三環式化合物の調製において有用な中間体の合成
【課題】抗ヒスタミン剤およびファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＴＰ）の阻害剤として公知の三環式化合物の調製において有用な中間体を調製するための、改良されたプロセスを提供すること。
【解決手段】本明細書中で定義される式（Ｉ）を有する化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは：本明細書中で定義される式（ＩＩ）を有する化合物と脱水剤が反応して、イミンを生成する工程；および（Ｂ）工程（Ａ）において生成したイミンを加水分解して、式（Ｉ）を有する化合物を生成する工程を包含する。
【解決手段】本明細書中で定義される式（Ｉ）を有する化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは：本明細書中で定義される式（ＩＩ）を有する化合物と脱水剤が反応して、イミンを生成する工程；および（Ｂ）工程（Ａ）において生成したイミンを加水分解して、式（Ｉ）を有する化合物を生成する工程を包含する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、抗ヒスタミン剤およびファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＴＰ）の阻害剤として公知の三環式化合物の調製において有用な中間体を調製するための、改良されたプロセスを提供する。特に、本発明における化合物は米国特許第４，２８２，２３３号および同第５，１５１，４２３号で開示されたような抗ヒスタミン剤、および１９９７年７月３日に公開された、ＰＣＴ公開第ＷＯ９７／２３４７８号で開示されたＦＰＴ阻害剤の調製において有用である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１） 以下の式：
【化１】
を有する化合物を調製するためのプロセスであって、ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、またはアルコキシからなる群から独立して選択され、該プロセスは：
（Ａ）以下の式
【化２】
を有する化合物（ここで、ＲA、ＲB、ＲC、ＲD、およびＲEは、Ｈ、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から独立して選択され、Ｒ5はアリールまたはヘテロアリールである）と脱水剤が反応して、以下の式：
【化３】
を有するイミンを生成する工程；および
（Ｂ）工程（Ａ）において生成した該イミンを加水分解して、式（Ｉ）を有する化合物を生成する工程、
を包含する、プロセス。
（項目２） 項目１に記載のプロセスであって、ここでＲA、ＲB、ＲC、ＲD、およびＲEが、独立して、Ｈまたはハロであり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4が、独立して、Ｈ、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌである、
プロセス。
（項目３） 項目２に記載のプロセスであって、ここでＲ5が、フェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、または３−クロロフェニルである、
プロセス。
（項目４） 項目３に記載のプロセスであって、ここでＲ、Ｒ1、Ｒ3、およびＲ4がＨであり、Ｒ2がＣｌである、
プロセス。
（項目５） 項目４に記載のプロセスであって、ここで工程（Ａ）が、式（ＩＩ）の化合物と上記脱水剤の上記反応混合物が、ルイス酸またはスーパーアシッドからなる群から選択される追加試薬と接触することにより、行われる、
プロセス。
（項目６） 項目５に記載のプロセスであって、ここで上記脱水剤が、Ｐ2Ｏ5、Ｐ2Ｏ3、Ｐ2Ｏ3Ｃｌ4、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、Ｃ6Ｈ6Ｐ（Ｏ）Ｃｌ2、ＰＢｒ3、ＰＢｒ5、ＳＯＣｌ2、ＳＯＢｒ2、ＣＯＣｌ2、Ｈ2ＳＯ4、スーパーアシッド、およびスーパーアシッドの無水物からなる群から選択され、そして上記追加試薬が、ＡｌＣｌ3、ＦｅＣｌ3、ＺｎＣｌ2、ＡｌＢｒ3、ＺｎＢｒ2、ＴｉＣｌ4、ＳｎＣｌ4、ＣＦ3ＳＯ3Ｈ、
【化４】
ＦＳＯ3Ｈ、およびＨＦ／ＢＦ3からなる群から選択される、
プロセス。
（項目７） 項目６に記載のプロセスであって、ここで上記脱水剤が、Ｐ2Ｏ5、Ｐ2Ｏ3Ｃｌ4、ＰＢｒ3、ＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3、Ｃ6Ｈ6Ｐ（Ｏ）Ｃｌ2、（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ、および（ＣＦ3ＣＦ2ＳＯ2）2Ｏからなる群から選択され、そして上記追加試薬が、ＡｌＣｌ3、ＺｎＣｌ2、ＦｅＣｌ3、ＳｎＣｌ4、ＺｎＢｒ2、およびＣＦ3ＳＯ3Ｈからなる群から選択される、
プロセス。
（項目８） 項目３に記載のプロセスであって、ここでＲ1、Ｒ3、およびＲ4がＨであり、ＲがＢｒであり、そしてＲ2がＣｌである、
プロセス。
（項目９） 項目８に記載のプロセスであって、ここで工程（Ａ）が式（ＩＩ）の化合物と上記脱水剤の上記反応混合物が、ルイス酸またはスーパーアシッドからなる群から選択される追加試薬と接触することにより、行われる、
プロセス。
（項目１０） 項目９に記載のプロセスであって、ここで上記脱水剤が、Ｐ2Ｏ5、Ｐ2Ｏ3、Ｐ2Ｏ3Ｃｌ4、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、Ｃ6Ｈ6Ｐ（Ｏ）Ｃｌ2、ＰＢｒ3、ＰＢｒ5、ＳＯＣｌ2、ＳＯＢｒ2、ＣＯＣｌ2、Ｈ2ＳＯ4、スーパーアシッド、およびスーパーアシッドの無水物からなる群から選択され、そして上記追加試薬が、ＡｌＣｌ3、ＦｅＣｌ3、ＺｎＣｌ2、ＡｌＢｒ3、ＺｎＢｒ2、ＴｉＣｌ4、ＳｎＣｌ4、ＣＦ3ＳＯ3Ｈ、
【化５】
ＦＳＯ3Ｈ、およびＨＦ／ＢＦ3からなる群から選択される、
プロセス。
（項目１１） 項目１０に記載のプロセスであって、ここで上記脱水剤が、Ｐ2Ｏ5、Ｐ2Ｏ3Ｃｌ4、ＰＢｒ3、ＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3、Ｃ6Ｈ6Ｐ（Ｏ）Ｃｌ2、（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ、および（ＣＦ3ＣＦ2ＳＯ2）2Ｏからなる群から選択され、そして上記追加試薬が、ＡｌＣｌ3、ＺｎＣｌ2、ＦｅＣｌ3、ＳｎＣｌ4、ＺｎＢｒ2、およびＣＦ3ＳＯ3Ｈからなる群から選択される、
プロセス。
（項目１２） 項目３に記載のプロセスであって、ここでＲ1およびＲ3がＨであり、ＲおよびＲ4がＢｒであり、そしてＲ2がＣｌである、
プロセス。
（項目１３） 項目１２に記載のプロセスであって、ここで工程（Ａ）が、式（ＩＩ）の化合物と上記脱水剤の上記反応混合物が、ルイス酸またはスーパーアシッドからなる群から選択される追加試薬と接触することにより、行われる、
プロセス。
（項目１４） 項目１３に記載のプロセスであって、ここで上記脱水剤が、Ｐ2Ｏ5、Ｐ2Ｏ3、Ｐ2Ｏ3Ｃｌ4、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、Ｃ6Ｈ6Ｐ（Ｏ）Ｃｌ2、ＰＢｒ3、ＰＢｒ5、ＳＯＣｌ2、ＳＯＢｒ2、ＣＯＣｌ2、Ｈ2ＳＯ4、スーパーアシッド、およびスーパーアシッドの無水物からなる群から選択され、そして上記追加試薬が、ＡｌＣｌ3、ＦｅＣｌ3、ＺｎＣｌ2、ＡｌＢｒ3、ＺｎＢｒ2、ＴｉＣｌ4、ＳｎＣｌ4、ＣＦ3ＳＯ3Ｈ、
【化６】
ＦＳＯ3Ｈ、およびＨＦ／ＢＦ3からなる群から選択される、
プロセス。
（項目１５） 項目１４に記載のプロセスであって、ここで上記脱水剤が、Ｐ2Ｏ5、Ｐ2Ｏ3Ｃｌ4、ＰＢｒ3、ＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3、Ｃ6Ｈ6Ｐ（Ｏ）Ｃｌ2、（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ、および（ＣＦ3ＣＦ2ＳＯ2）2Ｏからなる群から選択され、そして上記追加試薬が、ＡｌＣｌ3、ＺｎＣｌ2、ＦｅＣｌ3、ＳｎＣｌ4、ＺｎＢｒ2、およびＣＦ3ＳＯ3Ｈからなる群から選択される、
プロセス。
（項目１６） 以下の式：
【化７】
を有する化合物であって、ここでＲA、ＲB、ＲC、ＲD、およびＲEが、Ｈ、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から独立して選択され、そしてＲ5がアリールまたはヘテロアリールである、
化合物。
（項目１７） 項目１６に記載の化合物であって、ここでＲ5が、フェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、または３−クロロフェニルであり、そしてここでＲA、ＲB、ＲC、ＲD、およびＲEが、Ｈおよびハロからなる群から独立して選択される、
化合物。
（項目１８） 項目１７に記載の化合物であって、ここでＲA、ＲB、ＲD、およびＲEがそれぞれＨであり、そしてＲCがＣｌである、
化合物。
（項目１９） 項目１７に記載の化合物であって、ここでＲB、ＲD、およびＲEがＨであり、ＲAがＢｒであり、そしてＲCがＣｌである、
化合物。
（項目２０） 項目１７に記載の化合物であって、ここでＲAおよびＲEがそれぞれＢｒであり、ＲBおよびＲDがそれぞれＨであり、そしてＲCがＣｌである、
化合物。
（項目２１） 以下の式：
【化８】
を有する化合物を調製するプロセスであって、該プロセスは、以下の式：
【化９】
を有する化合物とＮＨ2Ｒ5が、パラジウム触媒、一酸化炭素、塩基、ならびにＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3；ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3；およびＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3からなる群から選択されるエーテルの存在下で反応する工程を包含し、ここでＸは、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦであり、そしてＲ5がアリールまたはヘテロアリールである、
プロセス。
（発明の要旨）
本発明は以下の式を有する化合物の調製のためのプロセスを提供する：
【０００３】
【化１０】
【０００４】
ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、またはアルコキシからなる群から独立して選択され、上記のプロセスは以下の工程を包含する：
（Ａ）次の式：
【０００５】
【化１１】
【０００６】
を有する化合物（ここで、ＲA、ＲB、ＲC、ＲDおよびＲEは、Ｈ、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から独立して選択され、Ｒ5はアリールまたはヘテロアリールである）が脱水剤と反応して以下の式を有するイミン：
【０００７】
【化１２】
【０００８】
を生成する工程；および
（Ｂ）工程（Ａ）において生成したイミンを加水分解し、式（Ｉ）を有する化合物を生成する工程。
【０００９】
また、本発明は、以下の式を有する新規の中間体を提供する：
【００１０】
【化１３】
【００１１】
ここで、ＲA、ＲB、ＲC、ＲDおよびＲEは、Ｈ、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から独立して選択され、Ｒ5はアリールまたはヘテロアリールである。
【００１２】
本発明は以下の式：
【００１３】
【化１４】
【００１４】
を有する化合物を調製するためのプロセスをさらに提供し、そのプロセスは、以下の式：
【００１５】
【化１５】
【００１６】
を有する化合物とＮＨ2Ｒ5が、パラジウム触媒、一酸化炭素、塩基、ならびにエチレングリコールジメチルエーテル（すなわち、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）；２−メトキシエチルエーテル（すなわち、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）；およびトリエチレングリコールジメチルエーテル（すなわち、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）からなる群から選択されるエーテルの存在下で反応する工程を包含し、ここで、Ｘは、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ5はアリールまたはヘテロアリールである。式ＩＩＩの化合物を、以下の式：
【００１７】
【化１６】
【００１８】
を有する化合物（ここで、ＵはＢｒまたはＣｌであり、ＲB、ＲC、ＲD、およびＲEは上記の規定と同様である）と強塩基存在下で反応させて、式ＩＩを有する化合物（ここで、ＲAはＢｒ、ＣｌまたはＦである）を提供し得る。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
（詳細な説明）
本明細書にいて使用される用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭化水素鎖である。
【００２０】
「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素ラジカルを言う。
【００２１】
「アリール」は、フェニル；ベンジル；または芳香族多環（例えば、ナフチル）、前述の各々がＣ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ、およびハロからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基によって必要に応じて置換される。
【００２２】
「ヘテロアリール」は、１つまたは２つの窒素原子を有する、５員または６員の芳香族環（例えば、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、またはピロリル）を意味する。
【００２３】
「Ａｃ」はアセチルを言う。
【００２４】
「Ｅｔ」は−Ｃ2Ｈ5を言う。
【００２５】
「Ｐｈ」はフェニルを言う。
【００２６】
本プロセスは、式（Ｉ）を有する三環式ケトンの調製のための、先行技術のプロセスを超える有意な改良である。例えば、米国特許第４，７３１，４４７号は以下のプロセスを開示する：
【００２７】
【化１７】
【００２８】
本プロセスとは対照的に、この加水分解の工程による生成物は、次の工程（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ環化）に先立って単離および精製される必要があり、式（Ｉ）の化合物を調製するための本プロセスは、ワンポットで行われ得るより簡易化した合成を提供する。
【００２９】
１９９６年１０月１０日に公開されたＰＣＴ公開第ＷＯ９６／３１４７８号は、以下のプロセスを開示する：
【００３０】
【化１８】
【００３１】
このプロセスにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル置換された化合物は、トルエン中での還流によってＰＯＣｌ3と反応してニトリルを形成し、そのニトリルはＣＦ3ＳＯ3Ｈと反応してイミンを形成し、そのイミンが加水分解されてケトンを形成する。また、このプロセスとは対照的に、ＣＦ3ＳＯ3Ｈとの反応に先立ってニトリルが単離および精製される必要があるためにツーポットプロセスであり、本プロセスはワンポットで行われ得る。
【００３２】
本プロセスによって調製された化合物は、ＰＣＴ公開第ＷＯ９７／２３４７８号および米国特許第５，１５１，４２３号に記載の、ピペリジニル環がＮ置換された所望の化合物を得るための手順における中間体として有用である。これらの手順を使うことで、本発明の化合物は、以下の式を有する置換されたピペリジン
【００３３】
【化１９】
【００３４】
と反応し、ここで、Ｌ1は、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択される脱離基であり、以下の式の化合物を得る。
【００３５】
【化２０】
【００３６】
この化合物は、対応するピペリジリデン（ｐｉｐｅｒｉｄｙｌｉｄｅｎｅ）に変換され、窒素が脱保護され、この化合物はピペリジルの形態に還元される。次いで、ピペリジニル窒素は種々の化合物（例えば、エステルのようなアシル化合物または塩化アシル）と反応され得、所望のアミンを形成する。
【００３７】
あるいは、ＰＣＴ公開第ＷＯ９７／２３４７８号に記載されているようなキラルなＦＰＴ阻害剤が必要な場合、本プロセスによって製造された化合物は、Ｚｎおよび２当量のトリフルオロ酢酸を用いて無水酢酸中で処理することで還元され得、カルボニル酸素が取り除かれる。還元された化合物は、次いで約３．５当量のリチウムジイソプロピルアミド、約１．３当量のキノンまたは以下の式の化合物、
【００３８】
【化２１】
【００３９】
約１．２当量の４−メシル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン、および約１．１当量の水とトルエン中で反応され得、以下のキラルな化合物：
【００４０】
【化２２】
【００４１】
を形成する。次いでこのキラルな化合物は、酸（例えば、Ｈ2ＳＯ4）を用いて処理することで脱保護され得、適切な酸（例えば、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン）と反応して安定な塩を形成し得、その安定な塩は次いで所望のアシル基でアシル化され得る。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、当該分野で公知の方法によって式（Ｉ）の他の化合物に変換され得る。すなわち、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4が水素である化合物は、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4がハロゲンである対応した化合物に変換され得る。そのような手順はＷＯ９７／２３４７８に示され、そこで、例えば、Ｒ2がＣｌであり、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が水素であり、ピペリジニル窒素が−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3基によって保護されている化合物がＫＮＯ3と反応し、得られたニトロ置換された化合物がアミンに還元される。得られた化合物がＢｒ2と反応されてアミノ基が取り除かれ、Ｒ2がＣｌであり、Ｒ4がＢｒであり、Ｒ1およびＲ3が水素である化合物が得られる。
【００４３】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ2がＣｌ、ＢｒまたはＦ、より好ましくはＣｌまたはＢｒ、最も好ましくはＣｌである化合物である。他のグループの好ましい化合物は、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4がそれぞれ水素であり、Ｒ2がＣｌ、ＢｒまたはＦ、より好ましくはＣｌまたはＢｒ、最も好ましくはＣｌである化合物である。さらに他のグループの好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4がそれぞれ水素であり、ＲおよびＲ2がＣｌ、ＢｒおよびＦ、より好ましくはＣｌおよびＢｒから独立して選択される化合物であり、最も好ましくはＲがＢｒであり、Ｒ2がＣｌである化合物である。さらに他のグループの好ましい化合物は、Ｒ1およびＲ3がそれぞれ水素であり、Ｒ、Ｒ2ならびにＲ4がＣｌ、ＢｒおよびＦ、より好ましくはＣｌおよびＢｒから独立して選択される化合物であり、最も好ましくはＲがＢｒであり、Ｒ2がＣｌであり、そしてＲ4がＢｒである化合物である。これらの好ましい化合物は、相応に位置したハロ置換基を有する式（ＩＩ）の化合物から作られ得る。式（ＩＩ）の化合物がヨウ素置換基を有するとき、それらのヨウ素置換基は本プロセスの実施時に水素によって置換されることが当業者によって理解される。
【００４４】
Ｒ5は好ましくはアリール、最も好ましくはフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、または３−クロロフェニルである。
【００４５】
脱水剤は、好ましくはＰ2Ｏ5、Ｐ2Ｏ3、Ｐ2Ｏ3Ｃｌ4、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、Ｃ6Ｈ6Ｐ（Ｏ）Ｃｌ2（フェニルホスフォニックジクロリド（ｐｈｅｎｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ））、ＰＢｒ3、ＰＢｒ5、ＳＯＣｌ2、ＳＯＢｒ2、ＣＯＣｌ2、Ｈ2ＳＯ4、スーパーアシッド、およびスーパーアシッドの無水物からなる群から選択される。より好ましくは、脱水剤は、Ｐ2Ｏ5、Ｐ2Ｏ3Ｃｌ4、ＰＢｒ3、ＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3、Ｃ6Ｈ6（Ｏ）Ｃｌ2、（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ、および（ＣＦ3ＣＦ2ＳＯ2）2Ｏから選択される。
【００４６】
好ましくは、本発明者らのプロセスの工程（Ａ）は、式（ＩＩ）の化合物と脱水剤の反応混合物を、ルイス酸またはスーパーアシッドからなる群から選択される追加試薬と接触することで行われる。非限定的なルイス酸の例には、ＡｌＣｌ3、ＦｅＣｌ3、ＺｎＣｌ2、ＡｌＢｒ3、ＺｎＢｒ2、ＴｉＣｌ4、およびＳｎＣｌ4が挙げられる。前述の、ＡｌＣｌ3、ＺｎＣｌ2、ＦｅＣｌ3、ＳｎＣｌ4、およびＺｎＢｒ2は特に好ましい。非限定的なスーパーアシッドの例には、ＣＦ3ＳＯ3Ｈ、
【００４７】
【化２３】
【００４８】
およびＨＦ／ＢＦ3が挙げられる。前述のスーパーアシッドでは、ＣＦ3ＳＯ3Ｈが特に好ましい。ルイス酸またはスーパーアシッドによる接触は、それを、脱水剤が式（ＩＩ）の化合物と接触される前、同時、または後に添加されることによって達成され得る。脱水剤およびルイス酸またはスーパーアシッドの特に好ましい組み合わせとしては、Ｐ2Ｏ5／ＣＦ3ＳＯ3Ｈ、ＰＣｌ5／ＡｌＣｌ3、ＰＯＣｌ3／ＺｎＣｌ2、ＰＣｌ5／ＦｅＣｌ3、ＰＣｌ5／ＳｎＣｌ4、およびＰＯＣｌ3／ＺｎＢｒ2が挙げられる。
【００４９】
工程（Ａ）において無水物以外の脱水剤が使用される場合、好ましくは１〜２０当量、より好ましくは１〜１０当量、最も好ましくは１．０〜８．０当量の範囲の量の脱水剤が使用される。脱水剤がスーパーアシッドの無水物である場合、好ましくは０．５〜１０当量、より好ましくは１．０〜５．０当量、最も好ましくは１．２〜２．０当量の範囲の量が使用される。脱水剤に加えてルイス酸が使用される場合、ルイス酸は、好ましくは１〜２０当量、より好ましくは１．５〜１０当量、最も好ましくは２〜５当量の範囲の量が使用される。脱水剤に加えてスーパーアシッドが使用される場合、スーパーアシッドは、好ましくは０．５〜１０当量、より好ましくは１〜５当量、最も好ましくは２〜４当量の範囲の量が使用される。
【００５０】
工程（Ａ）は、好ましくは１０〜１２０℃、より好ましくは１５〜９０℃、最も好ましくは２０〜９０℃の温度で行われる。反応時間は１〜６０時間、好ましくは２〜４０時間、最も好ましくは５〜３５時間の範囲である。
【００５１】
工程（Ａ）において形成したイミンは、好ましくは、水の添加によって加水分解され、好ましくは式（ＩＩ）のアミドが１〜１０容量、より好ましくは１．５〜７容量、最も好ましくは２〜５容量の範囲の量である。加水分解は、好ましくは２０〜１２０℃、より好ましくは３０〜１００℃、最も好ましくは４０〜８０℃の温度で行われる。
【００５２】
好ましくは、工程（Ａ）および（Ｂ）は、非プロトン性有機溶媒中で行われる。非プロトン性有機溶媒は、好ましくは、ジクロロエタン、塩化メチレン、ベンゼン、およびハロゲン化された芳香族溶媒（例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、およびトリフルオロメチルベンゼン）から選択される。
【００５３】
式（ＩＩ）の出発化合物を、次のスキームに示されるように、調製し得る。
【００５４】
【化２４】
【００５５】
上記のスキームに示されるように（ここで、ＲA、ＲB，ＲC，ＲD，ＲE，およびＲ5は上記で定義されている）、ピリジン化合物１を、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）2／ジピリジルまたは（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2）、一酸化炭素および塩基の存在下、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）およびトルエン、またはそれらの組み合わせ、最も好適にはＣＨ3ＣＮ）中で、約３５℃〜１００℃の温度で、好適には約５５℃で、そして約５ｐｓｉから５００ｐｓｉの圧力で、好適には約５０〜１５０ｐｓｉで、ＮＨ2Ｒ5と反応し、アミド化合物２を形成する。上記の反応に関して適切な塩基の制限されない例としては、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミンおよび１，８−ジアザビシクロ−[５．４．０]ウンデク−７−エン（「ＤＢＵ」）のようなＣ1〜Ｃ10のアルキルアミン、およびＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｎａ2ＨＰＯ4およびＮａＯＨのような無機塩基が挙げられる。好適に、この塩基は、Ｋ2ＣＯ3、ＤＢＵ、およびトリエチルアミンから選択され、ＤＢＵはＰｄ（ＯＡｃ）2／ジピリジルを伴う使用に関して好ましく、そしてトリエチルアミンは、（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2を伴う使用に対して好ましい。アミド化合物２を、適切な溶媒中、例えばＴＨＦ中で、約−５０℃〜−２０℃の温度で、好適には約−３０℃〜−２０℃で、強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド（「ＬＤＡ」）、ｎ−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシリルアミド、またはナトリウムアミド、好ましくはＬＤＡまたはｎ−ブチルリチウム）の存在下、化合物３と反応し、式（ＩＩ）の化合物を形成する。
【００５６】
あるいは、このアミド化合物２を下のスキームに示されるように調製し得る。
【００５７】
【化２５】
【００５８】
ピコリン酸化合物４をジクロロメタンのような適切な溶媒中で、約−３０℃〜０℃の温度で、有機塩基、例えばトリエチルアミンと反応し、続いて、酸クロリド、例えばピバロイルクロリド、またはクロロホルメート、例えばＣ2Ｈ5ＯＣＯＣｌと反応し、混合無水物を得る。−３０℃〜０℃の温度で、ニートまたは適切な溶媒中の溶液としてかのいずれかで、この混合物にＮＨ2Ｒ5を加え、アミド化合物２を形成する。
【００５９】
式（ＩＶ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスを、パラジウム触媒、一酸化炭素、塩基、およびエチレングリコールジメチルエーテル（すなわち、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）；２−メトキシエチルエーテル(すなわち、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）；およびトリエチレングリコールジメチルエーテル（すなわち、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）からなる群から選択されるエーテルの存在下、式（Ｖ）の化合物をＮＨ2Ｒ5と反応させることにより、実行する。Ｘは好適にＢｒ、Ｃｌ、またはＦであり、最も好適にはＢｒであり、そしてＲ5は好適には、フェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、または３−クロロフェニルである。このプロセスで使用され得るパラジウム触媒の制限されない例としては、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰｄＣｌ2、（ＰＰｈ3）2ＰｄＣｌ2、ＰｄＢｒ2および（ＰＰｈ3）4Ｐｄが挙げられる。Ｐｄ（ＯＡｃ）2およびＰｄＣｌ2は特に好しい。このプロセスを、約３５℃〜１２０℃の温度で、好適には約４０℃〜１００℃の温度で、最も好適には約４５℃〜９０℃の温度で、そして約５ｐｓｉ〜５００ｐｓｉ、好適には約３０ｐｓｉ〜１５０ｐｓｉの圧力で、最も好適には約４０ｐｓｉ〜１００ｐｓｉの圧力で好適に実行する。このプロセスのための適切な塩基の限定されない例としては、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルベンジルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ｔ−ブチルアミン、および１，８−ジアザビシクロ−[５．４．０]ウンデク−７−エン（「ＤＢＵ」）のようなＣ1〜Ｃ10のアルキルアミン、およびＫ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ3ＰＯ3、Ｎａ2ＨＰＯ4およびＮａＯＨのような無機塩基が挙げられる。好ましくは、この塩基はＫ2ＣＯ3、ＤＢＵ、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンから選択され、そして最も好適には、ＤＢＵ、およびジイソプロピルエチルアミンから選択される。好適に、このプロセスをエチレングリコールジメチルエーテル、または２−メトキシエチルエーテル、またはトリエチレングリコールジメチルエーテルを加えた溶媒で実行する。適切な溶媒の限定されない例としては、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アセトニトリル、トリフルオロメチルベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、およびキシレンが挙げられ、トルエンおよびクロロベンゼンが特に好ましい。エチレングリコールジメチルエーテル、または２−メトキシエチルエーテル、またはトリエチレングリコールジメチルエーテルはパラジウム触媒に対する配位子として機能するので、このプロセスは、配位子としてジピリジルを用いる必要なく、実行され得る。好適に使用されるＮＨ2Ｒ5の量は、０．９〜５当量、さらに好適には１．０〜３当量、最も好適には１．１〜１．５当量の範囲である。塩基の量は、好適には、０．８〜１０当量、さらに好適には１．０〜５当量、最も好適には１．２〜２．０当量の範囲である。エチレングリコールジメチルエーテル、または２−メトキシエチルエーテル、またはトリエチレングリコールジメチルエーテルの量は、好適には、使用される２，５−ジブロモ−３−メチルピリジンの０．２〜５．０の容量であり、さらに好適には０．４〜２．０の容量であり、最も好適には、０．５〜１．５の容量である。付加的な溶媒（例えば、トルエンまたはクロロベンゼン）の量は、好適には、使用される２，５−ジブロモ−３−メチルピリジンの１．０〜２０の容量であり、さらに好適には１．５〜１０容量、最も好適には２〜５容量の範囲である。
【００６０】
上記のプロセスで使用される出発物質、すなわち化合物１、ＮＨ2Ｒ5、化合物３および化合物４は、当該分野に公知であり、または当業者に容易に調製され得る。
【００６１】
次の実施例は上記の発明を図示するが、そのような実施例は、発明の範囲を限定するとして解釈されない。発明の範囲中の代替の試薬および類似のプロセスは、当業者に明らかである。
【実施例】
【００６２】
（実施例Ａ）
【００６３】
【化２６】
【００６４】
４Ｌのオートクレーブへ、２５０ｇ（９４９ｍｍｏｌ）の２，５−ジブロモ−３−メチルピリジン、４．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）2、１２７ｍＬ（１．１ｍｏｌ）のアニリン、２１０ｍＬ（１．４ｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデク−７−エン、５００ｍＬのトルエン、および２５０ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルを連続して加えた。このオートクレーブをシールし、排気し、窒素でパージし、そして一酸化炭素で８０ｐｓｉへ充填させた。この反応混合物を、必要なら定期的に詰め替えて、約２日間６５℃で熱し、次いで室温へ冷やした。オートクレーブの内容物を、真空下で取り出し、窒素でフラッシュし、そして水およびトルエンで補助して１０Ｌのフラスコへ移した。この混合物へ２５ｇのＤａｒｃｏおよび２５ｇのＳｕｐｅｒｃｅｌを加えた。この内容物をセライトのパッドを通して濾過し、そしてトルエンで洗った。この濾液を１Ｌのトルエンで二回抽出した。この組み合わせた抽出物を、ブラインで洗い、７５０ｍＬまで濃縮した。この残りのトルエンをイソプロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）に替えた。この残留物を温めたｉ−ＰｒＯＨから再結晶し、そしてこの沈殿物を濾過し、ｉ−ＰｒＯＨで洗い、そして５０℃で乾燥し、２２０ｇ（７６％）のアミドを白色の固体として得た。
【００６５】
(調製１）
【００６６】
【化２７】
【００６７】
４Ｌのオートクレーブに、４００ｇ（２．２１ｍｏｌ）の２−ブロモ−３−メチルピリジン、８．２ｇ（１２ｍｍｏｌ）の（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2、１．０Ｌのアセトニトリル、２９５ｇ（３．１６ｍｏｌ）のアニリン、および５１５ｇ（３．３８ｍｍｏｌ）のＤＢＵを連続して加えた。このオートクレーブをシールし、排気し、窒素でパージし、そして一酸化炭素を用いて８０ｐｓｉにチャージした。この反応混合物は必要ならば一酸化炭素の定期的な詰め替えで９時間６５℃で熱し、次いで室温に冷却した。このオートクレーブの内容物を真空下で取り出し、窒素でフラッシュし、そして水とアセトニトリルの補助を用いて分液ロートへ移した。この混合物に４０ｇのＤａｒｃｏおよび４０ｇのＳｕｐｅｒｃｅｌを加えた。この内容物を３０分撹拌し、濾過し、そしてアセトニトリルで洗った。この濾液は最後の容量の１．６Ｌへ濃縮した。３．０Ｌの水の添加によって生成物を黄色の固体として沈殿させる。この固体を濾過し、そして乾燥し４２７ｇアミド（９０％）を得た。
【００６８】
【数１】
【００６９】
（調製２）
【００７０】
【化２８】
【００７１】
ＴＨＦ（４００ｍＬ）およびジイソピルアミン（７．０５ｍＬ、０．０５０ｍｏｌ）中のアミド１（５０ｇ、０．１６８ｍｏｌ）の−２５℃の溶液へ、リチウムジイソピルアミンモノ（テトラヒドロフラン）（２２５ｍＬ、０．３３６ｍｏｌ）の１．５Ｍの溶液を滴下して加えた。生じたジアニオン溶液を−２０℃と−２５℃との間の温度で１時間寝かし、３−クロロベンジルクロリド（２２．０ｍＬ、０．１７６ｍｏｌ）でクエンチした。この混合物を０℃に温め、そして１時間後、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液へクエンチした。この相を分離し、そして水相をｔ−ブチルメチルエーテル（３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、そして油状物まで濃縮した。この生成物を次いでイソプロピルアルコール（２００ｍＬ）中で結晶化し、６２．７ｇ（８９．８％）のカップリング生成物を得た。
【００７２】
【数２】
【００７３】
（調製３）
【００７４】
【化２９】
【００７５】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のアミド２（５０ｇ、０．２３１ｍｏｌ）の−２５℃の溶液へ、ヘキサン（１８５ｍＬ、０．４６２ｍｏｌ）中のブチルリチウムの２．５Ｍの溶液を滴下して加えた。生じたジアニオン溶液を−２０℃と−２５℃との間の温度で１時間寝かし、３−クロロベンジルクロリド（３１．０ｍＬ、０．２４８ｍｏｌ）でクエンチした。この混合物を０℃に温め、そして１時間後、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液へクエンチした。この相を分離し、そして水相をｔ−ブチルメチルエーテル（３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン溶液で洗い、そして油状物まで濃縮した。この生成物を次いでイソプロピルアルコール（２００ｍＬ）中で結晶化し、７１．６ｇ（９１．５％）のカップリング生成物を得た。
【００７６】
【数３】
【００７７】
（実施例１）
【００７８】
【化３０】
【００７９】
メカニカルスターラー、温度計および添加ロートを備えた、乾燥機で乾燥した３Ｌの３つ口フラスコに、１００ｇ（２４１ｍｍｏｌ）のアミド３、１３７ｇ（９６３ｍｍｏｌ）の五酸化リン、および７００ｍＬのクロロベンゼンを加えた。上記のスラリーへ６４．２ｍＬ（７２２ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸を、温度を３５℃未満で保持して、滴下した。生じた混合物を８０℃と８５℃との間で加熱し、約２０時間その温度で撹拌した。この混合液を４５℃に冷却し、そして３００ｍＬのクロロベンゼン中の１０２ｇ（７２２ｍｍｏｌ）の五酸化リンを加えた。この混合液をさらに２０時間８０℃〜８５℃へ熱した。１０℃の生じた混合液へ、５００ｍＬの水を加えた。２時間７０℃へ混合液を熱することにより、加水分解を達成した。この反応混合物は室温へ冷却され、そして２００ｍＬのｎ−ブタノール（ｎ−ＢｕＯＨ）を加えた。この相を分離し、そして有機相をブライン、希水酸化ナトリウム溶液、および希ＨＣｌ溶液で洗った。有機相を３００ｍＬへ濃縮した。５００ｍＬのＴＨＦおよび２．４当量の濃ＨＣｌの添加は生成物を沈殿させた。この固体を濾過し、冷ｎ−ＢｕＯＨで洗い、そして乾燥しＨＣｌ塩として６１．７ｇ（７１％）の環状ケトンを得た。分析を遊離塩基で実行した。
【００８０】
【数４】
【００８１】
（実施例２）
【００８２】
【化３１】
【００８３】
メカニカルスターラーを備えた、乾燥機で乾燥した２５０ｍＬの３つ口フラスコへ、６８．３５ｇ（４８１ｍｍｏｌ）のＰ2Ｏ5、１７０ｍＬのジクロロメタン、および１０ｇ（２４ｍｍｏｌ）のアミド３を加える。この混合物を１６時間５５〜６０℃へ熱し、約７０％のイミン生成物を得る（標準に対してＨＰＬＣで決定した）。実施例１に記載の手順を用いて、このイミンを加水分解し、所望の三環式ケトンを得る。
【００８４】
（実施例３）
【００８５】
【化３２】
【００８６】
メカニカルスターラー、温度計および添加ロートを備えた、乾燥機で乾かした２５０ｍＬの３つ口フラスコへ、２５０ｍＬのジクロロエタン、４．２ｇのＰ2Ｏ5（１５ｍｍｏｌ）、２．０ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物、および２．０ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸を加えた。この混合液へ、５．０ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）のアミド４を加えた。この混合物を１８時間８０℃へ熱した。この混合物を１０℃へ冷却し、そして７０ｍＬの水を加えた。加水分解を１時間７０℃で完結した。この反応混合物を室温へ冷却し、そしてこの反応混合物のｐＨを水酸化ナトリウムで５〜６へ調整した。この相を分離し、そして水相をｔ−ブチルメチルエーテル（ｔ−ＢｕＯＭｅ）で抽出した。合わせた有機相をＮＨ4ＣｌおよびＮａＨＣＯ3溶液で連続して洗い、残渣まで濃縮した。ｔ−ＢｕＯＭｅの添加は生成物を沈殿させた。この固体を濾過し、冷ｔ−ＢｕＯＭｅで洗い、そして乾燥して２．４ｇ（６８．５％）の黄色の固体を得た。生成物のＮＭＲスペクトルは所望の三環式ケトンに関する参照のそれと一致する。
【００８７】
（実施例４）
（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ[５，６]シクロヘプタ[１，２−ｂ]ピリド−１１−オン）
【００８８】
【化３３】
【００８９】
クロロベンゼン（４００ｍｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸（６３．２ｍｌ；０．７１ｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（６６．４ｍｌ；０．７１ｍｏｌ）の混合物を室温で１／２時間撹拌した。クロロベンゼン（２４０ｍｌ）中のＮ−フェニル−３−[２−（３−クロロフェニル)エチル]−２−ピリジンカルボキサミド４（１２０ｇ；０．３６ｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を１８時間１１０℃で熱し、次に５０℃へ冷却した。水（４００ｍｌ）を加え、この２相の混合物を１／２時間８０℃で熱した。この混合物を室温へ冷却し、１０分間激しく撹拌し、次いで１０分間放置した。生成物を濾別し、そして水（３００ｍｌ）とトルエン（５００ｍｌ）との間で分配した。水相のｐＨを１０ＭのＮａＯＨ溶液で１０へ調整した。１００ｍｌの有機相を減圧下で蒸留により除去した。活性炭（５．５ｇ）を加え、この混合物をセライトのパッドを通して濾過した。この溶液を真空下で３００ｍｌへ濃縮し、そして１５０ｍｌのヘキサンを加えた。この混合物を、撹拌しながら１時間０〜１０℃へ冷却し、その後濾過した。生成物を１００ｍｌの冷えたトルエンで洗い、次いで数時間空気で乾燥した。収量＝４４．１ｇ（５０．８％）。
【００９０】
（実施例５）
（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ[５，６]シクロヘプタ[１，２−ｂ]ピリド−１１−オン）
【００９１】
【化３４】
【００９２】
五塩化リン（９５％、９７．５ｇ；０．４５ｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）中のＮ−フェニル−３−[２−（３−クロロフェニル）エチル]−２−ピリジンカルボキサミド４（１００ｇ；０．３０ｍｏｌ）の溶液を加えた。生じた混合物を１時間室温で撹拌した。次いで、塩化アルミニウム（１５８．５ｇ；１．１９ｍｏｌ）をこの混合物へ加え、次に１時間室温で撹拌した。次いで、この溶液を氷（５００ｇ）へ注ぎ、生じた混合物を室温へ冷却する前に１時間加熱還流した。水相のｐＨを１０Ｍの水酸化ナトリウム（７００ｍｌ）で１４へ調整し、そして生じた懸濁液を燒結ガラス漏斗を通して濾過した。集めた固体をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で洗った。濾液の有機相を分離し、そして１ＭのＨＣｌ（１×２００＋１×１００ｍｌ）で洗った。有機相を真空下で油状物まで濃縮し、トルエン（１００ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を再び真空下で濃縮した。この油状物をトルエン（１５０ｍｌ）に溶解し、活性炭（３．５ｇ）を加えた。この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、次にこの濾液にヘキサン（１００ｍｌ）を加えた。この混合物を濾過するより先に、１時間０℃へ冷却した。集めた生成物を終夜６０℃で真空乾燥機で乾燥した。収量＝４４．２ｇ（６１％）。
【００９３】
（実施例６）
【００９４】
【化３５】
【００９５】
５℃のジクロロメタン（６０ｍｌ）中の五塩化リン（９５％、２６．６ｇ；０．１２１ｍｏｌ）の溶液にジクロロメタン（６０ｍｌ)中のＮ−（４−クロロフェニル）−３−[２−（３−クロロフェニル)エチル]−２−ピリジンカルボキサミド（３０ｇ；０．０８１ｍｏｌ）の溶液を２０分かけて、滴下して加えた。生じた混合物を１時間５℃〜１０℃で撹拌し、次いで３０分をかけて、室温へ温めた。塩化アルミニウム（４３．１ｇ；０．３２３ｍｏｌ）を４５分をかけて、４つの部分で加え、この間３０℃より低い反応温度を維持した。この混合物を１時間撹拌し、次いで氷（３００ｇ）へ注いだ。ジクロロメタンを蒸留によりこの混合物から除去し、次いで残存した水溶液を１時間８０℃へ熱した。クエン酸トリナトリウム塩二水化物（７０ｇ；０．２４ｍｏｌ）を加え、次に水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ、１４０ｍｌ）を加えｐＨを７へ調整した。トルエン（１５０ｍｌ）を加え、次にトルエン（５０ｍｌ）中の無水マレイン酸（１２．０ｇ、０．１２２ｍｏｌ）溶液を加えた。生じた混合物を３０分撹拌し、水相のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ、６０ｍｌ）で１２へ調整した。この混合物を７０℃へ熱し、相を分離した。水相をさらにトルエン（２×９０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水（９０ｍｌ）で洗った。ＨＰＬＣアッセイは、９５％のケトン生成物の溶液収率を示した。生成物の混合物をトルエン／ヘキサンから再結晶し、所望の三環式ケトン（１３．９６ｇ、７１％）をオフホワイトの固体として得た。
【００９６】
（実施例７）
【００９７】
【化３６】
【００９８】
マグネチックスターラー、温度計および還流コンデンサーを備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコへ、５ｇ（８５．５ｍｍｏｌ）の塩化ナトリウム、２０ｇ（４５．７ｍｍｏｌ）のアミド３、および１００ｍＬのクロロベンゼンを充填した。この混合物を１５分間窒素下、室温で撹拌した。生じた溶液へ１６ｇ（７６．８ｍｍｏｌ）のＰＣｌ5を加え、この間４０℃未満の温度を保った。反応混合物を次いで２時間３０℃〜３５℃へ撹拌した。１５．６ｇ（９６．２ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3の添加の後、この反応混合物を３時間３０℃と３５℃との間へ熱し、次いで約１８時間８０℃と８５℃との間へ熱し、次いでＨＰＬＣを行った。この反応混合物を１０℃と２０℃との間に冷却し、５０ｍＬのアセトンを加えた。この混合物を１５分間撹拌し、そして３０ｇ（２２４ｍｍｏｌ）のＤ，Ｌ−リンゴ酸の２００ｍＬの水溶液へゆっくりと注いだ。１時間室温で撹拌した後、生成物を２００ｍＬ、次いで１００ｍｌのＥｔＯＡｃで連続して抽出した。合わせた有機相を２０ｇ（１４９ｍｍｏｌ）のＤ，Ｌ−リンゴ酸の２００ｍＬの水溶液で洗った。合わせた有機相に、５０ｍＬのアセトン、２０ｍＬのＭｅＯＨ、および１０ｍＬの４８％ＨＢｒ（８８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この混合物を２時間４５℃で撹拌し、加水分解を完成し、次いでアイスバスを用いて５℃と１０℃との間へ冷却した。沈殿物を濾過し、５０ｍＬのアセトンで洗い、そして真空乾燥機中で２５℃で乾燥し、１６．１ｇ（８２％）の環状生成物を得た。
【００９９】
本発明は上記の特定の実施形態と伴に記載されるが、それの多くの代替、改変および変更は当業者には明らかである。すべてのそのような代替、改変および変更は本発明の意図および範囲内に含まれることを意図される。
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、抗ヒスタミン剤およびファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＴＰ）の阻害剤として公知の三環式化合物の調製において有用な中間体を調製するための、改良されたプロセスを提供する。特に、本発明における化合物は米国特許第４，２８２，２３３号および同第５，１５１，４２３号で開示されたような抗ヒスタミン剤、および１９９７年７月３日に公開された、ＰＣＴ公開第ＷＯ９７／２３４７８号で開示されたＦＰＴ阻害剤の調製において有用である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１） 以下の式：
【化１】
を有する化合物を調製するためのプロセスであって、ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、またはアルコキシからなる群から独立して選択され、該プロセスは：
（Ａ）以下の式
【化２】
を有する化合物（ここで、ＲA、ＲB、ＲC、ＲD、およびＲEは、Ｈ、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から独立して選択され、Ｒ5はアリールまたはヘテロアリールである）と脱水剤が反応して、以下の式：
【化３】
を有するイミンを生成する工程；および
（Ｂ）工程（Ａ）において生成した該イミンを加水分解して、式（Ｉ）を有する化合物を生成する工程、
を包含する、プロセス。
（項目２） 項目１に記載のプロセスであって、ここでＲA、ＲB、ＲC、ＲD、およびＲEが、独立して、Ｈまたはハロであり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4が、独立して、Ｈ、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌである、
プロセス。
（項目３） 項目２に記載のプロセスであって、ここでＲ5が、フェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、または３−クロロフェニルである、
プロセス。
（項目４） 項目３に記載のプロセスであって、ここでＲ、Ｒ1、Ｒ3、およびＲ4がＨであり、Ｒ2がＣｌである、
プロセス。
（項目５） 項目４に記載のプロセスであって、ここで工程（Ａ）が、式（ＩＩ）の化合物と上記脱水剤の上記反応混合物が、ルイス酸またはスーパーアシッドからなる群から選択される追加試薬と接触することにより、行われる、
プロセス。
（項目６） 項目５に記載のプロセスであって、ここで上記脱水剤が、Ｐ2Ｏ5、Ｐ2Ｏ3、Ｐ2Ｏ3Ｃｌ4、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、Ｃ6Ｈ6Ｐ（Ｏ）Ｃｌ2、ＰＢｒ3、ＰＢｒ5、ＳＯＣｌ2、ＳＯＢｒ2、ＣＯＣｌ2、Ｈ2ＳＯ4、スーパーアシッド、およびスーパーアシッドの無水物からなる群から選択され、そして上記追加試薬が、ＡｌＣｌ3、ＦｅＣｌ3、ＺｎＣｌ2、ＡｌＢｒ3、ＺｎＢｒ2、ＴｉＣｌ4、ＳｎＣｌ4、ＣＦ3ＳＯ3Ｈ、
【化４】
ＦＳＯ3Ｈ、およびＨＦ／ＢＦ3からなる群から選択される、
プロセス。
（項目７） 項目６に記載のプロセスであって、ここで上記脱水剤が、Ｐ2Ｏ5、Ｐ2Ｏ3Ｃｌ4、ＰＢｒ3、ＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3、Ｃ6Ｈ6Ｐ（Ｏ）Ｃｌ2、（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ、および（ＣＦ3ＣＦ2ＳＯ2）2Ｏからなる群から選択され、そして上記追加試薬が、ＡｌＣｌ3、ＺｎＣｌ2、ＦｅＣｌ3、ＳｎＣｌ4、ＺｎＢｒ2、およびＣＦ3ＳＯ3Ｈからなる群から選択される、
プロセス。
（項目８） 項目３に記載のプロセスであって、ここでＲ1、Ｒ3、およびＲ4がＨであり、ＲがＢｒであり、そしてＲ2がＣｌである、
プロセス。
（項目９） 項目８に記載のプロセスであって、ここで工程（Ａ）が式（ＩＩ）の化合物と上記脱水剤の上記反応混合物が、ルイス酸またはスーパーアシッドからなる群から選択される追加試薬と接触することにより、行われる、
プロセス。
（項目１０） 項目９に記載のプロセスであって、ここで上記脱水剤が、Ｐ2Ｏ5、Ｐ2Ｏ3、Ｐ2Ｏ3Ｃｌ4、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、Ｃ6Ｈ6Ｐ（Ｏ）Ｃｌ2、ＰＢｒ3、ＰＢｒ5、ＳＯＣｌ2、ＳＯＢｒ2、ＣＯＣｌ2、Ｈ2ＳＯ4、スーパーアシッド、およびスーパーアシッドの無水物からなる群から選択され、そして上記追加試薬が、ＡｌＣｌ3、ＦｅＣｌ3、ＺｎＣｌ2、ＡｌＢｒ3、ＺｎＢｒ2、ＴｉＣｌ4、ＳｎＣｌ4、ＣＦ3ＳＯ3Ｈ、
【化５】
ＦＳＯ3Ｈ、およびＨＦ／ＢＦ3からなる群から選択される、
プロセス。
（項目１１） 項目１０に記載のプロセスであって、ここで上記脱水剤が、Ｐ2Ｏ5、Ｐ2Ｏ3Ｃｌ4、ＰＢｒ3、ＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3、Ｃ6Ｈ6Ｐ（Ｏ）Ｃｌ2、（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ、および（ＣＦ3ＣＦ2ＳＯ2）2Ｏからなる群から選択され、そして上記追加試薬が、ＡｌＣｌ3、ＺｎＣｌ2、ＦｅＣｌ3、ＳｎＣｌ4、ＺｎＢｒ2、およびＣＦ3ＳＯ3Ｈからなる群から選択される、
プロセス。
（項目１２） 項目３に記載のプロセスであって、ここでＲ1およびＲ3がＨであり、ＲおよびＲ4がＢｒであり、そしてＲ2がＣｌである、
プロセス。
（項目１３） 項目１２に記載のプロセスであって、ここで工程（Ａ）が、式（ＩＩ）の化合物と上記脱水剤の上記反応混合物が、ルイス酸またはスーパーアシッドからなる群から選択される追加試薬と接触することにより、行われる、
プロセス。
（項目１４） 項目１３に記載のプロセスであって、ここで上記脱水剤が、Ｐ2Ｏ5、Ｐ2Ｏ3、Ｐ2Ｏ3Ｃｌ4、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、Ｃ6Ｈ6Ｐ（Ｏ）Ｃｌ2、ＰＢｒ3、ＰＢｒ5、ＳＯＣｌ2、ＳＯＢｒ2、ＣＯＣｌ2、Ｈ2ＳＯ4、スーパーアシッド、およびスーパーアシッドの無水物からなる群から選択され、そして上記追加試薬が、ＡｌＣｌ3、ＦｅＣｌ3、ＺｎＣｌ2、ＡｌＢｒ3、ＺｎＢｒ2、ＴｉＣｌ4、ＳｎＣｌ4、ＣＦ3ＳＯ3Ｈ、
【化６】
ＦＳＯ3Ｈ、およびＨＦ／ＢＦ3からなる群から選択される、
プロセス。
（項目１５） 項目１４に記載のプロセスであって、ここで上記脱水剤が、Ｐ2Ｏ5、Ｐ2Ｏ3Ｃｌ4、ＰＢｒ3、ＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3、Ｃ6Ｈ6Ｐ（Ｏ）Ｃｌ2、（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ、および（ＣＦ3ＣＦ2ＳＯ2）2Ｏからなる群から選択され、そして上記追加試薬が、ＡｌＣｌ3、ＺｎＣｌ2、ＦｅＣｌ3、ＳｎＣｌ4、ＺｎＢｒ2、およびＣＦ3ＳＯ3Ｈからなる群から選択される、
プロセス。
（項目１６） 以下の式：
【化７】
を有する化合物であって、ここでＲA、ＲB、ＲC、ＲD、およびＲEが、Ｈ、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から独立して選択され、そしてＲ5がアリールまたはヘテロアリールである、
化合物。
（項目１７） 項目１６に記載の化合物であって、ここでＲ5が、フェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、または３−クロロフェニルであり、そしてここでＲA、ＲB、ＲC、ＲD、およびＲEが、Ｈおよびハロからなる群から独立して選択される、
化合物。
（項目１８） 項目１７に記載の化合物であって、ここでＲA、ＲB、ＲD、およびＲEがそれぞれＨであり、そしてＲCがＣｌである、
化合物。
（項目１９） 項目１７に記載の化合物であって、ここでＲB、ＲD、およびＲEがＨであり、ＲAがＢｒであり、そしてＲCがＣｌである、
化合物。
（項目２０） 項目１７に記載の化合物であって、ここでＲAおよびＲEがそれぞれＢｒであり、ＲBおよびＲDがそれぞれＨであり、そしてＲCがＣｌである、
化合物。
（項目２１） 以下の式：
【化８】
を有する化合物を調製するプロセスであって、該プロセスは、以下の式：
【化９】
を有する化合物とＮＨ2Ｒ5が、パラジウム触媒、一酸化炭素、塩基、ならびにＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3；ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3；およびＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3からなる群から選択されるエーテルの存在下で反応する工程を包含し、ここでＸは、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦであり、そしてＲ5がアリールまたはヘテロアリールである、
プロセス。
（発明の要旨）
本発明は以下の式を有する化合物の調製のためのプロセスを提供する：
【０００３】
【化１０】
【０００４】
ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、またはアルコキシからなる群から独立して選択され、上記のプロセスは以下の工程を包含する：
（Ａ）次の式：
【０００５】
【化１１】
【０００６】
を有する化合物（ここで、ＲA、ＲB、ＲC、ＲDおよびＲEは、Ｈ、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から独立して選択され、Ｒ5はアリールまたはヘテロアリールである）が脱水剤と反応して以下の式を有するイミン：
【０００７】
【化１２】
【０００８】
を生成する工程；および
（Ｂ）工程（Ａ）において生成したイミンを加水分解し、式（Ｉ）を有する化合物を生成する工程。
【０００９】
また、本発明は、以下の式を有する新規の中間体を提供する：
【００１０】
【化１３】
【００１１】
ここで、ＲA、ＲB、ＲC、ＲDおよびＲEは、Ｈ、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から独立して選択され、Ｒ5はアリールまたはヘテロアリールである。
【００１２】
本発明は以下の式：
【００１３】
【化１４】
【００１４】
を有する化合物を調製するためのプロセスをさらに提供し、そのプロセスは、以下の式：
【００１５】
【化１５】
【００１６】
を有する化合物とＮＨ2Ｒ5が、パラジウム触媒、一酸化炭素、塩基、ならびにエチレングリコールジメチルエーテル（すなわち、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）；２−メトキシエチルエーテル（すなわち、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）；およびトリエチレングリコールジメチルエーテル（すなわち、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）からなる群から選択されるエーテルの存在下で反応する工程を包含し、ここで、Ｘは、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ5はアリールまたはヘテロアリールである。式ＩＩＩの化合物を、以下の式：
【００１７】
【化１６】
【００１８】
を有する化合物（ここで、ＵはＢｒまたはＣｌであり、ＲB、ＲC、ＲD、およびＲEは上記の規定と同様である）と強塩基存在下で反応させて、式ＩＩを有する化合物（ここで、ＲAはＢｒ、ＣｌまたはＦである）を提供し得る。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
（詳細な説明）
本明細書にいて使用される用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭化水素鎖である。
【００２０】
「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素ラジカルを言う。
【００２１】
「アリール」は、フェニル；ベンジル；または芳香族多環（例えば、ナフチル）、前述の各々がＣ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ、およびハロからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基によって必要に応じて置換される。
【００２２】
「ヘテロアリール」は、１つまたは２つの窒素原子を有する、５員または６員の芳香族環（例えば、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、またはピロリル）を意味する。
【００２３】
「Ａｃ」はアセチルを言う。
【００２４】
「Ｅｔ」は−Ｃ2Ｈ5を言う。
【００２５】
「Ｐｈ」はフェニルを言う。
【００２６】
本プロセスは、式（Ｉ）を有する三環式ケトンの調製のための、先行技術のプロセスを超える有意な改良である。例えば、米国特許第４，７３１，４４７号は以下のプロセスを開示する：
【００２７】
【化１７】
【００２８】
本プロセスとは対照的に、この加水分解の工程による生成物は、次の工程（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ環化）に先立って単離および精製される必要があり、式（Ｉ）の化合物を調製するための本プロセスは、ワンポットで行われ得るより簡易化した合成を提供する。
【００２９】
１９９６年１０月１０日に公開されたＰＣＴ公開第ＷＯ９６／３１４７８号は、以下のプロセスを開示する：
【００３０】
【化１８】
【００３１】
このプロセスにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル置換された化合物は、トルエン中での還流によってＰＯＣｌ3と反応してニトリルを形成し、そのニトリルはＣＦ3ＳＯ3Ｈと反応してイミンを形成し、そのイミンが加水分解されてケトンを形成する。また、このプロセスとは対照的に、ＣＦ3ＳＯ3Ｈとの反応に先立ってニトリルが単離および精製される必要があるためにツーポットプロセスであり、本プロセスはワンポットで行われ得る。
【００３２】
本プロセスによって調製された化合物は、ＰＣＴ公開第ＷＯ９７／２３４７８号および米国特許第５，１５１，４２３号に記載の、ピペリジニル環がＮ置換された所望の化合物を得るための手順における中間体として有用である。これらの手順を使うことで、本発明の化合物は、以下の式を有する置換されたピペリジン
【００３３】
【化１９】
【００３４】
と反応し、ここで、Ｌ1は、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択される脱離基であり、以下の式の化合物を得る。
【００３５】
【化２０】
【００３６】
この化合物は、対応するピペリジリデン（ｐｉｐｅｒｉｄｙｌｉｄｅｎｅ）に変換され、窒素が脱保護され、この化合物はピペリジルの形態に還元される。次いで、ピペリジニル窒素は種々の化合物（例えば、エステルのようなアシル化合物または塩化アシル）と反応され得、所望のアミンを形成する。
【００３７】
あるいは、ＰＣＴ公開第ＷＯ９７／２３４７８号に記載されているようなキラルなＦＰＴ阻害剤が必要な場合、本プロセスによって製造された化合物は、Ｚｎおよび２当量のトリフルオロ酢酸を用いて無水酢酸中で処理することで還元され得、カルボニル酸素が取り除かれる。還元された化合物は、次いで約３．５当量のリチウムジイソプロピルアミド、約１．３当量のキノンまたは以下の式の化合物、
【００３８】
【化２１】
【００３９】
約１．２当量の４−メシル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン、および約１．１当量の水とトルエン中で反応され得、以下のキラルな化合物：
【００４０】
【化２２】
【００４１】
を形成する。次いでこのキラルな化合物は、酸（例えば、Ｈ2ＳＯ4）を用いて処理することで脱保護され得、適切な酸（例えば、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン）と反応して安定な塩を形成し得、その安定な塩は次いで所望のアシル基でアシル化され得る。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、当該分野で公知の方法によって式（Ｉ）の他の化合物に変換され得る。すなわち、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4が水素である化合物は、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4がハロゲンである対応した化合物に変換され得る。そのような手順はＷＯ９７／２３４７８に示され、そこで、例えば、Ｒ2がＣｌであり、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が水素であり、ピペリジニル窒素が−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3基によって保護されている化合物がＫＮＯ3と反応し、得られたニトロ置換された化合物がアミンに還元される。得られた化合物がＢｒ2と反応されてアミノ基が取り除かれ、Ｒ2がＣｌであり、Ｒ4がＢｒであり、Ｒ1およびＲ3が水素である化合物が得られる。
【００４３】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ2がＣｌ、ＢｒまたはＦ、より好ましくはＣｌまたはＢｒ、最も好ましくはＣｌである化合物である。他のグループの好ましい化合物は、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4がそれぞれ水素であり、Ｒ2がＣｌ、ＢｒまたはＦ、より好ましくはＣｌまたはＢｒ、最も好ましくはＣｌである化合物である。さらに他のグループの好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4がそれぞれ水素であり、ＲおよびＲ2がＣｌ、ＢｒおよびＦ、より好ましくはＣｌおよびＢｒから独立して選択される化合物であり、最も好ましくはＲがＢｒであり、Ｒ2がＣｌである化合物である。さらに他のグループの好ましい化合物は、Ｒ1およびＲ3がそれぞれ水素であり、Ｒ、Ｒ2ならびにＲ4がＣｌ、ＢｒおよびＦ、より好ましくはＣｌおよびＢｒから独立して選択される化合物であり、最も好ましくはＲがＢｒであり、Ｒ2がＣｌであり、そしてＲ4がＢｒである化合物である。これらの好ましい化合物は、相応に位置したハロ置換基を有する式（ＩＩ）の化合物から作られ得る。式（ＩＩ）の化合物がヨウ素置換基を有するとき、それらのヨウ素置換基は本プロセスの実施時に水素によって置換されることが当業者によって理解される。
【００４４】
Ｒ5は好ましくはアリール、最も好ましくはフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、または３−クロロフェニルである。
【００４５】
脱水剤は、好ましくはＰ2Ｏ5、Ｐ2Ｏ3、Ｐ2Ｏ3Ｃｌ4、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、Ｃ6Ｈ6Ｐ（Ｏ）Ｃｌ2（フェニルホスフォニックジクロリド（ｐｈｅｎｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ））、ＰＢｒ3、ＰＢｒ5、ＳＯＣｌ2、ＳＯＢｒ2、ＣＯＣｌ2、Ｈ2ＳＯ4、スーパーアシッド、およびスーパーアシッドの無水物からなる群から選択される。より好ましくは、脱水剤は、Ｐ2Ｏ5、Ｐ2Ｏ3Ｃｌ4、ＰＢｒ3、ＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3、Ｃ6Ｈ6（Ｏ）Ｃｌ2、（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ、および（ＣＦ3ＣＦ2ＳＯ2）2Ｏから選択される。
【００４６】
好ましくは、本発明者らのプロセスの工程（Ａ）は、式（ＩＩ）の化合物と脱水剤の反応混合物を、ルイス酸またはスーパーアシッドからなる群から選択される追加試薬と接触することで行われる。非限定的なルイス酸の例には、ＡｌＣｌ3、ＦｅＣｌ3、ＺｎＣｌ2、ＡｌＢｒ3、ＺｎＢｒ2、ＴｉＣｌ4、およびＳｎＣｌ4が挙げられる。前述の、ＡｌＣｌ3、ＺｎＣｌ2、ＦｅＣｌ3、ＳｎＣｌ4、およびＺｎＢｒ2は特に好ましい。非限定的なスーパーアシッドの例には、ＣＦ3ＳＯ3Ｈ、
【００４７】
【化２３】
【００４８】
およびＨＦ／ＢＦ3が挙げられる。前述のスーパーアシッドでは、ＣＦ3ＳＯ3Ｈが特に好ましい。ルイス酸またはスーパーアシッドによる接触は、それを、脱水剤が式（ＩＩ）の化合物と接触される前、同時、または後に添加されることによって達成され得る。脱水剤およびルイス酸またはスーパーアシッドの特に好ましい組み合わせとしては、Ｐ2Ｏ5／ＣＦ3ＳＯ3Ｈ、ＰＣｌ5／ＡｌＣｌ3、ＰＯＣｌ3／ＺｎＣｌ2、ＰＣｌ5／ＦｅＣｌ3、ＰＣｌ5／ＳｎＣｌ4、およびＰＯＣｌ3／ＺｎＢｒ2が挙げられる。
【００４９】
工程（Ａ）において無水物以外の脱水剤が使用される場合、好ましくは１〜２０当量、より好ましくは１〜１０当量、最も好ましくは１．０〜８．０当量の範囲の量の脱水剤が使用される。脱水剤がスーパーアシッドの無水物である場合、好ましくは０．５〜１０当量、より好ましくは１．０〜５．０当量、最も好ましくは１．２〜２．０当量の範囲の量が使用される。脱水剤に加えてルイス酸が使用される場合、ルイス酸は、好ましくは１〜２０当量、より好ましくは１．５〜１０当量、最も好ましくは２〜５当量の範囲の量が使用される。脱水剤に加えてスーパーアシッドが使用される場合、スーパーアシッドは、好ましくは０．５〜１０当量、より好ましくは１〜５当量、最も好ましくは２〜４当量の範囲の量が使用される。
【００５０】
工程（Ａ）は、好ましくは１０〜１２０℃、より好ましくは１５〜９０℃、最も好ましくは２０〜９０℃の温度で行われる。反応時間は１〜６０時間、好ましくは２〜４０時間、最も好ましくは５〜３５時間の範囲である。
【００５１】
工程（Ａ）において形成したイミンは、好ましくは、水の添加によって加水分解され、好ましくは式（ＩＩ）のアミドが１〜１０容量、より好ましくは１．５〜７容量、最も好ましくは２〜５容量の範囲の量である。加水分解は、好ましくは２０〜１２０℃、より好ましくは３０〜１００℃、最も好ましくは４０〜８０℃の温度で行われる。
【００５２】
好ましくは、工程（Ａ）および（Ｂ）は、非プロトン性有機溶媒中で行われる。非プロトン性有機溶媒は、好ましくは、ジクロロエタン、塩化メチレン、ベンゼン、およびハロゲン化された芳香族溶媒（例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、およびトリフルオロメチルベンゼン）から選択される。
【００５３】
式（ＩＩ）の出発化合物を、次のスキームに示されるように、調製し得る。
【００５４】
【化２４】
【００５５】
上記のスキームに示されるように（ここで、ＲA、ＲB，ＲC，ＲD，ＲE，およびＲ5は上記で定義されている）、ピリジン化合物１を、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）2／ジピリジルまたは（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2）、一酸化炭素および塩基の存在下、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）およびトルエン、またはそれらの組み合わせ、最も好適にはＣＨ3ＣＮ）中で、約３５℃〜１００℃の温度で、好適には約５５℃で、そして約５ｐｓｉから５００ｐｓｉの圧力で、好適には約５０〜１５０ｐｓｉで、ＮＨ2Ｒ5と反応し、アミド化合物２を形成する。上記の反応に関して適切な塩基の制限されない例としては、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミンおよび１，８−ジアザビシクロ−[５．４．０]ウンデク−７−エン（「ＤＢＵ」）のようなＣ1〜Ｃ10のアルキルアミン、およびＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｎａ2ＨＰＯ4およびＮａＯＨのような無機塩基が挙げられる。好適に、この塩基は、Ｋ2ＣＯ3、ＤＢＵ、およびトリエチルアミンから選択され、ＤＢＵはＰｄ（ＯＡｃ）2／ジピリジルを伴う使用に関して好ましく、そしてトリエチルアミンは、（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2を伴う使用に対して好ましい。アミド化合物２を、適切な溶媒中、例えばＴＨＦ中で、約−５０℃〜−２０℃の温度で、好適には約−３０℃〜−２０℃で、強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド（「ＬＤＡ」）、ｎ−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシリルアミド、またはナトリウムアミド、好ましくはＬＤＡまたはｎ−ブチルリチウム）の存在下、化合物３と反応し、式（ＩＩ）の化合物を形成する。
【００５６】
あるいは、このアミド化合物２を下のスキームに示されるように調製し得る。
【００５７】
【化２５】
【００５８】
ピコリン酸化合物４をジクロロメタンのような適切な溶媒中で、約−３０℃〜０℃の温度で、有機塩基、例えばトリエチルアミンと反応し、続いて、酸クロリド、例えばピバロイルクロリド、またはクロロホルメート、例えばＣ2Ｈ5ＯＣＯＣｌと反応し、混合無水物を得る。−３０℃〜０℃の温度で、ニートまたは適切な溶媒中の溶液としてかのいずれかで、この混合物にＮＨ2Ｒ5を加え、アミド化合物２を形成する。
【００５９】
式（ＩＶ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスを、パラジウム触媒、一酸化炭素、塩基、およびエチレングリコールジメチルエーテル（すなわち、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）；２−メトキシエチルエーテル(すなわち、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）；およびトリエチレングリコールジメチルエーテル（すなわち、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）からなる群から選択されるエーテルの存在下、式（Ｖ）の化合物をＮＨ2Ｒ5と反応させることにより、実行する。Ｘは好適にＢｒ、Ｃｌ、またはＦであり、最も好適にはＢｒであり、そしてＲ5は好適には、フェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、または３−クロロフェニルである。このプロセスで使用され得るパラジウム触媒の制限されない例としては、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰｄＣｌ2、（ＰＰｈ3）2ＰｄＣｌ2、ＰｄＢｒ2および（ＰＰｈ3）4Ｐｄが挙げられる。Ｐｄ（ＯＡｃ）2およびＰｄＣｌ2は特に好しい。このプロセスを、約３５℃〜１２０℃の温度で、好適には約４０℃〜１００℃の温度で、最も好適には約４５℃〜９０℃の温度で、そして約５ｐｓｉ〜５００ｐｓｉ、好適には約３０ｐｓｉ〜１５０ｐｓｉの圧力で、最も好適には約４０ｐｓｉ〜１００ｐｓｉの圧力で好適に実行する。このプロセスのための適切な塩基の限定されない例としては、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルベンジルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ｔ−ブチルアミン、および１，８−ジアザビシクロ−[５．４．０]ウンデク−７−エン（「ＤＢＵ」）のようなＣ1〜Ｃ10のアルキルアミン、およびＫ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ3ＰＯ3、Ｎａ2ＨＰＯ4およびＮａＯＨのような無機塩基が挙げられる。好ましくは、この塩基はＫ2ＣＯ3、ＤＢＵ、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンから選択され、そして最も好適には、ＤＢＵ、およびジイソプロピルエチルアミンから選択される。好適に、このプロセスをエチレングリコールジメチルエーテル、または２−メトキシエチルエーテル、またはトリエチレングリコールジメチルエーテルを加えた溶媒で実行する。適切な溶媒の限定されない例としては、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アセトニトリル、トリフルオロメチルベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、およびキシレンが挙げられ、トルエンおよびクロロベンゼンが特に好ましい。エチレングリコールジメチルエーテル、または２−メトキシエチルエーテル、またはトリエチレングリコールジメチルエーテルはパラジウム触媒に対する配位子として機能するので、このプロセスは、配位子としてジピリジルを用いる必要なく、実行され得る。好適に使用されるＮＨ2Ｒ5の量は、０．９〜５当量、さらに好適には１．０〜３当量、最も好適には１．１〜１．５当量の範囲である。塩基の量は、好適には、０．８〜１０当量、さらに好適には１．０〜５当量、最も好適には１．２〜２．０当量の範囲である。エチレングリコールジメチルエーテル、または２−メトキシエチルエーテル、またはトリエチレングリコールジメチルエーテルの量は、好適には、使用される２，５−ジブロモ−３−メチルピリジンの０．２〜５．０の容量であり、さらに好適には０．４〜２．０の容量であり、最も好適には、０．５〜１．５の容量である。付加的な溶媒（例えば、トルエンまたはクロロベンゼン）の量は、好適には、使用される２，５−ジブロモ−３−メチルピリジンの１．０〜２０の容量であり、さらに好適には１．５〜１０容量、最も好適には２〜５容量の範囲である。
【００６０】
上記のプロセスで使用される出発物質、すなわち化合物１、ＮＨ2Ｒ5、化合物３および化合物４は、当該分野に公知であり、または当業者に容易に調製され得る。
【００６１】
次の実施例は上記の発明を図示するが、そのような実施例は、発明の範囲を限定するとして解釈されない。発明の範囲中の代替の試薬および類似のプロセスは、当業者に明らかである。
【実施例】
【００６２】
（実施例Ａ）
【００６３】
【化２６】
【００６４】
４Ｌのオートクレーブへ、２５０ｇ（９４９ｍｍｏｌ）の２，５−ジブロモ−３−メチルピリジン、４．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）2、１２７ｍＬ（１．１ｍｏｌ）のアニリン、２１０ｍＬ（１．４ｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデク−７−エン、５００ｍＬのトルエン、および２５０ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルを連続して加えた。このオートクレーブをシールし、排気し、窒素でパージし、そして一酸化炭素で８０ｐｓｉへ充填させた。この反応混合物を、必要なら定期的に詰め替えて、約２日間６５℃で熱し、次いで室温へ冷やした。オートクレーブの内容物を、真空下で取り出し、窒素でフラッシュし、そして水およびトルエンで補助して１０Ｌのフラスコへ移した。この混合物へ２５ｇのＤａｒｃｏおよび２５ｇのＳｕｐｅｒｃｅｌを加えた。この内容物をセライトのパッドを通して濾過し、そしてトルエンで洗った。この濾液を１Ｌのトルエンで二回抽出した。この組み合わせた抽出物を、ブラインで洗い、７５０ｍＬまで濃縮した。この残りのトルエンをイソプロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）に替えた。この残留物を温めたｉ−ＰｒＯＨから再結晶し、そしてこの沈殿物を濾過し、ｉ−ＰｒＯＨで洗い、そして５０℃で乾燥し、２２０ｇ（７６％）のアミドを白色の固体として得た。
【００６５】
(調製１）
【００６６】
【化２７】
【００６７】
４Ｌのオートクレーブに、４００ｇ（２．２１ｍｏｌ）の２−ブロモ−３−メチルピリジン、８．２ｇ（１２ｍｍｏｌ）の（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2、１．０Ｌのアセトニトリル、２９５ｇ（３．１６ｍｏｌ）のアニリン、および５１５ｇ（３．３８ｍｍｏｌ）のＤＢＵを連続して加えた。このオートクレーブをシールし、排気し、窒素でパージし、そして一酸化炭素を用いて８０ｐｓｉにチャージした。この反応混合物は必要ならば一酸化炭素の定期的な詰め替えで９時間６５℃で熱し、次いで室温に冷却した。このオートクレーブの内容物を真空下で取り出し、窒素でフラッシュし、そして水とアセトニトリルの補助を用いて分液ロートへ移した。この混合物に４０ｇのＤａｒｃｏおよび４０ｇのＳｕｐｅｒｃｅｌを加えた。この内容物を３０分撹拌し、濾過し、そしてアセトニトリルで洗った。この濾液は最後の容量の１．６Ｌへ濃縮した。３．０Ｌの水の添加によって生成物を黄色の固体として沈殿させる。この固体を濾過し、そして乾燥し４２７ｇアミド（９０％）を得た。
【００６８】
【数１】
【００６９】
（調製２）
【００７０】
【化２８】
【００７１】
ＴＨＦ（４００ｍＬ）およびジイソピルアミン（７．０５ｍＬ、０．０５０ｍｏｌ）中のアミド１（５０ｇ、０．１６８ｍｏｌ）の−２５℃の溶液へ、リチウムジイソピルアミンモノ（テトラヒドロフラン）（２２５ｍＬ、０．３３６ｍｏｌ）の１．５Ｍの溶液を滴下して加えた。生じたジアニオン溶液を−２０℃と−２５℃との間の温度で１時間寝かし、３−クロロベンジルクロリド（２２．０ｍＬ、０．１７６ｍｏｌ）でクエンチした。この混合物を０℃に温め、そして１時間後、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液へクエンチした。この相を分離し、そして水相をｔ−ブチルメチルエーテル（３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、そして油状物まで濃縮した。この生成物を次いでイソプロピルアルコール（２００ｍＬ）中で結晶化し、６２．７ｇ（８９．８％）のカップリング生成物を得た。
【００７２】
【数２】
【００７３】
（調製３）
【００７４】
【化２９】
【００７５】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のアミド２（５０ｇ、０．２３１ｍｏｌ）の−２５℃の溶液へ、ヘキサン（１８５ｍＬ、０．４６２ｍｏｌ）中のブチルリチウムの２．５Ｍの溶液を滴下して加えた。生じたジアニオン溶液を−２０℃と−２５℃との間の温度で１時間寝かし、３−クロロベンジルクロリド（３１．０ｍＬ、０．２４８ｍｏｌ）でクエンチした。この混合物を０℃に温め、そして１時間後、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液へクエンチした。この相を分離し、そして水相をｔ−ブチルメチルエーテル（３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン溶液で洗い、そして油状物まで濃縮した。この生成物を次いでイソプロピルアルコール（２００ｍＬ）中で結晶化し、７１．６ｇ（９１．５％）のカップリング生成物を得た。
【００７６】
【数３】
【００７７】
（実施例１）
【００７８】
【化３０】
【００７９】
メカニカルスターラー、温度計および添加ロートを備えた、乾燥機で乾燥した３Ｌの３つ口フラスコに、１００ｇ（２４１ｍｍｏｌ）のアミド３、１３７ｇ（９６３ｍｍｏｌ）の五酸化リン、および７００ｍＬのクロロベンゼンを加えた。上記のスラリーへ６４．２ｍＬ（７２２ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸を、温度を３５℃未満で保持して、滴下した。生じた混合物を８０℃と８５℃との間で加熱し、約２０時間その温度で撹拌した。この混合液を４５℃に冷却し、そして３００ｍＬのクロロベンゼン中の１０２ｇ（７２２ｍｍｏｌ）の五酸化リンを加えた。この混合液をさらに２０時間８０℃〜８５℃へ熱した。１０℃の生じた混合液へ、５００ｍＬの水を加えた。２時間７０℃へ混合液を熱することにより、加水分解を達成した。この反応混合物は室温へ冷却され、そして２００ｍＬのｎ−ブタノール（ｎ−ＢｕＯＨ）を加えた。この相を分離し、そして有機相をブライン、希水酸化ナトリウム溶液、および希ＨＣｌ溶液で洗った。有機相を３００ｍＬへ濃縮した。５００ｍＬのＴＨＦおよび２．４当量の濃ＨＣｌの添加は生成物を沈殿させた。この固体を濾過し、冷ｎ−ＢｕＯＨで洗い、そして乾燥しＨＣｌ塩として６１．７ｇ（７１％）の環状ケトンを得た。分析を遊離塩基で実行した。
【００８０】
【数４】
【００８１】
（実施例２）
【００８２】
【化３１】
【００８３】
メカニカルスターラーを備えた、乾燥機で乾燥した２５０ｍＬの３つ口フラスコへ、６８．３５ｇ（４８１ｍｍｏｌ）のＰ2Ｏ5、１７０ｍＬのジクロロメタン、および１０ｇ（２４ｍｍｏｌ）のアミド３を加える。この混合物を１６時間５５〜６０℃へ熱し、約７０％のイミン生成物を得る（標準に対してＨＰＬＣで決定した）。実施例１に記載の手順を用いて、このイミンを加水分解し、所望の三環式ケトンを得る。
【００８４】
（実施例３）
【００８５】
【化３２】
【００８６】
メカニカルスターラー、温度計および添加ロートを備えた、乾燥機で乾かした２５０ｍＬの３つ口フラスコへ、２５０ｍＬのジクロロエタン、４．２ｇのＰ2Ｏ5（１５ｍｍｏｌ）、２．０ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物、および２．０ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸を加えた。この混合液へ、５．０ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）のアミド４を加えた。この混合物を１８時間８０℃へ熱した。この混合物を１０℃へ冷却し、そして７０ｍＬの水を加えた。加水分解を１時間７０℃で完結した。この反応混合物を室温へ冷却し、そしてこの反応混合物のｐＨを水酸化ナトリウムで５〜６へ調整した。この相を分離し、そして水相をｔ−ブチルメチルエーテル（ｔ−ＢｕＯＭｅ）で抽出した。合わせた有機相をＮＨ4ＣｌおよびＮａＨＣＯ3溶液で連続して洗い、残渣まで濃縮した。ｔ−ＢｕＯＭｅの添加は生成物を沈殿させた。この固体を濾過し、冷ｔ−ＢｕＯＭｅで洗い、そして乾燥して２．４ｇ（６８．５％）の黄色の固体を得た。生成物のＮＭＲスペクトルは所望の三環式ケトンに関する参照のそれと一致する。
【００８７】
（実施例４）
（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ[５，６]シクロヘプタ[１，２−ｂ]ピリド−１１−オン）
【００８８】
【化３３】
【００８９】
クロロベンゼン（４００ｍｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸（６３．２ｍｌ；０．７１ｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（６６．４ｍｌ；０．７１ｍｏｌ）の混合物を室温で１／２時間撹拌した。クロロベンゼン（２４０ｍｌ）中のＮ−フェニル−３−[２−（３−クロロフェニル)エチル]−２−ピリジンカルボキサミド４（１２０ｇ；０．３６ｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を１８時間１１０℃で熱し、次に５０℃へ冷却した。水（４００ｍｌ）を加え、この２相の混合物を１／２時間８０℃で熱した。この混合物を室温へ冷却し、１０分間激しく撹拌し、次いで１０分間放置した。生成物を濾別し、そして水（３００ｍｌ）とトルエン（５００ｍｌ）との間で分配した。水相のｐＨを１０ＭのＮａＯＨ溶液で１０へ調整した。１００ｍｌの有機相を減圧下で蒸留により除去した。活性炭（５．５ｇ）を加え、この混合物をセライトのパッドを通して濾過した。この溶液を真空下で３００ｍｌへ濃縮し、そして１５０ｍｌのヘキサンを加えた。この混合物を、撹拌しながら１時間０〜１０℃へ冷却し、その後濾過した。生成物を１００ｍｌの冷えたトルエンで洗い、次いで数時間空気で乾燥した。収量＝４４．１ｇ（５０．８％）。
【００９０】
（実施例５）
（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ[５，６]シクロヘプタ[１，２−ｂ]ピリド−１１−オン）
【００９１】
【化３４】
【００９２】
五塩化リン（９５％、９７．５ｇ；０．４５ｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）中のＮ−フェニル−３−[２−（３−クロロフェニル）エチル]−２−ピリジンカルボキサミド４（１００ｇ；０．３０ｍｏｌ）の溶液を加えた。生じた混合物を１時間室温で撹拌した。次いで、塩化アルミニウム（１５８．５ｇ；１．１９ｍｏｌ）をこの混合物へ加え、次に１時間室温で撹拌した。次いで、この溶液を氷（５００ｇ）へ注ぎ、生じた混合物を室温へ冷却する前に１時間加熱還流した。水相のｐＨを１０Ｍの水酸化ナトリウム（７００ｍｌ）で１４へ調整し、そして生じた懸濁液を燒結ガラス漏斗を通して濾過した。集めた固体をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で洗った。濾液の有機相を分離し、そして１ＭのＨＣｌ（１×２００＋１×１００ｍｌ）で洗った。有機相を真空下で油状物まで濃縮し、トルエン（１００ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を再び真空下で濃縮した。この油状物をトルエン（１５０ｍｌ）に溶解し、活性炭（３．５ｇ）を加えた。この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、次にこの濾液にヘキサン（１００ｍｌ）を加えた。この混合物を濾過するより先に、１時間０℃へ冷却した。集めた生成物を終夜６０℃で真空乾燥機で乾燥した。収量＝４４．２ｇ（６１％）。
【００９３】
（実施例６）
【００９４】
【化３５】
【００９５】
５℃のジクロロメタン（６０ｍｌ）中の五塩化リン（９５％、２６．６ｇ；０．１２１ｍｏｌ）の溶液にジクロロメタン（６０ｍｌ)中のＮ−（４−クロロフェニル）−３−[２−（３−クロロフェニル)エチル]−２−ピリジンカルボキサミド（３０ｇ；０．０８１ｍｏｌ）の溶液を２０分かけて、滴下して加えた。生じた混合物を１時間５℃〜１０℃で撹拌し、次いで３０分をかけて、室温へ温めた。塩化アルミニウム（４３．１ｇ；０．３２３ｍｏｌ）を４５分をかけて、４つの部分で加え、この間３０℃より低い反応温度を維持した。この混合物を１時間撹拌し、次いで氷（３００ｇ）へ注いだ。ジクロロメタンを蒸留によりこの混合物から除去し、次いで残存した水溶液を１時間８０℃へ熱した。クエン酸トリナトリウム塩二水化物（７０ｇ；０．２４ｍｏｌ）を加え、次に水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ、１４０ｍｌ）を加えｐＨを７へ調整した。トルエン（１５０ｍｌ）を加え、次にトルエン（５０ｍｌ）中の無水マレイン酸（１２．０ｇ、０．１２２ｍｏｌ）溶液を加えた。生じた混合物を３０分撹拌し、水相のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ、６０ｍｌ）で１２へ調整した。この混合物を７０℃へ熱し、相を分離した。水相をさらにトルエン（２×９０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水（９０ｍｌ）で洗った。ＨＰＬＣアッセイは、９５％のケトン生成物の溶液収率を示した。生成物の混合物をトルエン／ヘキサンから再結晶し、所望の三環式ケトン（１３．９６ｇ、７１％）をオフホワイトの固体として得た。
【００９６】
（実施例７）
【００９７】
【化３６】
【００９８】
マグネチックスターラー、温度計および還流コンデンサーを備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコへ、５ｇ（８５．５ｍｍｏｌ）の塩化ナトリウム、２０ｇ（４５．７ｍｍｏｌ）のアミド３、および１００ｍＬのクロロベンゼンを充填した。この混合物を１５分間窒素下、室温で撹拌した。生じた溶液へ１６ｇ（７６．８ｍｍｏｌ）のＰＣｌ5を加え、この間４０℃未満の温度を保った。反応混合物を次いで２時間３０℃〜３５℃へ撹拌した。１５．６ｇ（９６．２ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3の添加の後、この反応混合物を３時間３０℃と３５℃との間へ熱し、次いで約１８時間８０℃と８５℃との間へ熱し、次いでＨＰＬＣを行った。この反応混合物を１０℃と２０℃との間に冷却し、５０ｍＬのアセトンを加えた。この混合物を１５分間撹拌し、そして３０ｇ（２２４ｍｍｏｌ）のＤ，Ｌ−リンゴ酸の２００ｍＬの水溶液へゆっくりと注いだ。１時間室温で撹拌した後、生成物を２００ｍＬ、次いで１００ｍｌのＥｔＯＡｃで連続して抽出した。合わせた有機相を２０ｇ（１４９ｍｍｏｌ）のＤ，Ｌ−リンゴ酸の２００ｍＬの水溶液で洗った。合わせた有機相に、５０ｍＬのアセトン、２０ｍＬのＭｅＯＨ、および１０ｍＬの４８％ＨＢｒ（８８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この混合物を２時間４５℃で撹拌し、加水分解を完成し、次いでアイスバスを用いて５℃と１０℃との間へ冷却した。沈殿物を濾過し、５０ｍＬのアセトンで洗い、そして真空乾燥機中で２５℃で乾燥し、１６．１ｇ（８２％）の環状生成物を得た。
【００９９】
本発明は上記の特定の実施形態と伴に記載されるが、それの多くの代替、改変および変更は当業者には明らかである。すべてのそのような代替、改変および変更は本発明の意図および範囲内に含まれることを意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載される発明。
【請求項１】
本明細書中に記載される発明。
【公開番号】特開２０１０−１３２７０１（Ｐ２０１０−１３２７０１Ａ）
【公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−４４７４９（Ｐ２０１０−４４７４９）
【出願日】平成２２年３月１日（２０１０．３．１）
【分割の表示】特願２０００−５８３４７４（Ｐ２０００−５８３４７４）の分割
【原出願日】平成１１年１１月１８日（１９９９．１１．１８）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月１日（２０１０．３．１）
【分割の表示】特願２０００−５８３４７４（Ｐ２０００−５８３４７４）の分割
【原出願日】平成１１年１１月１８日（１９９９．１１．１８）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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