不妊症の改善または治療のための組成物
【課題】不妊症の治療または改善のために有用な組成物を提供する。
【解決手段】貴金属微粒子を含む、不妊症改善・治療剤組成物を提供する。本発明の組成物は好ましくは貴金属コロイド含有水溶液、特に白金コロイド含有水溶液である。本発明の貴金属微粒子を含む組成物は、不妊の各種障害を単独で、あるいは他の不妊治療との併用により改善することができる。一方で、貴金属コロイド含有水溶液、特に白金コロイド含有水溶液は食品添加物にも使用可能であるほど安全であり、長期間服用しても副作用を生じることがない。
【解決手段】貴金属微粒子を含む、不妊症改善・治療剤組成物を提供する。本発明の組成物は好ましくは貴金属コロイド含有水溶液、特に白金コロイド含有水溶液である。本発明の貴金属微粒子を含む組成物は、不妊の各種障害を単独で、あるいは他の不妊治療との併用により改善することができる。一方で、貴金属コロイド含有水溶液、特に白金コロイド含有水溶液は食品添加物にも使用可能であるほど安全であり、長期間服用しても副作用を生じることがない。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不妊症の改善または治療、あるいは妊娠促進のために用いられる組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、不妊治療薬として種々の薬が使用されているが、人によっては多くの副作用が生じることもよく知られている。例えば、排卵誘発剤であるシクロフェニルでは頭痛・めまい・消化器症状肝障害・発疹・ＯＨＳＳなど、別の排卵誘発剤であるクロミフェンでは顔面紅潮・のぼせ・膣乾燥・悪心・乳房の不快感・発疹・おなかのはり・うつ状態など、更に別の排卵誘発剤であるhMGではＯＨＳＳ、およびひどい場合には血栓症・脳血栓・呼吸困難・肺水腫・卵巣破裂などの副作用が報告されている。さらに子宮内膜症の治療薬であるGnRHaではほてり・膣乾燥など、高プロラクチン血症治療薬であるプロモクリプチンでは悪心・嘔吐・立ちくらみ・頭痛など、無月経・黄体機能不全治療薬である黄体ホルモンではむくみ・頭痛・眠気・食欲不振・悪心などの副作用が報告されている。
【０００３】
副作用の無い、不妊症治療剤の開発が望まれている。かかる不妊治療剤としては、例えば大豆微粉末を用いた排卵障害改善剤が例示される（特許文献１）。
【０００４】
本出願人はナノメートルサイズの貴金属微粒子が種々の作用を有することを見出し、これを報告している（例えば特許文献２および３）。また、貴金属コロイド含有水溶液が還元力、即ち電子供与性を有することを、酸化還元色素ＤＣＩＰ（2、6ジクロロインドフェノールナトリウム二水和物）及びラジカル色素ＤＰＰＨ（1,1-ジフェニル-2-ピクリルヒドラジル）を用いて確認している。
【特許文献１】特開２００３−３０６４３９号公報
【特許文献２】特開２００１−０７９３８２号公報
【特許文献３】特開２００２−２１２１０２号公報
【特許文献４】特開２００５−２７０９３８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、不妊症の改善または治療のための組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
貴金属コロイド含有水溶液を不妊症夫婦に投与したところ、不妊症状の改善が認められたことから、本発明を完成した。
【０００７】
即ち、本発明は貴金属微粒子を含む、不妊症改善・治療用組成物を提供する。
【０００８】
本発明においては、貴金属微粒子は平均単一粒子径が２〜５ｎｍであるものが好適に用いられ、貴金属コロイド含有水溶液、特に白金コロイド含有水溶液が好適に用いられる。本発明の貴金属コロイド含有水溶液としては、そのゼータ電位がマイナス（−）２０ｍＶ〜マイナス（−）６０ｍＶであるものが特に好適に用いられる。
【０００９】
本発明の組成物は、不妊症の改善、治療のため、即ち、妊娠の可能性を高めるために有用である。本発明の組成物は単独で投与しても、他の不妊症治療のための種々の手段と並行して投与されてもよい。また、不妊症カップルのうち男性でも女性でも、その原因のある方に投与すればよいが、好適には不妊症カップルの双方に投与する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の組成物の投与により不妊症が改善される。本発明の組成物は、食品としても認可されているほど安全であり、長期投与しても副作用を生じることが無く、患者への負担が非常に少ない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、貴金属微粒子を含有する不妊症の治療・改善用組成物を提供する。貴金属としては、例えば白金、パラジウム、金または銀が挙げられる。中でも、食品添加物として認められている白金、パラジウムまたは金が好ましく、特に白金またはパラジウムが好ましく、白金が最も好ましい。
【００１２】
貴金属微粒子はナノサイズであることが好ましく、特に、平均粒子径が、２〜２０ｎｍ、２〜１０ｎｍまたは２〜５ｎｍであることが好ましい。貴金属微粒子の粒子径は、電子顕微鏡観察（ＴＥＭ観察）により、例えばＨＦ−２０００形電界放出透過電子顕微鏡（日立株式会社）を用いて測定することができる（特開２００２−２１２１０２号）。
【００１３】
本発明の組成物において、貴金属微粒子は、コロイドとして含有されているのが好ましい。本発明の組成物は、好ましくは貴金属コロイド含有水溶液である。「貴金属コロイド含有水溶液」とは、貴金属微粒子が安定に分散している水溶液を意味する。貴金属コロイドの平均粒子径は、２〜２０ｎｍ、２〜１０ｎｍ、または２〜５ｎｍであることが好ましい。
【００１４】
貴金属コロイドの周囲の水分子は、貴金属微粒子のマイナス電荷により、プラス（Ｈ＋）側を貴金属微粒子側に、マイナス（ＯＨ−）側を外側に向けて電気二重層を形成する（図１）。貴金属コロイドの電荷は、この電気二重層を考慮したゼータ電位で表される。本発明における貴金属コロイドは、マイナス（−）２０ｍＶ〜マイナス（−）６０ｍＶのゼータ電位を有することが好ましい。ゼータ電位は、電気泳動光散乱法により測定することができる（特開２００２−２１２１０２号、本文献は引用により本願の一部を為す）。また、本発明における貴金属コロイド含有水溶液は、実質的に電解質を含まないことが好ましい。本明細書において「実質的に電解質を含まない」とは、電解質濃度がＮａＣｌに換算して０．００１ｗｔ％未満であることを意味する。
【００１５】
本発明における貴金属微粒子はいずれの方法を用いて調製してもよいが、好ましくは金属塩還元反応法によって調製する（特開２００１−０７９３８２号）。本方法においては、水、貴金属イオン溶液、還元剤、ｐＨ補償剤、および界面活性剤を使用する。
【００１６】
貴金属イオン溶液は、貴金属ハロゲン化物の水溶液、例えば塩化白金酸、塩化パラジウム酸、塩化金酸、または硝酸銀の水溶液である。貴金属イオン溶液は、市販の貴金属ハロゲン化物を水に溶解することにより調製される。
【００１７】
界面活性剤は、分散安定剤として貴金属コロイドの沈殿および凝集を防止するために添加するものである。界面活性剤としては公知のものいずれを用いても良いが、食品に使用可能なグリセリン脂肪酸エステルが好ましい（特開２００５−１６３１１７号）。グリセリン脂肪酸エステルには、ＨＬＢ、グリセリンの重合度、脂肪酸の種類およびエステル化度が異なる様々な種類が存在する。本発明においてはＨＬＢが１０以上のものが好適であり、例えば重合度が１０前後、脂肪酸がラウリン酸、ステアリン酸またはオレイン酸、エステル化度が８〜９％のものを使用することができる。グリセリン脂肪酸エステルとしては、例えば、Ｌ−１０Ｄ（三菱化学フーズ株式会社）、Ｊ−０３８１Ｖ（理研ビタミン株式会社）、およびＭＳＷ−７Ｓ（坂本薬品工業株式会社）が市販されている。また、界面活性剤に代えて食品でもあるデンプンのような糖類を分散安定剤として使用できる。これらの分散安定剤は消化管に悪影響を及ぼす恐れが低い。
【００１８】
還元剤は、貴金属イオンを還元するためのものであり、例えばエタノール等の低分子アルコールが好適に用いられる。低分子アルコールは消化管に影響する恐れが低く、本発明に特に好適に用いられる。
【００１９】
ｐＨ補償剤は、貴金属イオン溶液の添加により酸性となる反応液のｐＨを中性又は弱アルカリ性に調整するものである。したがって、ｐＨ補償剤は貴金属イオン溶液と同時に添加するのが好ましい。ｐＨ補償剤は、アルカリ金属類、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムが好ましく、特に炭酸水素ナトリウムが好ましい。
【００２０】
貴金属コロイドを調製する操作は、例えば以下のとおりである。はじめに、水を攪拌しつつ加温し、一定の温度に達したのち界面活性剤または分散安定剤と還元剤とを添加する。次いでこの液に貴金属イオン溶液とｐＨ補償剤とを同時に添加する。還元剤が貴金属イオンに作用し、水中で貴金属イオンの還元反応が進行する。液の温度を一定に保持したまま攪拌を続け、貴金属イオンが還元された時点で加温および攪拌を終了する。貴金属イオンの還元は、白金、パラジウムなどの場合は液色の黒色への変色、金の場合は赤紫色への変色、銀の場合は黄色味のある黒色への変色により確認し得る。還元処理温度は５０〜７５℃の範囲であり、７０℃付近が望ましい。還元処理の結果、反応液中に貴金属コロイドが得られる。
【００２１】
貴金属イオン溶液の貴金属濃度は限定的ではない。例えば、参考例において「塩化白金酸水溶液１０ｍｌ（白金２ｇ）」と示されるように、質量（ｇ）／容量（ｍｌ）比で１／５の量の貴金属イオンを含むものが例示される。水の量（ｍｌ）は、前記貴金属イオン溶液１に対し４００〜２０００倍である。還元剤およびｐＨ補償剤の量は、貴金属の種類によって適宜定めればよい。例えば貴金属イオン溶液１に対し水を４００〜２０００倍用いる場合、還元剤の量（ｍｌ）は９９．５％アルコールの場合で貴金属イオン溶液の２０〜１００倍、ｐＨ補償剤の量（ｍｌ）は５％（ｗｔ％）濃度のもので貴金属イオン溶液の１０〜３０倍である。界面活性剤の量（ｇ）は、貴金属イオン溶液中の貴金属量（ｇ）の１〜１０倍である。界面活性剤としてグリセリン脂肪酸エステルを用いる場合、使用量（ｇ）は貴金属イオン溶液中の貴金属量（ｇ）の１〜３倍、好ましくは２倍である（特願２００３−４０４２７３）。デンプンの場合もグリセリン脂肪酸エステルとほぼ同量である。
【００２２】
界面活性剤もしくは分散安定剤の量を貴金属イオン溶液中の貴金属量の１〜１０倍にコントロールすることによって、生成した貴金属コロイドの安定性が確保される。貴金属イオン溶液の量に比べて水の量が多いと、反応液における貴金属イオン、還元剤、ｐＨ補償剤の濃度が相対的に低下し、生成される貴金属コロイドの分散安定性に問題が生じる。さらに、還元処理工程において貴金属濃度が２０００ｐｐｍを超えると分散安定性が悪くなる。
【００２３】
本明細書の参考例では、水に還元剤と界面活性剤とを添加し還元性雰囲気を液中に形成した後に貴金属イオン溶液を添加したが、或いは、逆に水の温度を上げて界面活性剤を添加し、一定温度に達した後に貴金属イオン溶液とｐＨ補償剤とを添加し、その後還元剤を添加して液中に還元性雰囲気を形成してもよい。
【００２４】
上記の還元処理後、埃などの混入防止、貴金属コロイド以外の低分子イオンの除去、および脱塩のため、ろ過による洗浄精製処理を行う。脱塩処理は、常套の方法で、例えば限外ろ過膜を用いた透析により達成できる。透過水に塩分が検出されないことを確認し、洗浄精製処理を終了する。使用する濾紙および限外ろ過膜の孔径の選択により、貴金属コロイドの粒子径を保証することができる。貴金属コロイド含有水溶液の貴金属濃度は当該工程で任意に調整することができるが、経済性を考慮して２００〜２０００ｐｐｍの範囲内の濃度を限外ろ過装置で指定して調整することが好ましい。指定した濃度に対して９５〜１０２重量％の濃度を許容することとし、２００ｐｐｍ、５００ｐｐｍまたは２０００ｐｐｍを指定した場合、それぞれ１９０〜２０４ｐｐｍ、４７５〜５１０ｐｐｍまたは１９００〜２０４０ｐｐｍの貴金属コロイド含有水溶液が得られる。
【００２５】
本発明の組成物は、貴金属微粒子に加えて、適当な溶媒および／または添加物等を含むことができる。上記方法により製造された貴金属コロイド含有水溶液は、本発明の組成物として好ましく用いられる。
【００２６】
本発明の組成物は、不妊症の治療ならびに不妊症状の改善のために使用することができる。本明細書および請求の範囲において「不妊症」とは、妊娠を希望して２年間通常の夫婦生活を行っているにもかかわらず、妊娠できない場合をいう。不妊症は種々の原因で生じることが知られているが、本願発明において上記定義に当てはまればその原因は特に限定的ではない。本願発明の組成物は例えば排卵障害、無月経、月経不順、ホルモン異常、ストレスなどに起因する不妊症の治療または改善に有用である。
【００２７】
本発明の組成物は、単独で投与しても、従来より知られている不妊症治療と並行して投与してもよい。従来より知られている不妊症治療としては限定的ではないが例えば、手術、薬物療法、体外受精を含む人工授精、およびタイミング妊娠法等の妊娠指導などが例示される。
【００２８】
本発明の組成物は、不妊カップルのうち不妊症の原因を有している患者に投与されるが、不妊症の原因を有している患者は男性であっても女性であってもよい。男性並びに女性の両方に投与することによって、よりよい効果を得ることができる。
【００２９】
本発明において「不妊症の治療」「不妊症状の改善」には、自然妊娠の誘発のみならず、人工受精に用いるために用いる精子の数や活性の向上、体外受精した受精卵の着床率の向上なども含むものとする。
【００３０】
本発明の組成物は、医薬品としてだけでなく、健康食品や医薬部外品として使用することもできる。
【００３１】
本発明の組成物の投与量は特に限定されず、患者の年齢、体重、症状等に応じて適宜選択される。例えば５００ｐｐｍの貴金属コロイド含有水溶液の場合、１日に１〜５００ｍｌの範囲で投与することができ、１日に４〜２００ｍｌ、８〜１００ｍｌ、１０〜３０ｍｌ、または１５〜２０ｍｌを投与してもよい。本発明の組成物は、水または他の飲み物、例えば茶、コーヒー、ジュース等で希釈して投与することもできる。
【００３２】
本発明を以下の参考例および実施例によりさらに説明するが、本発明はいかなる意味においてもこれら実施例に限定されるものではない。
【００３３】
参考例１ 白金コロイド含有水溶液の調製（１）
以下の原料を使用し、白金コロイド含有水溶液を調製した。水は、精製水を濾紙（定量濾紙Ｎｏ．５Ｃ、孔径１μｍ、アドバンテック東洋株式会社）でろ過して準備した。
【表１】
【００３４】
水を容器にいれ、攪拌しながら加温した。６０℃になった時点で還元剤と界面活性剤を添加し、更に攪拌しながら加温し、７０℃になった時点で貴金属イオン溶液とｐＨ補償剤を添加した。７０℃で攪拌しながら還元反応を行った。白金イオンが還元されて白金コロイドが形成された時点（溶液の色が黒色に変化した時点）で加温および攪拌を停止し、還元処理を終了した。
【００３５】
得られた液を濾紙（定量濾紙Ｎｏ．５Ｃ、孔径１μｍ、アドバンテック東洋株式会社）でろ過した。ろ過液を１２時間精置した後、限外ろ過膜（分画分子量：１０，０００、日本ミリポア株式会社）を用いて、水１５，０００mlを加えながら濃縮および洗浄精製を行った。白金濃度は５００ｐｐｍを指定して調整した。透過水の塩分を測定し、検出されなくなった時点で洗浄精製処理を終了した。
【００３６】
ＨＦ−２０００形電界放出透過電子顕微鏡（日立株式会社）で観察した白金コロイドの粒子径は２〜３ｎｍであった。また、電気泳動光散乱装置（大塚電子株式会社）で測定した白金コロイドのゼータ電位は（−）４２．１ｍＶであった。なお、白金濃度を２００ｐｐｍおよび２０００ｐｐｍに調整した白金コロイド含有水溶液についても同様の結果を得た。
【００３７】
参考例２ 白金コロイド含有水溶液の調製（２）
以下の原料を使用し、実施例１と同様にして白金コロイド含有水溶液を調製した。
【表２】
得られた水溶液の白金濃度は５１０ｐｐｍであった。ＨＦ−２０００形電界放出透過電子顕微鏡（日立株式会社）で観察した白金コロイドの粒子径は２〜３ｎｍであった。また、電気泳動光散乱装置（大塚電子株式会社）で測定したゼータ電位はマイナス（−）４１．２ｍＶであった。
【００３８】
以上、白金コロイド含有水溶液について説明したが、貴金属イオン溶液として塩化金酸溶液、塩化パラジウム酸溶液等を使用し、他の貴金属コロイド含有水溶液も同様に調製することができた。
【００３９】
不妊症の改善例
参考例１に従い作成した白金コロイド含有水溶液を８０℃で30分加熱滅菌処理をして試験に使用した。
【実施例１】
【００４０】
妻年齢：４３歳（昭和３９年生まれ）
夫年齢：４５歳（昭和３７年生まれ）
懐妊歴及び経過
２００２年５月初診。２００２年初診時まで出産暦は無い。約10年にわたり10回の人工授精を行い、そのうち７回は体外授精を受けた。着床しかかったことが2回あったが、流産に終わり胞胎が認めらまでには至らなかった。夫は精子数が少ないとの診断を受けていた。
２００２年５月から妻への夏湯の投与を開始した。２００２年６月から夫妻両方による白金コロイド含有水溶液１０ｍｌ／１日の飲用を開始し、その後飲用を継続した。
２００５年１２月に採卵、夫の精子による人工授精後、２００６年１月受精卵を子宮に戻した。２００６年２月上旬での妊娠反応が陽性となり、さらに診断結果胞胎が確認された。その後も、白金コロイド含有水溶液１０ml／１日の服用を継続したところ、健康な男児を出産できた。
【実施例２】
【００４１】
妻年齢：３３歳（昭和４９年生まれ）
夫年齢：３３歳（昭和４９年生まれ）
懐妊歴及び経過
経産婦であるが、過去５年間妊娠に恵まれない。卵胞の育ち具合を確認しながらタイミングを指導して受胎率を上げる治療法である「タイミング妊娠法」を行い、これと並行して白金コロイド含有水溶液の投与を行った。
【００４２】
２００２年１０月、妻の生理終了を確認した後、夫妻それぞれ白金コロイド含有水溶液４ml／１日の飲用を開始した。１１月はじめ生理があったが、１２月は生理が認められなかったため検査したところ、妊娠が確認された。健康な双子の女児を出産した。
【実施例３】
【００４３】
妻年齢：３９歳（昭和４３年生まれ）
夫年齢：４１歳（昭和４１年生まれ）
懐妊歴及び経過
経産婦。妻は第二子を分娩後４年間無月経であったが、検査により妻のホルモン値は正常であることが確認された。２００３年４月から妻は白金コロイド含有水溶液１２ml／１日分を３回／１日に分けて飲用を開始した。
飲用開始２週間で月経が再開した。更に約１ヵ月後に妊娠と非常に順調に推移した。健康な男児を出産した。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】貴金属コロイド含有水溶液における、貴金属コロイドの状態を示す模式図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不妊症の改善または治療、あるいは妊娠促進のために用いられる組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、不妊治療薬として種々の薬が使用されているが、人によっては多くの副作用が生じることもよく知られている。例えば、排卵誘発剤であるシクロフェニルでは頭痛・めまい・消化器症状肝障害・発疹・ＯＨＳＳなど、別の排卵誘発剤であるクロミフェンでは顔面紅潮・のぼせ・膣乾燥・悪心・乳房の不快感・発疹・おなかのはり・うつ状態など、更に別の排卵誘発剤であるhMGではＯＨＳＳ、およびひどい場合には血栓症・脳血栓・呼吸困難・肺水腫・卵巣破裂などの副作用が報告されている。さらに子宮内膜症の治療薬であるGnRHaではほてり・膣乾燥など、高プロラクチン血症治療薬であるプロモクリプチンでは悪心・嘔吐・立ちくらみ・頭痛など、無月経・黄体機能不全治療薬である黄体ホルモンではむくみ・頭痛・眠気・食欲不振・悪心などの副作用が報告されている。
【０００３】
副作用の無い、不妊症治療剤の開発が望まれている。かかる不妊治療剤としては、例えば大豆微粉末を用いた排卵障害改善剤が例示される（特許文献１）。
【０００４】
本出願人はナノメートルサイズの貴金属微粒子が種々の作用を有することを見出し、これを報告している（例えば特許文献２および３）。また、貴金属コロイド含有水溶液が還元力、即ち電子供与性を有することを、酸化還元色素ＤＣＩＰ（2、6ジクロロインドフェノールナトリウム二水和物）及びラジカル色素ＤＰＰＨ（1,1-ジフェニル-2-ピクリルヒドラジル）を用いて確認している。
【特許文献１】特開２００３−３０６４３９号公報
【特許文献２】特開２００１−０７９３８２号公報
【特許文献３】特開２００２−２１２１０２号公報
【特許文献４】特開２００５−２７０９３８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、不妊症の改善または治療のための組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
貴金属コロイド含有水溶液を不妊症夫婦に投与したところ、不妊症状の改善が認められたことから、本発明を完成した。
【０００７】
即ち、本発明は貴金属微粒子を含む、不妊症改善・治療用組成物を提供する。
【０００８】
本発明においては、貴金属微粒子は平均単一粒子径が２〜５ｎｍであるものが好適に用いられ、貴金属コロイド含有水溶液、特に白金コロイド含有水溶液が好適に用いられる。本発明の貴金属コロイド含有水溶液としては、そのゼータ電位がマイナス（−）２０ｍＶ〜マイナス（−）６０ｍＶであるものが特に好適に用いられる。
【０００９】
本発明の組成物は、不妊症の改善、治療のため、即ち、妊娠の可能性を高めるために有用である。本発明の組成物は単独で投与しても、他の不妊症治療のための種々の手段と並行して投与されてもよい。また、不妊症カップルのうち男性でも女性でも、その原因のある方に投与すればよいが、好適には不妊症カップルの双方に投与する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の組成物の投与により不妊症が改善される。本発明の組成物は、食品としても認可されているほど安全であり、長期投与しても副作用を生じることが無く、患者への負担が非常に少ない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、貴金属微粒子を含有する不妊症の治療・改善用組成物を提供する。貴金属としては、例えば白金、パラジウム、金または銀が挙げられる。中でも、食品添加物として認められている白金、パラジウムまたは金が好ましく、特に白金またはパラジウムが好ましく、白金が最も好ましい。
【００１２】
貴金属微粒子はナノサイズであることが好ましく、特に、平均粒子径が、２〜２０ｎｍ、２〜１０ｎｍまたは２〜５ｎｍであることが好ましい。貴金属微粒子の粒子径は、電子顕微鏡観察（ＴＥＭ観察）により、例えばＨＦ−２０００形電界放出透過電子顕微鏡（日立株式会社）を用いて測定することができる（特開２００２−２１２１０２号）。
【００１３】
本発明の組成物において、貴金属微粒子は、コロイドとして含有されているのが好ましい。本発明の組成物は、好ましくは貴金属コロイド含有水溶液である。「貴金属コロイド含有水溶液」とは、貴金属微粒子が安定に分散している水溶液を意味する。貴金属コロイドの平均粒子径は、２〜２０ｎｍ、２〜１０ｎｍ、または２〜５ｎｍであることが好ましい。
【００１４】
貴金属コロイドの周囲の水分子は、貴金属微粒子のマイナス電荷により、プラス（Ｈ＋）側を貴金属微粒子側に、マイナス（ＯＨ−）側を外側に向けて電気二重層を形成する（図１）。貴金属コロイドの電荷は、この電気二重層を考慮したゼータ電位で表される。本発明における貴金属コロイドは、マイナス（−）２０ｍＶ〜マイナス（−）６０ｍＶのゼータ電位を有することが好ましい。ゼータ電位は、電気泳動光散乱法により測定することができる（特開２００２−２１２１０２号、本文献は引用により本願の一部を為す）。また、本発明における貴金属コロイド含有水溶液は、実質的に電解質を含まないことが好ましい。本明細書において「実質的に電解質を含まない」とは、電解質濃度がＮａＣｌに換算して０．００１ｗｔ％未満であることを意味する。
【００１５】
本発明における貴金属微粒子はいずれの方法を用いて調製してもよいが、好ましくは金属塩還元反応法によって調製する（特開２００１−０７９３８２号）。本方法においては、水、貴金属イオン溶液、還元剤、ｐＨ補償剤、および界面活性剤を使用する。
【００１６】
貴金属イオン溶液は、貴金属ハロゲン化物の水溶液、例えば塩化白金酸、塩化パラジウム酸、塩化金酸、または硝酸銀の水溶液である。貴金属イオン溶液は、市販の貴金属ハロゲン化物を水に溶解することにより調製される。
【００１７】
界面活性剤は、分散安定剤として貴金属コロイドの沈殿および凝集を防止するために添加するものである。界面活性剤としては公知のものいずれを用いても良いが、食品に使用可能なグリセリン脂肪酸エステルが好ましい（特開２００５−１６３１１７号）。グリセリン脂肪酸エステルには、ＨＬＢ、グリセリンの重合度、脂肪酸の種類およびエステル化度が異なる様々な種類が存在する。本発明においてはＨＬＢが１０以上のものが好適であり、例えば重合度が１０前後、脂肪酸がラウリン酸、ステアリン酸またはオレイン酸、エステル化度が８〜９％のものを使用することができる。グリセリン脂肪酸エステルとしては、例えば、Ｌ−１０Ｄ（三菱化学フーズ株式会社）、Ｊ−０３８１Ｖ（理研ビタミン株式会社）、およびＭＳＷ−７Ｓ（坂本薬品工業株式会社）が市販されている。また、界面活性剤に代えて食品でもあるデンプンのような糖類を分散安定剤として使用できる。これらの分散安定剤は消化管に悪影響を及ぼす恐れが低い。
【００１８】
還元剤は、貴金属イオンを還元するためのものであり、例えばエタノール等の低分子アルコールが好適に用いられる。低分子アルコールは消化管に影響する恐れが低く、本発明に特に好適に用いられる。
【００１９】
ｐＨ補償剤は、貴金属イオン溶液の添加により酸性となる反応液のｐＨを中性又は弱アルカリ性に調整するものである。したがって、ｐＨ補償剤は貴金属イオン溶液と同時に添加するのが好ましい。ｐＨ補償剤は、アルカリ金属類、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムが好ましく、特に炭酸水素ナトリウムが好ましい。
【００２０】
貴金属コロイドを調製する操作は、例えば以下のとおりである。はじめに、水を攪拌しつつ加温し、一定の温度に達したのち界面活性剤または分散安定剤と還元剤とを添加する。次いでこの液に貴金属イオン溶液とｐＨ補償剤とを同時に添加する。還元剤が貴金属イオンに作用し、水中で貴金属イオンの還元反応が進行する。液の温度を一定に保持したまま攪拌を続け、貴金属イオンが還元された時点で加温および攪拌を終了する。貴金属イオンの還元は、白金、パラジウムなどの場合は液色の黒色への変色、金の場合は赤紫色への変色、銀の場合は黄色味のある黒色への変色により確認し得る。還元処理温度は５０〜７５℃の範囲であり、７０℃付近が望ましい。還元処理の結果、反応液中に貴金属コロイドが得られる。
【００２１】
貴金属イオン溶液の貴金属濃度は限定的ではない。例えば、参考例において「塩化白金酸水溶液１０ｍｌ（白金２ｇ）」と示されるように、質量（ｇ）／容量（ｍｌ）比で１／５の量の貴金属イオンを含むものが例示される。水の量（ｍｌ）は、前記貴金属イオン溶液１に対し４００〜２０００倍である。還元剤およびｐＨ補償剤の量は、貴金属の種類によって適宜定めればよい。例えば貴金属イオン溶液１に対し水を４００〜２０００倍用いる場合、還元剤の量（ｍｌ）は９９．５％アルコールの場合で貴金属イオン溶液の２０〜１００倍、ｐＨ補償剤の量（ｍｌ）は５％（ｗｔ％）濃度のもので貴金属イオン溶液の１０〜３０倍である。界面活性剤の量（ｇ）は、貴金属イオン溶液中の貴金属量（ｇ）の１〜１０倍である。界面活性剤としてグリセリン脂肪酸エステルを用いる場合、使用量（ｇ）は貴金属イオン溶液中の貴金属量（ｇ）の１〜３倍、好ましくは２倍である（特願２００３−４０４２７３）。デンプンの場合もグリセリン脂肪酸エステルとほぼ同量である。
【００２２】
界面活性剤もしくは分散安定剤の量を貴金属イオン溶液中の貴金属量の１〜１０倍にコントロールすることによって、生成した貴金属コロイドの安定性が確保される。貴金属イオン溶液の量に比べて水の量が多いと、反応液における貴金属イオン、還元剤、ｐＨ補償剤の濃度が相対的に低下し、生成される貴金属コロイドの分散安定性に問題が生じる。さらに、還元処理工程において貴金属濃度が２０００ｐｐｍを超えると分散安定性が悪くなる。
【００２３】
本明細書の参考例では、水に還元剤と界面活性剤とを添加し還元性雰囲気を液中に形成した後に貴金属イオン溶液を添加したが、或いは、逆に水の温度を上げて界面活性剤を添加し、一定温度に達した後に貴金属イオン溶液とｐＨ補償剤とを添加し、その後還元剤を添加して液中に還元性雰囲気を形成してもよい。
【００２４】
上記の還元処理後、埃などの混入防止、貴金属コロイド以外の低分子イオンの除去、および脱塩のため、ろ過による洗浄精製処理を行う。脱塩処理は、常套の方法で、例えば限外ろ過膜を用いた透析により達成できる。透過水に塩分が検出されないことを確認し、洗浄精製処理を終了する。使用する濾紙および限外ろ過膜の孔径の選択により、貴金属コロイドの粒子径を保証することができる。貴金属コロイド含有水溶液の貴金属濃度は当該工程で任意に調整することができるが、経済性を考慮して２００〜２０００ｐｐｍの範囲内の濃度を限外ろ過装置で指定して調整することが好ましい。指定した濃度に対して９５〜１０２重量％の濃度を許容することとし、２００ｐｐｍ、５００ｐｐｍまたは２０００ｐｐｍを指定した場合、それぞれ１９０〜２０４ｐｐｍ、４７５〜５１０ｐｐｍまたは１９００〜２０４０ｐｐｍの貴金属コロイド含有水溶液が得られる。
【００２５】
本発明の組成物は、貴金属微粒子に加えて、適当な溶媒および／または添加物等を含むことができる。上記方法により製造された貴金属コロイド含有水溶液は、本発明の組成物として好ましく用いられる。
【００２６】
本発明の組成物は、不妊症の治療ならびに不妊症状の改善のために使用することができる。本明細書および請求の範囲において「不妊症」とは、妊娠を希望して２年間通常の夫婦生活を行っているにもかかわらず、妊娠できない場合をいう。不妊症は種々の原因で生じることが知られているが、本願発明において上記定義に当てはまればその原因は特に限定的ではない。本願発明の組成物は例えば排卵障害、無月経、月経不順、ホルモン異常、ストレスなどに起因する不妊症の治療または改善に有用である。
【００２７】
本発明の組成物は、単独で投与しても、従来より知られている不妊症治療と並行して投与してもよい。従来より知られている不妊症治療としては限定的ではないが例えば、手術、薬物療法、体外受精を含む人工授精、およびタイミング妊娠法等の妊娠指導などが例示される。
【００２８】
本発明の組成物は、不妊カップルのうち不妊症の原因を有している患者に投与されるが、不妊症の原因を有している患者は男性であっても女性であってもよい。男性並びに女性の両方に投与することによって、よりよい効果を得ることができる。
【００２９】
本発明において「不妊症の治療」「不妊症状の改善」には、自然妊娠の誘発のみならず、人工受精に用いるために用いる精子の数や活性の向上、体外受精した受精卵の着床率の向上なども含むものとする。
【００３０】
本発明の組成物は、医薬品としてだけでなく、健康食品や医薬部外品として使用することもできる。
【００３１】
本発明の組成物の投与量は特に限定されず、患者の年齢、体重、症状等に応じて適宜選択される。例えば５００ｐｐｍの貴金属コロイド含有水溶液の場合、１日に１〜５００ｍｌの範囲で投与することができ、１日に４〜２００ｍｌ、８〜１００ｍｌ、１０〜３０ｍｌ、または１５〜２０ｍｌを投与してもよい。本発明の組成物は、水または他の飲み物、例えば茶、コーヒー、ジュース等で希釈して投与することもできる。
【００３２】
本発明を以下の参考例および実施例によりさらに説明するが、本発明はいかなる意味においてもこれら実施例に限定されるものではない。
【００３３】
参考例１ 白金コロイド含有水溶液の調製（１）
以下の原料を使用し、白金コロイド含有水溶液を調製した。水は、精製水を濾紙（定量濾紙Ｎｏ．５Ｃ、孔径１μｍ、アドバンテック東洋株式会社）でろ過して準備した。
【表１】
【００３４】
水を容器にいれ、攪拌しながら加温した。６０℃になった時点で還元剤と界面活性剤を添加し、更に攪拌しながら加温し、７０℃になった時点で貴金属イオン溶液とｐＨ補償剤を添加した。７０℃で攪拌しながら還元反応を行った。白金イオンが還元されて白金コロイドが形成された時点（溶液の色が黒色に変化した時点）で加温および攪拌を停止し、還元処理を終了した。
【００３５】
得られた液を濾紙（定量濾紙Ｎｏ．５Ｃ、孔径１μｍ、アドバンテック東洋株式会社）でろ過した。ろ過液を１２時間精置した後、限外ろ過膜（分画分子量：１０，０００、日本ミリポア株式会社）を用いて、水１５，０００mlを加えながら濃縮および洗浄精製を行った。白金濃度は５００ｐｐｍを指定して調整した。透過水の塩分を測定し、検出されなくなった時点で洗浄精製処理を終了した。
【００３６】
ＨＦ−２０００形電界放出透過電子顕微鏡（日立株式会社）で観察した白金コロイドの粒子径は２〜３ｎｍであった。また、電気泳動光散乱装置（大塚電子株式会社）で測定した白金コロイドのゼータ電位は（−）４２．１ｍＶであった。なお、白金濃度を２００ｐｐｍおよび２０００ｐｐｍに調整した白金コロイド含有水溶液についても同様の結果を得た。
【００３７】
参考例２ 白金コロイド含有水溶液の調製（２）
以下の原料を使用し、実施例１と同様にして白金コロイド含有水溶液を調製した。
【表２】
得られた水溶液の白金濃度は５１０ｐｐｍであった。ＨＦ−２０００形電界放出透過電子顕微鏡（日立株式会社）で観察した白金コロイドの粒子径は２〜３ｎｍであった。また、電気泳動光散乱装置（大塚電子株式会社）で測定したゼータ電位はマイナス（−）４１．２ｍＶであった。
【００３８】
以上、白金コロイド含有水溶液について説明したが、貴金属イオン溶液として塩化金酸溶液、塩化パラジウム酸溶液等を使用し、他の貴金属コロイド含有水溶液も同様に調製することができた。
【００３９】
不妊症の改善例
参考例１に従い作成した白金コロイド含有水溶液を８０℃で30分加熱滅菌処理をして試験に使用した。
【実施例１】
【００４０】
妻年齢：４３歳（昭和３９年生まれ）
夫年齢：４５歳（昭和３７年生まれ）
懐妊歴及び経過
２００２年５月初診。２００２年初診時まで出産暦は無い。約10年にわたり10回の人工授精を行い、そのうち７回は体外授精を受けた。着床しかかったことが2回あったが、流産に終わり胞胎が認めらまでには至らなかった。夫は精子数が少ないとの診断を受けていた。
２００２年５月から妻への夏湯の投与を開始した。２００２年６月から夫妻両方による白金コロイド含有水溶液１０ｍｌ／１日の飲用を開始し、その後飲用を継続した。
２００５年１２月に採卵、夫の精子による人工授精後、２００６年１月受精卵を子宮に戻した。２００６年２月上旬での妊娠反応が陽性となり、さらに診断結果胞胎が確認された。その後も、白金コロイド含有水溶液１０ml／１日の服用を継続したところ、健康な男児を出産できた。
【実施例２】
【００４１】
妻年齢：３３歳（昭和４９年生まれ）
夫年齢：３３歳（昭和４９年生まれ）
懐妊歴及び経過
経産婦であるが、過去５年間妊娠に恵まれない。卵胞の育ち具合を確認しながらタイミングを指導して受胎率を上げる治療法である「タイミング妊娠法」を行い、これと並行して白金コロイド含有水溶液の投与を行った。
【００４２】
２００２年１０月、妻の生理終了を確認した後、夫妻それぞれ白金コロイド含有水溶液４ml／１日の飲用を開始した。１１月はじめ生理があったが、１２月は生理が認められなかったため検査したところ、妊娠が確認された。健康な双子の女児を出産した。
【実施例３】
【００４３】
妻年齢：３９歳（昭和４３年生まれ）
夫年齢：４１歳（昭和４１年生まれ）
懐妊歴及び経過
経産婦。妻は第二子を分娩後４年間無月経であったが、検査により妻のホルモン値は正常であることが確認された。２００３年４月から妻は白金コロイド含有水溶液１２ml／１日分を３回／１日に分けて飲用を開始した。
飲用開始２週間で月経が再開した。更に約１ヵ月後に妊娠と非常に順調に推移した。健康な男児を出産した。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】貴金属コロイド含有水溶液における、貴金属コロイドの状態を示す模式図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
貴金属微粒子を含む、不妊症改善・治療剤組成物。
【請求項２】
貴金属微粒子の平均単一粒子径が２〜５ｎｍである、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
貴金属コロイド含有水溶液である、請求項1または２に記載の組成物。
【請求項４】
貴金属コロイド含有水溶液のゼータ電位がマイナス（−）２０ｍＶ〜マイナス（−）６０ｍＶである、請求項3に記載の組成物。
【請求項５】
貴金属が白金である、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
他の不妊症治療を受けている患者に投与するためのものである、請求項１〜５いずれかに記載の組成物。
【請求項７】
不妊症の女性に投与するためのものである、請求項１〜６いずれかに記載の組成物。
【請求項８】
不妊症の男性に投与するためのものである、請求項１〜６いずれかに記載の組成物。
【請求項９】
不妊症カップルの両方に投与するためのものである、請求項１〜６いずれかに記載の組成物。
【請求項１】
貴金属微粒子を含む、不妊症改善・治療剤組成物。
【請求項２】
貴金属微粒子の平均単一粒子径が２〜５ｎｍである、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
貴金属コロイド含有水溶液である、請求項1または２に記載の組成物。
【請求項４】
貴金属コロイド含有水溶液のゼータ電位がマイナス（−）２０ｍＶ〜マイナス（−）６０ｍＶである、請求項3に記載の組成物。
【請求項５】
貴金属が白金である、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
他の不妊症治療を受けている患者に投与するためのものである、請求項１〜５いずれかに記載の組成物。
【請求項７】
不妊症の女性に投与するためのものである、請求項１〜６いずれかに記載の組成物。
【請求項８】
不妊症の男性に投与するためのものである、請求項１〜６いずれかに記載の組成物。
【請求項９】
不妊症カップルの両方に投与するためのものである、請求項１〜６いずれかに記載の組成物。
【図１】
【公開番号】特開２００９−１５２５（Ｐ２００９−１５２５Ａ）
【公開日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１６４７５３（Ｐ２００７−１６４７５３）
【出願日】平成１９年６月２２日（２００７．６．２２）
【出願人】（３９６０２０４０８）アイノベックス株式会社 (4)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月２２日（２００７．６．２２）
【出願人】（３９６０２０４０８）アイノベックス株式会社 (4)
【Ｆターム（参考）】
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