６】
「ヒドロキシル保護基」は、Greene, Theodora W.; Wuts, Peter G. M. Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1991), 473 pp.またはKocienski, Philip J. Protecting Groups. 3rd Ed. 2005, (2005), 679 ppに開示されている保護基を含む当業者に知られた基から選択することができる。好ましくは、アルキルまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル）である。
【００１７】
本発明製造方法の出発物質は以下の式２で示されるピロンであってよい：
【化４】
[式中、
Ｐ1は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒxは、水素、ハロ（Ｂｒ等）またはＲ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ1は水素または低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；および
Ｒ2は置換されていてもよいアリールである］。
【００１８】
好ましい一実施形態では、Ｐ1は、アリールアルキル（例えば、ベンジル（：Ｂｎ））等のヒドロキシル保護基であり、ＲXは水素である。
【００１９】
アルコール３を得るためにステップ（ｉ）で用いるアルデヒドＡ−ＣＨＯに関して、Ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシル、フェニルまたは置換されたフェニル等のアルキルまたはアリールであり、好ましくは、フェニルである。
【化５】
【００２０】
ステップ（ｉ）は、好ましくはＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＫＤＡ、ＮａＯＥｔまたはＫＯｔＢｕ等の塩基の存在下、好ましくはＬｉＨＭＤＳ、の存在下で行う。反応は、約−１００℃から氷冷下、好ましくは−８０℃〜−５０℃で行う。反応溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジグリム、ＴＢＭＥまたはＣＰＭＥ等であり、好ましくはＴＨＦである。
【００２１】
脱離ステップ（ｉｉ）の生成物は、トリエン４（式中、波線の結合は、シスまたはトランス配置のいずれかを示し、好ましくはトランスが所望の生成物である）である。
【化６】
【００２２】
ステップ（ｉｉ）は、好ましくはＥｔ3Ｎ、ｉＰｒ2ＮＥｔまたはＤＢＵ等の塩基の存在下で行う。より好ましくは、化合物３は、メシル化試薬（例えば、ＭｓＣｌ）、トシル化試薬（例えば、ＴｓＣｌ）またはクロロ化試薬（例えば、ＳＯＣｌ2）等の活性化剤によって予め活性化することができる。
反応温度は好ましくは０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃、より好ましくは室温付近である。
反応溶媒は、好ましくはＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰまたはＭｅＣＮ、より好ましくはＴＨＦである。
【００２３】
アルデヒド１を得るためにステップ（ｉｉｉ）で使用する触媒系は、酸化剤、好ましくはルテニウム試薬であってよい。このルテニウム試薬は、好ましくは、ＲｕＣｌ3／ＮａＩＯ4またはＲｕＣｌ3／ＨＩＯ4から in situ で生じる四酸化ルテニウムである。
【化７】
【００２４】
上記式３、４および１において、Ｐ1およびＲx部分はピロン２についての定義と同意義であり、トリエン４のＡはアルコール３についての定義と同意義である。
【００２５】
本発明のさらなる態様は、ステップ（ｉｖ）において式１のアルデヒドを酸化して式５のカルボン酸を得るステップである
【化８】
［式中、Ｐ1およびＲxは式２で示されるピロンについての定義と同意義である］。
【００２６】
ステップ（ｉｖ）において、ステップ（ｉｖ）で用いる酸化剤は、好ましくは亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸ナトリウムである。
反応温度は好ましくは０℃〜１００℃，好ましくは０℃〜４０℃、より好ましくは５℃〜２０℃である。
反応溶媒は、好ましくはＤＭＦ、ＭｅＣＮ、ＡｃＯＥｔ、水またはそれらの混合物などである。
【００２７】
さらに、本発明の一部は、式３および４で示される新規化合物のような新規中間体である。
【００２８】
さらに、本発明は式３：
【化９】
［式中、
Ｐ1は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒxは、水素、ハロまたはＲ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ1は水素または低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｒ2は置換されていてもよいアリールであり；および
Ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシル、フェニルまたは置換されたフェニル等のアルキルまたはアリール基であり、好ましくは、フェニルである］
で示されるアルコールを記載する。
【００２９】
式中、Ｐ1およびＲxが水素であり、Ａがフェニルである上記のアルコールは本発明の範囲に含まれる。
【００３０】
本発明は、式４：
【化１０】
［式中、
Ｐ1は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒxは、水素、ハロまたはＲ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ1は、水素または低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｒ2は置換されていてもよいアリールであり；
Ａは、メチル，エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシル、フェニルまたは置換されたフェニル等のアルキルまたはアリール基であり、好ましくは、フェニルであり；
波線の結合はシスまたはトランスである］
で示されるトリエンを記載する。
【００３１】
上記のトリエンにおいて、Ｐ1およびＲxは水素、Ａはフェニル、および波線の結合はトランスであってよい。
【００３２】
本発明は式５：
【化１１】
［式中、
Ｐ1は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒxは、水素、ハロまたはＲ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ1は水素または低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｒ2は置換されていてもよいアリールであり；
Ａは、メチル，エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシル、フェニルまたは置換されたフェニル等のアルキルまたはアリール基であり、好ましくはフェニルである］
で示されるカルボン酸の製造方法であって、以下のステップ
ｉ）ピロン２と式Ａ−ＣＨＯで示されるアルデヒドとを反応させてアルコール３を得ること；
ｉｉ）アルコール３と脱水剤を反応させてトリエン４を得ること；
ｉｉｉ）トリエン４とルテニウム試薬とを反応させて式１のアルデヒドを得ること；および
ＩＶ）式１のアルデヒドを酸化して式５のカルボン酸を得ること
を含んでなる製造方法を記載する。
【実施例】
【００３３】
本明細書における各略号の意味は以下の通りである。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ジグリム：エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＴＢＭＥ：ｔ−ブチルメチルエーテル
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラザン
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラザン
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラザン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＫＤＡ：カリウムジイソプロピルアミド
ＮａＯＥｔ：ナトリウムエトキシド
ＮａＯｔＢｕ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＫＯｔＢｕ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｍｅ：メチル
Ｂｎ：ベンジル
Ｐｈ：フェニル
Ｅｔ3Ｎ：トリエチルアミン
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
ＴｓＣｌ：トルエンスルホニルクロリド
ＤＢＵ：１,８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＴＥＭＰＯ：２,２,６,６−テトラメチルピペリジン１−オキシル
ＮＭＰ：ｎ−メチルピロリドン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
【００３４】
反応ステップを以下に示す。
【化１２】
【００３５】
参考例Ａ
ＷＯ２００６／１１６７６４の第１１３頁の２→１００→１０１（第１１３頁の段落１）および２））。
【００３６】
実施例Ａ
マルトールからベンジルマルトール２ａ
マルトール：２０００ｇ
ＢＮＢｒ：［ＭＷ＝１７１．０４、ｄ＝１．４４４］ ２８４８．２ｇ（１．０５ｅｑ）
Ｋ2ＣＯ3［ＭＷ＝１３８．２１］ ２６３０．３ｇ（１．２ｅｑ）
ＭｅＣＮ １４Ｌ ７Ｖ
ＭｅＣＮ（１４Ｌ）中２０００ｇのマルトールの溶液に、ＢＮＢｒ（２８４８．２ｇ）およびＫ2ＣＯ3（２６３０．３ｇ）を室温（約２３℃）にて加えた。
試薬を添加後、反応混合物の温度が上がった。この反応混合物を８０℃に５時間維持した後、室温へ冷却した。反応混合物を濾過し、ＭｅＣＮ（３Ｌ、１Ｌ、１Ｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、ＴＨＦ２Ｌを加え、再び濃縮した（ＫＦをチェック、１．３３％）。
残留物にＴＨＦ １．５Ｌを加え、再度濃縮した（ＫＦ＝０．１３５％）。
残留物２ａ：３６４８ｇ
【００３７】
実施例１．１
ベンジルマルトール２ａから３−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ピラン−４−オン３ａ
２ａ：２３００ｇ
１．０Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中）：１２．５Ｌ（１．２５ｅｑ）
ＰｈＣＨＯ［ＭＷ＝１０６．１２］：１２７３．４ｇ（１．２ｅｑ）
ＴＨＦ１４．９Ｌ中の２ａ（２３００ｇ）の溶液を−６０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ １２．５ＬとＴＨＦ２．０Ｌ中のＰｈＣＨＯ（１２７３．４ｇ）を加えた（温度：−６０℃）。反応混合物を−６０℃に１時間攪拌した。この反応混合物を氷水１９．５Ｌ（９Ｖ）および濃塩酸２．９Ｌ（１．３４Ｖ）およびＡｃＯＥｔ １０．８Ｌ（５Ｖ）に注いだ。有機層をＨ2Ｏ ６．３Ｌで２回洗浄し、濃縮して、トルエン４Ｌを加え、再度濃縮した。この残留物に、トルエン４Ｌを加え、０℃に冷却した。この懸濁液を濾過し、トルエン ２Ｌで洗浄した。２３２６ｇの３ａを得た（マルトールからの収率７２％）。
【００３８】
実施例１．２
３−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ピラン−４−オン３ａから３−ベンジルオキシ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ピラン−４−オン４ａ
３ａ［ＭＷ＝３２２．３５］ ８８２．３ｇ
ＴＨＦ ８．８Ｌ（１０Ｖ）
ＴＥＡ［ＭＷ＝１０１．１９］ ４１５．５ｇ（１．５ｅｑ）
ＭｓＣｌ［ＭＷ＝１１４．５４］ ４０７．５ｇ（１．３ｅｑ）
ＮＭＰ ４４０ｍＬ
ＤＢＵ［ＭＷ＝１５２．２４］ １１６６．８ｇ（２．８ｅｑ）
ＴＨＦ（８．８Ｌ）中の３ａおよびＴＥＡにＭｓＣｌを室温（２２．８℃〜２９℃）にて滴加し、３０分間攪拌した（ＴＬＣチェック）。この反応混合物にＮＭＰを加えた後、ＤＢＵを１時間かけて滴加した後（２５〜２７℃）、１．７６Ｌの溶液：６２％Ｈ2ＳＯ4：１３％ＮａＣｌの１：４混合物を滴加した（１６〜２７℃）。反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、抽出物を２％Ｎａ2ＳＯ3水溶液で洗浄した。有機層を減圧下で留去し、５体積のトルエンを加え、再度留去した。体積が約２体積まで減少したら留去を止めた。結晶が生じたら（種結晶が好ましい）、６体積のヘキサンを加え、氷浴にて冷却した。結晶性の固体を濾過により回収し、２体積のヘキサンで洗浄した。第２のロットから１５５９．６ｇの化合物４ａを得た（収率９３．６％）。
【００３９】
実施例１．３
３−ベンジルオキシ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ピラン−４−オン４ａから３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド１ａ
４ａ［ＭＷ＝３０４．３４］ ８７０．７ｇ
ＲｕＣｌ3・ｎＨ2Ｏ［ＭＷ＝２０７．４３］ １３．０６ｇ（２．２ｍｏｌ％）
ＮａＩＯ4［ＭＷ＝２１３．８８］ ２．４５ｋｇ（４ｅｑ）
ＣＨ3ＣＮ ２．６Ｌ（３Ｖ）
ＡｃＯＥｔ ２．６Ｌ（３Ｖ）
Ｈ2Ｏ ２．６Ｌ（３Ｖ）
４ａ、ＣＨ3ＣＮ、ＡｃＯＥｔおよびＨ2Ｏの氷冷の攪拌混合物に、ＲｕＣｌ3・ｎＨ2Ｏを加えた。ＮａＩＯ4粉末を４時間かけて少しずつ加え（６〜１８℃）、１ａの混合物を得た。
【００４０】
実施例１．４
３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド１ａから３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸５ａ
ＮａＣｌＯ2［ＭＷ＝９０．４４］ ７７６ｇ（３ｅｑ）
実施例１．３で得た反応混合物を２時間攪拌した後、ＮａＣｌＯ2の粉末を２時間かけて加えた。添加の間は温度を１６℃以下に保ち、添加後混合物を１時間攪拌した。不溶性物質を濾過により除去し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。ろ液を５０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で蒸留し、塩酸で約ｐＨ＝２に酸性化した。有機層を分離し、減圧濃縮した。２Ｌのトルエンを残留物に加え、約１Ｌを留去した。溶液の残りを氷浴で冷却し、結晶性を濾過により回収した。第２のロットからＰ1およびＲxがいずれもＨである式５ａの化合物６８８ｇを得た（収率４８．８％）。
【００４１】
実施例１．５
化合物４ａから化合物５ａを得る別法
【化１３】
３−ベンジルオキシ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ピラン−４−オン４ａから３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸５ａ
４ａ［ＭＷ＝３０４．３４］ １０．０ｇ（３２．８６ｍｍｏｌ）
ＲｕＣｌ3・ｎＨ2Ｏ［ＭＷ＝２０７．４３］ １３．０ｍｇ（０．２ｍｏｌ％）
ＮａＩＯ4［ＭＷ＝２１３．８８］ １５．５ｇ（２．２ｅｑ）
Ｈ2ＳＯ4［ＭＷ＝９８．０８］ ７．２ｇ（２．２ｅｑ）
ＭｅＣＮ ９５ｍＬ
Ｈ2Ｏ １０ｍＬ
５％ ＮａＨＣＯ3 ６０ｍＬ
ＴＥＭＰＯ［ＭＷ＝１５６．２５］ ２５７ｍｇ（５ｍｏｌ％）
ＮａＣｌＯ溶液 ２５．９ｇ
９５ｍＬのＭｅＣＮおよび１０ｍＬの水中の、１０．０ｇの化合物４ａと１３．６ｍｇのＲｕＣｌ3・ｎＨ2Ｏの混合物に、水１５５ｍＬ、硫酸７．２ｇおよびＮａＩＯ4 １５．５ｇの混合物を２０℃にて２．５時間かけて加えた。１時間攪拌した後、有機層と水層とに分液し、水層を３０ｍＬのＡｃＯＥｔで抽出した。水層を３０ｍＬの酢酸エチルで再度抽出し、有機層を集めた。集めた有機層に６ｍＬの５％ ＮａＨＳＯ3溶液を加え、層を分離した。有機層を４．０ｇの２Ｍ ＮａＯＨ溶液を添加してｐＨを６．０に調整し、水層を分離した。６０ｍＬの５％ ＮａＨＣＯ3溶液および２５７ｍｇのＴＥＭＰＯを加えた後、２５．９ｇのＮａＣｌＯ溶液を２５℃にて１時間かけて反応混合物に加え、３０分間攪拌して反応の完了を確認した。層を分離し、４２．５ｍＬの５％ Ｎａ2ＳＯ3溶液および３０ｍＬのＡｃＯＥｔを加え、分液した。水層を３０ｍＬのＡｃＯＥｔで抽出して分液した。１２％ Ｈ2ＳＯ4を反応混合物に２０℃にて１時間かけて加え、混合物を５℃に冷却した。混合物を３０分間攪拌した後、混合物を濾過し、３０ｍＬの水で２回洗浄し、乾燥して５．７ｇの化合物５ａ（収率７０％）を結晶として得た。
化合物 ５ａ：
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 3H), 6.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.6 (brs, 1H), 5.31 (s, 2H).
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、ウイルス疾患の処置、特にＨＩＶ感染の処置、においてＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な医薬化合物の製造において重要な中間体を生じる一連の合成有機反応に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００６／１１６７６４（公開日２００６年１１月２日：塩野義製薬株式会社）は、ＨＩＶインテグラーゼ活性を有する様々なポリ環状カルバモイルピリドン化合物を教示している。第１１３頁には、以下の一連の反応式：
【化１】
が記載されており、これは、二酸化セレンを上記式（ｉｉ）で示されるマルトールのベンジルエーテル溶液に加え、混合物を１６０℃に加熱し、アルデヒド（ｃ）を回収後、このアルデヒドを塩素酸ナトリウムで酸化してカルボン酸（ｃｉ）を得るというものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、毒性の高いセレン試薬を使用することなく、式（２）の対応するメチル化合物から式（１）のアルデヒドを製造する方法を提供する。
【化２】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の製造方法は、以下のステップ：
ｉ）２と式Ａ−ＣＨＯで示されるアルデヒドとのアルドール反応によりアルコール３を得ること；
ｉｉ）アルコール３の脱離反応によりトリエン４を得ること；および
ｉｉｉ）トリエン４の酸化的開裂により式１のアルデヒドを得ること
を含んでなる。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明は、式１：
【化３】
［式中、
Ｐ1は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒxは、水素、ハロ、またはＲ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ1は水素または低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｒ2は置換されていてもよいアリールであり；および
Ａはアルキルまたはアリールである］、
で示されるアルデヒドの製造方法であって、以下のステップ：
ｉ）ピロン２と式Ａ−ＣＨＯで示されるアルデヒドを反応させてアルコール３を得ること；
ｉｉ）このアルコール３と脱水剤とを反応させてトリエン４を得ること；および
ｉｉｉ）このトリエン４と酸化剤とを反応させて式１で示されるアルデヒドを得ること
を含んでなる方法を記載する。
【０００６】
本発明はさらに、式中、Ｐ1およびＲxが水素であり、Ａがフェニルであり、トリエン４における波線の結合がトランス結合である、上記の製造方法を記載する。さらなる好ましい態様では、Ｐ1はヒドロキシル保護基であり、ＲXは水素であり、Ａはフェニルであり、トリエン４における波線の結合はトランス結合である。
【０００７】
本発明はさらに、ステップ（ｉ）を塩基の存在下で行う上記製造方法を記載する。
【０００８】
本発明はさらに、ステップ（ｉｉ）を塩基の存在下で行う上記製造方法を記載する。
【０００９】
本発明はさらに、酸化剤が好ましくはルテニウム試薬である上記製造方法を記載する。このルテニウム試薬は、好ましくはin situで生成した四酸化ルテニウムである。
【００１０】
単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルキル」なる語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシル等が挙げられるがこれに限定されない。用語「低級アルキル」は好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００１１】
用語「低級アルキレン」は、特に記載しない限り、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の２価の炭化水素基を意味する。本明細書において用いられる「アルキレン」の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソブチレン等が挙げられるがこれに限定されない。用語「低級アルキレン」は好ましくはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【００１２】
用語「低級アルケニレン」は、１または２個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の２価の炭化水素基を意味する。用語「低級アルケニレン」は好ましくはＣ２−Ｃ４アルキレンである。
【００１３】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味する。
【００１４】
単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「アリール」は、６個の炭素原子を含む、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む、炭素環の芳香族部分（フェニルまたはナフチル等）を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニル等が挙げられるがこれに限定されない。特に示さない限り、用語「アリール」はまた、１−ナフチル、２−ナフチル，５−テトラヒドロナフチル、６−テトラヒドロナフチル、１−フェナントリジニル、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル、４−フェナントリジニル、７−フェナントリジニル、８−フェナントリジニル、９−フェナントリジニルおよび１０−フェナントリジニル等において、芳香族炭化水素基の各々可能な位置異性体を包含する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニル等が挙げられるがこれに限定されない。用語「アラルキル」は、アリールで置換されたアルキル基を意味する。アラルキル基の例としては、ベンジルおよびフェネチルが挙げられるがこれに限定されない。用語「アリール」は好ましくはフェニルである。
【００１５】
アリールにおける置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノおよび低級アルキルから選択される１または２個の基である。
【００１６】
「ヒドロキシル保護基」は、Greene, Theodora W.; Wuts, Peter G. M. Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1991), 473 pp.またはKocienski, Philip J. Protecting Groups. 3rd Ed. 2005, (2005), 679 ppに開示されている保護基を含む当業者に知られた基から選択することができる。好ましくは、アルキルまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル）である。
【００１７】
本発明製造方法の出発物質は以下の式２で示されるピロンであってよい：
【化４】
[式中、
Ｐ1は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒxは、水素、ハロ（Ｂｒ等）またはＲ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ1は水素または低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；および
Ｒ2は置換されていてもよいアリールである］。
【００１８】
好ましい一実施形態では、Ｐ1は、アリールアルキル（例えば、ベンジル（：Ｂｎ））等のヒドロキシル保護基であり、ＲXは水素である。
【００１９】
アルコール３を得るためにステップ（ｉ）で用いるアルデヒドＡ−ＣＨＯに関して、Ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシル、フェニルまたは置換されたフェニル等のアルキルまたはアリールであり、好ましくは、フェニルである。
【化５】
【００２０】
ステップ（ｉ）は、好ましくはＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＫＤＡ、ＮａＯＥｔまたはＫＯｔＢｕ等の塩基の存在下、好ましくはＬｉＨＭＤＳ、の存在下で行う。反応は、約−１００℃から氷冷下、好ましくは−８０℃〜−５０℃で行う。反応溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジグリム、ＴＢＭＥまたはＣＰＭＥ等であり、好ましくはＴＨＦである。
【００２１】
脱離ステップ（ｉｉ）の生成物は、トリエン４（式中、波線の結合は、シスまたはトランス配置のいずれかを示し、好ましくはトランスが所望の生成物である）である。
【化６】
【００２２】
ステップ（ｉｉ）は、好ましくはＥｔ3Ｎ、ｉＰｒ2ＮＥｔまたはＤＢＵ等の塩基の存在下で行う。より好ましくは、化合物３は、メシル化試薬（例えば、ＭｓＣｌ）、トシル化試薬（例えば、ＴｓＣｌ）またはクロロ化試薬（例えば、ＳＯＣｌ2）等の活性化剤によって予め活性化することができる。
反応温度は好ましくは０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃、より好ましくは室温付近である。
反応溶媒は、好ましくはＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰまたはＭｅＣＮ、より好ましくはＴＨＦである。
【００２３】
アルデヒド１を得るためにステップ（ｉｉｉ）で使用する触媒系は、酸化剤、好ましくはルテニウム試薬であってよい。このルテニウム試薬は、好ましくは、ＲｕＣｌ3／ＮａＩＯ4またはＲｕＣｌ3／ＨＩＯ4から in situ で生じる四酸化ルテニウムである。
【化７】
【００２４】
上記式３、４および１において、Ｐ1およびＲx部分はピロン２についての定義と同意義であり、トリエン４のＡはアルコール３についての定義と同意義である。
【００２５】
本発明のさらなる態様は、ステップ（ｉｖ）において式１のアルデヒドを酸化して式５のカルボン酸を得るステップである
【化８】
［式中、Ｐ1およびＲxは式２で示されるピロンについての定義と同意義である］。
【００２６】
ステップ（ｉｖ）において、ステップ（ｉｖ）で用いる酸化剤は、好ましくは亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸ナトリウムである。
反応温度は好ましくは０℃〜１００℃，好ましくは０℃〜４０℃、より好ましくは５℃〜２０℃である。
反応溶媒は、好ましくはＤＭＦ、ＭｅＣＮ、ＡｃＯＥｔ、水またはそれらの混合物などである。
【００２７】
さらに、本発明の一部は、式３および４で示される新規化合物のような新規中間体である。
【００２８】
さらに、本発明は式３：
【化９】
［式中、
Ｐ1は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒxは、水素、ハロまたはＲ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ1は水素または低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｒ2は置換されていてもよいアリールであり；および
Ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシル、フェニルまたは置換されたフェニル等のアルキルまたはアリール基であり、好ましくは、フェニルである］
で示されるアルコールを記載する。
【００２９】
式中、Ｐ1およびＲxが水素であり、Ａがフェニルである上記のアルコールは本発明の範囲に含まれる。
【００３０】
本発明は、式４：
【化１０】
［式中、
Ｐ1は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒxは、水素、ハロまたはＲ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ1は、水素または低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｒ2は置換されていてもよいアリールであり；
Ａは、メチル，エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシル、フェニルまたは置換されたフェニル等のアルキルまたはアリール基であり、好ましくは、フェニルであり；
波線の結合はシスまたはトランスである］
で示されるトリエンを記載する。
【００３１】
上記のトリエンにおいて、Ｐ1およびＲxは水素、Ａはフェニル、および波線の結合はトランスであってよい。
【００３２】
本発明は式５：
【化１１】
［式中、
Ｐ1は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒxは、水素、ハロまたはＲ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ1は水素または低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｒ2は置換されていてもよいアリールであり；
Ａは、メチル，エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシル、フェニルまたは置換されたフェニル等のアルキルまたはアリール基であり、好ましくはフェニルである］
で示されるカルボン酸の製造方法であって、以下のステップ
ｉ）ピロン２と式Ａ−ＣＨＯで示されるアルデヒドとを反応させてアルコール３を得ること；
ｉｉ）アルコール３と脱水剤を反応させてトリエン４を得ること；
ｉｉｉ）トリエン４とルテニウム試薬とを反応させて式１のアルデヒドを得ること；および
ＩＶ）式１のアルデヒドを酸化して式５のカルボン酸を得ること
を含んでなる製造方法を記載する。
【実施例】
【００３３】
本明細書における各略号の意味は以下の通りである。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ジグリム：エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＴＢＭＥ：ｔ−ブチルメチルエーテル
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラザン
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラザン
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラザン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＫＤＡ：カリウムジイソプロピルアミド
ＮａＯＥｔ：ナトリウムエトキシド
ＮａＯｔＢｕ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＫＯｔＢｕ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｍｅ：メチル
Ｂｎ：ベンジル
Ｐｈ：フェニル
Ｅｔ3Ｎ：トリエチルアミン
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
ＴｓＣｌ：トルエンスルホニルクロリド
ＤＢＵ：１,８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＴＥＭＰＯ：２,２,６,６−テトラメチルピペリジン１−オキシル
ＮＭＰ：ｎ−メチルピロリドン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
【００３４】
反応ステップを以下に示す。
【化１２】
【００３５】
参考例Ａ
ＷＯ２００６／１１６７６４の第１１３頁の２→１００→１０１（第１１３頁の段落１）および２））。
【００３６】
実施例Ａ
マルトールからベンジルマルトール２ａ
マルトール：２０００ｇ
ＢＮＢｒ：［ＭＷ＝１７１．０４、ｄ＝１．４４４］ ２８４８．２ｇ（１．０５ｅｑ）
Ｋ2ＣＯ3［ＭＷ＝１３８．２１］ ２６３０．３ｇ（１．２ｅｑ）
ＭｅＣＮ １４Ｌ ７Ｖ
ＭｅＣＮ（１４Ｌ）中２０００ｇのマルトールの溶液に、ＢＮＢｒ（２８４８．２ｇ）およびＫ2ＣＯ3（２６３０．３ｇ）を室温（約２３℃）にて加えた。
試薬を添加後、反応混合物の温度が上がった。この反応混合物を８０℃に５時間維持した後、室温へ冷却した。反応混合物を濾過し、ＭｅＣＮ（３Ｌ、１Ｌ、１Ｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、ＴＨＦ２Ｌを加え、再び濃縮した（ＫＦをチェック、１．３３％）。
残留物にＴＨＦ １．５Ｌを加え、再度濃縮した（ＫＦ＝０．１３５％）。
残留物２ａ：３６４８ｇ
【００３７】
実施例１．１
ベンジルマルトール２ａから３−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ピラン−４−オン３ａ
２ａ：２３００ｇ
１．０Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中）：１２．５Ｌ（１．２５ｅｑ）
ＰｈＣＨＯ［ＭＷ＝１０６．１２］：１２７３．４ｇ（１．２ｅｑ）
ＴＨＦ１４．９Ｌ中の２ａ（２３００ｇ）の溶液を−６０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ １２．５ＬとＴＨＦ２．０Ｌ中のＰｈＣＨＯ（１２７３．４ｇ）を加えた（温度：−６０℃）。反応混合物を−６０℃に１時間攪拌した。この反応混合物を氷水１９．５Ｌ（９Ｖ）および濃塩酸２．９Ｌ（１．３４Ｖ）およびＡｃＯＥｔ １０．８Ｌ（５Ｖ）に注いだ。有機層をＨ2Ｏ ６．３Ｌで２回洗浄し、濃縮して、トルエン４Ｌを加え、再度濃縮した。この残留物に、トルエン４Ｌを加え、０℃に冷却した。この懸濁液を濾過し、トルエン ２Ｌで洗浄した。２３２６ｇの３ａを得た（マルトールからの収率７２％）。
【００３８】
実施例１．２
３−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ピラン−４−オン３ａから３−ベンジルオキシ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ピラン−４−オン４ａ
３ａ［ＭＷ＝３２２．３５］ ８８２．３ｇ
ＴＨＦ ８．８Ｌ（１０Ｖ）
ＴＥＡ［ＭＷ＝１０１．１９］ ４１５．５ｇ（１．５ｅｑ）
ＭｓＣｌ［ＭＷ＝１１４．５４］ ４０７．５ｇ（１．３ｅｑ）
ＮＭＰ ４４０ｍＬ
ＤＢＵ［ＭＷ＝１５２．２４］ １１６６．８ｇ（２．８ｅｑ）
ＴＨＦ（８．８Ｌ）中の３ａおよびＴＥＡにＭｓＣｌを室温（２２．８℃〜２９℃）にて滴加し、３０分間攪拌した（ＴＬＣチェック）。この反応混合物にＮＭＰを加えた後、ＤＢＵを１時間かけて滴加した後（２５〜２７℃）、１．７６Ｌの溶液：６２％Ｈ2ＳＯ4：１３％ＮａＣｌの１：４混合物を滴加した（１６〜２７℃）。反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、抽出物を２％Ｎａ2ＳＯ3水溶液で洗浄した。有機層を減圧下で留去し、５体積のトルエンを加え、再度留去した。体積が約２体積まで減少したら留去を止めた。結晶が生じたら（種結晶が好ましい）、６体積のヘキサンを加え、氷浴にて冷却した。結晶性の固体を濾過により回収し、２体積のヘキサンで洗浄した。第２のロットから１５５９．６ｇの化合物４ａを得た（収率９３．６％）。
【００３９】
実施例１．３
３−ベンジルオキシ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ピラン−４−オン４ａから３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド１ａ
４ａ［ＭＷ＝３０４．３４］ ８７０．７ｇ
ＲｕＣｌ3・ｎＨ2Ｏ［ＭＷ＝２０７．４３］ １３．０６ｇ（２．２ｍｏｌ％）
ＮａＩＯ4［ＭＷ＝２１３．８８］ ２．４５ｋｇ（４ｅｑ）
ＣＨ3ＣＮ ２．６Ｌ（３Ｖ）
ＡｃＯＥｔ ２．６Ｌ（３Ｖ）
Ｈ2Ｏ ２．６Ｌ（３Ｖ）
４ａ、ＣＨ3ＣＮ、ＡｃＯＥｔおよびＨ2Ｏの氷冷の攪拌混合物に、ＲｕＣｌ3・ｎＨ2Ｏを加えた。ＮａＩＯ4粉末を４時間かけて少しずつ加え（６〜１８℃）、１ａの混合物を得た。
【００４０】
実施例１．４
３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド１ａから３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸５ａ
ＮａＣｌＯ2［ＭＷ＝９０．４４］ ７７６ｇ（３ｅｑ）
実施例１．３で得た反応混合物を２時間攪拌した後、ＮａＣｌＯ2の粉末を２時間かけて加えた。添加の間は温度を１６℃以下に保ち、添加後混合物を１時間攪拌した。不溶性物質を濾過により除去し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。ろ液を５０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で蒸留し、塩酸で約ｐＨ＝２に酸性化した。有機層を分離し、減圧濃縮した。２Ｌのトルエンを残留物に加え、約１Ｌを留去した。溶液の残りを氷浴で冷却し、結晶性を濾過により回収した。第２のロットからＰ1およびＲxがいずれもＨである式５ａの化合物６８８ｇを得た（収率４８．８％）。
【００４１】
実施例１．５
化合物４ａから化合物５ａを得る別法
【化１３】
３−ベンジルオキシ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ピラン−４−オン４ａから３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸５ａ
４ａ［ＭＷ＝３０４．３４］ １０．０ｇ（３２．８６ｍｍｏｌ）
ＲｕＣｌ3・ｎＨ2Ｏ［ＭＷ＝２０７．４３］ １３．０ｍｇ（０．２ｍｏｌ％）
ＮａＩＯ4［ＭＷ＝２１３．８８］ １５．５ｇ（２．２ｅｑ）
Ｈ2ＳＯ4［ＭＷ＝９８．０８］ ７．２ｇ（２．２ｅｑ）
ＭｅＣＮ ９５ｍＬ
Ｈ2Ｏ １０ｍＬ
５％ ＮａＨＣＯ3 ６０ｍＬ
ＴＥＭＰＯ［ＭＷ＝１５６．２５］ ２５７ｍｇ（５ｍｏｌ％）
ＮａＣｌＯ溶液 ２５．９ｇ
９５ｍＬのＭｅＣＮおよび１０ｍＬの水中の、１０．０ｇの化合物４ａと１３．６ｍｇのＲｕＣｌ3・ｎＨ2Ｏの混合物に、水１５５ｍＬ、硫酸７．２ｇおよびＮａＩＯ4 １５．５ｇの混合物を２０℃にて２．５時間かけて加えた。１時間攪拌した後、有機層と水層とに分液し、水層を３０ｍＬのＡｃＯＥｔで抽出した。水層を３０ｍＬの酢酸エチルで再度抽出し、有機層を集めた。集めた有機層に６ｍＬの５％ ＮａＨＳＯ3溶液を加え、層を分離した。有機層を４．０ｇの２Ｍ ＮａＯＨ溶液を添加してｐＨを６．０に調整し、水層を分離した。６０ｍＬの５％ ＮａＨＣＯ3溶液および２５７ｍｇのＴＥＭＰＯを加えた後、２５．９ｇのＮａＣｌＯ溶液を２５℃にて１時間かけて反応混合物に加え、３０分間攪拌して反応の完了を確認した。層を分離し、４２．５ｍＬの５％ Ｎａ2ＳＯ3溶液および３０ｍＬのＡｃＯＥｔを加え、分液した。水層を３０ｍＬのＡｃＯＥｔで抽出して分液した。１２％ Ｈ2ＳＯ4を反応混合物に２０℃にて１時間かけて加え、混合物を５℃に冷却した。混合物を３０分間攪拌した後、混合物を濾過し、３０ｍＬの水で２回洗浄し、乾燥して５．７ｇの化合物５ａ（収率７０％）を結晶として得た。
化合物 ５ａ：
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 3H), 6.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.6 (brs, 1H), 5.31 (s, 2H).
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
［式中、
Ｐ1は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒxは、水素、ハロ、またはＲ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ1は水素または低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｒ2は置換されていてもよいアリールであり；および
Ａはアルキルまたはアリールである］
で示されるアルデヒドの製造方法であって、以下のステップ：
ｉ）ピロン２と式Ａ−ＣＨＯで示されるアルデヒドを反応させてアルコール３を得ること；
ｉｉ）このアルコール３と脱水剤とを反応させてトリエン４を得ること；および
ｉｉｉ）このトリエン４と酸化剤とを反応させて式１で示されるアルデヒドを得ること
を含んでなる方法。
【請求項２】
Ｐ１はヒドロキシル保護基であり、ＲＸは水素であり、Ａはフェニルであり、トリエン４における波線の結合がトランス結合である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
ステップ（ｉ）を塩基の存在下で行う、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
ステップ（ｉｉ）を塩基の存在下で行う、請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
酸化剤がルテニウム試薬である請求項１記載の製造方法。
【請求項６】
ルテニウム試薬がin situで生成した四酸化ルテニウムである、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
式３：
【化２】
［式中、
Ｐ１は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒｘは、水素、ハロまたはＲ２−Ｘ−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は水素または低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｒ２は置換されていてもよいアリールであり；および
Ａはアルキルまたはアリールである］
で示されるアルコール。
【請求項８】
Ｐ１はヒドロキシル保護基であり、ＲＸは水素であり、Ａはフェニルである、請求項７記載のアルコール。
【請求項９】
式４：
【化３】
［式中、
Ｐ１は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒｘは、水素、ハロまたはＲ２−Ｘ−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は水素または低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｒ２は置換されていてもよいアリールであり；
Ａはアルキルまたはアリールであり；および
波線の結合はシスまたはトランスである］
で示されるトリエン。
【請求項１０】
Ｐ１はヒドロキシル保護基であり、ＲＸは水素であり、Ａはフェニルであり、波線の結合がトランスである、トリエン請求項９記載のトリエン。
【請求項１１】
式５：
【化４】
［式中、
Ｐ1は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒxは、水素、ハロまたはＲ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ1は水素または低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｒ2は置換されていてもよいアリールであり；
Ａはアルキルまたはアリールである］
で示されるカルボン酸の製造方法であって、以下のステップ
ｉ）ピロン２と式Ａ−ＣＨＯで示されるアルデヒドとを反応させてアルコール３を得ること；
ｉｉ）アルコール３と脱水剤を反応させてトリエン４を得ること；
ｉｉｉ）トリエン４と酸化剤とを反応させて式１のアルデヒドを得ること；および
ＩＶ）式１のアルデヒドを酸化して式５のカルボン酸を得ること
を含んでなる製造方法。
【請求項１２】
以下のステップ
ｉｉｉ）トリエン４と酸化剤とを反応させて式１のアルデヒドを得ること；および
ＩＶ）式１のアルデヒドを酸化して式５のカルボン酸を得ること
を含んでなる式５で示されるカルボン酸の製造方法。
【請求項１】
式１：
【化１】
［式中、
Ｐ1は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒxは、水素、ハロ、またはＲ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ1は水素または低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｒ2は置換されていてもよいアリールであり；および
Ａはアルキルまたはアリールである］
で示されるアルデヒドの製造方法であって、以下のステップ：
ｉ）ピロン２と式Ａ−ＣＨＯで示されるアルデヒドを反応させてアルコール３を得ること；
ｉｉ）このアルコール３と脱水剤とを反応させてトリエン４を得ること；および
ｉｉｉ）このトリエン４と酸化剤とを反応させて式１で示されるアルデヒドを得ること
を含んでなる方法。
【請求項２】
Ｐ１はヒドロキシル保護基であり、ＲＸは水素であり、Ａはフェニルであり、トリエン４における波線の結合がトランス結合である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
ステップ（ｉ）を塩基の存在下で行う、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
ステップ（ｉｉ）を塩基の存在下で行う、請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
酸化剤がルテニウム試薬である請求項１記載の製造方法。
【請求項６】
ルテニウム試薬がin situで生成した四酸化ルテニウムである、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
式３：
【化２】
［式中、
Ｐ１は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒｘは、水素、ハロまたはＲ２−Ｘ−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は水素または低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｒ２は置換されていてもよいアリールであり；および
Ａはアルキルまたはアリールである］
で示されるアルコール。
【請求項８】
Ｐ１はヒドロキシル保護基であり、ＲＸは水素であり、Ａはフェニルである、請求項７記載のアルコール。
【請求項９】
式４：
【化３】
［式中、
Ｐ１は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒｘは、水素、ハロまたはＲ２−Ｘ−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は水素または低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｒ２は置換されていてもよいアリールであり；
Ａはアルキルまたはアリールであり；および
波線の結合はシスまたはトランスである］
で示されるトリエン。
【請求項１０】
Ｐ１はヒドロキシル保護基であり、ＲＸは水素であり、Ａはフェニルであり、波線の結合がトランスである、トリエン請求項９記載のトリエン。
【請求項１１】
式５：
【化４】
［式中、
Ｐ1は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒxは、水素、ハロまたはＲ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ1は水素または低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｒ2は置換されていてもよいアリールであり；
Ａはアルキルまたはアリールである］
で示されるカルボン酸の製造方法であって、以下のステップ
ｉ）ピロン２と式Ａ−ＣＨＯで示されるアルデヒドとを反応させてアルコール３を得ること；
ｉｉ）アルコール３と脱水剤を反応させてトリエン４を得ること；
ｉｉｉ）トリエン４と酸化剤とを反応させて式１のアルデヒドを得ること；および
ＩＶ）式１のアルデヒドを酸化して式５のカルボン酸を得ること
を含んでなる製造方法。
【請求項１２】
以下のステップ
ｉｉｉ）トリエン４と酸化剤とを反応させて式１のアルデヒドを得ること；および
ＩＶ）式１のアルデヒドを酸化して式５のカルボン酸を得ること
を含んでなる式５で示されるカルボン酸の製造方法。
【公表番号】特表２０１２−５１１５６５（Ｐ２０１２−５１１５６５Ａ）
【公表日】平成２４年５月２４日（２０１２．５．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４０２２９（Ｐ２０１１−５４０２２９）
【出願日】平成２１年１２月８日（２００９．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／００７６７８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６７１７６
【国際公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年５月２４日（２０１２．５．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月８日（２００９．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／００７６７８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６７１７６
【国際公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
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