光学活性カルボン酸の製造方法
【課題】 医薬品中間体として有用な光学活性カルボン酸を、入手容易な化合物から効率的に製造するプロセスを提供する。
【解決手段】 医薬品中間体として有用な光学活性カルボン酸を、入手容易なα―ヒドロキシメチルカルボン酸エステルから製造する。すなわち、光学活性α―ヒドロキシメチルカルボン酸エステルを、水酸基スルホニル化、エステル加水分解、環化を経て、光学活性なプロピオラクトンとし、これを遷移金属触媒存在下、有機金属化合物と反応させることにより、目的とする光学活性カルボン酸を製造することができる。
【解決手段】 医薬品中間体として有用な光学活性カルボン酸を、入手容易なα―ヒドロキシメチルカルボン酸エステルから製造する。すなわち、光学活性α―ヒドロキシメチルカルボン酸エステルを、水酸基スルホニル化、エステル加水分解、環化を経て、光学活性なプロピオラクトンとし、これを遷移金属触媒存在下、有機金属化合物と反応させることにより、目的とする光学活性カルボン酸を製造することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品分野をはじめ多方面において製造上の重要な中間体化合物となる光学活性カルボン酸の新規製法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
光学活性カルボン酸は、特に医薬品の中間体として有用な化合物であり、例えばグルコースキナーゼ活性化剤（特許文献１、２）、アントロジェン受容体修飾物質（特許文献３）、ＣＣＲ２阻害剤（非特許文献１）やアルツハイマー病治療薬（特許文献４）などの合成中間体となる。
【０００３】
光学活性カルボン酸の製造法としては、１）対応するラセミ体のカルボン酸を光学活性なアミン化合物で光学分割する方法（特許文献５）、 ２）エフェドリンなどの光学活性アミンとのアミド体を、強塩基存在、ジアステレオ選択的にα位アルキル化した後、酸または塩基処理をしてアミド体から該カルボン酸に変換する方法が知られている（特許文献１、４、６）。
【特許文献１】ＷＯ２０００／５８２９３
【特許文献２】ＷＯ２００４／０７２０３１
【特許文献３】ＷＯ２００６／０６０１０８
【特許文献４】ＷＯ２００６／０２１４４１
【特許文献５】ＥＰ７９９８２８
【特許文献６】ＷＯ２００４０５２８６９
【非特許文献１】J. Medicinal Chemistry 2006, 49(16), 4801
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、ラセミ体を光学分割する方法（１）は、理論収率が５０％を超えず、製造法としては効率的ではない。また、工業的規模で安価に入手可能な光学活性アミンの種類は決して豊富ではなく、従いこれらのアミンを用いて分割できるカルボン酸の種類にも適応限界がある。
【０００５】
不斉補助基を用いる方法（２）は、エフェドリン等の高価な補助基やＬＤＡ等の高価な塩基を必要とし、また、高いジアステレオ選択性を発現するために、通常、アルキル化は−７８℃の極低温で反応を行うことが望ましい、など経済面、設備面で問題のある方法である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上に述べた従来法の諸問題を鑑み、工業的に取り扱いが容易で、かつ安価に入手可能な原料、反応剤のみを用いて、大規模でも安全に操作することが可能な方法を鋭意検討した結果、本発明を開発するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、一般式（１）；
【０００８】
【化６】
（式中、Ｒ１は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表されるプロピオラクトンを、一般式（２）；
Ｒ２Ｍ （２）
（式中、Ｒ２は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。Ｍはアルカリ金属またはハロゲン化アルカリ土類金属を表す。）で表される有機金属化合物と反応させることを特徴とする一般式（３）；
【０００９】
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、＊は前記に同じ。）で表される光学活性カルボン酸誘導体の製造方法に関する。
【００１０】
前記一般式（１）で表されるプロピオラクトンは、
Ｉ）一般式（４）；
【００１１】
【化８】
（式中、Ｒ１、＊は前記に同じ。Ｒ３は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）で表される光学活性α−ヒドロキシメチルカルボン酸エステルを、塩基存在下
一般式（５）；
Ｒ４ＳＯ２Ｃｌ （５）
（式中、Ｒ４は水素または炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）で表されるスルホニルクロライドと反応させることにより、一般式（６）；
【００１２】
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、＊は前記に同じ。）で表されるα―スルホニルオキシメチルカルボン酸エステルとする工程、
ＩＩ）該α―スルホニルオキシメチルカルボン酸エステルを加水分解することにより一般式（７）；
【００１３】
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、＊は前記に同じ。）で表されるα―スルホニルオキシメチルカルボン酸とする工程、
ＩＩＩ）該α―スルホニルオキシメチルカルボン酸を塩基で処理する工程
により製造されるのが好ましい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明にかかる方法によれば、工業的に取り扱いが容易で、かつ安価に入手可能な原料および反応剤のみを用いて、医薬品中間体として有用な光学活性カルボン酸を効率的に製造することが可能である。従って、本発明にかかる方法は、従来の方法に比べて安全面やコスト面で有利であって、特に大規模な生産に好適に用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下に本発明を詳述する。
【００１６】
まず、式（４）で表されるα−ヒドロキシメチルカルボン酸エステルと、式（５）で表されるスルホニルクロライドを反応させて式（６）で表されるα−スルホニルオキシメチルカルボン酸エステルを製造する方法について説明する。
【００１７】
本工程で使用される式（４）で表されるα−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル（以下、化合物（４））は、例えば容易に入手可能なカルボン酸エステルのα−位をホルミル化し、該アルデヒドを不斉還元することにより得られる（ＷＯ２００４１８０５９７、ＷＯ２００６２８０２０７）。
【００１８】
式中、Ｒ１は、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表す。
【００１９】
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、ｓｅｃ-ブチル基などを挙げることができる。
【００２０】
アラルキル基としては、例えばベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、４−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、２−クロロベンジル基等を挙げることができる。
【００２１】
アリール基としては、たとえばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基等を挙げることができる。
【００２２】
置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、エステル基、水酸基、オキソ基、アミノ基などを挙げることができる。
【００２３】
Ｒ３は、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表す。
【００２４】
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、ｓｅｃ-ブチル基などを挙げることができる。
【００２５】
アラルキル基としては、例えばベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、４−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、２−クロロベンジル基等を挙げることができる。
【００２６】
アリール基としては、たとえばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基等を挙げることができる。
【００２７】
置換基としては、Ｒ１と同様のものを挙げることができる。
【００２８】
＊で表される不斉炭素は、Ｓ体の絶対配置を有するものであっても良く、Ｒ体の絶対配置を有するものであっても良い。
【００２９】
式（５）中、Ｒ４は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表す。
【００３０】
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、ｓｅｃ-ブチル基などを挙げることができる。
【００３１】
アラルキル基としては、例えばベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、４−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、２−クロロベンジル基等を挙げることができる。
【００３２】
アリール基としては、アリールオキシ基を表し、たとえばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基等を挙げることができる。
【００３３】
置換基としては、Ｒ１と同様のものを挙げることができる。
【００３４】
アルキル基として好ましいのはメチル基、アラルキル基として好ましいのはベンジル基、アリール基として好ましいのは４−メチルフェニル基であるが、さらに好ましいのはメチル基である。
【００３５】
化合物（５）の使用量としては、化合物（４）に対し１モル倍以上であれば特に制限はないが、好ましくは１．０〜２．０モル倍である。
【００３６】
本反応は、発生する塩化水素を中和するために塩基が使用される。塩基として好ましくは有機塩基であり、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、トリヘキシルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリシクロヘキシルアミン、ピリジンなどの３級アミンを挙げることができるが、好ましいのはトリエチルアミンである。
【００３７】
塩基の使用量は、化合物（２）に対し、０．５モル倍〜１０．０モル倍、好ましくは０．８モル倍〜２．０モル倍である。
【００３８】
反応に使用される溶媒としては、スルホニルクロライドと反応性を示さない非プロトン性溶媒の使用が好ましい。具体的には、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を挙げることができる。これらの中で好ましいのはＴＨＦ、トルエンであり、さらに好ましくはトルエンである。なお、これらは、単独で用いても２種以上を併用しても良い。
【００３９】
反応温度は、使用する塩基や溶媒の種類により異なるが、通常−５０〜８０℃であり、さらに好ましくは−２０〜４０℃である。
【００４０】
反応時間は、反応温度ならびに使用されるスルホニルクロライドの量により異なるが、通常３０分〜２４時間、好ましくは１〜２０時間である。
【００４１】
本工程で生成した式（６）で表されるα−スルホニルオキシメチルカルボン酸エステルは、酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができ、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。また、精製することなく次工程に供しても良い。
【００４２】
次に式（６）で表される化合物を加水分解することにより、式（７）で表されるα−スルホニルオキシメチルカルボン酸を製造する工程について述べる。
【００４３】
本工程においては、通常エステルの加水分解反応に用いられる方法を特に制限することなく用いることができ、具体的には酸加水分解またはアルカリ加水分解が挙げられる。
【００４４】
アルカリ加水分解に用いられる塩基としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物を挙げることができる。好ましくはアルカリ金属水酸化物であり、具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムである。
【００４５】
塩基の使用量は、化合物（６）に対し１モル倍以上使用されれば特に制限されない。
【００４６】
用いられる溶媒としては、特に限定されないが、通常有機溶媒と水の混合溶媒が用いられる。有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒を挙げることができる。これらのうち、水と相溶する溶媒が特に好ましい。なお、これらの有機溶媒は、単独で用いても２種以上を併用しても良い。
【００４７】
反応温度は、使用する塩基や溶媒の種類により異なるが、通常０〜１６０℃であり、さらに好ましくは１０〜１２０℃である。
【００４８】
また、酸加水分解に使用される酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、ギ酸などのプロトン酸を挙げることができる。使用量は特に制限されない。
【００４９】
用いられる溶媒としては、特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水を挙げることができるが、上記酸を溶媒に用いても良い。また、これらは単独で用いても２種以上を併用しても良い。
【００５０】
反応温度は、使用する酸や溶媒の種類により異なるが、通常０〜１２０℃であり、さらに好ましくは２０〜１００℃である。
【００５１】
これら加水分解の中で、アルカリ加水分解は、脱スルホン酸反応が副反応として起こり、目的とする化合物（７）の収率が低い場合がある。従って、酸により加水分解を行うのが好ましい。
【００５２】
本工程で生成した式（７）で表されるα―スルホニルオキシメチルカルボン酸は、酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができ、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。また、精製することなく次工程に供しても良い。
【００５３】
次に、化合物（７）から化合物（１）への製造工程について述べる。
【００５４】
本工程は塩基を用いて実施される。塩基としては、有機塩基、無機塩基のいずれを用いてもよいが、特に好ましくは無機塩基である。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素リチウムなどを挙げることができる。
【００５５】
塩基の使用量としては、化合物（７）に対し１モル倍以上であれば特に制限はないが、好ましくは１．０〜５０．０モル倍、特に好ましくは１．０〜２０．０モル倍である。
【００５６】
反応に使用される溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水が挙げられる。また、これらは単独で用いても２種以上を併用しても良い。
【００５７】
反応温度は、使用する塩基や溶媒の種類により異なるが、通常０〜８０℃であり、さらに好ましくは１５〜５０℃である。
【００５８】
反応時間は通常３０分〜４８時間、好ましくは３〜３０時間である。
【００５９】
本工程で生成した式（１）で表されるプロピオラクトンは、酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができ、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。また、精製することなく次工程に供しても良い。
【００６０】
最後に、化合物（１）と一般式（２）；
Ｒ２Ｍ （２）
で表される化合物（２）を反応させて化合物（３）を製造する工程について述べる。なお、本発明において、化合物（１）は必ずしも上記方法によって得られたものでなくてもよい。
【００６１】
式（２）中、Ｒ２は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表す。
【００６２】
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、ｓｅｃ-ブチル基などを挙げることができる。
【００６３】
アラルキル基としては、例えばベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、４−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、２−クロロベンジル基等を挙げることができる。
【００６４】
アリール基としては、たとえばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基等を挙げることができる。
【００６５】
置換基としては、Ｒ１と同様のものを挙げることができる。
【００６６】
式中Ｍはアルカリ金属またはハロゲン化アルカリ土類金属を表す。具体的には、リチウム、ナトリウム、カリウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウムであり、さらに好ましくは塩化マグネシウム、臭化マグネシウムである。
【００６７】
化合物（２）は、市販されているものもあり、また対応するハロゲン化物と金属または金属化合物から既知の方法（例えばテトラへドロンレターズ４２、３３３１、２００１）にて容易に調製することができる。
【００６８】
本反応は、通常遷移金属化合物の存在下で行うことが好ましい。好ましい遷移金属としては、銅化合物、ニッケル化合物、亜鉛化合物、鉄化合物などが挙げられるが、銅化合物を用いると、通常収率よく反応が進行するので、銅化合物が特に好ましい。具体的な銅化合物としては、第一ヨウ化銅、第二ヨウ化銅、第一臭化銅、第二臭化銅、第一塩化銅、第二塩化銅、Ｌｉ２ＣｕＣｌ４などが挙げられる。
【００６９】
式（２）で表される有機金属化合物の使用量としては、化合物（１）に対し、通常１モル倍以上使用すれば特に制限されないが、好ましくは１．０〜４．０モル倍である。
【００７０】
遷移金属化合物の使用量は化合物（１）に対し、通常０．００１モル倍以上使用すればよいが、好ましくは０．０１〜２．０モル倍、特に好ましくは０．０２〜１．０モル倍である。
【００７１】
反応に使用される溶媒としては、反応を阻害しないものや有機マグネシウム化合物と反応性を示さないものであれば特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、が挙げられる。また、これらは単独で用いても２種以上を併用しても良い。
【００７２】
反応温度は、高い立体選択性を得るために、極低温反応で行う必要はなく、通常−５０〜５０℃であり、さらに好ましくは−３０〜３０℃である。
【００７３】
反応時間は通常５分〜２４時間、好ましくは１〜２０時間である。
【００７４】
本工程で生成した式（３）で表されるカルボン酸は、酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができる。
【００７５】
反応は通常高立体選択的に進行し、非常に高い光学純度を有するカルボン酸化合物（３）が得られる。
【００７６】
かくして得られた粗生成物は、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。この際、光学純度も向上することがある。
【実施例】
【００７７】
（合成例１）（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸エチル
【００７８】
【化１１】
ＮａＨ（６０ｗｔ％）６１０ｍｍｏｌ（２４．４ｇ）をヘキサン２００ｍｌで３回洗浄し、ＴＨＦ２００ｍｌを加えた。ここにフェニル酢酸エチル１２２ｍｍｏｌ（２０．０ｇ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。次にギ酸エチル１２２０ｍｍｏｌ（９０．３ｇ）を加え、３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した反応溶液をトルエン２００ｍｌ／水３００ｍｌ混合液中に注ぎ込んだ。濃塩酸を加えて水相をｐＨ＝２．０とし、トルエン相を分離した。トルエン相を無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥、溶媒を減圧留去し、粗２−ホルミルフェニル酢酸エチルを得た。
【００７９】
Ｅ．ｃｏｌｉ ＨＢ１０１（ｐＮＴＯＦＧ１）ＦＥＲＭ ＢＰ−１０２３１を、１００μｇ／ｍｌのアンピシリンを含む２×ＹＴ培地（トリプトン１．６％、イーストエキス１．０％、ＮａＣｌ０．５％、ｐＨ７．０）６０ｍｌに接種し、３７℃で２４時間振盪培養した。この培養液４００ｍｌに、５５％（ｗ／ｖ）のグルコース水溶液４８．２ｍｌ、ＮＡＤＰ２０ｍｇ、２−ホルミルフェニル酢酸エチル２０ｇを添加し、１０Ｍの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ６．５に調整しつつ、３０℃で２０時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、抽出物をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を１９ｇ（収率９２％）得た（９９％ｅ．ｅ．以上）。なお、上記のＥ．ｃｏｌｉ ＨＢ１０１（ｐＮＴＯＦＧ１）については、ＦＥＲＭ ＢＰ−１０２３１の受託番号で、平成１７年２月９日付けで、日本国茨城県つくば市東１丁目１番地１中央第６にある独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託されている。
光学純度分析ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ ＯＤ−Ｈ、 移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９５／５、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２２０ｎｍ、保持時間１８．７分（Ｒ）２０．４分（Ｓ）
【００８０】
（合成例２）（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−ベンジルプロピオン酸エチル
【００８１】
【化１２】
ＮａＨ（６０ｗｔ％）６０ｍｍｏｌ（２.４ｇ）をヘキサン１０ｍｌで３回洗浄し、ＴＨＦ２０ｍｌを加えた。ここに３−フェニルプロピオン酸エチル１２.２ｍｍｏｌ（２．２ｇ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。次にギ酸エチル１２２ｍｍｏｌ（９．１ｇ）を加え、２０時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した反応溶液をトルエン４０ｍｌ／水４０ｍｌ混合液中に注ぎ込んだ。濃塩酸を加えて水相をｐＨ＝２．０とし、トルエン相を分離した。トルエン相を無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥、溶媒を減圧留去し、粗２−ホルミル−３−プロピオン酸エチルを得た。
Ｅ．ｃｏｌｉ ＨＢ１０１（ｐＮＴＯＦＧ１）ＦＥＲＭ ＢＰ−１０２３１を、１００μｇ／ｍｌのアンピシリンを含む２×ＹＴ培地（トリプトン１．６％、イーストエキス１．０％、ＮａＣｌ０．５％、ｐＨ７．０）６０ｍｌに接種し、３７℃で２４時間振盪培養した。この培養液１０ｍｌに、５５％（ｗ／ｖ）のグルコース水溶液８．５ｍｌ、ＮＡＤＰ０．６ｍｇ、粗２−ホルミル−３−プロピオン酸エチル３．２ｇを添加し、１０Ｍの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ６．５に調整しつつ、３０℃で３５時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、抽出物をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を３．２ｇ（収率９６％）得た（９９％ｅ．ｅ．以上）。
【００８２】
（実施例１）（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸エチル
【００８３】
【化１３】
合成例１で得られた（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸エチル４２．３ｍｍｏｌ（８．２２ｇ）／トリエチルアミン５０．８ｍｍｏｌ（５．１３ｇ）／トルエン５０ｍｌ溶液を−１０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド５０．８ｍｍｏｌ（５．８２ｇ）／トルエン２５ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後、さらに３時間反応させた後、水８５ｍｌを加え、反応を停止した。トルエン相を分離後、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を９．５６ｇ（収率９３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｔ，３Ｈ, Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９６（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．３５（ｍ,２Ｈ），４．３６−４．３８（ｍ，２Ｈ）, ４．７２（ｔ,１Ｈ, Ｊ＝９．８Ｈｚ）,７．２３−７．３９（ｍ,５Ｈ）
【００８４】
（実施例２）（Ｒ）−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−フェニルプロピオン酸エチル
【００８５】
【化１４】
合成例１で得られた（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸エチル５．１ｍｍｏｌ（１．０ｇ）／トリエチルアミン６．２ｍｍｏｌ（０．６３ｇ）／トルエン３０ｍｌ溶液を−１０℃に冷却し、トルエンスルホニルクロライド６．２ｍｍｏｌ（１．１７ｇ）／トルエン１０ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後、さらに２４時間反応させた後、水３０ｍｌを加え反応を停止した。トルエン相を分離後、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムにて精製し、表題化合物を１．１２ｇ（収率６３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１７（ｔ，３Ｈ, Ｊ=７．３Ｈｚ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ,Ｊ＝５．９Ｈｚ,６．０Ｈｚ），４．０８−４．２０（ｍ,３Ｈ），４．５２（ｔ，１Ｈ,Ｊ＝９．３Ｈｚ）, ７．１７−７．２０（ｍ,２Ｈ）,７．２５−７．３２（ｍ,５Ｈ）,７．７０−７．７２（ｍ,２Ｈ）
【００８６】
（実施例３）（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸ｎ−ブチル
【００８７】
【化１５】
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸ｎ−ブチル（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ２００５、１６、３８９２に記載の方法により得られる）４７．０ｍｍｏｌ（１０．０ｇ）／トリエチルアミン５６．４ｍｍｏｌ（５．７０ｇ）／トルエン７５ｍｌ溶液を−１０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド５６．４ｍｍｏｌ（６．４６ｇ）／トルエン２５ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後さらに３時間反応させた後、水１００ｍｌを加え反応を停止した。トルエン相を分離後、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムにて精製し、表題化合物を８．３７ｇ（収率８９％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｔ，３Ｈ, J=７．３Ｈｚ），２．９６（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．３５（ｍ,２Ｈ），４．３６−４．３８（ｍ，２Ｈ）, ４．７２（ｔ,１Ｈ, J＝９．８Ｈｚ）,７．２３−７．３９（ｍ,５Ｈ）
【００８８】
（実施例４）（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸ｎ−ブチル
【００８９】
【化１６】
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸ｎ−ブチル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ２００５、１６、３８９２）４７．０ｍｍｏｌ（１０．０ｇ）、メタンスルホニルクロライド５６．４ｍｍｏｌ（６．４６ｇ）を用いた以外は、実施例３と同様に反応を行い、表題化合物を１０．８ｇ（収率９４％）得た。
【００９０】
（実施例５）（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸
【００９１】
【化１７】
実施例１で得られた（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸エチル１５．９ｍｍｏｌ（４．３４ｇ）をギ酸１６ｍｌに溶解し、ここに９６％濃硫酸を３．２６ｇ加えた溶液を６０℃で２２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ギ酸を留去した。残渣に酢酸エチル２０ｍｌ、水２０ｍｌを加えて、粗生成物を酢酸エチル抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を３．４５ｇ（収率８９％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９７（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ,Ｊ＝１０．５Ｈｚ，５．４Ｈｚ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ,Ｊ＝１０．５Ｈｚ，５．４Ｈｚ），４．７１（ｔ,１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）
【００９２】
（実施例６）（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸
実施例１で得られた（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸エチル３．５ｍｍｏｌ（０．９５ｇ）をギ酸８ｍｌに溶解し、９６％濃硫酸を０．７ｇ加えた溶液を９０℃で１８時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ギ酸を留去した。残渣に酢酸エチル１０ｍｌ、水１０ｍｌを加えて、粗生成物を酢酸エチル抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣にトルエン１０ｍｌを加え、４０℃で１時間、次いで室温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ別し、表題化合物を０．６９ｇ（収率８１％）得た。
【００９３】
（実施例７）（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸
実施例１でられた（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸エチル２．０ｍｍｏｌ（０．５３ｇ）をギ酸１．６ｍｌ、水０．４ｍｌ混合液に溶解し、６０℃で１８時間攪拌、ついで９０℃で２７時間攪拌した。ｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍｌを加えて、粗生成物を抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を０．４０１ｇ（収率８４％）得た。
【００９４】
（実施例８）（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸
【００９５】
【化１８】
実施例４で得られた（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸ブチル４４．２ｍｍｏｌ（１０．８ｇ）をギ酸４７ｍｌに溶解し、９６％濃硫酸を９．７ｇ加えた。この溶液を６０℃で２４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ギ酸を留去した。残渣にｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌ、水１００ｍｌを加えて、粗生成物を抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を１０．２ｇ（収率９５％）得た。
【００９６】
（実施例９）（Ｒ）−３−フェニルオキセタン−２−オン
【００９７】
【化１９】
実施例５で得られた（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸２．８０ｍｍｏｌ（０．６８ｇ）を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、ここに飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５ｍｌを加え、室温で３日間攪拌した。有機相を分離、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにて精製し、表題化合物を０．２８ｇ（収率６６％）得た（９７．６％ｅｅ）。
光学純度分析ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ ＯＤ−Ｈ、 移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９５／５、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃、検出器：ＵＶ２２０ｎｍ、保持時間２７．５分（Ｒ）３０．０分（Ｓ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３７（ｄｄ，１Ｈ,Ｊ＝４．７，５．１Ｈｚ），４．６７（ｄｄ，１Ｈ,Ｊ＝５．１,６．８Ｈｚ），４．９３（ｄｄ，１Ｈ,Ｊ＝４．７,６．８Ｈｚ），７．２５−７．４１（ｍ，５Ｈ）
【００９８】
（実施例１０）（Ｒ）−３−フェニルオキセタン−２−オン
実施例４で得られた（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸２３．３ｍｍｏｌ（５．６８ｇ）をトルエン６０ｍｌ、水３０ｍｌに溶解し、ここにＮａＨＣＯ３１９．６ｇを加え、室温で２２時間攪拌した。反応終了後、有機相を分離、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を２．７０ｇ（収率７９％）得た（９８.８％ｅｅ）。
【００９９】
（実施例１１）（Ｒ）−３−フェニルオキセタン−２−オン
実施例５で得られた（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸７．８ｍｍｏｌ（１．８９ｇ）をｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍｌ、水１０ｍｌ混合液に溶解し、ＮａＨＣＯ３２．５ｇ加えた。反応溶液を室温で３日間攪拌した。有機相を分離、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を０．９７ｇ（収率８４％）得た。
【０１００】
（実施例１２）（Ｓ）−３−フェニルオキセタン−２−オン
実施例８で得られた３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸１１．６ｍｍｏｌ（２．８４ｇ）をトルエン３０ｍｌ、水１５ｍｌ混合液に溶解し、ＮａＯＨを加え、水相のｐＨ＝１０に調整し、室温で１０時間攪拌した。有機相を分離、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を１．１２ｇ（収率６６％）得た。
【０１０１】
（実施例１３）（Ｓ）−２−フェニルヘキサン酸
【０１０２】
【化２０】
実施例９で得られた（Ｒ）−３−フェニルオキセタン−２−オン２．０ｍｍｏｌ（０．２９３ｇ）、ＣｕＩ０．１ｍｍｏｌ（０．０２ｇ）、ＴＨＦ５ｍｌ混合溶液を−２０℃に冷却した。この溶液に塩化ｎ−ブチルマグネシウム（０．９Ｍ ＴＨＦ溶液）２．６ｍｍｏｌ（２．９ｍｌ）を添加した。−２０℃で３０分間攪後、水１５ｌｍを加え反応を停止した。１Ｍ塩酸を加え、水相ｐＨ＝２．０に調整し、生成物を酢酸エチル（２５ｍｌ）抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムにて分離精製し、表題化合物を０．３５ｇ（８５％）得た（９２．４％ｅｅ）。
光学純度分析ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、 移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９／１、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間１１．４分（Ｒ）１２．３分（Ｓ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，３Ｈ,Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．２６−１．２７（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．０８（ｄｄ，１Ｈ,Ｊ＝６．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．３０−７．３２（ｍ，５Ｈ）
【０１０３】
（実施例１４）（Ｒ）−２−フェニルヘプタン酸
【０１０４】
【化２１】
実施例１２で得られた（Ｓ）−３−フェニルオキセタン−２−オン２．０ｍｍｏｌ（０．２９３ｇ）、Ｌｉ２ＣｕＣｌ４（０．１ＭＴＨＦ）０．１ｍｍｏｌ（１.０ｍｌ）、ＴＨＦ３ｍｌ混合溶液を−２０℃に冷却した。この溶液に塩化ｎ−ブチルマグネシウム（０．９Ｍ ＴＨＦ溶液）４．４ｍｍｏｌ（４．９ｍｌ）を添加した。−２０℃で３０分間攪後、水１５ｍｌを加え反応を停止した。実施例１５と同様の後処理を行った。粗生成物はＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を０．３８４ｇ（９３％）得た（９６．３％ｅｅ）。
【０１０５】
（実施例１５）（Ｓ）−４−メチル−２−フェニルペンタン酸
【０１０６】
【化２２】
実施例９で得られた（Ｒ）−３−フェニルオキセタン−２−オン２．０ｍｍｏｌ（０．２９３ｇ）、Ｌｉ２ＣｕＣｌ４（０．１ＭＴＨＦ）０．１ｍｍｏｌ（１．０ｍｌ）、ＴＨＦ５ｍｌ混合溶液を−２０℃に冷却した。この溶液に塩化ｉ―プロピルマグネシウム（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液）６．０ｍｍｏｌ（３．０ｍｌ）を添加した。−２０℃で３０分間攪後、水１５ｍｌを加え反応を停止した。実施例１５と同様の後処理を行った。粗生成物はシリカゲルカラムにて分離精製し、表題化合物を０．３１ｇ（７９％）得た（９５．９％ｅｅ）。
光学純度分析ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、 移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９５／５、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間１３．９分（Ｒ）１５．０分（Ｓ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９０（ｄ，６Ｈ,Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４５−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，５Ｈ）
【０１０７】
（実施例１６）（Ｒ）−２−フェニル−４−ペンテン酸
【０１０８】
【化２３】
実施例１２で得られた（Ｓ）−３−フェニルオキセタン−２−オン２．０ｍｍｏｌ（０．２９３ｇ）、Ｌｉ２ＣｕＣｌ４（０．１Ｍ ＴＨＦ）０．１ｍｍｏｌ（１.０ｍｌ）、ＴＨＦ３ｍｌ混合溶液を−２０℃に冷却した。この溶液に塩化ビニルマグネシウム（１．４４Ｍ ＴＨＦ溶液）３．９ｍｍｏｌ（５．６ｍｌ）を添加した。−２０℃で３０分間攪後、水１５ｍｌを加え反応を停止した。実施例１５と同様の後処理を行った。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製単離し、表題化合物を０．２２３ｇ（６３％）得た（９８．２％ｅｅ）。
光学純度分析ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、 移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９５／５、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間６．４分（Ｒ）７．５分（Ｓ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５０−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，１Ｈ），５．００−５．１１（ｍ，２Ｈ），５．６７−５．７７（ｍ、１Ｈ）,７．２６−７．３４（ｍ，５Ｈ）
【０１０９】
（実施例１７）（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エチル
【０１１０】
【化２４】
合成例２で取得した（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エチル４．８ｍｍｏｌ（１．０ｇ）／トリエチルアミン７．２ｍｍｏｌ（０．７３ｇ）／トルエン１０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド７．２ｍｍｏｌ（０．８２ｇ）／トルエン３ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後さらに３時間反応させた後、水２０ｍｌを加え反応を停止した。実施例１５と同様の後処理を行った。残渣をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を１．３３ｇ（収率９７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｔ，３Ｈ, Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９１−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．００−３．２１（ｍ,２Ｈ），４．１４−４．２０（ｍ，４Ｈ）,７．２０−７．３３（ｍ,５Ｈ）
【０１１１】
（実施例１８）（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸
【０１１２】
【化２５】
実施例１７で得られた（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エチル４．６ｍｍｏｌ（１．３３ｇ）をギ酸１０ｍｌに溶解し、９６％濃硫酸を０．９ｇ加えた。この溶液を６０℃で２２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ギ酸を留去した。残渣に酢酸エチル１０ｍｌ、水１０ｍｌを加えて、粗生成物を酢酸エチル抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を０．９６ｇ（収率８１％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８８−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．１７（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄ，２Ｈ,Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１９−７．３４（ｍ，５Ｈ）
【０１１３】
（実施例１９）（Ｒ）−３−ベンジルオキセタン−２−オン
【０１１４】
【化２６】
実施例１８で得られた（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸５．８ｍｍｏｌ（１．５０ｇ）、ｔ−ブチルメチルエーテル２５ｍｌ、水２５ｍｌ混合溶媒中に、ＮａＨＣＯ３２３．２ｍｍｏｌ（１．９５ｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。有機相を分離後、ＮにてＮa２ＳＯ４乾燥、減圧濃縮することにより表題化合物を０．８３６ｇ（８９％）得た（９７．８％ｅｅ）。
光学純度分析ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ−Ｈ、 移動相：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９８／２、流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間３１．８分（Ｓ）３３．４分（Ｒ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０８（ｄｄ，１Ｈ,Ｊ＝１４．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ,Ｊ＝１４．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），４．４０−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ,Ｊ＝６．１Ｈｚ,５．１Ｈｚ），７．１８−７．３４（ｍ，５Ｈ）
【０１１５】
（実施例２０）（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−３−フェニルプロピオン酸
【０１１６】
【化２７】
実施例１９で得られた（Ｒ）−３−ベンジルオキセタン−２−オン２．０ｍｍｏｌ（０．３２４ｇ）、ＣｕＩ０．１ｍｍｏｌ（０．０２ｇ）、ＴＨＦ５ｍｌ混合溶液を−２０℃に冷却した。この溶液に塩化シクロヘキシルマグネシウム（１．０Ｍ TＴＨＦ溶液）２．８ｍｍｏｌ（２．８ｍｌ）を添加した。−２０℃で１時間攪後、水１５ｍｌを加え反応を停止した。実施例１５と同様の後処理を行った。粗生成物をシリカゲルカラムにて分離精製し、表題化合物を０．３９１ｇ（８０％）得た（１００％ｅｅ）。
光学純度分析ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ ＯＪ−ＲＨ、 移動相：アセトニトリル／過塩素酸水溶液（ｐＨ＝２．０）＝１／１、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間１４．８分（Ｒ）１５．７分（Ｓ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７４−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．６２−１．８７（ｍ，６Ｈ），２．７１−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ,１Ｈ）,７．１５−７．２９（ｍ，５Ｈ）
【０１１７】
（実施例２１）（Ｓ）−２−ベンジル−４−メチルペンタン酸
【０１１８】
【化２８】
実施例１９で得られた（Ｒ）−３−ベンジルオキセタン−２−オン２．０ｍｍｏｌ（０．３２４ｇ）、ＣｕＩ０．１ｍｍｏｌ（０．０２ｇ）、ＴＨＦ５ｍｌ混合溶液を−２０℃に冷却した。この溶液に塩化イソプロピルマグネシウム（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液）３．６ｍｍｏｌ（１．８ｍｌ）を添加した。−２０℃で１時間攪後、水２０ｍｌを加え反応を停止した。実施例１５と同様の後処理を行った。粗生成物をシリカゲルカラムにて分離精製し、表題化合物を０．２７３ｇ（６６％）得た（１００％ｅｅ）。
光学純度分析ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ ＯＪ−ＲＨ、 移動相：アセトニトリル／過塩素酸水溶液（ｐＨ＝２．０）＝１／１、流速：０．３ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間１３．９分（Ｒ）１４．９分（Ｓ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８９（ｔ，６Ｈ,Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２８−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９８（ｍ,１Ｈ）,７．１６−７．２９（ｍ，５Ｈ）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品分野をはじめ多方面において製造上の重要な中間体化合物となる光学活性カルボン酸の新規製法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
光学活性カルボン酸は、特に医薬品の中間体として有用な化合物であり、例えばグルコースキナーゼ活性化剤（特許文献１、２）、アントロジェン受容体修飾物質（特許文献３）、ＣＣＲ２阻害剤（非特許文献１）やアルツハイマー病治療薬（特許文献４）などの合成中間体となる。
【０００３】
光学活性カルボン酸の製造法としては、１）対応するラセミ体のカルボン酸を光学活性なアミン化合物で光学分割する方法（特許文献５）、 ２）エフェドリンなどの光学活性アミンとのアミド体を、強塩基存在、ジアステレオ選択的にα位アルキル化した後、酸または塩基処理をしてアミド体から該カルボン酸に変換する方法が知られている（特許文献１、４、６）。
【特許文献１】ＷＯ２０００／５８２９３
【特許文献２】ＷＯ２００４／０７２０３１
【特許文献３】ＷＯ２００６／０６０１０８
【特許文献４】ＷＯ２００６／０２１４４１
【特許文献５】ＥＰ７９９８２８
【特許文献６】ＷＯ２００４０５２８６９
【非特許文献１】J. Medicinal Chemistry 2006, 49(16), 4801
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、ラセミ体を光学分割する方法（１）は、理論収率が５０％を超えず、製造法としては効率的ではない。また、工業的規模で安価に入手可能な光学活性アミンの種類は決して豊富ではなく、従いこれらのアミンを用いて分割できるカルボン酸の種類にも適応限界がある。
【０００５】
不斉補助基を用いる方法（２）は、エフェドリン等の高価な補助基やＬＤＡ等の高価な塩基を必要とし、また、高いジアステレオ選択性を発現するために、通常、アルキル化は−７８℃の極低温で反応を行うことが望ましい、など経済面、設備面で問題のある方法である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上に述べた従来法の諸問題を鑑み、工業的に取り扱いが容易で、かつ安価に入手可能な原料、反応剤のみを用いて、大規模でも安全に操作することが可能な方法を鋭意検討した結果、本発明を開発するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、一般式（１）；
【０００８】
【化６】
（式中、Ｒ１は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表されるプロピオラクトンを、一般式（２）；
Ｒ２Ｍ （２）
（式中、Ｒ２は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。Ｍはアルカリ金属またはハロゲン化アルカリ土類金属を表す。）で表される有機金属化合物と反応させることを特徴とする一般式（３）；
【０００９】
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、＊は前記に同じ。）で表される光学活性カルボン酸誘導体の製造方法に関する。
【００１０】
前記一般式（１）で表されるプロピオラクトンは、
Ｉ）一般式（４）；
【００１１】
【化８】
（式中、Ｒ１、＊は前記に同じ。Ｒ３は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）で表される光学活性α−ヒドロキシメチルカルボン酸エステルを、塩基存在下
一般式（５）；
Ｒ４ＳＯ２Ｃｌ （５）
（式中、Ｒ４は水素または炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）で表されるスルホニルクロライドと反応させることにより、一般式（６）；
【００１２】
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、＊は前記に同じ。）で表されるα―スルホニルオキシメチルカルボン酸エステルとする工程、
ＩＩ）該α―スルホニルオキシメチルカルボン酸エステルを加水分解することにより一般式（７）；
【００１３】
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、＊は前記に同じ。）で表されるα―スルホニルオキシメチルカルボン酸とする工程、
ＩＩＩ）該α―スルホニルオキシメチルカルボン酸を塩基で処理する工程
により製造されるのが好ましい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明にかかる方法によれば、工業的に取り扱いが容易で、かつ安価に入手可能な原料および反応剤のみを用いて、医薬品中間体として有用な光学活性カルボン酸を効率的に製造することが可能である。従って、本発明にかかる方法は、従来の方法に比べて安全面やコスト面で有利であって、特に大規模な生産に好適に用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下に本発明を詳述する。
【００１６】
まず、式（４）で表されるα−ヒドロキシメチルカルボン酸エステルと、式（５）で表されるスルホニルクロライドを反応させて式（６）で表されるα−スルホニルオキシメチルカルボン酸エステルを製造する方法について説明する。
【００１７】
本工程で使用される式（４）で表されるα−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル（以下、化合物（４））は、例えば容易に入手可能なカルボン酸エステルのα−位をホルミル化し、該アルデヒドを不斉還元することにより得られる（ＷＯ２００４１８０５９７、ＷＯ２００６２８０２０７）。
【００１８】
式中、Ｒ１は、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表す。
【００１９】
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、ｓｅｃ-ブチル基などを挙げることができる。
【００２０】
アラルキル基としては、例えばベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、４−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、２−クロロベンジル基等を挙げることができる。
【００２１】
アリール基としては、たとえばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基等を挙げることができる。
【００２２】
置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、エステル基、水酸基、オキソ基、アミノ基などを挙げることができる。
【００２３】
Ｒ３は、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表す。
【００２４】
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、ｓｅｃ-ブチル基などを挙げることができる。
【００２５】
アラルキル基としては、例えばベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、４−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、２−クロロベンジル基等を挙げることができる。
【００２６】
アリール基としては、たとえばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基等を挙げることができる。
【００２７】
置換基としては、Ｒ１と同様のものを挙げることができる。
【００２８】
＊で表される不斉炭素は、Ｓ体の絶対配置を有するものであっても良く、Ｒ体の絶対配置を有するものであっても良い。
【００２９】
式（５）中、Ｒ４は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表す。
【００３０】
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、ｓｅｃ-ブチル基などを挙げることができる。
【００３１】
アラルキル基としては、例えばベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、４−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、２−クロロベンジル基等を挙げることができる。
【００３２】
アリール基としては、アリールオキシ基を表し、たとえばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基等を挙げることができる。
【００３３】
置換基としては、Ｒ１と同様のものを挙げることができる。
【００３４】
アルキル基として好ましいのはメチル基、アラルキル基として好ましいのはベンジル基、アリール基として好ましいのは４−メチルフェニル基であるが、さらに好ましいのはメチル基である。
【００３５】
化合物（５）の使用量としては、化合物（４）に対し１モル倍以上であれば特に制限はないが、好ましくは１．０〜２．０モル倍である。
【００３６】
本反応は、発生する塩化水素を中和するために塩基が使用される。塩基として好ましくは有機塩基であり、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、トリヘキシルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリシクロヘキシルアミン、ピリジンなどの３級アミンを挙げることができるが、好ましいのはトリエチルアミンである。
【００３７】
塩基の使用量は、化合物（２）に対し、０．５モル倍〜１０．０モル倍、好ましくは０．８モル倍〜２．０モル倍である。
【００３８】
反応に使用される溶媒としては、スルホニルクロライドと反応性を示さない非プロトン性溶媒の使用が好ましい。具体的には、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を挙げることができる。これらの中で好ましいのはＴＨＦ、トルエンであり、さらに好ましくはトルエンである。なお、これらは、単独で用いても２種以上を併用しても良い。
【００３９】
反応温度は、使用する塩基や溶媒の種類により異なるが、通常−５０〜８０℃であり、さらに好ましくは−２０〜４０℃である。
【００４０】
反応時間は、反応温度ならびに使用されるスルホニルクロライドの量により異なるが、通常３０分〜２４時間、好ましくは１〜２０時間である。
【００４１】
本工程で生成した式（６）で表されるα−スルホニルオキシメチルカルボン酸エステルは、酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができ、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。また、精製することなく次工程に供しても良い。
【００４２】
次に式（６）で表される化合物を加水分解することにより、式（７）で表されるα−スルホニルオキシメチルカルボン酸を製造する工程について述べる。
【００４３】
本工程においては、通常エステルの加水分解反応に用いられる方法を特に制限することなく用いることができ、具体的には酸加水分解またはアルカリ加水分解が挙げられる。
【００４４】
アルカリ加水分解に用いられる塩基としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物を挙げることができる。好ましくはアルカリ金属水酸化物であり、具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムである。
【００４５】
塩基の使用量は、化合物（６）に対し１モル倍以上使用されれば特に制限されない。
【００４６】
用いられる溶媒としては、特に限定されないが、通常有機溶媒と水の混合溶媒が用いられる。有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒を挙げることができる。これらのうち、水と相溶する溶媒が特に好ましい。なお、これらの有機溶媒は、単独で用いても２種以上を併用しても良い。
【００４７】
反応温度は、使用する塩基や溶媒の種類により異なるが、通常０〜１６０℃であり、さらに好ましくは１０〜１２０℃である。
【００４８】
また、酸加水分解に使用される酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、ギ酸などのプロトン酸を挙げることができる。使用量は特に制限されない。
【００４９】
用いられる溶媒としては、特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水を挙げることができるが、上記酸を溶媒に用いても良い。また、これらは単独で用いても２種以上を併用しても良い。
【００５０】
反応温度は、使用する酸や溶媒の種類により異なるが、通常０〜１２０℃であり、さらに好ましくは２０〜１００℃である。
【００５１】
これら加水分解の中で、アルカリ加水分解は、脱スルホン酸反応が副反応として起こり、目的とする化合物（７）の収率が低い場合がある。従って、酸により加水分解を行うのが好ましい。
【００５２】
本工程で生成した式（７）で表されるα―スルホニルオキシメチルカルボン酸は、酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができ、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。また、精製することなく次工程に供しても良い。
【００５３】
次に、化合物（７）から化合物（１）への製造工程について述べる。
【００５４】
本工程は塩基を用いて実施される。塩基としては、有機塩基、無機塩基のいずれを用いてもよいが、特に好ましくは無機塩基である。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素リチウムなどを挙げることができる。
【００５５】
塩基の使用量としては、化合物（７）に対し１モル倍以上であれば特に制限はないが、好ましくは１．０〜５０．０モル倍、特に好ましくは１．０〜２０．０モル倍である。
【００５６】
反応に使用される溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水が挙げられる。また、これらは単独で用いても２種以上を併用しても良い。
【００５７】
反応温度は、使用する塩基や溶媒の種類により異なるが、通常０〜８０℃であり、さらに好ましくは１５〜５０℃である。
【００５８】
反応時間は通常３０分〜４８時間、好ましくは３〜３０時間である。
【００５９】
本工程で生成した式（１）で表されるプロピオラクトンは、酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができ、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。また、精製することなく次工程に供しても良い。
【００６０】
最後に、化合物（１）と一般式（２）；
Ｒ２Ｍ （２）
で表される化合物（２）を反応させて化合物（３）を製造する工程について述べる。なお、本発明において、化合物（１）は必ずしも上記方法によって得られたものでなくてもよい。
【００６１】
式（２）中、Ｒ２は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表す。
【００６２】
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、ｓｅｃ-ブチル基などを挙げることができる。
【００６３】
アラルキル基としては、例えばベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、４−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、２−クロロベンジル基等を挙げることができる。
【００６４】
アリール基としては、たとえばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基等を挙げることができる。
【００６５】
置換基としては、Ｒ１と同様のものを挙げることができる。
【００６６】
式中Ｍはアルカリ金属またはハロゲン化アルカリ土類金属を表す。具体的には、リチウム、ナトリウム、カリウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウムであり、さらに好ましくは塩化マグネシウム、臭化マグネシウムである。
【００６７】
化合物（２）は、市販されているものもあり、また対応するハロゲン化物と金属または金属化合物から既知の方法（例えばテトラへドロンレターズ４２、３３３１、２００１）にて容易に調製することができる。
【００６８】
本反応は、通常遷移金属化合物の存在下で行うことが好ましい。好ましい遷移金属としては、銅化合物、ニッケル化合物、亜鉛化合物、鉄化合物などが挙げられるが、銅化合物を用いると、通常収率よく反応が進行するので、銅化合物が特に好ましい。具体的な銅化合物としては、第一ヨウ化銅、第二ヨウ化銅、第一臭化銅、第二臭化銅、第一塩化銅、第二塩化銅、Ｌｉ２ＣｕＣｌ４などが挙げられる。
【００６９】
式（２）で表される有機金属化合物の使用量としては、化合物（１）に対し、通常１モル倍以上使用すれば特に制限されないが、好ましくは１．０〜４．０モル倍である。
【００７０】
遷移金属化合物の使用量は化合物（１）に対し、通常０．００１モル倍以上使用すればよいが、好ましくは０．０１〜２．０モル倍、特に好ましくは０．０２〜１．０モル倍である。
【００７１】
反応に使用される溶媒としては、反応を阻害しないものや有機マグネシウム化合物と反応性を示さないものであれば特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、が挙げられる。また、これらは単独で用いても２種以上を併用しても良い。
【００７２】
反応温度は、高い立体選択性を得るために、極低温反応で行う必要はなく、通常−５０〜５０℃であり、さらに好ましくは−３０〜３０℃である。
【００７３】
反応時間は通常５分〜２４時間、好ましくは１〜２０時間である。
【００７４】
本工程で生成した式（３）で表されるカルボン酸は、酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができる。
【００７５】
反応は通常高立体選択的に進行し、非常に高い光学純度を有するカルボン酸化合物（３）が得られる。
【００７６】
かくして得られた粗生成物は、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。この際、光学純度も向上することがある。
【実施例】
【００７７】
（合成例１）（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸エチル
【００７８】
【化１１】
ＮａＨ（６０ｗｔ％）６１０ｍｍｏｌ（２４．４ｇ）をヘキサン２００ｍｌで３回洗浄し、ＴＨＦ２００ｍｌを加えた。ここにフェニル酢酸エチル１２２ｍｍｏｌ（２０．０ｇ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。次にギ酸エチル１２２０ｍｍｏｌ（９０．３ｇ）を加え、３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した反応溶液をトルエン２００ｍｌ／水３００ｍｌ混合液中に注ぎ込んだ。濃塩酸を加えて水相をｐＨ＝２．０とし、トルエン相を分離した。トルエン相を無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥、溶媒を減圧留去し、粗２−ホルミルフェニル酢酸エチルを得た。
【００７９】
Ｅ．ｃｏｌｉ ＨＢ１０１（ｐＮＴＯＦＧ１）ＦＥＲＭ ＢＰ−１０２３１を、１００μｇ／ｍｌのアンピシリンを含む２×ＹＴ培地（トリプトン１．６％、イーストエキス１．０％、ＮａＣｌ０．５％、ｐＨ７．０）６０ｍｌに接種し、３７℃で２４時間振盪培養した。この培養液４００ｍｌに、５５％（ｗ／ｖ）のグルコース水溶液４８．２ｍｌ、ＮＡＤＰ２０ｍｇ、２−ホルミルフェニル酢酸エチル２０ｇを添加し、１０Ｍの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ６．５に調整しつつ、３０℃で２０時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、抽出物をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を１９ｇ（収率９２％）得た（９９％ｅ．ｅ．以上）。なお、上記のＥ．ｃｏｌｉ ＨＢ１０１（ｐＮＴＯＦＧ１）については、ＦＥＲＭ ＢＰ−１０２３１の受託番号で、平成１７年２月９日付けで、日本国茨城県つくば市東１丁目１番地１中央第６にある独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託されている。
光学純度分析ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ ＯＤ−Ｈ、 移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９５／５、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２２０ｎｍ、保持時間１８．７分（Ｒ）２０．４分（Ｓ）
【００８０】
（合成例２）（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−ベンジルプロピオン酸エチル
【００８１】
【化１２】
ＮａＨ（６０ｗｔ％）６０ｍｍｏｌ（２.４ｇ）をヘキサン１０ｍｌで３回洗浄し、ＴＨＦ２０ｍｌを加えた。ここに３−フェニルプロピオン酸エチル１２.２ｍｍｏｌ（２．２ｇ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。次にギ酸エチル１２２ｍｍｏｌ（９．１ｇ）を加え、２０時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した反応溶液をトルエン４０ｍｌ／水４０ｍｌ混合液中に注ぎ込んだ。濃塩酸を加えて水相をｐＨ＝２．０とし、トルエン相を分離した。トルエン相を無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥、溶媒を減圧留去し、粗２−ホルミル−３−プロピオン酸エチルを得た。
Ｅ．ｃｏｌｉ ＨＢ１０１（ｐＮＴＯＦＧ１）ＦＥＲＭ ＢＰ−１０２３１を、１００μｇ／ｍｌのアンピシリンを含む２×ＹＴ培地（トリプトン１．６％、イーストエキス１．０％、ＮａＣｌ０．５％、ｐＨ７．０）６０ｍｌに接種し、３７℃で２４時間振盪培養した。この培養液１０ｍｌに、５５％（ｗ／ｖ）のグルコース水溶液８．５ｍｌ、ＮＡＤＰ０．６ｍｇ、粗２−ホルミル−３−プロピオン酸エチル３．２ｇを添加し、１０Ｍの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ６．５に調整しつつ、３０℃で３５時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、抽出物をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を３．２ｇ（収率９６％）得た（９９％ｅ．ｅ．以上）。
【００８２】
（実施例１）（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸エチル
【００８３】
【化１３】
合成例１で得られた（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸エチル４２．３ｍｍｏｌ（８．２２ｇ）／トリエチルアミン５０．８ｍｍｏｌ（５．１３ｇ）／トルエン５０ｍｌ溶液を−１０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド５０．８ｍｍｏｌ（５．８２ｇ）／トルエン２５ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後、さらに３時間反応させた後、水８５ｍｌを加え、反応を停止した。トルエン相を分離後、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を９．５６ｇ（収率９３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｔ，３Ｈ, Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９６（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．３５（ｍ,２Ｈ），４．３６−４．３８（ｍ，２Ｈ）, ４．７２（ｔ,１Ｈ, Ｊ＝９．８Ｈｚ）,７．２３−７．３９（ｍ,５Ｈ）
【００８４】
（実施例２）（Ｒ）−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−フェニルプロピオン酸エチル
【００８５】
【化１４】
合成例１で得られた（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸エチル５．１ｍｍｏｌ（１．０ｇ）／トリエチルアミン６．２ｍｍｏｌ（０．６３ｇ）／トルエン３０ｍｌ溶液を−１０℃に冷却し、トルエンスルホニルクロライド６．２ｍｍｏｌ（１．１７ｇ）／トルエン１０ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後、さらに２４時間反応させた後、水３０ｍｌを加え反応を停止した。トルエン相を分離後、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムにて精製し、表題化合物を１．１２ｇ（収率６３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１７（ｔ，３Ｈ, Ｊ=７．３Ｈｚ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ,Ｊ＝５．９Ｈｚ,６．０Ｈｚ），４．０８−４．２０（ｍ,３Ｈ），４．５２（ｔ，１Ｈ,Ｊ＝９．３Ｈｚ）, ７．１７−７．２０（ｍ,２Ｈ）,７．２５−７．３２（ｍ,５Ｈ）,７．７０−７．７２（ｍ,２Ｈ）
【００８６】
（実施例３）（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸ｎ−ブチル
【００８７】
【化１５】
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸ｎ−ブチル（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ２００５、１６、３８９２に記載の方法により得られる）４７．０ｍｍｏｌ（１０．０ｇ）／トリエチルアミン５６．４ｍｍｏｌ（５．７０ｇ）／トルエン７５ｍｌ溶液を−１０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド５６．４ｍｍｏｌ（６．４６ｇ）／トルエン２５ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後さらに３時間反応させた後、水１００ｍｌを加え反応を停止した。トルエン相を分離後、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムにて精製し、表題化合物を８．３７ｇ（収率８９％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｔ，３Ｈ, J=７．３Ｈｚ），２．９６（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．３５（ｍ,２Ｈ），４．３６−４．３８（ｍ，２Ｈ）, ４．７２（ｔ,１Ｈ, J＝９．８Ｈｚ）,７．２３−７．３９（ｍ,５Ｈ）
【００８８】
（実施例４）（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸ｎ−ブチル
【００８９】
【化１６】
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸ｎ−ブチル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ２００５、１６、３８９２）４７．０ｍｍｏｌ（１０．０ｇ）、メタンスルホニルクロライド５６．４ｍｍｏｌ（６．４６ｇ）を用いた以外は、実施例３と同様に反応を行い、表題化合物を１０．８ｇ（収率９４％）得た。
【００９０】
（実施例５）（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸
【００９１】
【化１７】
実施例１で得られた（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸エチル１５．９ｍｍｏｌ（４．３４ｇ）をギ酸１６ｍｌに溶解し、ここに９６％濃硫酸を３．２６ｇ加えた溶液を６０℃で２２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ギ酸を留去した。残渣に酢酸エチル２０ｍｌ、水２０ｍｌを加えて、粗生成物を酢酸エチル抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を３．４５ｇ（収率８９％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９７（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ,Ｊ＝１０．５Ｈｚ，５．４Ｈｚ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ,Ｊ＝１０．５Ｈｚ，５．４Ｈｚ），４．７１（ｔ,１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）
【００９２】
（実施例６）（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸
実施例１で得られた（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸エチル３．５ｍｍｏｌ（０．９５ｇ）をギ酸８ｍｌに溶解し、９６％濃硫酸を０．７ｇ加えた溶液を９０℃で１８時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ギ酸を留去した。残渣に酢酸エチル１０ｍｌ、水１０ｍｌを加えて、粗生成物を酢酸エチル抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣にトルエン１０ｍｌを加え、４０℃で１時間、次いで室温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ別し、表題化合物を０．６９ｇ（収率８１％）得た。
【００９３】
（実施例７）（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸
実施例１でられた（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸エチル２．０ｍｍｏｌ（０．５３ｇ）をギ酸１．６ｍｌ、水０．４ｍｌ混合液に溶解し、６０℃で１８時間攪拌、ついで９０℃で２７時間攪拌した。ｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍｌを加えて、粗生成物を抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を０．４０１ｇ（収率８４％）得た。
【００９４】
（実施例８）（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸
【００９５】
【化１８】
実施例４で得られた（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸ブチル４４．２ｍｍｏｌ（１０．８ｇ）をギ酸４７ｍｌに溶解し、９６％濃硫酸を９．７ｇ加えた。この溶液を６０℃で２４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ギ酸を留去した。残渣にｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌ、水１００ｍｌを加えて、粗生成物を抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を１０．２ｇ（収率９５％）得た。
【００９６】
（実施例９）（Ｒ）−３−フェニルオキセタン−２−オン
【００９７】
【化１９】
実施例５で得られた（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸２．８０ｍｍｏｌ（０．６８ｇ）を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、ここに飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５ｍｌを加え、室温で３日間攪拌した。有機相を分離、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにて精製し、表題化合物を０．２８ｇ（収率６６％）得た（９７．６％ｅｅ）。
光学純度分析ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ ＯＤ−Ｈ、 移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９５／５、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃、検出器：ＵＶ２２０ｎｍ、保持時間２７．５分（Ｒ）３０．０分（Ｓ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３７（ｄｄ，１Ｈ,Ｊ＝４．７，５．１Ｈｚ），４．６７（ｄｄ，１Ｈ,Ｊ＝５．１,６．８Ｈｚ），４．９３（ｄｄ，１Ｈ,Ｊ＝４．７,６．８Ｈｚ），７．２５−７．４１（ｍ，５Ｈ）
【００９８】
（実施例１０）（Ｒ）−３−フェニルオキセタン−２−オン
実施例４で得られた（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸２３．３ｍｍｏｌ（５．６８ｇ）をトルエン６０ｍｌ、水３０ｍｌに溶解し、ここにＮａＨＣＯ３１９．６ｇを加え、室温で２２時間攪拌した。反応終了後、有機相を分離、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を２．７０ｇ（収率７９％）得た（９８.８％ｅｅ）。
【００９９】
（実施例１１）（Ｒ）−３−フェニルオキセタン−２−オン
実施例５で得られた（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸７．８ｍｍｏｌ（１．８９ｇ）をｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍｌ、水１０ｍｌ混合液に溶解し、ＮａＨＣＯ３２．５ｇ加えた。反応溶液を室温で３日間攪拌した。有機相を分離、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を０．９７ｇ（収率８４％）得た。
【０１００】
（実施例１２）（Ｓ）−３−フェニルオキセタン−２−オン
実施例８で得られた３−メタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸１１．６ｍｍｏｌ（２．８４ｇ）をトルエン３０ｍｌ、水１５ｍｌ混合液に溶解し、ＮａＯＨを加え、水相のｐＨ＝１０に調整し、室温で１０時間攪拌した。有機相を分離、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を１．１２ｇ（収率６６％）得た。
【０１０１】
（実施例１３）（Ｓ）−２−フェニルヘキサン酸
【０１０２】
【化２０】
実施例９で得られた（Ｒ）−３−フェニルオキセタン−２−オン２．０ｍｍｏｌ（０．２９３ｇ）、ＣｕＩ０．１ｍｍｏｌ（０．０２ｇ）、ＴＨＦ５ｍｌ混合溶液を−２０℃に冷却した。この溶液に塩化ｎ−ブチルマグネシウム（０．９Ｍ ＴＨＦ溶液）２．６ｍｍｏｌ（２．９ｍｌ）を添加した。−２０℃で３０分間攪後、水１５ｌｍを加え反応を停止した。１Ｍ塩酸を加え、水相ｐＨ＝２．０に調整し、生成物を酢酸エチル（２５ｍｌ）抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムにて分離精製し、表題化合物を０．３５ｇ（８５％）得た（９２．４％ｅｅ）。
光学純度分析ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、 移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９／１、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間１１．４分（Ｒ）１２．３分（Ｓ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，３Ｈ,Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．２６−１．２７（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．０８（ｄｄ，１Ｈ,Ｊ＝６．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．３０−７．３２（ｍ，５Ｈ）
【０１０３】
（実施例１４）（Ｒ）−２−フェニルヘプタン酸
【０１０４】
【化２１】
実施例１２で得られた（Ｓ）−３−フェニルオキセタン−２−オン２．０ｍｍｏｌ（０．２９３ｇ）、Ｌｉ２ＣｕＣｌ４（０．１ＭＴＨＦ）０．１ｍｍｏｌ（１.０ｍｌ）、ＴＨＦ３ｍｌ混合溶液を−２０℃に冷却した。この溶液に塩化ｎ−ブチルマグネシウム（０．９Ｍ ＴＨＦ溶液）４．４ｍｍｏｌ（４．９ｍｌ）を添加した。−２０℃で３０分間攪後、水１５ｍｌを加え反応を停止した。実施例１５と同様の後処理を行った。粗生成物はＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を０．３８４ｇ（９３％）得た（９６．３％ｅｅ）。
【０１０５】
（実施例１５）（Ｓ）−４−メチル−２−フェニルペンタン酸
【０１０６】
【化２２】
実施例９で得られた（Ｒ）−３−フェニルオキセタン−２−オン２．０ｍｍｏｌ（０．２９３ｇ）、Ｌｉ２ＣｕＣｌ４（０．１ＭＴＨＦ）０．１ｍｍｏｌ（１．０ｍｌ）、ＴＨＦ５ｍｌ混合溶液を−２０℃に冷却した。この溶液に塩化ｉ―プロピルマグネシウム（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液）６．０ｍｍｏｌ（３．０ｍｌ）を添加した。−２０℃で３０分間攪後、水１５ｍｌを加え反応を停止した。実施例１５と同様の後処理を行った。粗生成物はシリカゲルカラムにて分離精製し、表題化合物を０．３１ｇ（７９％）得た（９５．９％ｅｅ）。
光学純度分析ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、 移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９５／５、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間１３．９分（Ｒ）１５．０分（Ｓ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９０（ｄ，６Ｈ,Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４５−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，５Ｈ）
【０１０７】
（実施例１６）（Ｒ）−２−フェニル−４−ペンテン酸
【０１０８】
【化２３】
実施例１２で得られた（Ｓ）−３−フェニルオキセタン−２−オン２．０ｍｍｏｌ（０．２９３ｇ）、Ｌｉ２ＣｕＣｌ４（０．１Ｍ ＴＨＦ）０．１ｍｍｏｌ（１.０ｍｌ）、ＴＨＦ３ｍｌ混合溶液を−２０℃に冷却した。この溶液に塩化ビニルマグネシウム（１．４４Ｍ ＴＨＦ溶液）３．９ｍｍｏｌ（５．６ｍｌ）を添加した。−２０℃で３０分間攪後、水１５ｍｌを加え反応を停止した。実施例１５と同様の後処理を行った。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製単離し、表題化合物を０．２２３ｇ（６３％）得た（９８．２％ｅｅ）。
光学純度分析ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、 移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９５／５、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間６．４分（Ｒ）７．５分（Ｓ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５０−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，１Ｈ），５．００−５．１１（ｍ，２Ｈ），５．６７−５．７７（ｍ、１Ｈ）,７．２６−７．３４（ｍ，５Ｈ）
【０１０９】
（実施例１７）（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エチル
【０１１０】
【化２４】
合成例２で取得した（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エチル４．８ｍｍｏｌ（１．０ｇ）／トリエチルアミン７．２ｍｍｏｌ（０．７３ｇ）／トルエン１０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド７．２ｍｍｏｌ（０．８２ｇ）／トルエン３ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後さらに３時間反応させた後、水２０ｍｌを加え反応を停止した。実施例１５と同様の後処理を行った。残渣をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を１．３３ｇ（収率９７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｔ，３Ｈ, Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９１−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．００−３．２１（ｍ,２Ｈ），４．１４−４．２０（ｍ，４Ｈ）,７．２０−７．３３（ｍ,５Ｈ）
【０１１１】
（実施例１８）（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸
【０１１２】
【化２５】
実施例１７で得られた（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エチル４．６ｍｍｏｌ（１．３３ｇ）をギ酸１０ｍｌに溶解し、９６％濃硫酸を０．９ｇ加えた。この溶液を６０℃で２２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ギ酸を留去した。残渣に酢酸エチル１０ｍｌ、水１０ｍｌを加えて、粗生成物を酢酸エチル抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を０．９６ｇ（収率８１％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８８−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．１７（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄ，２Ｈ,Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１９−７．３４（ｍ，５Ｈ）
【０１１３】
（実施例１９）（Ｒ）−３−ベンジルオキセタン−２−オン
【０１１４】
【化２６】
実施例１８で得られた（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸５．８ｍｍｏｌ（１．５０ｇ）、ｔ−ブチルメチルエーテル２５ｍｌ、水２５ｍｌ混合溶媒中に、ＮａＨＣＯ３２３．２ｍｍｏｌ（１．９５ｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。有機相を分離後、ＮにてＮa２ＳＯ４乾燥、減圧濃縮することにより表題化合物を０．８３６ｇ（８９％）得た（９７．８％ｅｅ）。
光学純度分析ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ−Ｈ、 移動相：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９８／２、流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間３１．８分（Ｓ）３３．４分（Ｒ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０８（ｄｄ，１Ｈ,Ｊ＝１４．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ,Ｊ＝１４．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），４．４０−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ,Ｊ＝６．１Ｈｚ,５．１Ｈｚ），７．１８−７．３４（ｍ，５Ｈ）
【０１１５】
（実施例２０）（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−３−フェニルプロピオン酸
【０１１６】
【化２７】
実施例１９で得られた（Ｒ）−３−ベンジルオキセタン−２−オン２．０ｍｍｏｌ（０．３２４ｇ）、ＣｕＩ０．１ｍｍｏｌ（０．０２ｇ）、ＴＨＦ５ｍｌ混合溶液を−２０℃に冷却した。この溶液に塩化シクロヘキシルマグネシウム（１．０Ｍ TＴＨＦ溶液）２．８ｍｍｏｌ（２．８ｍｌ）を添加した。−２０℃で１時間攪後、水１５ｍｌを加え反応を停止した。実施例１５と同様の後処理を行った。粗生成物をシリカゲルカラムにて分離精製し、表題化合物を０．３９１ｇ（８０％）得た（１００％ｅｅ）。
光学純度分析ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ ＯＪ−ＲＨ、 移動相：アセトニトリル／過塩素酸水溶液（ｐＨ＝２．０）＝１／１、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間１４．８分（Ｒ）１５．７分（Ｓ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７４−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．６２−１．８７（ｍ，６Ｈ），２．７１−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ,１Ｈ）,７．１５−７．２９（ｍ，５Ｈ）
【０１１７】
（実施例２１）（Ｓ）−２−ベンジル−４−メチルペンタン酸
【０１１８】
【化２８】
実施例１９で得られた（Ｒ）−３−ベンジルオキセタン−２−オン２．０ｍｍｏｌ（０．３２４ｇ）、ＣｕＩ０．１ｍｍｏｌ（０．０２ｇ）、ＴＨＦ５ｍｌ混合溶液を−２０℃に冷却した。この溶液に塩化イソプロピルマグネシウム（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液）３．６ｍｍｏｌ（１．８ｍｌ）を添加した。−２０℃で１時間攪後、水２０ｍｌを加え反応を停止した。実施例１５と同様の後処理を行った。粗生成物をシリカゲルカラムにて分離精製し、表題化合物を０．２７３ｇ（６６％）得た（１００％ｅｅ）。
光学純度分析ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ ＯＪ−ＲＨ、 移動相：アセトニトリル／過塩素酸水溶液（ｐＨ＝２．０）＝１／１、流速：０．３ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間１３．９分（Ｒ）１４．９分（Ｓ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８９（ｔ，６Ｈ,Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２８−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９８（ｍ,１Ｈ）,７．１６−７．２９（ｍ，５Ｈ）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）；
【化１】
（式中、Ｒ１は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表されるプロピオラクトンを、一般式（２）；
Ｒ２Ｍ （２）
（式中、Ｒ２は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。Ｍはアルカリ金属またはハロゲン化アルカリ土類金属を表す。）で表される有機金属化合物と反応させることを特徴とする一般式（３）；
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、＊は前記に同じ。）で表される光学活性カルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記一般式（１）で表されるプロピオラクトンが、
Ｉ）一般式（４）；
【化３】
（式中、Ｒ１、＊は前記に同じ。Ｒ３は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）で表される光学活性α−ヒドロキシメチルカルボン酸エステルを、塩基存在下
一般式（５）；
Ｒ４ＳＯ２Ｃｌ （５）
（式中、Ｒ４は水素または炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）で表されるスルホニルクロライドと反応させることにより、一般式（６）；
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、＊は前記に同じ。）で表されるα―スルホニルオキシメチルカルボン酸エステルとする工程、
ＩＩ）該α―スルホニルオキシメチルカルボン酸エステルを加水分解することにより一般式（７）；
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、＊は前記に同じ。）で表されるα―スルホニルオキシメチルカルボン酸とする工程、
ＩＩＩ）該α―スルホニルオキシメチルカルボン酸を塩基で処理する工程
により製造される請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記式（２）で表される有機金属化合物が、有機マグネシウム化合物である請求項１または２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項４】
前記式（１）で表されるプロピオラクトンと前記式（２）で表される有機金属化合物の反応を、遷移金属触媒存在下で行う請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
遷移金属触媒が銅化合物である請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記式（５）で表されるスルホニルクロライドがメタンスルホニルクロライドである請求項２〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
エステル基の加水分解を酸で行う請求項２〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１】
一般式（１）；
【化１】
（式中、Ｒ１は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表されるプロピオラクトンを、一般式（２）；
Ｒ２Ｍ （２）
（式中、Ｒ２は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。Ｍはアルカリ金属またはハロゲン化アルカリ土類金属を表す。）で表される有機金属化合物と反応させることを特徴とする一般式（３）；
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、＊は前記に同じ。）で表される光学活性カルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記一般式（１）で表されるプロピオラクトンが、
Ｉ）一般式（４）；
【化３】
（式中、Ｒ１、＊は前記に同じ。Ｒ３は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）で表される光学活性α−ヒドロキシメチルカルボン酸エステルを、塩基存在下
一般式（５）；
Ｒ４ＳＯ２Ｃｌ （５）
（式中、Ｒ４は水素または炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）で表されるスルホニルクロライドと反応させることにより、一般式（６）；
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、＊は前記に同じ。）で表されるα―スルホニルオキシメチルカルボン酸エステルとする工程、
ＩＩ）該α―スルホニルオキシメチルカルボン酸エステルを加水分解することにより一般式（７）；
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、＊は前記に同じ。）で表されるα―スルホニルオキシメチルカルボン酸とする工程、
ＩＩＩ）該α―スルホニルオキシメチルカルボン酸を塩基で処理する工程
により製造される請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記式（２）で表される有機金属化合物が、有機マグネシウム化合物である請求項１または２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項４】
前記式（１）で表されるプロピオラクトンと前記式（２）で表される有機金属化合物の反応を、遷移金属触媒存在下で行う請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
遷移金属触媒が銅化合物である請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記式（５）で表されるスルホニルクロライドがメタンスルホニルクロライドである請求項２〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
エステル基の加水分解を酸で行う請求項２〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【公開番号】特開２００９−３５５０８（Ｐ２００９−３５５０８Ａ）
【公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２０１１６５（Ｐ２００７−２０１１６５）
【出願日】平成１９年８月１日（２００７．８．１）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月１日（２００７．８．１）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
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