ロスバスタチンのカルシウム塩の製造法
高コレステロール血症、高リポタンパク血症、及びアテローム性動脈硬化症の治療に特に有用な医薬品の生産に有用である、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の改善法を記載する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、化学プロセス、特に、高コレステロール血症、高リポタンパク血症及びアテローム性動脈硬化症の治療にとりわけ有用な医薬品の生成に有用である（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩（以下に例示する）の製造の化学プロセスに対する諸改善に関する。
【０００２】
【化１】
【０００３】
化合物、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（以下、「本剤」と呼ぶ）とそのナトリウム塩及びカルシウム塩は、ヨーロッパ特許０５２１４７１に開示された。この特許はまた、本剤のカルシウム塩の合成法について記載し、その最終段階は、本剤のナトリウム塩をカルシウム塩へ変換することである。次いで、このように生成したカルシウム塩は、採取して乾燥させ、必要に応じてさらにプロセス処理することができる。
【０００４】
採取及び乾燥が続く、ナトリウム塩のカルシウム塩へのこの変換は、我々の国際特許出願ＷＯ００／４９０１４にも記載されている。
上記の文献のいずれにも記載される方法は、ナトリウム塩の水溶液へ塩化カルシウムの水溶液を２０℃で滴下すること、生じた混合物を例えば４５分間撹拌すること、次いで、生成物の沈殿の濾過による単離を含む。濾過した生成物を洗浄し、４０℃の減圧で乾燥させる。この反応の副生成物として生成する塩化ナトリウムの除去を確実にするには、生成物の効率的な洗浄が不可欠である。従って、医薬品としての使用に適した最終生成物を得るには、濾過と乾燥が必要とされる。
【０００５】
上記の出願に記載の方法による２０℃での沈殿では、濾過することが難しくて遅く（即ち、非効率的である）、濾過の後で実質的な水分量を保持するような物理形態を有する生成物が生成される。このために、医薬品としての使用に適した最終生成物を得るには、大量の乾燥が必要になる。小（実験室）スケール又は中スケールでは管理可能であるが、製造スケールでは、そのような処理が求められる生成物を取り扱うことはきわめて問題であり、生産量、そして潜在的には、製品の品質に関して望ましくない。
【０００６】
我々は、単離プロセスの間の生成物の濾過の改善効率をもたらす、カルシウム塩の製造の方法への驚くべき改善策を発見した。
一般に、濾過の効率改善といえば、濾過の間に水のような溶媒を生成物からより多く除去すること、そして場合によっては、濾過がより速やかであることを意味する。一般に、同一の全体終点を達成するためには、低い溶媒（水のような）含量で単離される生成物は、より高い溶媒含量のものよりも、単離の後でより少ない乾燥時間で済むと理解されよう。また、生成物の最初の単離の間の効率的な濾過に関連した利点は、後続の洗浄プロセスの一部として行われる濾過でも実現されると理解されよう。
【０００７】
故に、本発明の方法は、有意な製造上の利点、例えば、生産量の増加をもたらすと理解されよう。
従って、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の改善された製造法を提供し、該方法は、改善濾過効率（ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）を明示する生成物を得るためにプロセス変数（ｐｒｏｃｅｓｓ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）を選択する、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【０００８】
好適な水溶性塩は、金属塩、例えばナトリウム、リチウム又はカリウムのようなアルカリ金属の塩でも、アンモニウム塩でも、メチルアミン又はＴＲＩＳ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）塩のような有機アミン塩でもよい。好ましい塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、及びアンモニウム塩である。さらに好ましい塩は、アンモニウム、メチルアミン及びＴＲＩＳ塩である。さらに好ましい塩は、ＴＲＩＳ塩である。最も好ましいのは、ナトリウム塩である。
【０００９】
疑念の回避のために言えば、水溶性塩の溶液は、その塩の固体型の水における溶解によって生成することができる。あるいは、水溶性塩の溶液は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸又はその好適な誘導体、例えば別の塩型より産生してよい。例えば、水溶性塩がナトリウム塩である場合、それは、アミン塩（例えば、アンモニウム又はメチルアミン塩）のような別の塩（固体型において、又は水中の懸濁液又は溶液として）のナトリウム塩基、例えば炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウム、好ましくは水酸化ナトリウムでの処理によって産生することができる。簡便には、ナトリウム塩基は、水溶液である。同様に、他のアルカリ金属塩基のような他の塩基も、他の水溶性塩の溶液を産生するために使用してよい。
【００１０】
一般に、塩化カルシウムの溶液は、水性又は実質的に水性の溶液である。一般に、水溶性塩の溶液は、水性又は実質的に水性の溶液である。本明細書において、実質的に水性の溶液とは、例えば、先の製造段階の後での溶媒の不完全な除去より生じる、少量の有機若しくは無機化合物も含有し得る水溶液を意味する。少量の有機若しくは無機不純物が存在すると、効率的に濾過することができる生成物を得るために、本明細書に記載のプロセス条件（例えば、温度）へ調整が求められる場合があるが、そのような調整は、当業者による不適当な実験を必要としないと理解される。
【００１１】
一般に、本発明の特徴であるプロセス変数は、上記２つの溶液を一緒に加えるときの温度と、必要に応じて、２つの溶液を混合する間の時間を含む。
一般に、２つの溶液の混合は、本剤の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウム溶液を加えることによって達成する。一般に、塩化カルシウム溶液の添加は、下記に「添加時間（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）」と呼ぶ時間の間にわたって行う。一般に、塩化カルシウム溶液の添加を完了した後で、下記に「ホールド時間（ｈｏｌｄ ｔｉｍｅ）」と呼ぶ時間の間、混合物を混合する。水溶性塩溶液と塩化カルシウム溶液のある時間の間の混合に関する上記の言及は、これらの溶液を添加時間とホールド時間の組合せの間混合することを意味すると理解すべきである。
【００１２】
本発明の１つの側面において、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加温度を選択する。
１つの態様において、添加は、３０℃とほぼ４５℃の間、好ましくは３２℃と４３℃の間、より好ましくは３５℃と４２℃の間、そして最も好ましくはほぼ４０℃の温度（下記に「添加温度（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）」と呼ぶ）で行う。別の態様において、添加温度は、３０℃と４３℃の間、簡便には３０℃と４０℃の間である。
【００１３】
故に、１つの側面において、本発明は、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加温度を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００１４】
塩化カルシウム溶液は、水溶性塩溶液へ加える前に加熱してよいが、そのような加熱は添加温度を４５℃より高く、好ましくは４０℃より高く上昇させてはならないと理解される。添加温度は、水溶性塩溶液の温度を意味すると理解される。
【００１５】
本発明の１つの態様において、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間を選択する。
本発明の１つの態様において、添加時間は５〜６０分、特に１５〜３０分である。
【００１６】
１つの態様において、ホールド時間は少なくとも１０分である。別の態様において、ホールド時間は少なくとも１５分である。さらなる態様において、ホールド時間は少なくとも３０分である。ほぼ添加温度でホールド時間の間混合物を撹拌することが簡便である。
【００１７】
故に１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間（いずれも上記に定義される）を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００１８】
特に、塩化カルシウムを３２℃と４３℃の間の温度で１５〜３０分間にわたり加え、この混合物を３２℃と４３℃の間の温度に少なくとも１５分間にわたり保ってから、生成物を濾過により単離して乾燥させる。
【００１９】
特に、塩化カルシウムを３２℃と４３℃の間の温度で１５〜３０分間にわたり加え、この混合物を３２℃と４３℃の間の温度に少なくとも３０分間にわたり保ってから、生成物を濾過により単離して乾燥させる。
【００２０】
本発明のさらなる側面において、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加温度とホールド時間を選択する。
特に、添加温度は３２〜４３℃であり、ホールド時間は少なくとも３０分である。別の側面において、添加温度は３２〜４３℃であり、ホールド時間は少なくとも１５分である。
【００２１】
本発明のさらなる側面において、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加温度を選択する。特に、添加温度は３２〜４３℃である。さらなる側面において、この温度はほぼ４０℃である。
【００２２】
本発明のさらなる側面において、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加時間を選択する。特に、添加時間は１５〜３０分である。
本発明のさらなる側面において、改善濾過効率を明示する生成物を得るためにホールド時間を選択する。特に、ホールド時間は少なくとも１５分である。
【００２３】
先述したように、本発明の方法は、フィルター上で単離される固体生成物が、２０℃での沈殿の後で得られる等価の生成物より低下した水分含量（それ故に、より高い「ペースト強度」）を有するような、より効率的な濾過方法をもたらす。典型的には、本発明の方法で得られるペースト強度は、４５％（ｗ／ｗ）より高いであろう。増加したペースト強度の結果として、フィルターから移動後の最終乾燥工程はより短い時間となり、故に生産量が増加する可能性がある。
【００２４】
故に、１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、約５０％（ｗ／ｗ）、又は約５５％（ｗ／ｗ）、又は約６０％（ｗ／ｗ）、又は約６５％（ｗ／ｗ）、又は約７０％（ｗ／ｗ）、又は約７５％（ｗ／ｗ）、又は約８０％（ｗ／ｗ）、又は約８５％（ｗ／ｗ）、又は約９０％（ｗ／ｗ）、又は約９５％（ｗ／ｗ）といった、約４５％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度（ｐａｓｔｅ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００２５】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で５〜６０分にわたり加えること、この混合物を３０〜４５℃の温度に少なくとも１０分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００２６】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で１５〜３０分にわたり加えること、この混合物を３２〜４３℃の温度に少なくとも１５分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００２７】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００２８】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００２９】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、約５０％（ｗ／ｗ）、又は約５５％（ｗ／ｗ）、又は約６０％（ｗ／ｗ）、又は約６５％（ｗ／ｗ）、又は約７０％（ｗ／ｗ）、又は約７５％（ｗ／ｗ）、又は約８０％（ｗ／ｗ）、又は約８５％（ｗ／ｗ）、又は約９０％（ｗ／ｗ）、又は約９５％（ｗ／ｗ）といった、約４５％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度の生成物を得るために、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で５〜６０分にわたり加えること、この混合物を３０〜４５℃の温度に少なくとも１０分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００３０】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、約５０％（ｗ／ｗ）、又は約５５％（ｗ／ｗ）、又は約６０％（ｗ／ｗ）、又は約６５％（ｗ／ｗ）、又は約７０％（ｗ／ｗ）、又は約７５％（ｗ／ｗ）、又は約８０％（ｗ／ｗ）、又は約８５％（ｗ／ｗ）、又は約９０％（ｗ／ｗ）、又は約９５％（ｗ／ｗ）といった、約４５％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度の生成物を得るために、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で１５〜３０分にわたり加えること、この混合物を３２〜４３℃の温度に少なくとも１５分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００３１】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、約５０％（ｗ／ｗ）、又は約５５％（ｗ／ｗ）、又は約６０％（ｗ／ｗ）、又は約６５％（ｗ／ｗ）、又は約７０％（ｗ／ｗ）、又は約７５％（ｗ／ｗ）、又は約８０％（ｗ／ｗ）、又は約８５％（ｗ／ｗ）、又は約９０％（ｗ／ｗ）、又は約９５％（ｗ／ｗ）といった、約４５％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度の生成物を得るために、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００３２】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、約５０％（ｗ／ｗ）、又は約５５％（ｗ／ｗ）、又は約６０％（ｗ／ｗ）、又は約６５％（ｗ／ｗ）、又は約７０％（ｗ／ｗ）、又は約７５％（ｗ／ｗ）、又は約８０％（ｗ／ｗ）、又は約８５％（ｗ／ｗ）、又は約９０％（ｗ／ｗ）、又は約９５％（ｗ／ｗ）といった、約４５％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度の生成物を得るために、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００３３】
本発明のさらなる側面は、本発明の方法により入手可能な生成物を提供する。
本発明の別の側面は、本発明の方法により入手される生成物を提供する。
本発明の別の側面は、４５％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度のある、フィルター上で単離した、本発明の方法の生成物を提供する。本発明の別の側面は、５０％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度のある、フィルター上で単離した、本発明の方法の生成物を提供する。本発明の別の側面は、７０％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度のある、フィルター上で単離した、本発明の方法の生成物を提供する。本発明の別の側面は、８０％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度のある、フィルター上で単離した、本発明の方法の生成物を提供する。用語「ペースト強度」は、単離した固体生成物（実質的に水を含んでなる平衡状態の）中の生成化合物の％（ｗ／ｗ）として定義されると理解されよう。
【００３４】
生成物を単離するのに適した条件には、加圧濾過又は遠心分離が含まれる。生成物は、窒素流下での加圧濾過又は遠心分離において、又は真空により乾燥させても、単離装置より、例えばコーンドライヤーへ放出して、真空で乾燥させてもよい。
【００３５】
本発明の方法で達成される、上記に記載のような観測される改善濾過効率は、先行技術に記載の方法により達成されるものとは異なる物理形態を保有して得られる固体生成物より全体的又は部分的に生じる。この異なる物理形態は、本発明のさらなる側面として提供される。本発明の方法と先行技術の方法の両方に記載のように、得られる固体生成物は非結晶であるので、本発明の方法より生じる物理形態の違いは、結晶性によるものではないと理解すべきである。
【００３６】
異なる物理形態は、本発明の方法より生じる生成物の増加した粒子サイズによって明示される。粒子サイズは、例えば、当該技術分野で知られるどの方法によっても、固体の比表面積の測定によって例示することができる。本発明の方法より得られる生成物の比表面積は、概してほぼ１ｍ2／ｇ未満である（フィッシャー法により測定される、例えば、Gooden, Ernest L and Smith Charles M, Ind Eng Chem, Anal Ed. 12, 479-482 (1940) 及び Corman P. C., J. Soc. Chem. Ind, 57, 225-239 を参照のこと）。対照的に、先行技術の方法より得られる生成物の比表面積は、（低温、例えば２０℃で）概してほぼ２ｍ2／ｇ以上である。より小さい表面積の材料の産生は、所与の濾過時間の後でより高いペースト強度の生成物を概してもたらすと理解されよう。あるいは、小さい比面積の材料であれば、所与のペースト強度を達成するのに必要とされる濾過時間は、概してより短い。一般に、本発明の方法では、実験室スケールの最大１５分の濾過で少なくとも５０％のペースト強度を達成することができる。
【００３７】
１つの側面において、フィッシャー法（Ｆｉｓｈｅｒ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）により測定される比表面積（ＳＳＡ）は、１ｍ2／ｇ未満である。別の側面において、ＳＳＡは０．９ｍ2／ｇ未満である。別の側面において、ＳＳＡは０．８ｍ2／ｇ未満である。別の側面において、ＳＳＡは０．７ｍ2／ｇ未満である。別の側面において、ＳＳＡは０．６ｍ2／ｇ未満である。別の側面において、ＳＳＡは０．５ｍ2／ｇ未満である。別の側面において、ＳＳＡは０．４ｍ2／ｇ未満である。別の側面において、ＳＳＡは０．５ｍ2／ｇ未満である。別の側面において、ＳＳＡは０．３ｍ2／ｇ未満である。
【００３８】
本発明の方法により入手される生成物の増加した粒子サイズはまた、濾過、随意の洗浄及び乾燥の後で得られる材料にも有利な特性をもたらす可能性がある。例えば、粒子サイズが増加するにつれて、濾過されて乾燥される材料はより容易に流動し、及び／又は粉砕するのがより容易で、製剤化する（例えば、当該技術分野で知られる方法による錠剤製剤への圧縮により）ことがより容易である可能性がある。
【００３９】
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、１ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００４０】
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、０．８ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００４１】
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、０．６ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００４２】
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、０．５ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００４３】
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、０．４ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００４４】
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、１ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間（いずれも上記のように定義される）を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００４５】
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、０．８ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間（いずれも上記のように定義される）を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００４６】
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、０．６ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間（いずれも上記のように定義される）を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００４７】
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、０．５ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間（いずれも上記のように定義される）を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００４８】
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、０．４ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間（いずれも上記のように定義される）を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００４９】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、１ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００５０】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．８ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００５１】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．６ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００５２】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．５ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００５３】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．４ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００５４】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、１ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００５５】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．８ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００５６】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．６ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００５７】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．５ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００５８】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．４ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００５９】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、１ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液をほぼ４０℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００６０】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．８ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液をほぼ４０℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００６１】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．６ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液をほぼ４０℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００６２】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．５ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液をほぼ４０℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００６３】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．４ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液をほぼ４０℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００６４】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、１ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で５〜６０分にわたり加えること、この混合物を３０〜４５℃の温度に少なくとも１０分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００６５】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．８ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で５〜６０分にわたり加えること、この混合物を３０〜４５℃の温度に少なくとも１０分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００６６】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．６ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で５〜６０分にわたり加えること、この混合物を３０〜４５℃の温度に少なくとも１０分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００６７】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．５ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で５〜６０分にわたり加えること、この混合物を３０〜４５℃の温度に少なくとも１０分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００６８】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．４ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で５〜６０分にわたり加えること、この混合物を３０〜４５℃の温度に少なくとも１０分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００６９】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、１ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で１５〜３０分にわたり加えること、この混合物を３２〜４３℃の温度に少なくとも１５分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００７０】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．８ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で１５〜３０分にわたり加えること、この混合物を３２〜４３℃の温度に少なくとも１５分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００７１】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．６ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で１５〜３０分にわたり加えること、この混合物を３２〜４３℃の温度に少なくとも１５分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００７２】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．５ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で１５〜３０分にわたり加えること、この混合物を３２〜４３℃の温度に少なくとも１５分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００７３】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．４ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で１５〜３０分にわたり加えること、この混合物を３２〜４３℃の温度に少なくとも１５分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００７４】
本発明の好ましい側面は、生成物の単離が最適化されるように、ある比表面積の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間を調整するような（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含んでなる方法を提供する。「生成物の単離」は、生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを意味する。
【００７５】
本発明の方法により入手可能な生成物は、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼが関連している疾患の治療の必要な温血動物、特にヒトへ慣用の医薬組成物の形態で投与することができる。故に、本発明の別の側面において、上記に記載のような本発明の方法により入手可能な生成物を製剤的に許容される希釈剤又は担体と混合して含んでなる医薬組成物が提供される。本発明の別の側面において、上記に記載のような本発明の方法により入手される生成物を製剤的に許容される希釈剤又は担体と混合して含んでなる医薬組成物が提供される。好適な製剤的に許容される希釈剤又は担体は、我々の特許出願ＷＯ０１／６０８０４及びＷＯ０１／５４６６８に記載されている。
【００７６】
本発明を、以下の実施例によりさらに例示するが、これらに限定されない。
実施例１
メチルアミン塩より出発する製法
以下に提示するデータを得た実験は、以下のように行なった。
【００７７】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸メチルアミン塩、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．９３モル当量）、及び水を一緒に混合し、この溶液を＜４０℃の真空で低容量へ蒸発させてメチルアミンを除去してから、水を補充して０．２Ｍのナトリウム塩の濃度とした。このストック溶液のアリコートを取り、以下に記載の実験デザインに従った条件（温度、添加時間、ホールド時間、及び撹拌速度）を使用する塩化カルシウムの溶液（０．７Ｍ水溶液の０．６モル当量）の滴下によってカルシウム塩を沈殿させた。次いで、反応混合物を２０℃へ冷やし、濾過し、３分量の水で洗浄し、標準時間の間脱溶液した（deliquored）後で、単離材料のペースト強度を測定した。
【００７８】
データ
以下に提示するデータは、温度、添加時間、及びホールド時間に関連したペースト強度の改善を例示する。このデータは、上記に記載の方法を実質的に使用する分画実験デザインの一部として行なった実験の間に得た。
【００７９】
【表１】
【００８０】
実施例２
メチルアミン塩より出発する４０℃での製法
水（１１７ｍｌ，精製）中の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸メチルアンモニウム塩（１５．０ｇ）の撹拌混合物へ水酸化ナトリウム（８％（ｗ／ｗ）水溶液；１３．６ｍｌ）を加えた。水（２ｍｌ，精製）をライン洗液（a line wash）として加えた後で、メチルアミンを真空蒸留（最高バッチ温度：４０℃）により除去した。水（４５ｍｌ，精製）を加え、さらなる真空蒸留を行った（最高バッチ温度：４０℃）。この混合物へ水（５５ｍｌ，精製）を再び加えた後で、ガラス繊維パッドに通して濾過した。精製水を加えて全体量を開始量へ戻した後で、蒸留した。塩化カルシウム二水和物（２．５８ｇ）の水（２５ｍｌ，精製）溶液を４０℃で２０分にわたり滴下した。この混合物を４０℃に１５分間保ち、１時間にわたり２０℃へ冷やしてから、２０℃で撹拌した後で、濾過により単離した。固形物を水（４５ｍｌ，精製）で３回洗浄し、窒素下に周囲温度の真空で乾燥させて、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の非結晶性カルシウム塩を得た。
【００８１】
メチルアミン塩より出発する２０℃での製法
水（１１７ｍｌ，精製）中の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸メチルアンモニウム塩（１５．０ｇ）の撹拌混合物へ水酸化ナトリウム（８％（ｗ／ｗ）水溶液；１３．６ｍｌ）を加えた。水（２ｍｌ，精製）をライン洗液として加えた後で、メチルアミンを真空蒸留（最高バッチ温度：４０℃）により除去した。水（４５ｍｌ，精製）を加え、さらなる真空蒸留を行った（最高バッチ温度：４０℃）。この混合物へ水（５５ｍｌ，精製）を再び加えた後で、ガラス繊維パッドに通して濾過した。精製水を加えて全体量を開始量へ戻した後で、蒸留した。塩化カルシウム二水和物（２．５８ｇ）の水（２５ｍｌ，精製）溶液を２０℃で２０分にわたり滴下した。この混合物を２時間撹拌した後で、濾過により単離した。固形物を水（４５ｍｌ，精製）で３回洗浄し、窒素下に周囲温度の真空で乾燥させて、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の非結晶性カルシウム塩を得た。
【００８２】
実施例１及び２の出発材料として使用するメチルアミン塩は、ＷＯ００／４９１０４に記載のように製造してよい。
比較ペースト強度
４０℃で製造した試料の１５分の濾過後のペースト強度は、８０％であった。２０℃で製造した試料の１５分の濾過後のペースト強度は、１４％であった。
【００８３】
実施例３
アンモニウム塩より出発する４０℃での製法
脱気水（９４ｍｌ）中の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸アンモニウム塩（１１．７ｇ）の撹拌混合物へ水酸化ナトリウム（８％（ｗ／ｗ）水溶液；１０．９ｍｌ）を２０℃で加え、この混合物を撹拌して、溶液を得た。この反応混合物を＜４０℃の真空で濃縮してアンモニアを除去し、十分な水を加えて全体量を開始量へ戻し、この反応混合物を４０℃まで加熱した。塩化カルシウム二水和物（２．１ｇ）の水（２０ｍｌ）溶液を約４０℃で２０分にわたり滴下した。この混合物を１５分間撹拌し、６０分にわたり２０℃へ冷やしてから、この温度にさらに６０分間保ち、生じた固形物を濾過した。固形物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、窒素流下に乾燥させて、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の非結晶性カルシウム塩を得た。
【００８４】
アンモニウム塩より出発する２０℃での製法
脱気水（９４ｍｌ）中の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸アンモニウム塩（１１．７ｇ）の撹拌混合物へ水酸化ナトリウム（８％（ｗ／ｗ）水溶液；１０．９ｍｌ）を２０℃で加え、この混合物を撹拌して、溶液を得た。この反応混合物を＜４０℃の真空で濃縮してアンモニアを除去し、十分な水を加えて全体量を初期量へ戻し、この反応混合物を２０℃へ調整した。塩化カルシウム二水和物（２．１ｇ）の水（２０ｍｌ）溶液を約２０℃で２０分にわたり滴下した。この混合物を１．５時間撹拌し、生じた固形物を濾過した。固形物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、窒素流下に乾燥させて、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の非結晶性カルシウム塩を得た。
【００８５】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸アンモニウム塩の製造
（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ００／４９０１４に記載のように製造）（２０．４ｇ，３４．６ミリモル）のアセトニトリル（１４０ｍｌ）溶液へ塩酸（３５ｍｌ，０．０２Ｍ）を３５℃で１００分にわたり加え、反応が完了するまで、この温度に維持した。この反応混合物を２５℃へ冷やしてから、水酸化ナトリウムの溶液（１Ｍ，３８ｍｌ）を加え、この反応混合物を１時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、約４０℃の真空でアセトニトリルを除去した；アセトニトリルがすべて除去されるまで、必要ならば、この手順を繰り返した。この混合物を濾過し、酢酸ｎ−ブチル（２５０ｍｌ）を加え、この混合物を０℃へ冷やした。ｐＨを塩酸（１Ｍ，ほぼ３８ｇ）で約ｐＨ３．２へ調整し、この混合物を約１５分間撹拌し、底の水相を除去した。有機相へさらに酢酸ｎ−ブチル（２５０ｍｌ）を加え、この溶液を再び０℃へ冷やした後で、アンモニアのメタノール溶液（７Ｎ，７．５ｍｌ）を添加した。生じた混合物を３０℃まで温めて、結晶化の開始の後でこの温度に３０分間維持してから、０℃へ冷やし、この温度にさらに２時間維持した。固形物を濾過し、酢酸ｎ−ブチルで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（１４．８ｇ，８６％）を得た。
【００８６】
比較ペースト強度
濾過した生成物のペースト強度を５分の濾過後に測定した。アンモニウム塩より４０℃で製造した試料は、７５％のペースト強度を有した。アンモニウム塩より２０℃で製造した試料は、４５％のペースト強度を有した。
【００８７】
実施例４
ＴＲＩＳ塩より出発する４０℃での製法
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ＴＲＩＳ塩（１７．７ｇ）を脱気水（１２０ｍｌ）に２０℃で溶かしてから、この溶液を４０℃まで加熱した。塩化カルシウム二水和物（２．６ｇ）の水（２５ｍｌ）溶液を約４０℃で２０分にわたり滴下した。この混合物を１５分間撹拌し、６０分にわたり２０℃へ冷やし、この温度にさらに６０分間保ち、生じた固形物を濾過した。固形物を水（１４０ｍｌ）で洗浄し、窒素流下に乾燥させて、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の非結晶性カルシウム塩を得た。
【００８８】
ＴＲＩＳ塩より出発する２０℃での製法
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ＴＲＩＳ塩（１７．７ｇ）を脱気水（１２０ｍｌ）に２０℃で溶かした。塩化カルシウム二水和物（２．６ｇ）の水（２５ｍｌ）溶液を約２０℃で２０分にわたり滴下した。この混合物を６０分間撹拌し、生じた固形物を濾過した。固形物を水（１４０ｍｌ）で洗浄し、窒素流下に乾燥させて、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の非結晶性カルシウム塩を得た。
【００８９】
ＴＲＩＳ塩の製造
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩（ＴＲＩＳ塩）は、（ＷＯ０１／６０８０４）に記載のように製造してよい。
【００９０】
比較ペースト強度
濾過した生成物のペースト強度を５分の濾過後に測定した。ＴＲＩＳ塩より４０℃で製造した試料は、８２％のペースト強度を有した。ＴＲＩＳ塩より２０℃で製造した試料は、３６％のペースト強度を有した。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、化学プロセス、特に、高コレステロール血症、高リポタンパク血症及びアテローム性動脈硬化症の治療にとりわけ有用な医薬品の生成に有用である（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩（以下に例示する）の製造の化学プロセスに対する諸改善に関する。
【０００２】
【化１】
【０００３】
化合物、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（以下、「本剤」と呼ぶ）とそのナトリウム塩及びカルシウム塩は、ヨーロッパ特許０５２１４７１に開示された。この特許はまた、本剤のカルシウム塩の合成法について記載し、その最終段階は、本剤のナトリウム塩をカルシウム塩へ変換することである。次いで、このように生成したカルシウム塩は、採取して乾燥させ、必要に応じてさらにプロセス処理することができる。
【０００４】
採取及び乾燥が続く、ナトリウム塩のカルシウム塩へのこの変換は、我々の国際特許出願ＷＯ００／４９０１４にも記載されている。
上記の文献のいずれにも記載される方法は、ナトリウム塩の水溶液へ塩化カルシウムの水溶液を２０℃で滴下すること、生じた混合物を例えば４５分間撹拌すること、次いで、生成物の沈殿の濾過による単離を含む。濾過した生成物を洗浄し、４０℃の減圧で乾燥させる。この反応の副生成物として生成する塩化ナトリウムの除去を確実にするには、生成物の効率的な洗浄が不可欠である。従って、医薬品としての使用に適した最終生成物を得るには、濾過と乾燥が必要とされる。
【０００５】
上記の出願に記載の方法による２０℃での沈殿では、濾過することが難しくて遅く（即ち、非効率的である）、濾過の後で実質的な水分量を保持するような物理形態を有する生成物が生成される。このために、医薬品としての使用に適した最終生成物を得るには、大量の乾燥が必要になる。小（実験室）スケール又は中スケールでは管理可能であるが、製造スケールでは、そのような処理が求められる生成物を取り扱うことはきわめて問題であり、生産量、そして潜在的には、製品の品質に関して望ましくない。
【０００６】
我々は、単離プロセスの間の生成物の濾過の改善効率をもたらす、カルシウム塩の製造の方法への驚くべき改善策を発見した。
一般に、濾過の効率改善といえば、濾過の間に水のような溶媒を生成物からより多く除去すること、そして場合によっては、濾過がより速やかであることを意味する。一般に、同一の全体終点を達成するためには、低い溶媒（水のような）含量で単離される生成物は、より高い溶媒含量のものよりも、単離の後でより少ない乾燥時間で済むと理解されよう。また、生成物の最初の単離の間の効率的な濾過に関連した利点は、後続の洗浄プロセスの一部として行われる濾過でも実現されると理解されよう。
【０００７】
故に、本発明の方法は、有意な製造上の利点、例えば、生産量の増加をもたらすと理解されよう。
従って、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の改善された製造法を提供し、該方法は、改善濾過効率（ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）を明示する生成物を得るためにプロセス変数（ｐｒｏｃｅｓｓ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）を選択する、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【０００８】
好適な水溶性塩は、金属塩、例えばナトリウム、リチウム又はカリウムのようなアルカリ金属の塩でも、アンモニウム塩でも、メチルアミン又はＴＲＩＳ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）塩のような有機アミン塩でもよい。好ましい塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、及びアンモニウム塩である。さらに好ましい塩は、アンモニウム、メチルアミン及びＴＲＩＳ塩である。さらに好ましい塩は、ＴＲＩＳ塩である。最も好ましいのは、ナトリウム塩である。
【０００９】
疑念の回避のために言えば、水溶性塩の溶液は、その塩の固体型の水における溶解によって生成することができる。あるいは、水溶性塩の溶液は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸又はその好適な誘導体、例えば別の塩型より産生してよい。例えば、水溶性塩がナトリウム塩である場合、それは、アミン塩（例えば、アンモニウム又はメチルアミン塩）のような別の塩（固体型において、又は水中の懸濁液又は溶液として）のナトリウム塩基、例えば炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウム、好ましくは水酸化ナトリウムでの処理によって産生することができる。簡便には、ナトリウム塩基は、水溶液である。同様に、他のアルカリ金属塩基のような他の塩基も、他の水溶性塩の溶液を産生するために使用してよい。
【００１０】
一般に、塩化カルシウムの溶液は、水性又は実質的に水性の溶液である。一般に、水溶性塩の溶液は、水性又は実質的に水性の溶液である。本明細書において、実質的に水性の溶液とは、例えば、先の製造段階の後での溶媒の不完全な除去より生じる、少量の有機若しくは無機化合物も含有し得る水溶液を意味する。少量の有機若しくは無機不純物が存在すると、効率的に濾過することができる生成物を得るために、本明細書に記載のプロセス条件（例えば、温度）へ調整が求められる場合があるが、そのような調整は、当業者による不適当な実験を必要としないと理解される。
【００１１】
一般に、本発明の特徴であるプロセス変数は、上記２つの溶液を一緒に加えるときの温度と、必要に応じて、２つの溶液を混合する間の時間を含む。
一般に、２つの溶液の混合は、本剤の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウム溶液を加えることによって達成する。一般に、塩化カルシウム溶液の添加は、下記に「添加時間（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）」と呼ぶ時間の間にわたって行う。一般に、塩化カルシウム溶液の添加を完了した後で、下記に「ホールド時間（ｈｏｌｄ ｔｉｍｅ）」と呼ぶ時間の間、混合物を混合する。水溶性塩溶液と塩化カルシウム溶液のある時間の間の混合に関する上記の言及は、これらの溶液を添加時間とホールド時間の組合せの間混合することを意味すると理解すべきである。
【００１２】
本発明の１つの側面において、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加温度を選択する。
１つの態様において、添加は、３０℃とほぼ４５℃の間、好ましくは３２℃と４３℃の間、より好ましくは３５℃と４２℃の間、そして最も好ましくはほぼ４０℃の温度（下記に「添加温度（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）」と呼ぶ）で行う。別の態様において、添加温度は、３０℃と４３℃の間、簡便には３０℃と４０℃の間である。
【００１３】
故に、１つの側面において、本発明は、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加温度を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００１４】
塩化カルシウム溶液は、水溶性塩溶液へ加える前に加熱してよいが、そのような加熱は添加温度を４５℃より高く、好ましくは４０℃より高く上昇させてはならないと理解される。添加温度は、水溶性塩溶液の温度を意味すると理解される。
【００１５】
本発明の１つの態様において、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間を選択する。
本発明の１つの態様において、添加時間は５〜６０分、特に１５〜３０分である。
【００１６】
１つの態様において、ホールド時間は少なくとも１０分である。別の態様において、ホールド時間は少なくとも１５分である。さらなる態様において、ホールド時間は少なくとも３０分である。ほぼ添加温度でホールド時間の間混合物を撹拌することが簡便である。
【００１７】
故に１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間（いずれも上記に定義される）を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００１８】
特に、塩化カルシウムを３２℃と４３℃の間の温度で１５〜３０分間にわたり加え、この混合物を３２℃と４３℃の間の温度に少なくとも１５分間にわたり保ってから、生成物を濾過により単離して乾燥させる。
【００１９】
特に、塩化カルシウムを３２℃と４３℃の間の温度で１５〜３０分間にわたり加え、この混合物を３２℃と４３℃の間の温度に少なくとも３０分間にわたり保ってから、生成物を濾過により単離して乾燥させる。
【００２０】
本発明のさらなる側面において、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加温度とホールド時間を選択する。
特に、添加温度は３２〜４３℃であり、ホールド時間は少なくとも３０分である。別の側面において、添加温度は３２〜４３℃であり、ホールド時間は少なくとも１５分である。
【００２１】
本発明のさらなる側面において、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加温度を選択する。特に、添加温度は３２〜４３℃である。さらなる側面において、この温度はほぼ４０℃である。
【００２２】
本発明のさらなる側面において、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加時間を選択する。特に、添加時間は１５〜３０分である。
本発明のさらなる側面において、改善濾過効率を明示する生成物を得るためにホールド時間を選択する。特に、ホールド時間は少なくとも１５分である。
【００２３】
先述したように、本発明の方法は、フィルター上で単離される固体生成物が、２０℃での沈殿の後で得られる等価の生成物より低下した水分含量（それ故に、より高い「ペースト強度」）を有するような、より効率的な濾過方法をもたらす。典型的には、本発明の方法で得られるペースト強度は、４５％（ｗ／ｗ）より高いであろう。増加したペースト強度の結果として、フィルターから移動後の最終乾燥工程はより短い時間となり、故に生産量が増加する可能性がある。
【００２４】
故に、１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、約５０％（ｗ／ｗ）、又は約５５％（ｗ／ｗ）、又は約６０％（ｗ／ｗ）、又は約６５％（ｗ／ｗ）、又は約７０％（ｗ／ｗ）、又は約７５％（ｗ／ｗ）、又は約８０％（ｗ／ｗ）、又は約８５％（ｗ／ｗ）、又は約９０％（ｗ／ｗ）、又は約９５％（ｗ／ｗ）といった、約４５％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度（ｐａｓｔｅ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００２５】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で５〜６０分にわたり加えること、この混合物を３０〜４５℃の温度に少なくとも１０分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００２６】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で１５〜３０分にわたり加えること、この混合物を３２〜４３℃の温度に少なくとも１５分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００２７】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００２８】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００２９】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、約５０％（ｗ／ｗ）、又は約５５％（ｗ／ｗ）、又は約６０％（ｗ／ｗ）、又は約６５％（ｗ／ｗ）、又は約７０％（ｗ／ｗ）、又は約７５％（ｗ／ｗ）、又は約８０％（ｗ／ｗ）、又は約８５％（ｗ／ｗ）、又は約９０％（ｗ／ｗ）、又は約９５％（ｗ／ｗ）といった、約４５％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度の生成物を得るために、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で５〜６０分にわたり加えること、この混合物を３０〜４５℃の温度に少なくとも１０分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００３０】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、約５０％（ｗ／ｗ）、又は約５５％（ｗ／ｗ）、又は約６０％（ｗ／ｗ）、又は約６５％（ｗ／ｗ）、又は約７０％（ｗ／ｗ）、又は約７５％（ｗ／ｗ）、又は約８０％（ｗ／ｗ）、又は約８５％（ｗ／ｗ）、又は約９０％（ｗ／ｗ）、又は約９５％（ｗ／ｗ）といった、約４５％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度の生成物を得るために、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で１５〜３０分にわたり加えること、この混合物を３２〜４３℃の温度に少なくとも１５分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００３１】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、約５０％（ｗ／ｗ）、又は約５５％（ｗ／ｗ）、又は約６０％（ｗ／ｗ）、又は約６５％（ｗ／ｗ）、又は約７０％（ｗ／ｗ）、又は約７５％（ｗ／ｗ）、又は約８０％（ｗ／ｗ）、又は約８５％（ｗ／ｗ）、又は約９０％（ｗ／ｗ）、又は約９５％（ｗ／ｗ）といった、約４５％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度の生成物を得るために、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００３２】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、約５０％（ｗ／ｗ）、又は約５５％（ｗ／ｗ）、又は約６０％（ｗ／ｗ）、又は約６５％（ｗ／ｗ）、又は約７０％（ｗ／ｗ）、又は約７５％（ｗ／ｗ）、又は約８０％（ｗ／ｗ）、又は約８５％（ｗ／ｗ）、又は約９０％（ｗ／ｗ）、又は約９５％（ｗ／ｗ）といった、約４５％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度の生成物を得るために、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００３３】
本発明のさらなる側面は、本発明の方法により入手可能な生成物を提供する。
本発明の別の側面は、本発明の方法により入手される生成物を提供する。
本発明の別の側面は、４５％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度のある、フィルター上で単離した、本発明の方法の生成物を提供する。本発明の別の側面は、５０％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度のある、フィルター上で単離した、本発明の方法の生成物を提供する。本発明の別の側面は、７０％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度のある、フィルター上で単離した、本発明の方法の生成物を提供する。本発明の別の側面は、８０％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度のある、フィルター上で単離した、本発明の方法の生成物を提供する。用語「ペースト強度」は、単離した固体生成物（実質的に水を含んでなる平衡状態の）中の生成化合物の％（ｗ／ｗ）として定義されると理解されよう。
【００３４】
生成物を単離するのに適した条件には、加圧濾過又は遠心分離が含まれる。生成物は、窒素流下での加圧濾過又は遠心分離において、又は真空により乾燥させても、単離装置より、例えばコーンドライヤーへ放出して、真空で乾燥させてもよい。
【００３５】
本発明の方法で達成される、上記に記載のような観測される改善濾過効率は、先行技術に記載の方法により達成されるものとは異なる物理形態を保有して得られる固体生成物より全体的又は部分的に生じる。この異なる物理形態は、本発明のさらなる側面として提供される。本発明の方法と先行技術の方法の両方に記載のように、得られる固体生成物は非結晶であるので、本発明の方法より生じる物理形態の違いは、結晶性によるものではないと理解すべきである。
【００３６】
異なる物理形態は、本発明の方法より生じる生成物の増加した粒子サイズによって明示される。粒子サイズは、例えば、当該技術分野で知られるどの方法によっても、固体の比表面積の測定によって例示することができる。本発明の方法より得られる生成物の比表面積は、概してほぼ１ｍ2／ｇ未満である（フィッシャー法により測定される、例えば、Gooden, Ernest L and Smith Charles M, Ind Eng Chem, Anal Ed. 12, 479-482 (1940) 及び Corman P. C., J. Soc. Chem. Ind, 57, 225-239 を参照のこと）。対照的に、先行技術の方法より得られる生成物の比表面積は、（低温、例えば２０℃で）概してほぼ２ｍ2／ｇ以上である。より小さい表面積の材料の産生は、所与の濾過時間の後でより高いペースト強度の生成物を概してもたらすと理解されよう。あるいは、小さい比面積の材料であれば、所与のペースト強度を達成するのに必要とされる濾過時間は、概してより短い。一般に、本発明の方法では、実験室スケールの最大１５分の濾過で少なくとも５０％のペースト強度を達成することができる。
【００３７】
１つの側面において、フィッシャー法（Ｆｉｓｈｅｒ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）により測定される比表面積（ＳＳＡ）は、１ｍ2／ｇ未満である。別の側面において、ＳＳＡは０．９ｍ2／ｇ未満である。別の側面において、ＳＳＡは０．８ｍ2／ｇ未満である。別の側面において、ＳＳＡは０．７ｍ2／ｇ未満である。別の側面において、ＳＳＡは０．６ｍ2／ｇ未満である。別の側面において、ＳＳＡは０．５ｍ2／ｇ未満である。別の側面において、ＳＳＡは０．４ｍ2／ｇ未満である。別の側面において、ＳＳＡは０．５ｍ2／ｇ未満である。別の側面において、ＳＳＡは０．３ｍ2／ｇ未満である。
【００３８】
本発明の方法により入手される生成物の増加した粒子サイズはまた、濾過、随意の洗浄及び乾燥の後で得られる材料にも有利な特性をもたらす可能性がある。例えば、粒子サイズが増加するにつれて、濾過されて乾燥される材料はより容易に流動し、及び／又は粉砕するのがより容易で、製剤化する（例えば、当該技術分野で知られる方法による錠剤製剤への圧縮により）ことがより容易である可能性がある。
【００３９】
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、１ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００４０】
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、０．８ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００４１】
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、０．６ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００４２】
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、０．５ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００４３】
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、０．４ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００４４】
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、１ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間（いずれも上記のように定義される）を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００４５】
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、０．８ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間（いずれも上記のように定義される）を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００４６】
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、０．６ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間（いずれも上記のように定義される）を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００４７】
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、０．５ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間（いずれも上記のように定義される）を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００４８】
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、０．４ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間（いずれも上記のように定義される）を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
【００４９】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、１ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００５０】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．８ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００５１】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．６ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００５２】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．５ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００５３】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．４ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００５４】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、１ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００５５】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．８ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００５６】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．６ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００５７】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．５ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００５８】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．４ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００５９】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、１ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液をほぼ４０℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００６０】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．８ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液をほぼ４０℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００６１】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．６ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液をほぼ４０℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００６２】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．５ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液をほぼ４０℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００６３】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．４ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液をほぼ４０℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００６４】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、１ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で５〜６０分にわたり加えること、この混合物を３０〜４５℃の温度に少なくとも１０分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００６５】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．８ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で５〜６０分にわたり加えること、この混合物を３０〜４５℃の温度に少なくとも１０分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００６６】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．６ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で５〜６０分にわたり加えること、この混合物を３０〜４５℃の温度に少なくとも１０分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００６７】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．５ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で５〜６０分にわたり加えること、この混合物を３０〜４５℃の温度に少なくとも１０分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００６８】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．４ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で５〜６０分にわたり加えること、この混合物を３０〜４５℃の温度に少なくとも１０分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００６９】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、１ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で１５〜３０分にわたり加えること、この混合物を３２〜４３℃の温度に少なくとも１５分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００７０】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．８ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で１５〜３０分にわたり加えること、この混合物を３２〜４３℃の温度に少なくとも１５分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００７１】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．６ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で１５〜３０分にわたり加えること、この混合物を３２〜４３℃の温度に少なくとも１５分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００７２】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．５ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で１５〜３０分にわたり加えること、この混合物を３２〜４３℃の温度に少なくとも１５分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００７３】
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．４ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で１５〜３０分にわたり加えること、この混合物を３２〜４３℃の温度に少なくとも１５分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
【００７４】
本発明の好ましい側面は、生成物の単離が最適化されるように、ある比表面積の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間を調整するような（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含んでなる方法を提供する。「生成物の単離」は、生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを意味する。
【００７５】
本発明の方法により入手可能な生成物は、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼが関連している疾患の治療の必要な温血動物、特にヒトへ慣用の医薬組成物の形態で投与することができる。故に、本発明の別の側面において、上記に記載のような本発明の方法により入手可能な生成物を製剤的に許容される希釈剤又は担体と混合して含んでなる医薬組成物が提供される。本発明の別の側面において、上記に記載のような本発明の方法により入手される生成物を製剤的に許容される希釈剤又は担体と混合して含んでなる医薬組成物が提供される。好適な製剤的に許容される希釈剤又は担体は、我々の特許出願ＷＯ０１／６０８０４及びＷＯ０１／５４６６８に記載されている。
【００７６】
本発明を、以下の実施例によりさらに例示するが、これらに限定されない。
実施例１
メチルアミン塩より出発する製法
以下に提示するデータを得た実験は、以下のように行なった。
【００７７】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸メチルアミン塩、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．９３モル当量）、及び水を一緒に混合し、この溶液を＜４０℃の真空で低容量へ蒸発させてメチルアミンを除去してから、水を補充して０．２Ｍのナトリウム塩の濃度とした。このストック溶液のアリコートを取り、以下に記載の実験デザインに従った条件（温度、添加時間、ホールド時間、及び撹拌速度）を使用する塩化カルシウムの溶液（０．７Ｍ水溶液の０．６モル当量）の滴下によってカルシウム塩を沈殿させた。次いで、反応混合物を２０℃へ冷やし、濾過し、３分量の水で洗浄し、標準時間の間脱溶液した（deliquored）後で、単離材料のペースト強度を測定した。
【００７８】
データ
以下に提示するデータは、温度、添加時間、及びホールド時間に関連したペースト強度の改善を例示する。このデータは、上記に記載の方法を実質的に使用する分画実験デザインの一部として行なった実験の間に得た。
【００７９】
【表１】
【００８０】
実施例２
メチルアミン塩より出発する４０℃での製法
水（１１７ｍｌ，精製）中の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸メチルアンモニウム塩（１５．０ｇ）の撹拌混合物へ水酸化ナトリウム（８％（ｗ／ｗ）水溶液；１３．６ｍｌ）を加えた。水（２ｍｌ，精製）をライン洗液（a line wash）として加えた後で、メチルアミンを真空蒸留（最高バッチ温度：４０℃）により除去した。水（４５ｍｌ，精製）を加え、さらなる真空蒸留を行った（最高バッチ温度：４０℃）。この混合物へ水（５５ｍｌ，精製）を再び加えた後で、ガラス繊維パッドに通して濾過した。精製水を加えて全体量を開始量へ戻した後で、蒸留した。塩化カルシウム二水和物（２．５８ｇ）の水（２５ｍｌ，精製）溶液を４０℃で２０分にわたり滴下した。この混合物を４０℃に１５分間保ち、１時間にわたり２０℃へ冷やしてから、２０℃で撹拌した後で、濾過により単離した。固形物を水（４５ｍｌ，精製）で３回洗浄し、窒素下に周囲温度の真空で乾燥させて、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の非結晶性カルシウム塩を得た。
【００８１】
メチルアミン塩より出発する２０℃での製法
水（１１７ｍｌ，精製）中の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸メチルアンモニウム塩（１５．０ｇ）の撹拌混合物へ水酸化ナトリウム（８％（ｗ／ｗ）水溶液；１３．６ｍｌ）を加えた。水（２ｍｌ，精製）をライン洗液として加えた後で、メチルアミンを真空蒸留（最高バッチ温度：４０℃）により除去した。水（４５ｍｌ，精製）を加え、さらなる真空蒸留を行った（最高バッチ温度：４０℃）。この混合物へ水（５５ｍｌ，精製）を再び加えた後で、ガラス繊維パッドに通して濾過した。精製水を加えて全体量を開始量へ戻した後で、蒸留した。塩化カルシウム二水和物（２．５８ｇ）の水（２５ｍｌ，精製）溶液を２０℃で２０分にわたり滴下した。この混合物を２時間撹拌した後で、濾過により単離した。固形物を水（４５ｍｌ，精製）で３回洗浄し、窒素下に周囲温度の真空で乾燥させて、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の非結晶性カルシウム塩を得た。
【００８２】
実施例１及び２の出発材料として使用するメチルアミン塩は、ＷＯ００／４９１０４に記載のように製造してよい。
比較ペースト強度
４０℃で製造した試料の１５分の濾過後のペースト強度は、８０％であった。２０℃で製造した試料の１５分の濾過後のペースト強度は、１４％であった。
【００８３】
実施例３
アンモニウム塩より出発する４０℃での製法
脱気水（９４ｍｌ）中の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸アンモニウム塩（１１．７ｇ）の撹拌混合物へ水酸化ナトリウム（８％（ｗ／ｗ）水溶液；１０．９ｍｌ）を２０℃で加え、この混合物を撹拌して、溶液を得た。この反応混合物を＜４０℃の真空で濃縮してアンモニアを除去し、十分な水を加えて全体量を開始量へ戻し、この反応混合物を４０℃まで加熱した。塩化カルシウム二水和物（２．１ｇ）の水（２０ｍｌ）溶液を約４０℃で２０分にわたり滴下した。この混合物を１５分間撹拌し、６０分にわたり２０℃へ冷やしてから、この温度にさらに６０分間保ち、生じた固形物を濾過した。固形物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、窒素流下に乾燥させて、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の非結晶性カルシウム塩を得た。
【００８４】
アンモニウム塩より出発する２０℃での製法
脱気水（９４ｍｌ）中の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸アンモニウム塩（１１．７ｇ）の撹拌混合物へ水酸化ナトリウム（８％（ｗ／ｗ）水溶液；１０．９ｍｌ）を２０℃で加え、この混合物を撹拌して、溶液を得た。この反応混合物を＜４０℃の真空で濃縮してアンモニアを除去し、十分な水を加えて全体量を初期量へ戻し、この反応混合物を２０℃へ調整した。塩化カルシウム二水和物（２．１ｇ）の水（２０ｍｌ）溶液を約２０℃で２０分にわたり滴下した。この混合物を１．５時間撹拌し、生じた固形物を濾過した。固形物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、窒素流下に乾燥させて、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の非結晶性カルシウム塩を得た。
【００８５】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸アンモニウム塩の製造
（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ００／４９０１４に記載のように製造）（２０．４ｇ，３４．６ミリモル）のアセトニトリル（１４０ｍｌ）溶液へ塩酸（３５ｍｌ，０．０２Ｍ）を３５℃で１００分にわたり加え、反応が完了するまで、この温度に維持した。この反応混合物を２５℃へ冷やしてから、水酸化ナトリウムの溶液（１Ｍ，３８ｍｌ）を加え、この反応混合物を１時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、約４０℃の真空でアセトニトリルを除去した；アセトニトリルがすべて除去されるまで、必要ならば、この手順を繰り返した。この混合物を濾過し、酢酸ｎ−ブチル（２５０ｍｌ）を加え、この混合物を０℃へ冷やした。ｐＨを塩酸（１Ｍ，ほぼ３８ｇ）で約ｐＨ３．２へ調整し、この混合物を約１５分間撹拌し、底の水相を除去した。有機相へさらに酢酸ｎ−ブチル（２５０ｍｌ）を加え、この溶液を再び０℃へ冷やした後で、アンモニアのメタノール溶液（７Ｎ，７．５ｍｌ）を添加した。生じた混合物を３０℃まで温めて、結晶化の開始の後でこの温度に３０分間維持してから、０℃へ冷やし、この温度にさらに２時間維持した。固形物を濾過し、酢酸ｎ−ブチルで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（１４．８ｇ，８６％）を得た。
【００８６】
比較ペースト強度
濾過した生成物のペースト強度を５分の濾過後に測定した。アンモニウム塩より４０℃で製造した試料は、７５％のペースト強度を有した。アンモニウム塩より２０℃で製造した試料は、４５％のペースト強度を有した。
【００８７】
実施例４
ＴＲＩＳ塩より出発する４０℃での製法
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ＴＲＩＳ塩（１７．７ｇ）を脱気水（１２０ｍｌ）に２０℃で溶かしてから、この溶液を４０℃まで加熱した。塩化カルシウム二水和物（２．６ｇ）の水（２５ｍｌ）溶液を約４０℃で２０分にわたり滴下した。この混合物を１５分間撹拌し、６０分にわたり２０℃へ冷やし、この温度にさらに６０分間保ち、生じた固形物を濾過した。固形物を水（１４０ｍｌ）で洗浄し、窒素流下に乾燥させて、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の非結晶性カルシウム塩を得た。
【００８８】
ＴＲＩＳ塩より出発する２０℃での製法
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ＴＲＩＳ塩（１７．７ｇ）を脱気水（１２０ｍｌ）に２０℃で溶かした。塩化カルシウム二水和物（２．６ｇ）の水（２５ｍｌ）溶液を約２０℃で２０分にわたり滴下した。この混合物を６０分間撹拌し、生じた固形物を濾過した。固形物を水（１４０ｍｌ）で洗浄し、窒素流下に乾燥させて、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の非結晶性カルシウム塩を得た。
【００８９】
ＴＲＩＳ塩の製造
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩（ＴＲＩＳ塩）は、（ＷＯ０１／６０８０４）に記載のように製造してよい。
【００９０】
比較ペースト強度
濾過した生成物のペースト強度を５分の濾過後に測定した。ＴＲＩＳ塩より４０℃で製造した試料は、８２％のペースト強度を有した。ＴＲＩＳ塩より２０℃で製造した試料は、３６％のペースト強度を有した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法であって、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液を混合することを含み、改善濾過効率（improved efficiency of filtration）を明示する生成物を得るためにプロセス変数を選択する、前記方法。
【請求項２】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液を混合することを含んでなり、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加温度を選択する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
添加温度が３０〜４５℃である、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液を混合することを含んでなり、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加時間を選択する、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
添加時間が５〜６０分である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液を混合することを含んでなり、改善濾過効率を明示する生成物を得るためにホールド時間を選択する、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
ホールド時間が少なくとも１０分である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液への塩化カルシウムの溶液の３０〜４５℃の温度で５〜６０分にわたる添加、この混合物を３０〜４５℃の温度に少なくとも１０分間維持すること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
１ｍ2／ｇ以下の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度を調整する、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
１ｍ2／ｇ以下の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間を調整する、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
０．５ｍ2／ｇ以下の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間を調整する、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
生成物が約４５％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度を有する、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
実験室スケールで最大１５分の濾過後の生成物のペースト強度が少なくとも５０％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
約７０％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度の生成物を入手する、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩がアルカリ金属塩である、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩がナトリウム塩である、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩がアンモニウム塩、メチルアミン塩又はＴＲＩＳ塩である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩をそのアンモニウム塩より生成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸又はその塩より水溶性塩の溶液を生成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
水溶性塩がナトリウム塩である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアミン塩のナトリウム塩基での処理によりナトリウム塩を生成する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ナトリウム塩基が水酸化ナトリウムである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれかに記載の方法により入手可能な生成物。
【請求項２４】
請求項１〜２２のいずれかに記載の方法により入手される生成物。
【請求項１】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法であって、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液を混合することを含み、改善濾過効率（improved efficiency of filtration）を明示する生成物を得るためにプロセス変数を選択する、前記方法。
【請求項２】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液を混合することを含んでなり、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加温度を選択する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
添加温度が３０〜４５℃である、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液を混合することを含んでなり、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加時間を選択する、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
添加時間が５〜６０分である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液を混合することを含んでなり、改善濾過効率を明示する生成物を得るためにホールド時間を選択する、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
ホールド時間が少なくとも１０分である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液への塩化カルシウムの溶液の３０〜４５℃の温度で５〜６０分にわたる添加、この混合物を３０〜４５℃の温度に少なくとも１０分間維持すること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
１ｍ2／ｇ以下の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度を調整する、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
１ｍ2／ｇ以下の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間を調整する、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
０．５ｍ2／ｇ以下の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間を調整する、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
生成物が約４５％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度を有する、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
実験室スケールで最大１５分の濾過後の生成物のペースト強度が少なくとも５０％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
約７０％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度の生成物を入手する、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩がアルカリ金属塩である、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩がナトリウム塩である、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩がアンモニウム塩、メチルアミン塩又はＴＲＩＳ塩である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩をそのアンモニウム塩より生成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸又はその塩より水溶性塩の溶液を生成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
水溶性塩がナトリウム塩である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアミン塩のナトリウム塩基での処理によりナトリウム塩を生成する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ナトリウム塩基が水酸化ナトリウムである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれかに記載の方法により入手可能な生成物。
【請求項２４】
請求項１〜２２のいずれかに記載の方法により入手される生成物。
【公表番号】特表２００６−５００３４７（Ｐ２００６−５００３４７Ａ）
【公表日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５２７０４１（Ｐ２００４−５２７０４１）
【出願日】平成１５年８月７日（２００３．８．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００３４６３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１４８７２
【国際公開日】平成１６年２月１９日（２００４．２．１９）
【出願人】（３０００２２１１３）アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド (39)
【公表日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年８月７日（２００３．８．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００３４６３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１４８７２
【国際公開日】平成１６年２月１９日（２００４．２．１９）
【出願人】（３０００２２１１３）アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド (39)
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